FR2511678A1 - Derives de carbapeneme, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALCOYLE, UN GROUPE ALCOXY OU DIVERS GROUPES ALCOYLE SUBSTITUES;R REPRESENTE UN GROUPE DE FORMULE:DANS LAQUELLEREPRESENTE UN GROUPE AMINE ALICYCLIQUE AYANT DE 4 A 8ATOMES NUCLEAIRES, PORTANT EVENTUELLEMENT UNE SEULE DOUBLE LIAISON, CONTENANT EVENTUELLEMENT UN HETEROATOMES SUPPLEMENTAIRE ET PORTANT EVENTUELLEMENT UN GROUPE OXO SUR LE NOYAU; X REPRESENTE H, UN GROUPE ALCOYLE, ALCOXY, ALCOYLTHIO, ALCOYLSULFINYLE, ALCOYLSULFONYLE, HYDROXY, UN ATOME D'HALOGENE OU DIVERS GROUPES ALCOYLE SUBSTITUES; Y H OU UN GROUPE ALCOYLE, ACYLE ALIPHATIQUE, OU ACYLIMIDOYLE; ET R REPRESENTE UN GROUPE CARBOXY OU UN GROUPE CARBOXY PROTEGE, ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, QUI ONT UNE PRECIEUSE ACTIVITE ANTIBACTERIENNE.

Description

La présente invention est relative à une série de nouveaux composés de
type carbapénème, à un procédé pour
leur préparation ainsi qu'à des composés les contenant.
Les pénicillines forment une classe bien connue d'an-
tibiotiques qui sont largement utilisés en thérapeutique
chez l'homme et l'animal depuis de nombreuses années.
Chimiquement, les pénicillines ont en commun une structure
(-lactame, couramment dite "péname", qui peut être repré-
sentée par la formule suivante:
S
Toutefois, bien que les pénicillines constituent une arme précieuse dans l'arsenal pharmaceutique, l'apparition de souches nouvelles et souvent pénicillino-résistantes de bactéries pathogènes a rendu nécessaire de chercher
de nouveaux types d'antibiotiques.
On s'est récemment intéressé à des composés ayant une structure carbap 6 nème, c'est-à-dire des composés ayant un
atome de carbone à la place de l'atome de soufre en posi-
tion 1 et présentant une double liaison entre les atomes de carbone en les positions 2 et 3 de la structure péname de base La structure carbapénème peut être représentée par la formule suivante: Ces structures péname et carbapénème constituent la base de la nomenclature semi- systématique des dérivés de pénicilline et cette nomenclature est d'une façon générale acceptée par les spécialistes de la technique dans le monde entier et est utilisée ici Le système de numérotation
utilisé ici est celui illustré sur les formules ci-dessus.
Parmi les dérivés de type carbapénème, le mieux connu est un composé appelé "thiénamycine" qu'on peut représenter par la formule suivante: OH
H 3 CS CH CH 2 C 2-NH 2
M NCOH
Bien qu'on sache que la thiénamycine possède une acti-
vité antibactérienne remarquablement puissante et large, sa stabilité chimique dans l'organisme humain est médiocre, ce qui limite son utilisation pratique C'est pourquoi
diverses tentatives ont été faites pour modifier la struc-
ture chimique de la thiénamycine afin d'améliorer sa stabi-
lité chimique tout en conservant sa remarquable activité.
Une classe de composés qui a été préparée en tentant de remédier au problème de stabilité de la thiénamycine présente un groupe hétérocyclycthio en position 2 et des
composés de ce type sont décrits dans les brevets euro-
péens n'1627 et 17992, tandis que des procédés pour la préparation de composés de ce type sont décrits dans les brevets européens N O 38869 et N O 40408 ainsi que dans le brevet japonais Kokai (c'est-à-dire: publié, mais non
examiné) n'156281/81.
La Demanderesse a maintenant découvert une classe
limitée de composés qui, bien qu'ayant une structure simi-
laire à ceux décrits dans le brevet européen N O 17992, ont une activité antibactérienne beaucoup améliorée, en particulier une activité in vivo, par comparaison avec les
composés décrits dans le brevet européen N O 17992.
Les nouveaux dérivés de type carbapénème suivant la présente invention sont les composés de formule (I):
R 1 S-R 2
O N R 3
dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle,
un groupe alcoxy ou un groupe de formule R 4 A-, R 4 représen-
tant un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un grou-
pe alkoxy, un groupe mercapto, un groupe mercapto protegé,
un groupe amino ou un groupe amino protége, et A représen-
tant un groupe hydrocarboné saturé acyclique divalent qui est insubstitué ou présente un substituant choisi parmi les groupes trifluorométhyle et phényle; X 2, R 2 représente un groupe de formule N-Y
dans laquelle N représente un groupe amine alicy-
clique contenant de 4 8 atomes nucléaires (y compris l'atome d'azote représenté) et contenant évantuellement
une seule double liaison, lequel groupe amine peut éventuel-
lement contenir au moins un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, et qui peut
éventuellement avoir un groupe oxo sur le noyau hétérocy-
clique; X représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe cyanoalcoyle, un groupe haloalcoyle, un groupe alcoxyalcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, un groupe alcoxycarbonylalcoyle, un groupe alkoxy, un groupe alcoyl thio, un groupe alcoylsulfinyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène; Y représente un atome d'hydrogène, 6 u un groupe alcoyle ou acyle aliphatique portant éventuellement un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, alcoxy et carboxy, ou un groupe répondant à la formule
-C=N-R 6
R
dans laquelle R 5 et R sontidentiques ou différents et représen-
tent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle; et R 3 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protége;
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a égalexnt pour objet une composition phar-
maceutique comprenant une quantité efficace d'un agent
antibactérien en mélange avec un véhicule ou diluant phar-
maceutiquement acceptable, l'agent antibactérien étant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, ladite composition pharmaceutique permettant de traiter
des infections bactériennes.
L'invention vise également un procédé de préparation des composés de formule (I) et leurs sels, consistant: soit à faire réagir un composé de formule (II): R 7 Offic a N R lu) dans laquelle R 7 représente n'importe lequel des groupes définis pour R et dans lesquels tout groupe hydroxy, mercapto ou amino est éventuellement protégé, R représente un groupe carboxy protégé, et R 10 représente un groupe alcoylsulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe dialcoyl phosphoryle ou un groupe diarylphosphoryle, avec un mercaptan répondant à la formule (III):
HS-R'1 (III) X
dans laquelle Rl représente un groupe de formule -C N dans laquelle N a la définition précitée, dont l'atome d'azote est protégé, afin d'obtenir un composé de formule (IV): ?B dans laquelle R 7, R 8 et Rll ont les définitions précitées, et, si nécessaire, à éliminer un ou plusieurs groupe(s) protecteur(s) du composé de formule (IV) afin d'obtenir un composé de formule ( 1) dans lequel Y représente un atome
d'hydrogène et, si nécessaire, à convertir l'atome d'hydro-
gène représenté par Y dans ledit composé de formule (I) en l'un des autres groupes représentés par Y dans ledit composé;
soit, lorsque Y représente un groupe alcoyle ou acyle ali-
phatique portant éventuellement un substituant hydroxy,
amino, carboxy ou alkoxy ou un groupe répondant à la for-
mule -C=N-R 6, à faire réagir le composé de formule (II) R avec un composé de formule (V): X
-H N-Y' ()
dans laquelle X et ont les significations préci-
tées et Y' représente un groupe alcoyle, un groupe acyle aliphatique ou un groupe de formule -C=N-R 6 ' dans laquelle R 5 a la significa R 5 tion précitée et R 6 ' représente l'un quelconque des groupes définis pour R 6 ou un groupe protecteur pour l'atome d'azote, et, si nécessaire, à éliminer tous groupes protecteurs
du composé résultant.
Dans les composés de formule (I), lorsque R 1 représente un groupe alcoyle, ce peut être un groupe à chaîne linéaire ou ramifiée et de préférence un groupe en Cl à C 6, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec butyle, t butyle, pentyle, isopentyle
ou hexyle.
Lorsque R 1 représente un groupe alcoxy, ce peut être un groupe à chaîne linéaire ou ramifiée et de préférence un groupe en Cl à C 4, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy ou t.butoxy. Lorsque Ri représente un groupe répondant à la formule R 4 A et R 4 représente un groupe alcoxy, ce groupe alcoxy
peut être un groupe à chaîne linéaire ou ramifiée et conte-
nant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, c'est-à-dire
un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy.
Lorsque R 4 représente un groupe hydroxy protégé, il
est de préférence un groupe acyloxy, un groupe alcoylsulfo-
nyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe trialcoyl-
silyloxy Lorsque R 4 représente un groupe mercapto protégé, il s'agit de préférence d'un groupe alcoylthio et, lorsque
R 4 représente un groupe amino protégé, il s'agit de préfée-
rence d'un groupe acylamino.
Les groupes acyloxy préférables pouvant être repré-
sentés par R sont des groupes acyloxy en Cl à C 5, par exemple les groupes formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, secbutyryloxy, t-butyryloxy, valéryloxy ou isovaléryloxy, ou les groupes aralcoyloxy- carbonyloxy, en particulier un groupe benzyloxycarbonyloxy qui peut être insubstitué ou qui peut porter un substituant nitro ou méthoxy dans son fragment phényle (par exemple,
les groupes benzyloxycarbonyloxy, o-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxy, p-nitrobenzyloxycarbonyloxy ou p-méthoxybenzyloxy-
carbonyloxy). Les groupes alcoylsulfonyloxy préférables, pouvant être représentés par R 4,sont des groupes en Cl à C 3, par exemple les groupes méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy
et propanesulfonyloxy.
Les groupes arylsulfonyloxy préférables, pouvant être représentés par R 4, sont le groupe benzènesulfonyloxy, qui peut être insubstitué ou peut porter un substituant méthyle, en particulier les groupes benzènesulfonyloxy et
p-toluènesulfonyloxy.
Les groupes trialcoylsilyloxy préférables, pouvant être représentés par R 4, sont ceux dans lesquels chaque fragment contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple
les groupes triméthylsilyloxy et t-butyldiméthylsilyloxy.
Les groupes alcoylthio préférables, qui peuvent être
représentés par R 4, sont des groupes en Cl à C 5, par exem-
ple les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, isopro-
pylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butyl-
thio, pentylthio et isopentylthio.
Les groupes acylamino préférables, qui peuvent être représentés par R 4, sont les groupes acylamino en Cl à C 5,
par exemple les groupes formylamino, acétylamino, propio-
nylamino, butyrylamino, isobutyrylamino et valérylamino.
Lorsque R 1 représente un groupe répondant à la formule R 4 A-, A représente un groupe hydrocarboné acyclique saturé qui peut être un groupe à chaîne linéaire ou ramifiée, portant éventuellement un substituant trifluorométhyle ou
Le groupe hydrocarboné représenté par A contient de préfé-
rence de 1 à 5 atomes de carbone Comme exemples de ces
groupes, on citera les groupes méthylène, éthylène, ethyl-
idène, triméthylène, propylidène, isopropylidène, tétra-
méthylène, bytulidène, pentaméthylène, pentylidène, 2,2,2-
trifluoroéthylidène, 3,3,3-trifluoropropylidêne et benzyl-
idène. Le groupe de formule Q représente de préférence un groupe 2azétidinyle, 3-azétidinyle, 2-pyrrolidinyle, 3-pyrrolidinyle, 2pipéridyle, 3-pipéridyle, 4-pipéridyle,
2-morpholinyle, 3-morpholinyle, 2-thiazolidinyle, 4-thiazo-
lidinyle, 5-thiazolidinyle, 2,3,5,6-tétrahydro-4 H-thiazine-
2-yle, 2,3,5,6-tétrahydro-4 H-thiazine-3-yle ou 3,4,5,6-
tétrahydropyrimidine-5-yle.
Lorsque X représente un groupe alcoyle, un groupe cya-
noalcoyle, un groupe haloalcoyle, un groupe alcoxyalcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, un groupe alcoxycarbonylalcoyle,
un groupe alcoxy, un groupe alcoylthio, un groupe alcoyl-
sulfinyle ou un groupe alcoylsulfonyle, chaque fragment alcoyle, alcoxy ou alcoylthio est de préférence en C 1 à C 4, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle, isobutyle, sec-butyle ou t-butyle ou leurs analogues.
Lorsque X représente un atome d'halogène, il est de pré-
férence un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Lorsque Y représente un groupe alcoyle portant éventu-
ellement un substituant amino, hydroxy, alcoxy ou carboxy, le groupe alcoyle est de préférence en Cl à C 4 Comme exemples de ces groupes, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, aminomethyle,
hydroxyméthyle, carboxyméthyle, méthoxyméthyle, 2-amino-
éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-carboxyéthyle, 2-aminopropyle,
3-aminopropyle, 4-aminopropyle et 2-amino-l-mêthyléthyle.
