CH666272A5 - Derives de carbapenem. - Google Patents
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Description
L'invention concerne de nouveaux composés de formule:
,8 h
-a-i cook
(II)
3
666272
dans laquelle R1, R2', R8 et A ont les définitions données dans la revendication 1. Les composés de la présente invention sont utiles comme intermédiaires à la préparation des nouveaux dérivés de car-bapenem décrits et revendiqués dans le brevet de base et des compositions pharmaceutiques qui contiennent les dérivés de carbapenem biologiquement actifs conjointement avec des supports ou des diluants pharmaceutiquement acceptables.
Les nouveaux composés de formule générale II ci-dessus contiennent le noyau carbapenem:
1
et ils peuvent, par conséquent, être qualifiés de dérivés d'acide 1-car-ba-2-penem-3-carboxylique. A titre de variante, les composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base:
et on peut les appeler dérivés d'acide 7-oxo-l-azabicylo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylique. Bien que la présente invention couvre les composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en positions 5, 6 correspond à la configuration eis de même qu'à la configuration trans, les composés préconisés ont la stéréochimie 5R, 6S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine.
Les composés de formule I peuvent ne pas être substitués en position 6 ou bien ils peuvent être substitués par des groupes substituants déjà mentionnés à propos d'autres dérivés de carbapenem. R8 est l'hydrogène et R1 est l'hydrogène ou un radical substitué ou non, comme défini dans la revendication 1 (cf. la demande de brevet européen N° 38869, la définition de R6). A titre de variante, R8 et R1,
pris conjointement, peuvent former un groupe alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène en C2 à C10 substitué par exemple par un radical hydroxy.
On donne ci-après de plus amples détails sur les définitions de R1 et de R8 :
a) Les groupes aliphatiques «alkyle», «alcényle» et «alcynyle» peuvent être des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 àlO atomes de carbone; il s'agit avantageusement de groupes ayant 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes de carbone; lorsqu'il fait partie d'un autre substituant, par exemple dans cycloalkylalkyle ou hétéroaralkyle ou aralcényle, le groupe alkyle, alcényle ou alcynyle renferme avantageusement 1 à 6 et notamment 1 à 4 atomes dé carbone.
b) Le terme «hétéroaryle» s'adressfe à des groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi- et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre; on apprécie des noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thia-diazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazo-lyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimi-dinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
c) Le terme «hétérocyclyle» désigne des groupes hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés monocycliques, bicycliques et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre; on apprécie des noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazol-inyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.
d) «Halogéno» désigne les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo, et notamment le radical chloro ou bromo.
L'expression «groupe protégeant la Fonction carboxyle» désigne un groupe ester connu qui a été utilisé pour protéger un groupe carboxyle pendant les étapes réactionnelles chimiques décrites ci-
dessous et qui peut être éliminé éventuellement par des procédés qui n'entraînent aucune destruction notable de la portion restante de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, par traitement avec des réducteurs chimiques dans les conditions douces, par irradiation avec la lumière ultraviolette ou par hydrogénation catalytique. Des exemples de ces groupes ester protecteurs comprennent les groupes benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, allyle, benzyle, trichloréthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phén-acyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle 4-pyridylméthyle et alkyle en Q à C6 tel que méthyle, éthyle ou tertiobutyle. Parmi ces groupes protecteurs, on compte ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques telles que des groupes pivaloyloxy-méthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Des groupes particulièrement avantageux pour protéger la fonction carboxyle sont le groupe p-nitrobenzyle, qui peut être aisément éliminé par hydrogénolyse catalytique, et le groupe allyle, qui peut être éliminé par réaction catalysée par Pd(P03)4.
