KR101028689B1

KR101028689B1 - 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR101028689B1
Application number: KR1020080022833A
Authority: KR
Inventors: 김영훈; 김정수; 구영삼
Original assignee: (주)하이텍팜
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2008-03-12
Publication date: 2011-04-14
Also published as: KR20090097589A

Abstract

본 발명은 카바페넴계 항생제인 파니페넴의 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 구조식 (I)의 Z로 치환된 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이며,

상기식에서 Z 는 수소 또는 이미노기의 보호기이며; R는 C1~C6의 저급 알킬 또는 방향족 유도체의 치환체를 나타낸다.

아세틸티오피롤리딘, 머캅토피롤리딘, 이미도일피롤리딘, 가수분해

Description

신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세트이미도일)피롤리딘 유도체 및 그의 제조방법{Process for production of 3-mercapto-1-(acetimidoyl)pyrrolidine derivative and crystalline intermediate therefor}

본 발명은 카바페넴계 항생제인 파니페넴의 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 구조식 (I)의 Z로 치환된 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

일반식 (I) 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 제조방법에 관해서는 아래 두가지 방법으로 공지되었다.

첫째로 대한민국 특허번호 제 0028784호, 유럽특허 72,710, 일본특허 59-13757, 59-212460 및 Heterocycles , 24(5), 1331,(1986), Sankyo kenkyushoNempo 43,1-73(1991) 및 Huaxue Shiji (2006), 28(8), 493-495에 보고된 내용은 반응식 1에 간 단히 나타낸 바와 같다.

반응식 1

이들 문헌의 제조 방법은 대한민국 특허번호 제0028784호와 동일하거나 매우 유사하게 제조하였다. 일반식 (II) 3-아세틸티오피롤리딘 유도체의 아세틸기는 메탄올 용매에 나트륨금속을 용해하여 제조한 나트리움메톡사이드을 적가하면서 가수분해을 진행하였으며 반응 후 염산수용액 또는 초산을 가하여 중화하고 용매를 반으로 농축 후 포화 소금물로 메탄올층을 포화시키고 초산에틸로 추출하고 건조 후 목적 화합물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하였다. 이 반응에서는 두가지 문제점을 포함하고있다. 첫째는 나트륨 금속을 반응에 사용하였으며 이는 폭발의 문제를 포함하고 있어 공업적 생산에는 매우 제한적으로 사용된다. 둘째로 지금까지 보고한 내용에서는 용매를 농축 후 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제 하여 일반식 (I)을 75.3%로 수득하였다.

둘째로 일반식 (I) 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 또 다른 제조방법은 일본특허 60-84258에서 반응식2와 같이 공지되었다.

반응식 2

이 반응식 2은 반응식 1와 비교할 때 간단하지만 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위해서는 반응식 1와 유사한 2단계의 입체선택적 치환반응이 필요하며 이 과정에서 피롤리딘의 2차 아민을 보호기로 보호하고 치환반응 후 탈보호하는 2단계 반응이 더 포함된다. 따라서 산업화에는 더 많은 반응공정이 요구된다.

본 발명은 일반식(I) 결정성 3-머캅토-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 신규 제조방법으로써, 일반식(II)의 3-아세틸티오-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체를 산 또는 염기의 존재하에서 입체선택적으로 공업적 생산이 용이한 제조방법을 제공하는데 있다. 공지된 문헌에 따르면, 가수분해반응에 나트륨 금속을 사용하고 정제하기 위하여 관크로마토그래피을 사용하기 때문에 대량생산을 위한 공업화 제조공정에서 반응의 안정성과 시설에 문제점이 있다. 이러한 문제점을 해결하고 공업적으로 용이한 제조 및 정제방법과 중간체의 안정성 및 순도가 높은 일반식(I)의 제조 방법이 요구되며 이들 문헌 중에서 결정성 일반식(I)의 제조에 대한 언급된 것은 없다.

본 발명자들은 공지의 제조 방법에 비교하여 반응이 용이하고 고수율, 고순도의 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체를 수득하기 위하여 여러가지 가수분해 및 결정화 조건에서 안정성, 분리정제의 용이성 및 경제성 등 여러 방향으로 오랜 연구를 수행하였다. 그 과정에서 일반식 (I)의 신규한 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체를 개발하고 이를 용이하게 제조하는 방법을 확립하였으며, 이 결정성 화합물들은 순도 및 안정성이 매우 우수하므로 결과적으로 고품질의 파니페넴을 제조하는데 효과적으로 기여할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였 다.