Lorsque Y représente un groupe acyle aliphatique por-
tant éventuellement un substituant amino, hydroxy, alcoxy ou carboxy, le groupe acyle lui-même estde préférence en Cl à C 5 et peut être, par exemple, un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou isobutyryle Si le groupe acyle porte l'un des substituants précités, il s'agit de préférence d'un groupe provenant d'un aminoacide (comme la glycine, l'alanine, la sérine, la thréonine ou l'acide aspartique), d'un oxy-acide (comme l'acide glycolique) ou d'un diacide (comme l'acide succinique ou l'acide fumari- que). Lorsque Y représente un groupe de formule -C=N-R 6
56 15
et lorsque R et/ou R représente un groupe R alcoyle, le groupe alcoyle est de préférence en Cl à C 4, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle ou isobutyle.
Lorsque R 3 représente un groupe carboxyle protége, il est de préférence un groupe répondant à la formule -COOR 3 ' dans laquelle R 3 ' est un groupe protecteur du carboxy Ce
groupe protecteur du carboxy représenté par R 3 ' est de pré-
férence: un groupe alcoyle en Cl à C 4, par exemple un
groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-
butyle ou t-butyle; un groupe haloalcoyle en Cl ou C 2, par
exemple un groupe 2-iodoéthyle, 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-
trichloroéthyle; un groupe alcoxyméthyle en Cl à C 4 dans le fragment alcoxy, par exemple un groupe méthoxyméthyle,
éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butoxy-
méthyle, isobutoxyméthyle ou t-butoxyméthyle; un groupe acyloxyméthyle aliphatique en Cl à C 6 dans le fragment
acyloxy, par exemple un groupe formyloxyméthyle, acétoxy-
méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxymêthyle, isobutyryl-
oxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, valéryloxyméthyle ou t-pen-
tanoyloxyméthyle; un groupe l-alcoxycarbonyloxyéthyle en Cl à C 5 dans son fragment alcoxy, par exemple un groupe 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1éthoxycarbonyloxyéthyle, l-propoxycarbonyloxyéthyle, 1isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butoxycarbonyloxyéthyle, lisobutoxycarbonyloxyéthyle,
l-pentyloxycarbonyloxyéthyle ou 1-( 1-éthylpropoxy)carbonyl-
oxyéthyle; un groupe aralcoyle, particulièrement un groupe
benzyle qui peut être insubstitué ou peut porter un substi-
tuant nitro ou méthoxy sur son fragment phényle, par exem-
ple un groupe benzyle, p-méthoxybenzyle, o-nitrobenzyle, ou pnitrobenzyle, un groupe benzhydryle; un groupe phtalidyle; un groupe alcényle en C 3 à C 5, par exemple un groupe aflyle,
méthallyle ou butényle; ou un groupe ( 5-méthyl-l,3-
dioxolène-2-one-4-yl)méthyle. La Demanderesse préfère particulièrement les composés
de formule (I) dans lesquels R représente un atome d'hydro-
gène, un groupe alcoyle en C 2 ou C 3, un groupe 1-hydroxy-
éthyle, un groupe 1-(acyloxy aliphatique)éthyle en C 1 à C 5
dans son fragment acyle ou un groupe 1-hydroxy-1-méthyl-
éthyle, et très préférablement un groupe 1-hydroxyéthyle.
Le groupe représenté par la formule N est de
préférence un groupe 2-azétidinyle, 3-azétidinyle, 2-pyrro-
lidinyle, 3-pyrrolidinyle, 2-pipéridyle, 3-pipéridyle, 4-
pip 8 ridyle, 2-morpholinyle, 3-morpholinyle, 2-thiazolidinyle,
4-thiazolidinyle, 5-thiazolidinyle, 2,3,5,6-tétrahydro-4 H-
thiazine-2-yle, 2,3,5,6-têtrahydro-4 H-thiazine-3-yle ou 3,4,5,6têtrahydropyrimidine-5-yle, et, mieux, un groupe 3-pyrrolidinyle ou 3,4,5, 6-tétrahydropyrimidine-5-yle et,
encore mieux, un groupe 3-pyrrolidinyle.
Le groupe représenté par X est de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, un groupe alcoxyalcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans
chacun de ses fragments alcoxy et alcoyle, un groupe cyano-
alcoyle en C 1 à C 4 dans son fragment alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle en C 1 à C 4 dans chacun de ses fragments alcoyle, un groupe haloalcoyle en C 1 à C 4, un groupe
alcoxycarbonylalcoyle en C 1 à C 4 dans chacun de ses frag-
ments alcoxy et alcoyle, un groupe alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle contenant chacun de 1 à
4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un atome d'halo-
gène Les atomes et groupes très préférables représentés
par X sont: un atome d'hydrogène ou les groupes alcoxy-
alcoyle, cyanoalcoyle, alcoxy, alcoylthio et alcoylsulfinyle précités, et surtout un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou méthoxyméthyle, et particulièrement un
atome d'hydrogène.
Le radical représenté par Y est de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Cl à C 4, un groupe acyle aliphatique en Cl à C 5 ou un groupe de formule -C=N-R 6
6 15
dans laquelle R et R sont identiques R ou différents et représentent indépendamment l'un de l'au-
tre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci à C 4.
Le groupe représenté par Y est, mieux, un atome d'hydrogè-
ne, un groupe de formule -C=N-R 6 (dans laquelle R et R R ont les significations précitées) ou un groupe acyle aliphatique en Cl à C 5, et très préférablement un groupe de formule -C=N-R 6 notamment un groupe acétimidoyle R
Le groupe représenté par R 3 est de préférence un grou-
pe carboxy.
Les composés suivant la présente invention peuvent se présenter sous la forme de divers isomères optiques, du
fait de la présence de divers atomes de carbone asymétri-
ques, et peuvent également se présenter sous la forme de
divers isomères géométriques Tous les isomères sont repré-
sentés par une formule plane unique dans la présente des-
cription et les revendications; toutefois, l'invention vise
l'utilisation soit des isomères distincts, soit de leurs mélanges racémiques Toutefois, les composés préférables sont ceux ayant la môme configuration que la thiénamycine,
c'est-à-dire la configuration ( 5 R, 6 S) Si le groupe repré-
senté par R 1 dans les composés de formule (I) présente un autre substituant en position ", par exemple un groupe hydroxy ou acétoxy en la position CK d'un groupe éthyle, la configuration préférée de cet autre substituant est la configuration R.
Dans les composés de formule (I) dans lesquels Y repré-
sente un groupe de formule -C=N-R 6, la liaison entre l'atome d'hydrogène du R
groupe de formule N et l'atome de carbone y adja-
cent du groupe de formule -C=N-R 6 peut présenter un certain R caractère de double liaison Cela donne des isomères syn et anti qui sont, normalement, aisément interconvertibles, comme représenté dans les formules ci-dessous: X x R 5
C RS = R
Ces deux isomères entrent dans le cadre de la présente invention.
Les composés de formule (I) dans lesquels R 3 représen-
te un groupe carboxy peuvent aisément être convertis en
sels pharmaceutiquement acceptables, par des moyens classi-
ques Comme exemples de ces sels, on citera des sels métal-
liques (par exemple les sels de lithium, de sodium, de
potassium, de calcium et de magnesium), des sels ammonia-
caux et d'amines organiques (par exemple les sels d'ammo-
nium, de cyclohexyl ammonium, de diisopropylammonium et de triéthylammonium) ainsi que des sels avec d'autres composés basiques, y compris des aminoacides basiques (par exemple,
les sels d'arginine et de lysine).
Du fait de la présence d'un atome d'azote basique dans X le groupe de formule_ Ny, les composés de formule 2 (I) dans lesquels R 3 représente un groupe carboxy protégé (par exemple un groupe pivaloyloxyméthoxycarbonyle) peuvent également donner des sels d'addition avec des acides et ceux de ces sels qui sont pharmaceiltiquement acceptables entrent également dans le cadre de la présente invention Comme exemples d'acides
permettant d'obtenir ces sels, on citera: des acides miné-
raux (comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfu-
rique et phosphorique); et des acides organiques (comme
par exemple les acides formique, acétique, méthanesulfoni-
que, p-toluènesulfonique et glutamique).
Les composés peuvent également donner des produits d'addition avec de l'eau ou avec des solvants organiques et,
eux aussi, entrent dans le cadre de la présente invention.
Des exemples de composés suivant l'invention sont donnés dans la liste suivante; les composés sont identifiés ci-après par les numéros qui leur ont été attribués dans
cette liste.
1 L'acide 2 (àzétidine-3-ylthio) -6 (l-hydroxyéthyl) -2- carbapénème 3carboxylique
2 L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2 (pyrrolidine-3-ylthio) -
2-carbapénème 3-carboxyl ique
3 L'acide 6 < 1-hydroxyéthyl) -2 (pipéridine-3-ylthio) -
2-carbapénème 3-carboxylique
4 L'acide 6 < 1-hydroxyéthyl) -2 (pipéridine-4-ylthio) -
2-carbapénème 3-carboxylique L'acide 2 < 1-formiimidoylazétidine-3-ylthio) -6 (l- hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
6 L'acide 2 (l-formimidoylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-
hydroxyéthyl) -2-carbapénème 3-carboxylique
7 L'acide 2 (l-formimidoylpipéridine-4-ylthio) -6 ( 1-
hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
8 L'acide 2 (l-acétimidoylazétidine-3-ylthio) -6 < 1-
hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
9 L'acide 2 (l-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio) -6 ( 1-
hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 2 < 1-acétimidoylpipéridine-3-ylthio) -6 ( 1-
hydroxyéthyl) -2-carbap Dénème 3-carboxylique
il L'acide 2 <pyrrolidine-3-ylthio) -2-carbapénème-3-
carboxylique 12 L' acide 6-éthyl-2 (pyrrolidine-3-ylthio) -2-carbapénême 3-carboxylique
13 L'acide 6 (l-hydroxy-1-miéthyléthyl) -2 (pyrrolidine-3-
ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
14 L'acide 2 <l-formimidoylpyrrolidine-3-ylthio) -6-Cl-
hydroxy-1-méthyléthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
Le 6 < 1-hydroxyéthyl) -2 (i-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
pyrrolidine-3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle
16 Le chlorhydrate du 6-(l-hydroxyéthyl)-2-<pyrrolidine-
3-y lthio) 2 carbapénèoe-3-carbox"ylate de p-nitrobenzyle
17 Le chiorhydrate du 2-(azétidine-3-ylthio)-6-( 1 hydroxy-
éthyl) -2-carbapénème-3-carboxylate de pivaloyloxy-
méthyle.
18 Le chlorhydrate du 6 < 1-hydroxyéthyl) -2 (pipéridine-
4-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylate de pivaloyloxy- méthyle.