Les dérivés de carbapenem pour lesquels les composés de formule II sont utiles comme intermédiaires ont la formule suivante:
s —
O
dans laquelle R8 est l'hydrogène et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; des radicaux substitués et non substitués tels qu'alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont l'hétéroatome ou les hétéroatomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substituant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants: alkyle en Ci à C6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle:
halogéno
-OR3
O
II
—OCNR3R4
O
II
— CNR3R4
—NR3R4
NR3
NR3R4
-S02NR3R4
O
II
—NHCNR3R4
O
II
R3CNR4—
—C02R3
=o
O
II
-OCR3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 272
4
-SR3
O
II
-SR9
0
II
-sr9
II
O
-CN
-N,
—OSO3R3
1-0s02r3
-nr3so2r4
—NR3C =NR4
I
r3
-nr3c02r4
-no2
où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R3 et R4 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle où la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où l'hétéroatome ou les hétéro-atomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 peuvent former, conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 a la définition donnée pour R3, à la différence qu'il ne peut pas être de l'hydrogène; ou bien R1 et R8 forment ensemble un groupe alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène en C2 à C10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexy-lène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Q à C4; R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe classique facilement éliminable protégeant la fonction carboxyle, à condition que, lorsque R2 est l'hydrogène ou un groupe protecteur, il y ait également un anion complémentaire, et
©/
représente un radical hétérocyclique aromatique monocyclique, bi-cyclique ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par l'intermédiaire d'un atome d'azote cyclique de manière à former un groupe ammonium quaternaire. Les réalisations appréciées de ces composés sont décrites en détail dans le brevet de base. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont de puissants agents antibactériens ou des composés intermédiaires utiles à la préparation de ces agents.
Les dérivés de carbapenem de formule générale I sont préparés à partir de matières de départ de formule:
R
8 ?
O
dans laquelle R1 et R8 ont les définitions données ci-dessus et R2' représente des groupes classiques aisément éliminables protégeant la fonction carboxyle. Des composés de formule III ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen N° 38869 (composé N° 7) et on peut les préparer par les procédés généraux décrits dans cette demande.
Un procédé de préparation de composés I, dans lequel les composés de formule II ont la fonction d'un intermédiaire à partir de composants de départ III, peut être résumé par le schéma suivant:
R
30
& 1
(IH)
2 '
COOR
©
élimination facultative delà
protection
(III)
■COOR
Considérant dans les détails le procédé indiqué ci-dessus, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthyl-formamide avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophos-65 phate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyl-éthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou une base similaire pour obtenir le composé intermédiaire IV. L'acylation en vue de fixer le groupe partant diphénylphosphoryloxy dans la po
5
666272
sition 2 du composé intermédiaire III est avantageusement effectuée à une température d'environ —20 à +40° C, notamment à environ 0° C. Le composé intermédiaire IV peut être isolé éventuellement, mais on l'utilise avantageusement dans l'étape suivante sans isolement ni purification.
Le composé intermédiaire IV est ensuite converti en composé intermédiaire V par une réaction classique de déplacement. Ainsi, on peut faire réagir le composé IV avec une quantité à peu près équimo-laire d'un mercaptan de formule:
HS-A-OH
dans laquelle A représente un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C-2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Q à C4 dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acéto-nitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la diméthylaminopyridine. La température de déplacement n'est pas déterminante, mais un intervalle avantageux de températures va d'environ —40 à 25° C. La réaction est conduite le plus avantageusement avec refroidissement, par exemple à environ 0° C.
Le composé intermédiaire V est ensuite acylé avec le chlorure de méthanesulfonyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce composé, tel que l'anhydride d'acide méthanesulfonique, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour fixer le groupe partant méthanesulfonyloxy du composé intermédiaire VI. L'acylation est conduite dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyri-dine, etc. On peut conduire la réaction dans une large plage de températures, par exemple de —40 à +40° C, mais on la conduit très avantageusement en refroidissant, par exemple, à une température d'environ —30 à — 40° C.
Le composé intermédiaire VI est ensuite soumis à une réaction de déplacement de manière à introduire dans le composé intermédiaire II le groupe iodo partant. Ce groupe particulier s'est montré apte à faciliter grandement la préparation des dérivés de carbapenem de formule I constituant les produits désirés. Les composés intermédiaires nouveaux de formule générale II constituent par conséquent une forme de réalisation appréciée de la présente innovation.
Le déplacement du groupe méthanesulfonyloxy partant est effectué par réaction du composé intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On peut utiliser tout composé qui s'ionise dans le solvant utilisé pour produire des ions iodure, par exemple un iodure de métal alcalin tel que Nal ou Kl. La température de déplacement n'est pas déterminante, mais des températures égales ou supérieures à la température ambiante sont très avantageuses pour l'accomplissement de la réaction en une période raisonnable. La source d'ions iodure est utilisée en une quantité choisie de manière qu'il y ait approximativement un équivalent ou un excès d'ion iodure par rapport au composé intermédiaire VI.