19 L'acide 2 (l-acétimidoyl-4-méthylthiopyrrolidine-3-
* ylthio) -6 <l-hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 2 (l-acétimidoyl-4-méthylsulÉinylpyrrolidine-
3-ylthio) -6 (l-hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxy-
ligue
21 L'acide 2 ( 1-acétimidoyl-4-méthylsulfonylpyrrolidine-
3-ylthio) -6 (l-hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxy-
lique
22 L'acide 2 < 1-acétimidoyl-4-m 6thylpyrrolidine-3-ylthio)-
6 (l-hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
23 L'acide 2 (l-acétimidoyl-4-hydroxypyrrolidine-3-ylthio)-
6 ( 1-hydroxyéthyl) -2-carbapénême-3-carboxylique
24 L'acide 2 < 1-acétîmidoyl-4-fluoropyrrolidine-3-ylthio>-
6 (i-hydroxyêthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 2 ( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-
acétoxyéthyl) -2-carbapénême-3-carboxylique
26 L'acide 2 ( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-
propionyloxyêthyl) -2-carbapénèrne 3-carboxylique
27 L'acide 2 (l-formylpyrrolidine-3-ylthio) -6 ( 1-hydroxy-
êthyl>)-2-carbapënème 3-carboxylique
28 L'acide 2 <l-ac 6 tylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-hydroxy-
éthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
29 L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2 (l-propionylpyrrolidine-
3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 2 (l-butyrylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-
hydroxyéthyl) -2-carbapénème 3-carboxylique
31 * L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2 (l-methylpyrrolîdine-3-
ylthio) -2-carbapênème-3-carboxylique
32 L'acide 2 (l-éthylpyrrolidîne-3-ylthio) -6 (l-hydroxy-
éthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
33 L'acide 6 ( 1-hydroxyéthyl) -2 ( 1-propylpyrrolidine-3-
ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
34 L'acide 2 (l-butylpyrrolidine-3 ylthio) -6 (l-hydroxy-
éthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 6 < 1 <hydroxyé thyl) -2 (l-isobutylpyrrolidine-
3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
36 L'acide 6-(l-hydroxyéthyl)-2-( 2-méthoxyméthyl-3,4,5,6-
tétrahydropyrimidine-5-ylthio) -2-carbapénèmne-3-
carboxylique
37 L'acide 2 ( 2-éthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-yl-
thio) -6 (l-hydroxyéthyl) -2-carbapénèmie-3-carboxylique
38 L'acide 6-<l-hydroxyéthyl)-2-( 2-isopropyl-3,4,5,6-
tetrahydropyrimnidine-5-ylthio) -2-carbapénème-3-
carboxylique
39 L'acide 6-(l-hydroxyéthyl)-2-( 2-méthyl-3,4,5,6-tétra-
1 hydropyrimidine-5-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 2 (l-glycylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-hydroxy-
éthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
41 L'acide 2 (l-alanylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-hydroxy-
éthyl>)-2-carbapénème-3-carboxylique
42 L'acide 2 ( 1-(-alanylpyrrolidine-3-ylthio) -6 (l-
hydroxyéthyl) -2-carbapénèmne 3-carboxylique
43 L'acide 2 ( 1-çJ-hydroxyacétylpyrrolidine-3-ylthio) -6-
( 1-hydroxyéthyl) -2-carbapénème-3-carboxylique
44 L'acide 6 ( 1-hydroxyéthyl) -2 (l- -hydroxypropiony 1-
pyrrolidine-3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2-( 1- méthoxyacétyl-
pyrrolidine-3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
46 L'acide 2 (l-p-carboxypropionylpyrrolidine-3-ylthio) -
6 (l-hydroxyéthyl) -2-carbapénême-3-carboxylique
47 L'acide 6 (l-acétoxyéthyl) -2 (pyrrolidirne-3-ylthio)-
2-carbapénème 3-carboxylique
48 L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2 ( 4-méthylthiopyrrolidine-
3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
49 L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2 ( 4-miethylsulfinylpyrroli-
dine-3-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique
L'acide 6 (l-hydroxyéthyl) -2 ( 4-méthoxypyrrolidine-3-
ylthio>)-2-carbapénèmie-3-carboxylique
51 L'acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-2-( 3,4,5,6-tétrahydropyri-
midine-5-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique
52 L'acide 2-( 2-cyanométhyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-
-ylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)-2-carbapénème-3- carboxylique.
Parmi les composés de la liste ci-dessus, les composés pré-
férés sont les composés n 2, 9, 28, 36, 37 et 38, les com-
posés n 2, 9, 28 et 36 étant très préférables.
Les composés suivant la présente invention peuvent
être préparés par les procédés résumés dans le schéma réac-
tionnel suivant:
R 7 G R 7 OR 10
1 I fl
O " R 8 O ()
t) R
{)( T
RZ) SR| HS e X R 7 q R 21 I{<c) o 7 l R 8 0 (l) R 3 <I)I Dans les formules ci-dessus, Rl, R 2 et R 3 ont les significa-
tions précitées R 7 représente n'importe lesquels des grou-
pes représentés par R mais dans lesquels tous groupes réactifs ont de préférence été protégés, c'est-à-dire un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R 9 A dans laquelle R 9 représente un
groupe alcoxy, un groupe hydroxy protége, un groupe mercap-
to protégé ou un groupe amino protégé et A représente un groupe hydrocarboné acyclique saturé divalent portant
éventuellement un substituant trifluorométhyle ou phényle.
R 8 représente un groupe carboxy protégé R 10 représente un groupe alcoylsulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe dialcoylphosphoryle ou un groupe diarylphosphoryle R représente un groupe de formule N dont l'atome d'azote est protégé et dans lequel, éventuellement, tous groupes représentés par ou dans le groupe représenté par X sont également protégés Y' représente un groupe alcoyle ou acyle aliphatique portant éventuellement un substituant hydroxy, amino, carboxy ou alcoxy, ou un groupe de formule -C=N-R 6 (dans laquelle R 5 a la signification précitée et
6 '
R R représente n'importe lequel des groupes défi-
nis pour R 6 à cela près que, lorsque R 6 représente un atome
d'hydrogène, R 6 ' représente de préférence un groupe protec-
teur pour l'atome d'azote R 2 ' représente le groupe repré-
senté par R 2, à part le fait que tout atome ou groupe réac-
tif est protégé.
L'un des modes réactionnels possibles illustrés dans le schéma réactionnel ci-dessus consiste: Stade a à faire réagir un composé de formule (VII) avec un anhydride d'acide alcanesulfonique, un anhydride d'acide arènesulfonique, un halogénure de dialcoylphosphoryle ou un halogénure de diarylphosphoryle en présence d'une base, afin d'obtenir un composé de formule (II); Stade b
à faire réagir le composé de formule (II), de préféren-
ce sans isolement intermédiaire, avec un mercaptan de for-
mule (III)
HS-R 1
afin d'obtenir un composé de formule (IV); et Stade c si nécessaire, à soumettre le composé de formule (IV) à toutes réactions nécessaires pour éliminer les groupes protecteurs et, si nécessaire, à convertir le groupe de <X r>X formule -YN-H en un groupe de formule -Y Les stades (a) et (b) de ce procédé sont de préférence
effectués en présence d'une base et dans un solvant inerte.
La nature du solvant utilisé n'est pas critique, tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réaction Comme exemples
de solvants appropriés on citera: des hydrocarbures halogé-
nés comme le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylè-
ne ou le chloroforme; des nitriles comme l'acétonitrile; et
des amides comme le N,N-diméthylformamide ou le N,N-dimé-
thylacétamide La nature de la base utilisée dans ces réactions n'est pas non plus particulièrement limitée, tant qu'elle n'affecte pas d'autres parties du composé, notamment dans le noyau t-lactame; comme bases appropriées pour le stade (a) on citera des bases organiques comme la
triéthylamine, la diisopropyléthylamine et la 4-diméthyl-
aminopyridine.
Comme exemplesdu réactif utilisé au stade (a) on cite-
ra: des anhydrides d'acides alcanesulfoniques de préférence
en C 1 à C 5, par exemple l'anhydride de l'acide méthanesul-
fonique ou l'anhydride de l'acide éthanesulfonique; des anhydrides d'acides arènesulfoniques, de préférence des
anhydrides d'acides benzènesulfoniques portant éventuelle-
ment un substituant méthyle, par exemple l'anhydride de
l'acide benzènesulfonique ou l'anhydride de l'acide p-to-
luènesulfonique; des halogénures de dialcoylphosphoryle, contenant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone dans chaque fragment alcoyle, par exemple le chlorure de diméthyl phosphoryle ou le chlorure de diéthylphosphoryle; ainsi que des halogénures de diarylphosphoryle, de préférence des halogénures de diphénylphosphoryle comme par exemple le chlorure de diphénylphosphoryle ou le bromure de diphényl phosphoryle Parmi ces réactifs, l'anhydride de l'acide p-toluènesulfonique et le chlorure de diphénylphosphoryle
sont particulièrement préférables.
La température de réaction, au stade (a), n'est pas particulièrement critique mais, afin d'empêcher les réacticns secondaires, il est préférable d'effectuer la réaction à une température relativement basse, par exemple de -20 à 400 C. Le temps nécessaire à la réaction dépend principalement de la température de réaction et de'la nature des substances de départ, mais est généralement de 10 minutes à 5 heures. Le composé de formule (II) ainsi obtenu est ensuite, de préférence sans isoler, mis à réagir avec le mercaptan de formule (III) en présence d'une base Comme exemples de bases appropriées on citera des bases organiques comme la triéthylamine et la diisopropyléthylamine et des bases minérales comme le carbonate de potassium et le carbonate
de sodium Même'lorsque le stade (a) est effectué en pré-
sence d'une base et le stade (b) est effectué sans isoler le produit du stade (a), il est préférable d'ajouter une quantité supplémentaire de base La température de réaction n'est pas particulièrement limitée bien que, tout comme
pour le stade (a), il soit préférable d'effectuer la réac-
tion à une température relativement basse, par exemple comprise entre 200 C et la température ambiante Le temps nécessaire à la réaction peut varier de 30 minutes à 8 heures.
Une fois la réaction menée à bonne fin, on peut sépa-
rer le composé cherché de formule (IV) du mélange réaction-
nel, par des moyens classiques Par exemple, suivant un mode opératoire approprié, on ajoute un solvant organique non miscible à l'eau au mélange réactionnel ou à un résidu obtenu en éliminant par distillation le solvant du mélange réactionnel On lave le mélange résultant à l'eau, puis on distille le solvant, obtenant ainsi le produit cherché qu'on peut ensuite, éventuellement, purifier de façon classique,
par exemple par recristallisation, reprécipitation, chro-
matographie ou toute association de ces moyens.
Enfin, si nécessaire, on peut convertir le composé résultant de formule (IV) en le composé de formule (I) en éliminant les groupes protecteurs La nature de la réaction d'élimination dépend du groupe protecteur particulier dont il s'agit et, lorsque le composé de formule (IV) contient deux groupes protecteurs, ou plus, on peut les éliminer les uns à la suite des autres ou, en choisissant de façon appropriée les groupes protecteurs et les réactions, on
peut éliminer ensemble deux groupes protecteurs, ou plus.
C'est ainsi que dans le cas du groupe représenté par R 8, qui est un groupe carboxy protégé, le groupe protecteur peut être éliminé par divers modes opératoires Par exemple si le groupe protecteur du carboxy est un groupe éliminable par réduction (par exemple un groupe alcoyle halogéné ou un groupe aralcoyle, y compris le groupe benzhydryle), on met le composé de formule (IV) en contact avec un agent réducteur Lorsque le groupe protecteur du carboxy est un
groupe alcoyle halogéné (par exemple un groupe 2,2-dibromo-
éthyle ou un groupe 2,2,2-trichloroéthyle) une association
zinc-acide acétique constitue un agent réducteur préférable.
Lorsque le groupe protecteur est un groupe aralcoyle (par exemple un groupe benzyle, p-nitrobenzyle ou benzhydryle) la réduction est de préférence une réaction de réduction catalytique utilisant du platine ou palladium sur charbon comme catalyseur, ou utilisant un sulfure de métal alcalin (comme le sulfure de sodium ou le sulfure de potassium)
comme agent réducteur Ces réactions sont normalement ef-
fectuées en présence d'un solvant, dont la nature n'est pas critique tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réaction Les solvants préférables sont des alcools (comme
le méthanol ou l'éthanol), des éthers (comme le tétrahydro-
furanne ou le dioxanne) et des mélanges de deux ou plus de
ces solvants organiques et d'eau La température de réac-
tion n'est pas particulièrement limitée, bien qu'elle soit
habituellement comprise entre 00 C et la température ambian-
te, environ Le temps nécessaire à la réaction dépend de la nature des substances de départ et des agents réducteurs, mais la réaction est habituellement menée à bonne fin en un
laps de temps de 5 minutes à 12 heures.
Une fois la réaction terminée, on peut séparer le com-
posé résultant du mélange réactionnel par des moyens clas-
siques, par exemple: on filtre l'insoluble, on lave la solution résultante à l'eau et on sèche, puis on distille le solvant afin d'obtenir le produit cherché Si nécessaire on peut ensuite purifier ce produit de façon classique, par exemple par recristallisation, chromatographie préparative en couche mince ou chromatographie sur colonne. Lorsque le groupe représenté par R 7 dans le composé de formule (IV) est un groupe acyloxy, un groupe trialcoyl silyloxy, un groupe acylamino ou un groupe aralcoylamino ou lorsque l'atome d'azote contenu dans le groupe représenté par Ril a un groupe protecteur (comme un groupe acyle ou un
groupe aralcoyloxycarbonyle), les groupes protecteurs peu-
vent, si nécessaire, être éliminés de façon classique, par exemple comme illustré ci-dessous, afin de récupérer un groupe hydroxy ou un groupe amino L'élimination de ces groupes protecteurs peut être effectuée avant, pendant ou après l'élimination du groupe protecteur du carboxy inclus dans le groupe représenté par R 8 et cette réaction est de préférence effectuée avant ou pendant l'élimination du
groupe protecteur du carboxy.
Lorsque le groupe représenté par R contient un groupe
acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un groupe acét-
oxy), ce groupe peut être éliminé et le groupe souhaité peut être récupéré en traitant le composé de formule (IV) avec une base en présence d'un solvant aqueux La nature du solvant à utiliser n'est pas particulièrement limitée, et on peut tout aussi bien utiliser dans la présente invention
tout solvant couramment utilisé dans une réaction d'hydro-
lyse de ce type Le solvant est de préférence de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple d'un alcool (comme le méthanol, l'éthanol ou le propanol) ou d'un éther (comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) La base utilisée n'est pas non plus critique, tant qu'elle n'affecte pas d'autres parties du composé, notamment le noyau 5 -lactame Les bases préférables sont des carbonates
de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou le car-
bonate de potassium La température de réaction n'est pas
non plus critique, Câis, pour limiter les réactions secon-
daires, une température relativement basse, par exemple
d'environ O C à la température ambiante, est préférable.
Le temps nécessaire à la réaction varie suivant la nature des réactifs et de la température de réaction, mais la réaction est normalement menée à bonne fin en un laps de
temps d'une à six heures.
Lorsque le groupe représenté par R 7 contient un groupe aralcoyloxycarbonyloxy (par exemple benzyloxycarbonyloxy ou pnitrobenzyloxycarbonyloxy), il peut être éliminé et
le groupe souhaité récupéré en mettant le composé de formu-
le (IV) en contact avec un agent réducteur L'agent réduc-
teur utilisé ainsi que les conditions réactionnelles pour cette réaction sont les mêmes que lorsqu'on veut éliminer un groupe aralcoyle servant de groupe protecteur du carboxy dans le groupe représenté par R 8 et, de ce fait, le groupe protecteur du carboxy et le groupe protecteur de l'hydroxy peuvent être éliminés simultanément de cette façon Il est également possible, par cette même réaction, d'éliminer les groupes protecteurs du radical amino dans les groupes représentés par R 7 et Rl dans le composé de formule (IV), en particulier les groupes aralcoyloxycarbonyl (par exemple benzyloxycarbonyle, ou p- nitrobenzyloxycarbonyle) et les groupes aralcoyle (par exemple benzhydryle) pour convertir
le composé de formule (IV) en le composé aminé correspondant.
Lorsque le groupe représenté par R contient un groupe
alcoylsilyloxy inférieur (par exemple un groupe t-butyl-
diméthylsilyloxy), il peut être éliminé et le groupe hydro-
xy souhaité peut être récupéré en traitant le composé de formule (IV) avec du fluorure de tétrabutylammonium La
réaction est de préférence effectuée en présence d'un sol-
vant dont la nature n'est pas critique, bien qu'il soit préférable d'utiliser des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne La réaction est de préference effectuée à environ la température ambiante et, à cette température,
prend normalement de 10 à 18 heures.
Lorsque les groupes représentés par R 7 et/ou R 1 l dans le composé de formule (IV) contiennent des groupes acétyle halogénés (par exemple trifluoroacétyle ou trichloracétyle) qui sont des groupes protecteurs du radical amino, ils peuvent être éliminés et le groupe amino libre récupéré en
traitant le composé de formule (IV) avec une base en pré-
sence d'un solvant aqueux La base et le solvant utilisés, ainsi que les conditions réactionnelles, sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus à propos de l'élimination d'un groupe acyle aliphatique inférieur représenté par R 7 qui
est un groupe protecteur du radical hydroxy.
Les composés de formule (I) dans lesquels Y représente un groupe de formule -C=N-R 6 dans laquelle R 5 et R ont les R significations précitées peuvent être préparés en mettant un composé de formule (I) dans lequel Y représente un atome d'hydrogène en contact avec un imide ester répondant à la formule générale (VIII):
-R 12 C = N R 6 (VIII)
R'5 (dans laquelle R 5 et R 6 sont tels que définis ci-dessus et R 12 représente un groupe alcoyle, de préférence un groupe alcoyle inférieur, comme un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle) Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas critique, bien qu'il soit préférable d'utiliser une solution tampon
de phosphate afin de maintenir le p H à une valeur de 8 en-
viron Il est préférable d'effectuer la réaction à une tem-
pérature relativement basse, par exemple de O C à la tempé-
rature ambiante, et la réaction prend normalement de 10
minutes à 2 heures.
Les composés de formule (I) dans lesquels Y représente un groupe acyle aliphatique peuvent être préparés en faisait réagir un composé de formule (I) dans lequel Y représente un atome d'hydrogène avec un agent d'acylation La réaction peut être effectuée dans des conditions bien connues pour ce type de réaction Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide (comme le chlorure d'acétyle ou le chlorure de propionyle) comme agent d'acylation, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'une base (comme la triéthylamine ou la pyridine) ou dans une solution tampon ajustée à un p H légèrement alcalin (par exemple à un p H de 8,0 à 8,5) Il est préférable d'effectuer cette réaction à une température relativement basse, par exemple de -20 C à la température ambiante, la réaction prenant normalement de 5 minutes
à 5 heures.
Lorsque l'agent d'acylation est un anhydride d'acide
(par exemple l'anhydride acétique ou l'anhydride propioni-
que) ou un anhydride d'acide mixte comme celui pouvant être obtenu en faisant réagir de l'acide iosvalérique ou du chlorocarbonate d'éthyle avec un autre acide carboxylique, les conditions réactionnelles (y compris la température de réaction et le temps de réaction) sont similaires à celles utilisées lorsque l'agent d'acylation est un halogénure d'acide On peut également utiliser un ester actif comme agent d'acylation Comme exemples de ces esters actifs, on
peut citer les esters p-nitrobenzyliques, 2,4,5-trichloro-
phényliques, cyanométhyliques, N-phthaloylimidiques, N-
hydroxysuccinimidiques, N-hydroxypipéraziniques, 8-hydroxy-
quinoléiniques, 2-hydroxyphllnyliques, 2-hydroxypyridiniques et 2pyridylthiol d'acides carboxyliques Là encore, les conditions réactionnelles (y compris la température de réaction et le temps de réaction) sont similaires à celles utilisées lorsqu'on utilise un halogénure d'acide Comme autres types et modes d'acylation, on citera, par exemple:
le dicyclohexylcarbodiimide; les azides d'acide; le carbo-
nyl diimidazole; le réactif de Woodward "K"; le trifluoro-
borate de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium; la 1-éthoxy-
carbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroxyquinoléine; les isocyanates; les composés phosphazoiques; les esters phosphitiques, les
anhydrides N-carboxyliques; ainsi que le procédé d'oxyda-
tion/réduction, utilisant habituellement le disulfure de dipyridyle et la triphénylphosphine (Chemistry Letters,
1972, 379).
L'autre séquence réactionnelle illustrée dans le sché-
ma réactionnel donne plus haut consiste: Stade a comme décrit ci-dessus, à faire réagir le composé de formule (VII) avec un anhydride d'acide alcanesulfonique, un anhydride d'acide arènesulfonique, un halogénure de dialcoylphosphoryle ou un halogénure de diarylphosphoryle
en présence d'une base, afin d'obtenir le composé de for-
mule (II); Stade d à faire réagir le composé résultant de formule (II) avec un composé de formule (V) afin de préparer un composé de formule (VI) ; et Stade e si nécessaire, à éliminer les groupes protecteurs afin
d'obtenir le composé cherché de formule (I).
Les conditions réactionnelles pour les stades d et e sont essentiellement les mêmes que celles déjà décrites pour respectivement les stades b et c Comme déjà indiqué, lorsqu'on souhaite préparer un composé de formule (I) dans lequel Y représente un groupe de formule -C=N-R 6 et R 6 représence un atome d'hydrogène, R 5 il est préférable d'utiliser un composé de formule (V) dans lequel Y' représente un groupe de formule -C=N-R 6 ' et R 6 ' représente un groupe protecteur pour R l'atome d'azote Ce groupe protecteur peut éventuellement être déprotégé en faisant appel aux techniques décrites à propos de la déprotection de groupes similaires contenus
7 8
dans les groupes représentés par R et R, cette déprotec-
tion pouvant éventuellement être effectuée en même temps que ou séparément de l'élimination de ces autres groupes
protecteurs.
Parmi les composés de formule (V), la 1-éthyl-3-
mercaptopyrrolidine est connue, mais les autres composés sont nouveaux et peuvent être préparés, par exemple par le procédé illustré dans le schéma réactionnel suivant dans lequel X, Y' et le groupe représenté par N ont les significations précitées, tandis que
R 13 représente un groupe labile (par exemple un atome d'ha-
logène, un groupe alcoylsulfonyloxy, un groupe trihalo-
alcoylsulfonyloxy ou un groupe sulfonyloxy) et R 14 repré-
sente un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle.
X
HOJH ?
(IX) X
H N-Y'
(X) X 13 _C 14 Cos H 9 R t C O St
R-Y R(XII)
(XI) X
R 14 COS -Y'
(XIII)
X
HS 6-Y'
(V)
L'introduction du groupe Y' sur le groupe amino alicy-
clique du composé de formule (IX) pour donner le composé de formule (X) et la formation du groupe labile représenté par R 13 a partir du groupe hydroxy du composé de formule (X) pour donner le-composé de formule (XI) peuvent être effectuées dans des conditions bien connues pour ce type
de réactions.
On peut ensuite préparer le composé de formule (XIII) en faisant réagir le composé de formule (XI) avec un acide thiocarboxylique, qui peut être représenté par la formule
(XII): 14
R COSH (XII)
dans laquelle R 14 a la signification précitée Cette réac-
tion est de préférence effectuée dans un solvant inerte et en présence d'une base La nature du solvant n'est pas
critique, tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réac-
tion; comme exemples de solvants appropriés, on citera: des éthers, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne; des esters comme l'acétate d'éthyle; des amides comme le
N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide; des hy-
drocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluene; le diméthylsulfoxyde; et le nitrométhane Il est bien entendu
possible d'utiliser un mélange de deux ou plus de ces sol-
251 1678
* vants, aussi bien que ces solvants individuellement.
Come exemple de la base, qui peut être organique ou minérale, on citera: l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le
bicarbonate de sodium, la triéthylamine ou le diazabicyclo-
nonène.
La réaction est normalement effectuée à une températu-
re pouvant aller de la température ambiante à 1000 C, et
elle prend normalement de plusieurs minutes à 100 heures.
Le composé de formule (XIII) ainsi obtenu est ensuite soumis à une hydrolyse ou une solvolyse pour obtenir le composé souhaité de formule (V) ou un de ses sels Cette réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte et en présence d'une base Comme exemples appropriés de ces solvants, on citera: des solvants polaires, comme l'eau, le méthanol ou l'éthanol; des solvants hydrosolubles comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; ainsi que des mélanges de deux bu plus de ces solvants Comme exemplesde la base, qui peut être organique ou minérale, on citera l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le méthylate de sodium, 1 'éthylate de sodium, le méthylate de lithium, 1 'éthylate
de lithium, le carbonate de sodium, le carbonate de potas-
sium et le bicarbonate de sodium La température de réaction
n'est pas particulièrement limitée, bien qu'il soit préfé-
rable d'effectuer la réaction à une température relative-
ment basse, par exemple de -100 C à 1000 C La réaction prend
normalement de plusieurs minutes à 10 heures.
Une fois la réaction terminée, on peut recueillir le
composé de formule (V) par des moyens classiques Par exem-
ple, s'il est sous forme d'un sel de sodium ou de potassium, on peut l'obtenir simplement en éliminant le solvant du mélange réactionnel S'il est sous la forme de thiol, on ajoute un acide (comme l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique) au mélange réactionnel, puis on ajoute un solvant
non miscible à l'eau, après quoi on lave la couche organi-
que à l'eau et on élimine le solvant, obtenant ainsi le composé cherché Si nécessaire, on peut ensuite purifier
le composé, par exemple par recristallisation, reprécipi-
tation ou par chromatographie.
Certains des composés de formule (I) ont, par eux-
mêmes, une remarquable activité antibactérienne, tandis que d'autres, bien que présentant d'une façon générale une
certaine activité antibactérienne, sont plus précieux com-
me composés intermédiaires pour la préparation d'autres composés ayant une bonne activité antibactérienne Les composés ayant une activité antibactérienne présentent cet effet sur une gamme étendue de microorganismes pathogènes, comprenant à la fois des bactéries grampositives (comme Staphylococcus aureus) et des bactéries gram-négatives (comme Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella
pneumoniae, Proteus yulgaris, Serratia marcescens, Entero-
bacter cloacae, Salmonella enteritidis et Pseudomonas aeruginosa) et sont ainsi utilisables pour le traitement
de maladies dues à ces microorganismes.