La préparation des dérivés de carbapenem désirés de formule I est effectuée par un déplacement du nucléophile du groupe iodo partant du composé intermédiaire II par le nucléophile hétéroaro-matique azoté désiré:
n donner des ions argent et un anion inerte, par exemple l'AgC104. En général, on préfère utiliser une quantité approximativement équivalente (par rapport au composé intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement. On peut conduire la réaction dans une large 5 plage de températures, par exemple d'environ —25 à environ
+25° C, mais on la conduit le plus avantageusement à une température de l'ordre de 0° C. Le composé intermédiaire T est associé à un anion complémentaire (dérivé du sel d'argent utilisé) qui peut, à ce stade, être substitué par un anion complémentaire différent, par io exemple un anion qui est pharmaceutiquement acceptable, par des procédés classiques. A titre de variante, l'ion complémentaire peut être éliminé ensuite pendant l'opération d'élimination de la protection.
15 L'opération d'élimination de la protection, destinée à enlever le groupe R2' protégeant la fonction carboxyle du composé intermédiaire I', est effectuée par des procédés classiques tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation. Lorsqu'on utilise un groupe protecteur tel qu'un groupe p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 20 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, le composé intermédiaire I' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxanne - eau - éthanol, tétrahydrofuranne - mono-hydrogénophosphate dipotassique aqueux - isopropanol ou un solvant similaire peut être traité sous une pression d'hydrogène de 25 0,1 à 0,4 MPa en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium fixé sur du charbon, l'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50° C, pendant une période d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2' est un groupe tel qu'o-nitro-benzyle, la photolyse peut aussi être utilisée pour éliminer la protec-30 tion. Des groupes protecteurs tels que le groupe 2,2,2-trichloréthyle peuvent être éliminés par réduction par le zinc dans des conditions douces. Le groupe allyle protecteur peut être éliminé avec un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et de tri-phénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydro-35 furanne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène. De même, d'autres groupes classiques protégeant la fonction carboxyle peuvent être éliminés par des procédés connus de l'homme de l'art. Enfin, comme mentionné ci-dessus, des composés de formule I' dans laquelle R2' est un ester physiologiquement hydrolysable tel que le 40 groupe acétoxyméthyle, phtalyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, mé-thoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'hôte sans élimination de la protection, attendu que ces esters sont hydro-Iysés in vivo dans des conditions physiologiques.
45
Exemple 1 :
Préparation du 3-(2-iodéthylthio)-6a-[l-(Rj-hydroxyéthyl-7-oxo-I-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle sch2cb2i co2?nb
A. 3-(2-Hydroxyèthylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-l-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On fait réagir le composé intermédiaire II avec au moins un équivalent, de préférence un excès, du réactif hétéroarylique désiré dans un solvant organique inerte et en présence d'ion argent. Des solvants organiques inertes convenables comprennent, par exemple, le tètra- 65 hydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le diglyme, le diméthoxyéthane, etc. On peut utiliser comme source d'ion argent tout composé d'argent qui s'ionise notablement dans le solvant pour
OH
r
'C02?N3
666 272
OH
,sck2ck2oh
€
c02?k3
pKB
■
Une solution de 1,69 g (4,85 mmoles) de 6a-[l-(R)-hydroxy-éthyl]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1 ) dans 20 ml d'acétonitrile a été refroidie à 0° C sous une atmosphère d'azote. Une solution de 726 mg (7,18 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile a été ajoutée, suivie d'une addition goutte à goutte de 1,51 g (5,60 mmoles) de chloro-phosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile, en une période de 3 minutes. La solution résultante a été agitée à 0° C pendant 20 minutes pour former le 3-(diphénylphosphoryloxy)-6a-[l-(R)-hydroxy-éthyl]-7-oxo-1 -azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On a ajouté à cette solution une solution de 726 mg (7,18 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de 439 mg (5,63 mmoles) de 2-mercaptoéthanol dans 2 ml d'acétonitrile. La solution réactionnelle a été agitée à 0° C pendant 3 heures, puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée avec 200 ml d'eau, 100 ml de H3P04 aqueux à 20% et une solution saturée de sel. L'évaporation de la solution déshydratée (MgS04) a donné une substance semi-solide qui a été triturée avec du chlorure de méthylène et filtrée en donnant 1,2 g (rendement 61%) du produit 2 indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe blanche.