Les activités des composés suivant l'invention, iden-
tifiés par les numéros qui leur ont été attribués dans la liste précédente, sur diverses bactéries sont indiquées dans le tableau suivant, en termes de leurs concentrations
inhibitrices minimales (pg/ml).
Microorganismes Composes n' thiénamycine A 2 t_ 9 _ 36 Staphylococcus aureus 209 P b,01 0,010,01 O 001 Staphylococcus aureus 56 -0,01 < 0,01 0,01 < 0,01 Escherichia coli NIHJ 0,02 0,05 0,05 0,1 Escherichia coli 609 0,02 005 0,05 0,1 Shigella l flexneri 2 a 0,01 0,02 005 O Pseudomonas aertqincsa I 115 6,2 6,2 6,2 aeruqincsa I 155 6,2 6 2 6,2 (suite) Microorganismes Composés N thienamycine
2 9 36
Klebsiella pneumoniae 806 0,02 0,05 0,05 0,1 Klebsiella pneumoniae 846 < 0,01 0,02 0,02 0,1 Proteus vulgaris 1,5 1,5 1,5 3,1 Salmonella enteritidis G 0,05 0,05 0,05 0,2 Serratia marcescens 0,05 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 0,4 0,4 i 0,8 Il découle du tableau ci-dessus que les activités des composés suivant l'invention, dans le test in vitro, sont comparables ou supérieures à celles du composé connu, la thiénamycine Toutefois, comme déjà indiqué, les composés
suivant l'invention présentent dans l'organisme une stabi-
lité bien supérieure à celle de la thiénamycine et, ainsi,
les composés suivant l'invention présentent de bien meil-
leures activités que la thiénamycine lorsqu'ils sont tes-
tés in vivo En outre, parmi les composés décrits dans le brevet européen N O 17991, il est dit que le meilleur est
la N-formimidoyl-thiénamycine, et la Demanderesse a décou-
vert que les composés précités suivant la présente inven-
tion ont une meilleure activité in vivo que la N-formimi-
doyl-thiénamycine sur des souches de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia marcescens et Pseudomonas aeruginosa Par exemple,
lorsqu'on traite par l'acide 2-( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-
ylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)-2-carbapénème-3-carboxylique
(composé n 9) des souris présentant des infections expéri-
mentales provoquées par des souches de Staphylococcus
aureus ou Escherichia coli, ses valeurs de DE 50 sont res-
pectivement de 0,05 et 1,7 mg/kg.
pectivement de 0,05 et 1,7 mg/kg.
Il est bien connu dans la technique que les composés ayant une concentration inhibitrice minimale basse et, par
suite, qu'on présume précieux en chimiothérapie, ne présen-
tent parfois pas un bon effet antibactérien lorsqu'ils sont administrés à l'homme ou autres animaux Cela peut être dû à diverses causes, par exemple à l'instabilité chimique ou physiologique des composés, à une médiocre répartition des composés dans l'organisme ou à une mé 5 d cre fixation des composés sur le sérum sanguin Toutefois, les composés suivant l'invention ne paraissent pas présenter
ces problèmes et, ainsi, présentent une remarquable acti-
vité in vivo Cet effet est particulièrement notable pour les composés de formule (I) dans lesquels Y représente, entre autres, un groupe de formule -C=N-R, et tout particulièrement un groupe R acétimidoyle, et c'est ainsi que ce groupe de composés ést
particulièrement intéressant d'un point de vue pratique.
C'est ainsi que les composés suivant l'invention sont suffisamment stables pour justifier leur application en thérapeutique et, en outre, ils se sont révélés avoir une faible toxicité chez les animaux"à sang chaud Par exemple, le composé N 09 a été administré par injection intraveineuse
à un groupe de souris, à une dose de 2 g/kg de poids corpo- rel (ce qui est de plusieurs ordres de grandeur supérieur
a la dose thérapeutique): aucune souris n'est morte.
Les composés suivant l'invention peuvent être adminis-
trés par voie orale ou parentérale pour le traitement chez l'honne et autres animaux de maladies provoquées par des
microorganismes pathogènes Les composés peuvent être pré-
sentés sous toute forme administrable classique Par exem-
ple, pour l'administration par voie orale, ils peuvent être
présentés sous la forme de comprimés, de granules, de gélu-
les, de poudres et de sirops, tandis que pour l'administra-
tion par voie parentérale ils peuvent être présentés sous
la forme de solutions injectables pour injection intramus-
culaire ou, de préférence, intraveineuse.
I Les composés suivant l'invention sont de préférence administrés par voie parentérale, particulièrement sous
la forme d'injection intraveineuse.
La dose de composé suivant l'invention varie suivant l'âge, le poids corporel et l'état du malade, ainsi que suivant la forme et les moments de l'administration Toute-
fois, d'une façon générale, chez l'adulte, la dose journa-
lière est de 200 à 3000 mg du composé, qui peut être admi-
nistré en une seule ou en plusieurs doses.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustra-
tion non limitative de la présente invention La prépara-
tion de certaines des substances de départ est également
illustrée dans les Préparations suivantes.
EXEMPLE 1
( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthy 17/-2-( 1-p-nitrobenzyloxy-
carbonylpyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle (composé n 15) OH N< t 81 IS-COOCH 2 -0 -N 02
COOCH 2 N 2
A une solution de 2,24 g de ( 5 R, 6 S)-6-/l-(R)-hydroxy-
éthyl/7-2-oxocarbapéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute -1,35 ml de diisopropyl amine et 1,58 ml de chlorure de diphénylphosphoryle, tout en refroidissant sur de la glace, sous un courant d'azote gazeux Puis on agite le mélange à la même température
pendant 30 minutes, après quoi on ajoute 1,23 ml de diiso-
propylamine et 2,00 g de N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-
mercaptopyrrolidine On agite le mélange résultant pendant encore une heure On recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on lave à l'aide d'unepetite quantité d'acétonitrile,puis on sèche, obtenant ainsi 2,54 g du
produit cherché, sous forme brute.
On dilue le filtrat à l'acétate d'éthyle, on le lave tout à tour à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, à l'aide d'une solution aqueuse de
bicarbonate de sodium à 5 % pds/vol, et à l'aide d'une solu-
tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On distille le solvant et on additionne le résidu résultant d'une petite quantité d'acétate d'éthyle On recueille le précipité cristallin par filtration, obtenant ainsi encore 0,94 g du produit cherché Puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi encore 27 mg du produit
cherché Le rendement total en produit cherché est de 89 %.
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm 1 max
3560, 1780, 1705.
Spectre de RMN (CD C 13) S ppm: 1,35 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,8-2,9 ( 3 H, multiplet); 3,1-4,6 ( 10 H, multiplet); ,23 ( 2 H, singulet); 5,23, 5,50 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14 Gz); 7,23, 8,20 ( 4 H, A 2 B 2, J = 90 Hz); 7,65, 8,20 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz) '
EXEMPLE 2
Acide ( 5 R, 6 S)-6-/T-(R)-hydroxyéthy 17-2-pyrrolidine-3-yl-
thio)-2-carbapénème-3-carboxylique (composé n 2) OH
COOH
On introduit 1,0 g d'oxyde de platine et 80 ml d'eau dans un ballon de 2 litres et on secoue pendant 15 minutes sous hydrogène Puis on décante l'eau qu'on jette On ajoute ,0 g de ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl/-2( 1-p-nitroben-
zyloxycarbonylpyrrolidine-3-ylthio)r 2-carbapénème-3-carbo-
xylate de p-nitrobenzyle et 400 ml de tétrahydrofuranne, et on dissout en agitant le mélange tout entier On ajoute 400 ml d'une solution tampon de phosphate ( O 1 M; p H 7,0) et on secoue fortement le mélange résultant pendant 1,5
heure, sous hydrogène.
Au bout de ce temps, on élimine le catalyseur par fil-
tration et on débarrasse le filtrat du tétrahydrofuranne, par distillation, ce qui donne un précipité qu'on sépare par filtration On extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle
et on concentre la couche aqueuse résiduelle par évapora-
tion sous vide On purifie le résidu de la couche aqueuse
par chromatographie sur une colonne contenant Diaion HP-
AG (Mitsubishi Chemical Industries Co Ltd) en éluant à l'aide d'une solution aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol,
obtenant ainsi 1,8 g (rendement: 74 %) du composé cherché.
Spectre d'absorption I R (K Br) t max cm-1
3400, 1770, 1590.
Spectre d'absorption U V (H 2 O) A max nm ():
298 ( 7290).
Spectre de RMN (D 20) 6 ppm: 1,27 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 1,8-2,2 ( 1 H, multiplet); 2,3-2,7 ( 1 H, multiplet); 3,19 ( 2 H, doublet, J = 9,5 Hz); 3,3-3,8 ( 5 H, multiplet);
3,9-4,4 ( 3 H, multiplet).
EXEMPLE 3
( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthy 17-2-( 1-p-nitrobenzyloxy-
carbonylazétidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxvlate de p-nitrobenzyle OH N> I 'IZC Da CH 2 -4 -NO 2
COOCH 2 _ _O NO 2
On opère comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant
mg de ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl 7-2-oxo-carbapéname-
3-carboxylate de p-nitrobenzyle, 66 pl de diisopropyléthyl amine, 38 p 1 de chlorure de diphénylphosphoryle et 51 mg
de N-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-3-mercaptoazétidine, obte-
nant ainsi 81 mg du produit nommé dans le titre.
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm: max
3450, 1780, 1730.
Spectre de RMN (diméthylformamide heptadeutérié) & ppm: 1,22 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,0-4,8 ( 1 H, multiplet); ,28 ( 2 H, singulet); 5, 35, 5,58 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,5 Hz); 7,68, 8,27 ( 4 H, A 2 B 2, J = 8,5 Hz);
7,81, 8,27 ( 4 H, A 2 B 2, J = 8,5 Hz).
EXEMPLE 4
Acide ( 5 R, 6 S)-2-(azétidine-3-ylthio)-6-/1 (R)-hydroxy-
éthy 17-2-carbapénème-3-carboxylique (composé n l) OH
COH
On opère comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant
mg d'oxyde de platine, 81 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-
hydroxyéthyl/-2 ( 1-p-nitrobenzyloxycarbonylazétidine-3-
ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, 4 ml d'une solution tampon de phosphate 0 1 M (p H 7,0), 6 ml d'eau et 10 ml de tétrahydrofuranne, obtenant ainsi 17 mg
du composé nommé dans le titre.
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm:
3400, 1760, 1605.
Spectre d'absorption UV (H 20) >max nm (L):
299 ( 5970).
Spectre de RMN (D 20) 6 ppm: 1,37 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 3,04 ( 2 H, doublet, J = 10,0 Hz); 3,38 ( 1 H, double doublet, J = 3,0 et 6,0 Hz);
3,7-5,1 ( 7 H, multiplet).
EXEMPLE 5
( 5 R, 6 S) -6-/T (R) -hydroxyéthyl 7-2 < 1-p-nitrobenzyloxy-
carbonylpipéridine-4-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle
OH
COO CH 2 N 02
On opère comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant
mg de ( 5 R, 6 S) -6-/T (R) -hydroxyéthyi 7/-2-oxo-carbapéname-
3-carboxylate de p-nitrobenzyle, 34 ul de diisopropyléthyl amine, 19 >al de chlorure de diphénylphosphoryle et 84 mg
de N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4-mercaptopipéridine, obte-
nant ainsi 45 mg du composé nommé dans le titre.
Spectre d'absorption I R (K Br) CM -
max
3450, 1780, 1710.
Spectre de R M N (dimethylformamide heptadeutérié) ú ppm: 1,23 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz>; 1,5-4,5 ( 15 H, multiplet); ,25 ( 2 H, singulet); , 26, 5,51 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14 5 Hz); 7,63, 8,22 ( 4 H, A 2 B 2,' J= 8,5 Hz);
7,76, 8,22 ( 4 H, A 2 B 2,' J = 8,5 Hz).
EXEMPLE 6
Acide ( 5 R, 6 S) -6-/T (R) -hydroxyéthyl 7 (iéidn l thio) -2-carbapénème3-carboxylique (composé N 04) OH cao H On opère comme décrit à l'exemple 4, mais en utilisant
42 mg de ( 5 R, 6 S) -6-/T (R) -hydroxyéthyl/7-2 (l-p-nitrobenzyl-
oxycarbonylpipéridine-4-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle, obtenant ainsi 9 mg du composé nommé
dans le titre.
Spectre d'absorption I R (Kbr) max cm 1:
3430, 1765, 1595.
Spectre d'absorption U V (H 20) 'max nm (ú):
299 ( 7450).
Spectre de RMN (D 20) 5 ppm: 1,29 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,7-2,4 ( 4 H, multiplet); 2,9-3,6 ( 75, multiplet);
4,0-4,4 ( 3 H, multiplet).
EXEMPLE 7
Acide ( 5 R, 6 S)-2-( 1-formimidoylpyrrolidine-3-ylthio)-6-
/1-(R)-hydroxyéthyl 7-2-carbapénème-3-carboxylique (composé n 27) OH
S CH=N
COOH
On dissout 80 mg d'acide ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxy-
éthyl/7-2-(pyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxyli-
que dans 12 ml d'une solution tampon phosphate (p H 7,1) et on ajuste le p H de la solution résultante à une valeur de 8,5 en ajoutant une solution aqueuse IN d'hydroxyde de
sodium, tout en refroidissant sur de la glace On addition-
ne ensuite la solution de 129 mg de chlorhydrate de formi-
midate de méthyle et on amène le mélange résultant à un p H de 8,5 par addition d'une quantité supplémentaire d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium On agite le mélange en refroidissant sur de la glace pendant 10 minutes, puis on amène le p H de la solution résultante à 7,0 par addition d'acide chlorhydrique 1 N On chromatographie la solution sur une colonne de Diaion HP-20 Ag, en éluant à l'aide d'une solution aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol, obtenant
ainsi 64 mg du composé nommé dans le titre.
Spectre d'absorption U V (H 20) max nm (ú):
297 ( 7920).
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm 1
3400, 1765, 1590.
Spectre de R M N (D 20) S ppm: 1,30 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,8-2,8 ( 2 H, multiplet); 3,21 ( 2 H, de type doublet, J = 9,0 Hz); 3,45 ( 1 H, double doublet, J = 3,0 et 6,0 Hz); 3,3-4,4 ( 7 H, multiplet);
8,00 ( 1 H, singulet).
EXEMPLE 8
Acide ( 5 R, 6 S)-2-( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio)-6-
/-1-(R)-hydroxyéthyl/-2-carbapénème-3-carboxylique (composé n 9) OH Ol H e CHH
CH
On dissout 63 mg d'acide ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxy-
éthyl/-2-pyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique dans 9 ml d'une solution de tampon phosphate (p H 7,1), puis on ajuste le p H de la solution à une valeur de 8,5 en
ajoutant, tout en refroidissant sur de la glace, une solu-
tion aqueuse i N d'hydroxyde de sodium On ajoute ensuite 121 mg de chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle et on ajuste à nouveau le p H du mélange à 8,5 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium On agite le mélange, tout en refroidissant sur de la glace, pendant 10 minutes, apres
quoi on amène le p H à 7,0 par addition d'acide chlorhydri-
que i N On purifie le mélange en le faisant passer sur une colonne de Diaion HP-20 AG, et en éluant la colonne à l'aide d'une solution aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol On lyophilise l'éluant, obtenant ainsi 42 mg du composé nommé dans le titre On purifie encore par chromatographie liquide haute performance (p Bondapak C 18, en éluant à l'aide d'un mélange à 1:100 en volume de tétrahydrofuranne et d'eau), obtenant
ainsi 38 mg d'un produit encore plus purifié.
Spectre d'absorption U V (H 20) max nm ():
298 ( 8960.
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm:
3400, 1760, 1675.
Spectre de R M N (D 20) S ppm: 1,29 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 1,8-2,7 ( 2 H, multiplet); 2,29 ( 3 H, singulet); 3,23 ( 2 H, de type doublet, J = 9,5 Hz); 3,44 ( 1 H, double doublet, J = 3,0 et 6,0 Hz);
3,3-4,4 ( 7 H, multiplet).
EXEMPLE 9
( 5 R, 6 S)-2-( 1-acétylpyrrolidine-3-ylthio)-6-/_-(R)-
hydroxyéthy 17-2-carbapénème-3-carboxylate de sodium OH a i N CH 3 C 8 O Na On refroidit sur de la glace une solution de 80 mg
d'acide ( 5 R, 6 S)-6-/1 (R)-hydroxyéthy 17-2-(pyrrolidine-3-
ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique dans 7 ml d'une solu-
tion tampon phosphate 0,1 M (p H 7,0), puis on amène son p H à 8,5 par addition d'une solution-aqueuse 1 N d'hydroxyde de
sodium On additionne ensuite la solution de 150 pl d'anhy-
dride acétique et on amine à nouveau son p H à 8,5 par addi-
tion d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium Puis on agite le mélange, tout en refroidissant sur de la glace, pendant 15 minutes, après quoi on neutralise à p H 7,0 par addition d'acide chlorhydrique à 5 % pds/vol On purifie
ensuite le mélange par chromatographie sur une colonne con-
tenant du Diaion HP-20 AG, en éluant à l'aide d'une solution aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol On lyophilise l'éluant, obtenant ainsi 40 mg du composé nommé dans le titre, sous
la forme d'une poudre incolore.
Spectre d'absorption U V (H 20) max nm ():
300 ( 8500).
Spectre d'absorption I R (K Br) 3 max cm:
3420, 1750, 1600.
Spectre de R M N (D 20) 5 ppm: 1,29 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 2,07 ( 3 H, singulet); 1,9-2,7 ( 2 H, multiplet); 3,23 ( 2 H, doublet, J = 9,5 Hz); 3,42 ( 1 H, double doublet, J = 3,0 et 6,0 Hz);
3,4-4,4 ( 7 H, multiplet).
EXEMPLE 10
( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-acétoxyéthyl 7-2-( 1-p-nitrobenzyloxy-
carbonylpyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle o O II
OCCH 3
O<S-N-OOCH 2 H 02
I i V ' îCOCH 2 e 8 02
A une suspension de 1,00 g de ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-
hydroxyéthy 17-2-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine-3-
ylthio)-2-carbapénême-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans
22 ml de chlorure de méthylène on ajoute, tout en refroi-
dissant sur de la glace et sous un courant d'azote, 20 mg de 4diméthylaminopyridine, 684 pl de triéthylamine et
348 pl d'anhydride acétique On agite le mélange à tempéra-
ture ambiante pendant une heure, après quoi on distille le chlorure de méthylène et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait, tour à tour, à l'aide d'acide chlorhydrique à 5 % pds/vol, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % pds/vol, à l'eau, et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On distille le solvant sous pression réduite, et on lave le résidu à l'éther diéthylique, obtenant ainsi 994 mg du composé nommé
dans le titre, sous la forme de cristaux incolores.
Spectre d'absorption I R (Nujol; marque déposée) macm 1:
1775, 1735, 1705, 1690.
Spectre de R M N (CDC 13) 6 ppm: 1,39 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,03 ( 3 H, singulet); 1,7-2,5 ( 2 H, multiplet); 3,0-4,4 ( 10 H, multiplet); , 20 ( 2 H, singulet); ,21, 5,46 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14; 0 Hz); 7,48, 8,18 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz);
7,62, 8,18 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).
EXEMPLE 11
Acide ( 5 R, 6 S)-6-/l-(R)-acétoxyéthyl 7-2-(pyrrolidine-3-
ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique (composé n 47) o I
OCCH 3
* COOH On opère en substance comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant 950 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/T-(R)-acétoxyéthy 17
-2-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine-3-ylthio)-2-
carbapénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, obtenant ainsi
111 mg du produit cherché, sous la forme de cristaux amor-
phes et incolores.
Spectre d'absorption Uo V (H 20)'max nm: 301. Spectre de R M N (D 20) F ppm: 1,30 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,06 ( 3 H, singulet); 1,8-2,9 ( 2 H, multiplet); 3,16 ( 2 H, doublet, J 9,0 Hz);
3,0-4,4 ( 8 H, multiplet).
EXEMPLE 12
Acide ( 5 R, 6 S)-2 ( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio)-6-
/1-(R)-acétoxyéthy 17-2-carbapenème-3-carboxylique (composé n 25) t
OCCH 3
COOH
A une solution de 109 mg d'acide ( 5 R, 6 S)-6-/i-(R)-
acétoxyéthyl/-2-(pyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-
carboxylique dans 15 ml d'une solution tampon phosphate 0,t 1 M (p H 7,0) on ajoute, tout en refroidissant sur de la glace, une quantité suffisante d'une solution aqueuse i N d'hydroxyde de sodium afin d'amener le p H à 8, 5 On ajoute ensuite 199 mg de chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle à la solution dont on ramène le p H à 8,5 par addition d'une
solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium Apres avoir agi-
té le mélange pendant 10 minutes, en refroidissant sur de
la glace, on amène son p H à 7,0 par addition d'acide chlor-
hydrique IN Puis on purifie le mélange par chromatographie sur colonne de Diaion HP-20 AG, en éluant à l'aide d'une solution aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol On lyophilise l'éluant, obtenant ainsi 80 mg du produit cherché, sous la
forme de cristaux incolores et amorphes.
Spectre de R M N (D 20) 6 ppm: 1,36 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,14 ( 3 H, singulet); 2,29 ( 3 H, singulet); 2,1-2,8 ( 2 H, multiplet); 3,24 ( 2 H, doublet, J = 9,0 Hz);
3,3-4,4 ( 8 H, multiplet).
EXEMPLE 13
( 5 R, 6 S)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl/-2-( 4-méthylthio-l-p-nitro-
nitrobenzyloxycarbonyl OH pyrrolidine-3-ylthio) S|-00C 2 / NO
2-carbapénème-3-
carboxylate de SC p-nitrobenzyle I / \
C O CH?H ?NO
A une solution de 60 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/ -(R)-hydroxy-
éthyl/-2-oxocarbapéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 3 ml d'acétonitrile on ajoute, tout en refroidissant sur de la glace et sous azote, 37 1 pl de diisopropyléthyl amine et 42 Xl de chlorure de diphénylphosphoryle Puis
on agite le mélange pendant 30 minutes, tout en refroidis-
sant sur de la glace, après quoi on ajoute 40 ul de diiso-
propyléthylamine et 62 mg de 3-mercapto-4-méthylthio-l-p-
nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidine, et on continue à agiter pendant une heure On dilue le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle et on le lave, tour à tour, à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de
sodium, après quoi on sèche sur sulfate de magnésium anhy-
dre On distille le solvant et on purifie le résidu résul-
tant par chromatographie sur colonne Lobar, en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 en volume d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, obtenant ainsi 67 mg du composé nommé dans le titre (un mélange de stéréoisomères), sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption I R (CH C 13) max cm l:
1780, 1700.
Spectre de R M N (CD Cl 3) 1 ppm: 1,32 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,22 ( 3 H, singulet); 2,4-4,5 ( 12 H, multiplet); ,25 ( 2 H, singulet); ,22, 5,53 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,0 Hz); 7,55, 8,22 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9, 0 Hz);
7,67, 8,22 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).
EXEMPLE 14
( 5 R, 6 S)-6-/l-(R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-méthylsulfinyl-l-
p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine-3-ylthio)-
2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle OH o N s N O SCH 3 0 H
COOCH 2 2
On opière essentiellement comme décrit à l'exemple 13,
à cela près qu'on utilise 60 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/_-(R)-
hydroxyéthy 17/-2-oxocarbapéname-3-carboxylate de p-nitro-
benzyle, 79 pl de diisopropyléthylamine, 42 p 1 de chlorure
de diphénylphosphoryle et 120 mg de 3-mercapto-4-méthyl-
sulfinyl-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine, obtenant ainsi un produit brut On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange 20/1 en volune d'acétate d'éthyle et de méthanol, obtenant ainsi 75 mg du composé nommé dans le titre, sous
la forme d'un mélange de stéréoisomères.
Spectre d'absorption I R (CHC 13) max cm-1
3400, 1775, 1705.
Spectre de R M N (CD Cl 3) 3 ppm: 1,31 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 2,57 ( 3 H, singulet); 2,6-4,5 ( 12 H, multiplet); 5,22 ( 2 H, singulet); ,20, 5,45 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,0 Hz); 7,49, 8,16 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9, 0 Hz);
7,61, 8,16 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).
EXEMPLE 15
( 5 R, 6 S)-6-/T-(R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-méthoxy-l-D-nitrobenzyl oxycarbonylpyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylate de pnitrobenzyle On opère essentiellement comme décrit à l'exemple 13,
à cela près qu'on utilise 60 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/i-(R)-
hydroxyéthyl/-2-oxocarbapéname-3-carboxylate de p-nitro-
benzyle, 73 p 1 de diisopropyléthylamine, 38 j 1 de chlorure de diphénylphosphoryle et 60 mg de 3-mercapto-4-méthoxy-1- pnitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine, obtenant ainsi 46 mg du composé cherché (un mélange de stéréoisomères) sous la
forme d'une huile.