RMN (DMSO-d6) S: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR (KBr) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm-'.
Analyse pour C]8H20N2O7S:
Calculé: C 52,93 H 4,94 N6,86 S 7,85%
Trouvé: C 52,83 H 4,90 N 6,42 S 8,31%
B. 3-(2-Méthanesulfonyloxyéthylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-7-
oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitroben-
zyle
OH
<r
.sc-:2ci2o:'i c02?n3
sur MgS04, filtrée et concentrée en un sirop. Cette matière a été purifiée par Chromatographie sur colonne de gel de silice [élution avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (3:1 vol./ vol.)] pour obtenir 3,55 g (rendement 75%) du composé indiqué
5 dans le titre, sous la forme d'une substance solide amorphe blanche. RMN (CDC13) 8:1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz). IR (KBr) ymax: 3400,1770 et 1600 cm"1.
10 Analyse pour CigH^NjOpS^
Calculé: C 46,90 H 4,56 N4,76%
Trouvé: C 46,52 H 4,32 N5,91%
15 C. 3-(2-Iodéthylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-l-azabicyclo-(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
OH
J-
20
sch2ch20s02ch3
C02pNB
j'
-sœ2C2X
'C02?K;
30
sck2ck20s02ck3
Une solution de 350 mg (0,72 mmole) du composé intermédiaire 3 et de 216 mg (1,4 mmole) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone a été chauffée au reflux pendant 4 heures. L'évaporation de l'acétone a donné une substance solide amorphe blanche qui a été mise en sus-35 pension dans un mélange de 10 ml d'éther et 10 ml d'eau. Par filtra-tion de la substance solide blanche et séchage sous vide, on a obtenu 300 mg (rendement 80%) du composé 4 indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre amorphe blanche.
RMN (DMSO-d6) 5:1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 40 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J= 12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) ymax : 3500, 1768 et 1700 cm"1.
Analyse pour C18H19N206I:
Calculé: C 41,71 H 3,70 N5,41 124,48%
Trouvé: C 42,10 H 3,75 N 5,97 123,20%
Exemple 2:
50 Préparation du 3-(2-iodopropylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyêthyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
•sc:-.2c:-:2c-:2i
'C02?N3
On a ajouté à -40° C, à une solution de 4,2 g (10,3 mmoles) de composé 2 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, 1,3 g (11,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, puis on a ajouté goutte à goutte 1,26 g (12,4 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnel pendant 5 heures à —40° C, puis on l'a agité pendant 2 heures à — 30° C sous une atmosphère d'azote et on l'a versé ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et d'acide phosphorique aqueux à 5% (1000 ml). La phase organique a été lavée avec une solution saturée de sel, déshydratée
A. 3-(2-Hydroxypropylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-l-60 azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
O
11
l)(fc}0)2PCl
'C02pN3
2) HSCH2CH2CH2OH
7
666272
oh
A
b. 3-(2-Iodopropylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
<?-
:h2ck2ch2oh
C02pN3
5 TsCl
Une solution de 926 mg (2,66 moles) de 6-[l-(R)-hydroxyéthyl]-
3.7-dioxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (2) dans 15 ml d'acétonitrile a été refroidie à —10° C sous une atmosphère d'azote. Une solution de 349 mg (2,7 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile a été ajoutée, suivie d'une addition goutte à goutte de 725 mg (2,0 mmoles) de chloro-phosphate de diphényle dans 0,7 ml d'acétonitrile, en une période de 2 minutes. La solution résultante a été agitée à —10° C pendant
15 minutés en donnant le p-nitrobenzyl-3-(diphénylphosphoryloxy)-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carb-oxylate. On a ajouté à cette solution une solution de 326 mg (2,8 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 273 mg (3,0 mmoles) de 3-mercaptopropanol dans 0,5 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 heures à la température ambiante, puis pendant la nuit à 5° C. Il a été dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'eau,
puis une solution saturée de sel. Par condensation du solvant déshydraté (MgS04) à un volume d'environ 5 ml, on a obtenu des cristaux blancs qui ont été lavés à l'éther en donnant 830 mg (74%) du produit 3 indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs; P. F. 142-144° C.