Spectre d'absorption I R (CH C 13) m cm-
max
3400, 1780, 1705.
Spectre de R M N (CDC 13) S ppm: 1,31 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 2,6-4, 5 ( 12 H, multiplet); 3,40 ( 3 H, singulet); 5,21; 5,50 ( 2 H, quadruplet AB; J = 14,0 Hz); ,22 ( 2 H, singulet); 7,55, 8,22 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9, 0 Hz);
7,68, 8,22 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).
EXEMPLE 16
Acide ( 5 R, 6 S)-6-/i-(R)-hydroxyéthy 17-2-( 4-méthylthio-
pyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique (Composé n 48)
CH SCH 3
O t N
COOH
A une solution de 67 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxy-
éthy 17-2-( 4-méthylthio-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroli-
dine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitro-
benzyle dans 8 ml de têtrahydrofuranne on ajoute 8 ml d'une
solution tampon phosphate 0,1 M (p H 7,0) et 14 mg d'un cata-
lyseur à base d'oxyde de platine On hydrogène le mélange pendant 1,5 heure dans un dispositif à secouer Parr, sous une pression manométrique d'hydrogène de 2,8 bars Au bout de ce temps, on élimine le catalyseur par filtration et on distille le tétrahydrofuranne On élimine par filtration l'insoluble qui a précipité, et on lave le filtratàl'acétate
d'éthyle On concentre le résidu aqueux résultant par éva-
poration sous pression réduite.
On passe le résidu sur une colonne contenant du Diaion HP-20 P (Mitsubishi Chemical Industries Co Ltd) en éluant à l'aide d'une solution aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol, obtenant ainsi 13 mg du composé cherché, sous la forme de
cristaux amorphes incolores.
Spectre d'absorption U V (H 20) A max N (): 2 Max
287 ( 7500).
Spectre d'absorption I R (K Br) cm-: max
3430, 1765, 1595.
Spectre de R M N (D 20) ppm: 1,32 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 2,25 ( 3 H, singulet); 3,23 ( 2 H, doublet, J = 9,0 Hz); 3,45 ( 1 H, double doublet, J = 2,5 et 6,0 Hz);
3,1-4,4 ( 8 H, multiplet).
EXEMPLE 17
Acide ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl 7-2-( 4-méthylsulfinyl-
pyrrolidine-3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique (Composé n 49) OH O a Si CH 3
COOH
CS
On opère essentiellement comme à l'exemple 16, à cela
près qu'on utilise 75 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl/-
2-( 4-méthylsulfinyl-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine-
3-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle,
obtenant ainsi 13 mg du produit cherché (un mélange de sté-
réoisomères) sous la forme de cristaux incolores amorphes.
Spectre d'absorption U V (H 20) max nm (
297 ( 7100).
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm 1 max
3420, 1750, 1595.
Spectre de R M N (D 20) ppm: 1,32 ( 3 H, doublet, J = 6,5 Hz); 2,88 ( 3 H, singulet) 3,1-4,5 ( 10 H, multiplet);
3,47 ( 1 H, double doublet, J 3,0 et 6,0 Hz).
EXEMPLE 18
Acide ( 5 R, 6 S)-6-/T <R) -hydroxyéthyi 7-2 ( 4-méthoxy- pyrrolidine-3 ylthio) -2-carba 2 énème-3-carboxylique (Composé n' 50) i COOH On opère essentiellement comme à liexemple 16, à cela près qu'on utilise 46 mg de ( 5 R, 6 S)-6-/T (R)-hydroxyéthyl/
2 < 4-méthoxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine-3-yl-
thio) -2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, obte-
nant ainsi 3 mg du composé nommé dans le titre (un mélange de stfréoisomères), sous la forme de cristaux amorphes incolores. Spectre d'absorption U V (H 20) kma nm: 297.
Spectre d'absorption I R (K Br) ax cm -
3450, 1750, 1595.
Spectre de R M N (D O) à 5 2 pm 1,38 ( 3 H,doublet, J = 6,0 Hz); 3,1-4,6 ( 11 H, multiplet);
3,43 ( 3 H, singulet).
EXEMPLE 19
( 5 R, 6 S) -6-_/T-_(R) -hydrox yéth' 17 2 -/T (N -p-n i tro-
benzyloxycarbonylacétimidoyl) pyrrolidine-3-ylthio/-
2-carbapénème 3-carboxylate de p-nitrobenzyle OH
COOCH 2-0
A une solution de 2,5 g de ( 5 R, 6 S)-6-L 1-(R)-hydroxy-
éthyl/-2-oxocarbapéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 70 ml d'une solution aqueuse d'acétonitrile on ajoute, tout en refroidissant sur de la glace et sous azote, 0,82 ml de diisopropyléthylamine et 0,96 ml de chlorure de diphénylphosphoryle On agite ensuite le mélange pendant minutes, tout en refroidissant sur de la glace, puis on ajoute encore 0, 82 ml de diisopropyléthylamine, ainsi que
1,5 g de 1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacétimidoyl)-3-
mercaptopyrrolidine, et on agite le mélange résultant Pen-
dant une heure Au bout de ce temps, on dilue le mélange à l'acétate d'éthyle et on lave, tour à tour, à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % pds/vol, et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on sèche sur sulfate de
magnésium anhydre On distille le solvant sous pression ré-
duite et on additionne le résidu d'une petite quantité
d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi un précipité cristallin.
On recueille les cristaux par filtration, ce qui donne
1,6 g du composé nommé dans le titre On purifie la liqueur-
mère par chromatographie sur colonne Lobar contenant du gel de silice, en éluant à l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi
encore 0,3 g du composé nommé dans le titre.
Spectre de R M N (CDC 13) S ppm: 1,35 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 1,8-2, 9 ( 3 H, multiplet); 2,30 ( 3 H, singulet); 3,1)4,6 ( 10 H, multiplet); 5, 25 ( 2 H, singulet); ,2, 5,5 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14 Hz); 7,5, 8,2 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz);
7,6, 8,2 ( 4 H, A 2 B 2), J = 9,0 Hz).
EXEMPLE 20
Acide ( 5 R, 6 S)-2-( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio)-6-/l-
(R)-hydroxyéthy 17-2-carbapénème-3-carboxylique (Composé n 9) OH N-c H >, > S-n N N C;HH
0 CH 3
COH
A une solution de 1,9 g de ( 5 R, 6 S)-6-/i-(R)-hydroxy-
éthyl_/-2-/T-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacétimidoyl)pyrro-
lidine-3-ylthio/-2-carbapénème-3-carboxylate de p-nitro-
benzyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 200 ml d'une solution tampon d'acide morpholinopropanesulfonique
(p H 7,0) et 350 mg d'un catalyseur à base d'oxyde de plati-
ne, et on hydrogène le mélange pendant une heure On élimi-
ne ensuite le catalyseur par filtration, on élimine le
tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite.
On sépare par filtration l'insoluble qui a précipité et on lave le filtrat à l'acétate d'éthyle On concentre la
couche aqueuse résultante par évaporation sous pression ré-
duite et on purifie le concentré par chromatographie sur
colonne de Diaion HP-20 AG, en éluant à l'aide d'une solu-
tion aqueuse d'acétone à 5 % pds/vol, obtenant ainsi 0,4 g du composé nommé dans le titre, dont les propriétés sont
identiques à celles indiquées à l'exemple 8.
EXEMPLE 21
En opérant en substance comme décrit aux exemples 19 et 20, on obtient également les composés suivants:
L'acide ( 5 R, 6 S)-6-/î-(R)-hydroxyéthyl/-2-( 3,4,5,6-tétra- hydropyrimidine-5-ylthio)-2-carbapénème-3-carboxylique
(composé n 51).
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm:
3400, 1765, 1670, 1600.
Spectre de RMN (D 20) ppm: 1,30 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,23 ( 2 H, double doublet, J = 9,0 et 4,0 Hz); 3,46 ( 1 H, double doublet, J = 7,0 et 2,0 Hz); 3,68-3,96 ( 5 H, multiplet); 4,13-4,40 ( 2 H, multiplet); 8, 04 ( 1 H, singulet)
L'acide ( 5 R, 6 S)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl 7-2-( 2-méthyl-
3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-ylthio)-2-carbapénème-3-
carboxylique (composé n 39) Spectre d'absorption I R (K Br) max cm-1
3400, 1765, 1660, 1590.
Spectre de RMN (D 20) S ppm: 1,29 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,23 ( 3 H, singulet); 3,22 ( 2 H, double doublet, J = 9,0 et 3,0 Hz); 3,45 ( 1 H, double doublet, J = 6,0 et 3,0 Hz); 3,6-3,9 ( 5 H, multiplet);
4,1-4,4 ( 2 H, multiplet).
L'acide ( 5 R, 6 S)-2-( 2-éthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-
-ylthio)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl/-2-carbapénème-3-carboxy- lique (composé n 37) Spectre d'absorption I R (K Br) max cm-: max
3400, 1760, 1650, 1590.
Spectre de R M N (D 20) 6 ppm: 1,24 ( 3 H, triplet, J = 7,5 Hz); 1,29 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,52 ( 2 H, quadruplet, J = 7,5 Hz); 3,23 ( 2 H, double doublet, J = 9,0 et 4,0 Hz); 3,34-3,60 ( 2 H, multiplet); 3,62-3, 94 ( 4 H, multiplet);
4,09-4,40 ( 2 H, multiplet).
L'acide ( 5 R, 6 S)-6-/_T-(R)-hydroxyéthyl 7-2-( 2-méthoxyméthyl-
3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-ylthio)-2-carbapénème-3-
carboxylique (composé n 36) Spectre d'absorption U V (H 20) max nm ()
295,4 ( 8100).
Spectre d'absorption I R (K Br) max cm-1 max
3350, 1755, 1660, 1580.
Spectre de R M N (D 20) 6 ppm: 1,28 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,22 ( 2 H, double doublet, J = 9,0 et 4,0 Hz); 3,47 ( 3 H, singulet); 3,38-3,62 ( 2 H, multiplet); 3,69-3,94 ( 4 H, multiplet); 4,07-4,40 ( 2 H, multiplet);
4,38 ( 2 H, singulet).
Acide ( 5 R-6 S)-2-( 2-cyanométhyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine
-5-ylthio)-6-/T 1-(R)-hydroxyéthyl/7-2-carbapénème-3-
carboxylique (composé n 52) Spectre d'absorption I R (K Br) max cm-1 max
3400, 2300, 1760, 1660, 1600.
PREPARATION 1
3-Hydroxy-l-(N-p-nitrobenzyloxvcarbonylacétimidoyl)-
pyrrolidine CI'N C-_ C O o CH 2 2 N 2
N-CH 3
A une suspension de 12,3 g de chlorhydrate de 3-hydro-
xypyrrolidine dans 100 ml d'éthanol on ajoute 14 ml de
triêthylamine suivis de 12,3 g de chlorhydrate d'acétimida-
te d'éthyle, puis on agite le mélange à température ambian-
te pendant une heure Au bout de ce temps, on distille le solvant sous pression réduite, puis on additionne le résidu de 100 ml de chlorure de méthylène On refroidit le mélange
sur de la glace, et on ajoute 22 g de chlorure de p-nitro-
benzyloxycarbonyle On additionne le mélange résultant, goutte à goutte, de 14 ml de triéthylamine et on agite le
tout pendant une heure, en refroidissant sur de la glace.
Au bout de ce laps de temps, on ajoute de l'eau, on extrait le mélange au chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on sèche On distille le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi le composé
nommé dans le titre.
Spectre de R M N (diméthylformamide heptadeutérié) 9 ppm: 1,6-2,1 ( 2 H, multiplet); 2,3 ( 3 H, singulet); 3,2-3,7 ( 4 H, multiplet); 4,2-4,5 ( 1 H, multiplet); ,2 ( 2 H, singulet);
7,7, 8,2 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).
PREPARATION 2
3-Méthanesulfonyloxy-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacétimi- doyl)pyrrolidine CH 3 SO 3 Nca ??a 1 H 3503M N-COOCH 2 o N 02
A une solution de 32,2 g de 3-hydroxy-1-(N-p-nitro-
benzyloxycarbonylacétimidoyl)pyrrolidine dans 500 ml de chlorure de méthylène on ajoute, tout en refroidissant sur de la glace, 9,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle suivis de 16,7 ml de triéthylamine On agite le mélange pendant 30 minutes, tout en refroidissant sur de la glace, puis on
ajoute de l'eau, après quoi on extrait le mélange au chlo-
rure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau et on sèche,
obtenant ainsi 36 g du composé nommé dans le titre.
Spectre de R M N (CD C 13) ppm: 2,3 ( 3 H, singulet); 2,0-2,6 ( 2 H, multiplet); 3,1 ( 3 H, singulet); 3,3-3,9 ( 4 H, multiplet); 5,2 ( 2 H, singulet);
7,55, 8,20 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).
PREPARATION 3
3-Acétylthio-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
acétimidoyl)pyrrolidine CH 3 Ca S-C < NCN-co c H 2 N 2 -CH 3 A 300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre on ajoute 7,35 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une dispersion
à 55 % pds/pds dans l'huile, suivis de 12,5 g d'acide thio-
acétique On agite ensuite le mélange pendant 10 minutes, tout en refroidissant sur de la glace, après quoi on ajoute
g de 3-méthanesulfonyloxy-1-(N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
acétimidoyl)pyrrolidine On agite le mélange pendant 3 heu-
res à 65 C Après avoir laissé refroidir le mélange réac-
tionnel, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau, on sèche, et on distille le solvant sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 en volume de benzene et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 30 g du composé nommé
dans le titre.
Spectre de R M N (CD C 13) 1 ppm: 1,8-2,2 ( 2 H, multiplet); 2,25 ( 3 H, singulet); 2,35 ( 3 H, singulet); 3,2-4,2 ( 5 H, multiplet); ,2 ( 2 H, singulet);
7,5, 8,2 ( 4 H, A 2 B 2, J = 8,0 Hz).
PREPARATION 4
3-Mercapto-l-(N-p-nitrobenzvloxycarbonyl-
acétimidoyl)pyrrolidine HS "l/Nc N COOCH 2/12 CH 3
On refroidit à -10 C une solution de 30 g de 3-acétyl-
thio-l-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylacétimidoyl)pyrrolidine dans 1000 ml de méthanol A la solution refroidie on ajoute
une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (prépa-
rée à partir de 2,8 g de sodium),goutte à goutte, après quoi on agite le mélange pendant 30 minutes tout en élevant progressivement la température jusqu'à O C Au bout de ce temps, on ajoute 65,2 ml d'acide chlorhydrique (à 10 % pds/ vol) au mélange réactionnel qu'on concentre ensuite à la
moitié de son volume initial par évaporation sous vide.
On additionne le concentré d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche, puis on distille le solvant sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange à 2/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 20 g du composé nommé dans le titre. Spectre de R M N (CDC 13) 6 ppm: 1,72,7 ( 3 H, multiplet); 2,3 ( 3 H, singulet); 3,2-4,1 ( 5 H, multiplet); , 2 ( 2 H, singulet);
7,5, 8,2 ( 4 H, A 2 B 2, J = 8,0 Hz).

Claims (26)

REVENDICATIONS
1 Composés répondant à la formule (I): Rl S-R 2 Il (j) dans laquelle: = R 3 R 1, représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R 4 A dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un groupe alcoxy, un groupe mercapto, un groupe mercapto protégé, un groupe amino ou un groupe amino protégé, et A représente un groupe hydrocarboné saturé acyclique divalent
qui est insubstitué ou porte un substituant trifluorométhy-
le ou phényle; X R 2 représente un groupe de formule N-Y, dans laquelle C N représente un groupe amine alicyclique ayant de 4 à 8 atomes nucléaires (y compris l'atome d'azote représenté) et présentant éventuellement une double liaison, ledit groupe amine pouvant éventuellement contenir au moins un autre hétéroatome d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, et pouvant éventuellement porter un groupe oxo sur le noyau hétérocyclique; X représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe cyanoalcoyle, un groupe haloalcoyle, un groupe alcoxyalcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle, un groupe
alcoxycarbonylalcoyle, un groupe alcoxy, un groupe alcoyl-
thio, un groupe alcoylsulfinyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle,
un groupe acyle aliphatique portant éventuellement un subs-
tituant hydroxy, amino, alcoxy ou carboxy, ou un groupe de formule -C=N-R 6 dans laquelle R 5 et R 6 sont identiques
R 5 ou différents et représentent indépen-
damment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle; et R 3 représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé;
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Cl à C 6, un groupe alcoxy en Cl à C 4 ou un grou-
4 4
pe de formule R A dans laquelle R représente un groupe alcoxy en Cl à C 3, un groupe hydroxy, un groupe acyloxy aliphatique en Cl à C 5, un groupe benzyloxycarbonyloxy portant éventuellement un substituant nitro ou méthoxy sur son fragment phényle, un groupe alcoylsulfonyloxy en Cl à C 3, un groupe benzènesulfonyloxy portant éventuellement un substituant méthyle, un groupe trialcoylsilyloxy dans lequel chaque groupe alcoyle est en Cl à C 4, un groupe mercapto, un groupe alcoylthio en Cl à C 5, un groupe amino ou un groupe acylamino aliphatique en Cl à C 5, et A représente un groupe hydrocarboné acyclique saturé en Cl à C 5, et portant
éventuellement un substituant trifluorométhyle ou phényle.
3 Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 2 ou C 3, un groupe l-hydroxyéthyle, un groupe 1-(acyloxy aliphatique)éthyle contenant de 1 à 5 atomes de
carbone dans son fragment acyle ou un groupe l-hydroxy-1-
méthyléthyle. 4 Composés suivant la revendication 3, caractérisés
en ce que R représente un groupe 1-hydroxyéthyle.
Composés suivant l'une quelconque des revendica- tions i à 4, caractérisés en ce que le groupe représenté
par N représente un groupe 2-azétidinyle, 3-azétidi-
nyle, 2-pyrrolidinyle, 3-pyrrolidinyle, 2-pipéridyle, 3-
pipéridyle, 4-pipéridyle, 2-morpholinyle, 3-morpholinyle, 2thiazolidinyle, 4-thiazolidinyle, 5-thiazolidinyle,
2,3,5,6-tétrahydro-4 H-thiazine-2-yle, 2,3,5,6-tétrahydro-
4 H-thiazine-3-yle ou 3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-yle.
6 Composés suivant la revendication 5, caractérisés en ce que le groupe représenté par représente un
groupe 3-pyrrolidinyle ou un groupe 3,4,5,6-tétrahydro-
pyrimidine-5-yle. 7 Composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que le groupe représenté par CN est un groupe 3-pyrrolidinyle.
8 Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions 1 à 7, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, un groupe alcoxyalcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans chacun de ses fragments alcoxy et alcoyle, un groupe cyanoalcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans son fragment alcoyle, un groupe alcoylthioalcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans chacun de ses fragments alcoyle,
un groupe haloalcoyle en C 1 à C 4, un groupe alcoxycarbonyl-
alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans chacun de ses fragments alcoxy et alcoyle, un groupe alcoxy en C 1 à
C 4, un groupe alcoylthio en Cl à C 4, un groupe alcoylsul-
finyle en Cl à C 4, un groupe alcoylsulfonyle en Cl à C 4, un
groupe hydroxy ou un atome d'halogène.
9 Composés suivant la revendication 8, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxyalcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans
chacun de ses fragments alcoxy et alcoyle, un groupe cyano-
alcoyle en C 1 à C 4 dans son fragment alcoyle, un groupe alcoxy en Ci à C 4, un groupe alcoylthio en C 1 à C 4 ou un
groupe alcoylsulfinyle en C 1 à C 4.
10 Composés suivant la revendication 9, caractérisés en
ce que X représente un atome d'hydrogène.
11 Composés suivant l'une quelconque des revendications
1 à 10, caractérisés en ce que Y représente un atome d'hydro-
gène, un groupe alcoyle en C 1 à C 4, un groupe acyle alipha-
tique en C 1 à C 5, ledit groupe alcoyle ou acyle portant un substituant hydroxy, amino, carboxy ou alcoxy, ou un groupe de formule -C=N-R 6 dans laquelle R 5 et R 6 sont identiques t 5
R ou différents et représentent indépen-
damment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe
alcoyle en Cl à C 4.
12 Composés suivant la revendication 11, caractéri-
sés en ce que Y représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle aliphatique en Cl à C 5 Ou un groupe de formule
-C=N-R 6 dans laquelle R et R 6 sont identiques ou diffé-
R rents et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 4. 13 Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce que Y représente un groupe de formule -C=N-R 6
6 '5
dans laquelle R et R sont identiques R
ou différents et représentent indépendamment l'un de l'au-
tre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 4.
14 Composés suivant la revendication 13, caractérisés
en ce que Y représente un groupe acétimidoyle.
15 Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce que Y représente un groupe acyle aliphatique en Cl à C 5.
16 Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions 1 à 15, caractérisés en ce que R 3 représente un grou-
pe carboxy.
17 Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions 1 à 15, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme
de sels de sodium ou de potassium.
18 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ont la configuration ( 5 R, 6 S) et, lorsque R 1 représente un groupe ayant un substituant en position O, ce substituant est en configuration R.
19 L'acide 2-( 1-acétimidoylpyrrolidine-3-ylthio)-6-
( 1-hydroxyéthyl)-2-carbapénème-3-carboxylique.
20 L'acide 2-( 1-acétylpyrrolidine-3-ylthio)-6-( 1-
hydroxyéthyl)-2-carbapénème-3-carboxylique. 21 L'acide 6-( 1-hydroxyéthyl) -2-( 2-méthoxyméthyl-3,4, ,6-tétrahydropyrimidine-5-ylthio)-2-carbapénème3- carboxylique.
22 L'acide 2-( 2-éthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-
-ylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)-2-carbapénème-3-carboxylique.
23 L'acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-2-( 2-isopropyl-3,4,5,6-
tétrahydropyrimidine-5-ylthio) -2-carbapénème-3-carboxylique.
24 Composé suivant la revendication 1, qui est
l'acide 6-( 1-hydroxyéthyl)-2-(pyrrolidine-3-ylthio)-2-
carbapénème-3-carboxylique. 25 Procédé de préparation d'un composé suivant l'une
quelconque des revendications 1 à 24, consistant: à faire
réagir un composé de formule (II): R 7 O Rl o N R 8 dans laquelle R 7 représente l'un quelconque des groupes définis pour R dans lesquels tout groupe hydroxy, mercapto
ou amino est éventuellement protégé, R 8 représente un grou-
pe carboxy protégé, et R 10 représente un groupe alcoyl sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe dialcoyl phosphoryle ou un groupe diarylphosphoryle, avec un mercaptan répondant à la formule (III):
HS-R 11 (III)
dans laquelle Ril représente un groupe de formule Y
dans laquelle N est tel que défini à la revendica-
tion 1, dont l'atome d'azote est protégé, afin d'obtenir un composé de formule (IV): R 7 o fl R 8
dans laquelle R 7, R et Ri ont les significations préci-
tées, et, si nécessaire,à éliminer un ou plusieurs groupes protecteurs du composé de formule (IV) afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel Y représente un atome
d'hydrogène et, si nécessaire, à convertir l'atome d'hydro-
gène représenté par Y dans ledit composé de formule (I) en
l'un des autres groupes représentés par Y dans ledit compo-
sé et, si nécessaire, à salifier le composé.
26 Procédé de préparation d'un composé suivant l'une
quelconque des revendications 1 à 24, dans lequel Y repré-
sente un groupe alcoyle, un groupe acyle aliphatique por-
tant éventuellement un substituant hydroxy, amino, alcoxy ou carboxy, ou un groupe de formule -C=N-R 6 dans laquelle
6 '5
R et R sont identiques ou R différents et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, consistant: à faire réagir un composé de formule (II):
R 7 OR'
Oj N " R 8 dans laquelle R 7 représente l'un quelconque des groupes définis pour R 1, dans lesquels tout groupe hydroxy, mercapto
ou amino est éventuellement protégé, R 8 représente un grou-
pe carboxy protégé, et R 10 représente un groupe alcoyl-
sulfonyle, un groupe arylsulfonyle, un groupe dialcoyl-
phosphoryle ou un groupe diarylphosphoryle, avec un composé répondant à la formule (V):
HS N-Y' (V)
dans laquelle X et N sont tels que définis à la revendication 1 et Y' représente un groupe alcoyle, un groupe acyle aliphatique ou un groupe de formule -C=N-R 6 dans laquelle R 5 et R _ont les significations R
13 técitées, et, si nécessaire, à éliminer tous groupes pro-
tecteur du composé résultant et, si nécessaire, à salifier
le composé.
27 Composition pharmaceutique comprenant une quantité
efficace d'un agent antibactérien en mélange avec un véhi-
cule ou diluant pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que l'agent antibactérien comprend au moins un composé
suivant l'une quelconque des revendications 1 à 24.
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