RMN (DMSO-d6) 8:1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,5-2,0 (2H, m),
2.8-3,6 (7H, m), 4,60 (1H, t, J=5,0 et 5,0 Hz), 5,1 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J= 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) ymax: 3400,1770 et 1600 cm-1.
Analyse pour C19H22N2207S- V2H2O :
Calculé: C 52,90 H 5,33 N6,49 S 7,42%
Trouvé: C 53,10 H 5,08 N6,61 S 7,65%
25
sck'nch.ch.,oso. z 2 2 2
02pN3
cr," r- C-" I 2 2 2
/ ^
ch.
^02?1®
On a ajouté 400 mg (2,10 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfo-nyle à une solution de 810 mg (1,91 mmole) du composé 3 dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis 268 mg (2,20 mmoles) de diméthylaminopyridine et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau glacée. La phase organique a été lavée avec de l'acide phos-phorique à 40%, puis déshydratée sur MgS04. L'évaporation des solvants déshydratés a donné le tosylate 4 sous la forme d'une huile jaune qui a été convertie en le composé iodé 5, sans aucune autre purification. Le produit brut 4 a été dissous dans 30 ml d'acétone, 1,5 g (10 mmoles) d'iodure de sodium a été ajouté et le mélange a été agité pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. 30 L'évaporation du solvant déshydraté (MgS04) a donné un sirop jaune qui a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (élution avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle à 9:1 vol./vol.) et on a obtenu 142 mg (rendement 18,5%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre 35 amorphe blanche.
RMN (acétone-d,;): 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,5 (7H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,30 (1H, d, J= 14,0 Hz), 5,65 (1H, d, J= 14,0 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,30 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) max: 3500,1770 et 1600 cm"1.
R
Claims (6)
- 666 2722REVENDICATIONS-nr3so,r41. Composé de formule: _8(ii)dans laquelle r8 est l'hydrogène et r1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène; les radicaux substitués et non substitués alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle; aralkyle, aralcényle et aralcynyle dont la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro-cyclylalkyle dont l'hétéroatome ou les hêtéroatomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les portions alkyle liées auxdites portions hétérocycliques ont 1 à 6 atomes de carbone; le substituant ou les substituants relatifs aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux suivants: alkyle en C, à C6 éventuellement substitué par un radical amino, halogéno, hydroxy ou carboxyle:halogéno-or3OII—ocnr3r4O11-cnr3r4—nr3r4.nr3 /Vr3r4-s02nr3r4OII— nhcnr3r4 OIIr3cnr4——c02r3=oOII-ocr3-sr3 OII-sr9 OII-sr9 IIO-cn-n3-OSO3R3-oso2r3— NR3C=NR4 IR3-NR3C02R4-no2où, relativement aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes io R3 et R4 sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène; les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle ayant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloallcyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les portions alkyliques; phényle, aralkyle, aralcényle et aralcynyle où 15 la portion aryle est un groupe phényle et la portion aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle où l'hétéroatome ou les hétéroatomes des portions hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre 20 et les portions alkyliques associées auxdites portions hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 peuvent former, conjointement avec l'atome d'azote auquel l'un au moins est lié, un noyau hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 a la définition donnée pour R3, à la différence qu'il ne peut pas être de 25 l'hydrogène; ou bien R1 et R8 forment ensemble un groupe alkyli-dène en C2 à C10 ou alkylidène en C2 à C10 substitué par un radical hydroxy; A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Q à C4; et R2' est un groupe protégeant la fonction 30 carboxyle.
- 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène ou un groupe CH3CH2 —,
- ch.CH>CH3. OHCH-,CH\/OHI,C— ou CH,CH—de préférence le groupe:OHICH3CH—avec la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
- 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 45 et R8 représentent ensemble un groupe:HOCH;CH\C=
- 4. Composé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A est un groupe de formule:-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2- ou-« CH3
- 5. Composé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2' est le groupe p-nitrobenzyle.60 DESCRIPTION
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