본 발명에서는 일반식 (II)의 가수분해 반응에서 나트륨 금속 대신에 일반적으로 사용이 가능한 수산화나트륨을 사용하였다. 수산화나트륨을 수용액 중에서 사용함으로써 반응은 온화하게 진행되었으며, 반응의 안정성뿐만 아니라 원료의 취급이 용이하여 사용화에 매우 적합하였다. 그리고 일반식 (II)의 가수분해 반응 후 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 정제를 위하여 관크로마토그래피 대신에 수용액으로 세척하고 다시 산을 가하여 유기용제층으로 분리 정제함으로써 반응액의 순도를 높일 수 있었으며 이를 건조 후 농축하고 여러 유기 용제에서 결정화를 진행하였다. 이러한 정제과정은 동일 반응용기에서 반응을 연속적으로 진행하여 시간과 비용을 상당부분 절감할 수 있었으며 산업적으로 용이한 제조공정으로 높은 수율을 얻는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서는 반응 혼합물로 수득한 유기층을 농축 후 유기용매 중에서 일정한 결정형을 가지므로써 매우 높은 순도와 열 안정성을 가지는 결정성 3-머캅토-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 신규 제조방법으로써 원가 절감하는 상용화 제조공정이다.

본 발명은 동일 반응기에서 일반식 (I)을 제조하며, 어떤 중간체도 분리하지 않기 때문에 생산비용 절감되고 작업시간을 단축한다. 이러한 작업시간의 단축은 공업적 생산에 더욱더 유용하다. 따라서 아래의 제조공정에 따르면 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 수율 향상과 입체선택적 치환반응이 가능하다.

본 발명의 방법에 따라 일반식 (I) 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체를 합성할 경우 기존의 방법과 비교하여 반응 조건이 매우 용이한 가수분해 반응으로 진행되고 정제과정에서 결정함으로써 일반식(I)의 입체 이성질체의 순도가 매우 높다. 부가적으로 각 중간체의 분리 및 정제없이 동일 반응 용기에서 반응을 연속적으로 진행하기 때문에 반응시간이 짧고 분리 및 정제에서 일어나는 손실을 최대한 감소되어 높은 수율로 일반식 (I) 제조할 수 있다. 또한 반응조건이 -10~25℃의 저온의 온도조건에서 반응이 진행되므로 부 반응이 낮으며, 사용하는 원료는 안정성이 높고 반응 후 제거하기 용이한 원료를 사용하기 때문에 대량생산에 사용이 가능하며 공업화에 매우 이용 가치가 높다.

일반식 (I)의 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체은 일반식 (II)을 산 또는 염기 조건하에서 가수분해하여 수득된다.

(여기서 Z는 수소 또는 이미노 보호기; R은 알킬 또는 방향족 치환체이다.)

반응 용매의 예로써는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로 퓨란, 메틸렌크로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드 중에서 하나 또는 두 혼합용매를 사용하며 가장 유용한 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌크로라이드이다. 반응 온도조건은 -40~+40℃ 범위며 가장 좋은 반응 조건은 -10℃에서 상온의 조건이다. 반응 시간은 보통 십 여분에서 24시간 안에 진행되지만 가장 좋은 조건은 30분에서 5시간의 범위이다. 일반식 (II)와 산 또는 염기의 사용 당량은 1:1에서 1:10이고 가장 좋은 조건은 1:1 에서 1:3 범위에서 사용한다.

Z로 나타낸 이미노기 보호기는 치환반응 중에 쉽게 제거되지 않으며 특별한 반응조건에서는 쉽게 분리되어야 한다. 이러한 치환체의 예로는 카르복실산, 카르보닉산, 황산, 카르바믹산으로부터 치환된 알리파틱 아실기와 방향족기로 치환된 알리파틱 아실기를 포함한다. 아리파틱 아실기의 예로는 포화 또는 불포화, 아리사이클릭, 사이클릭 아실기를 포함하며 예를 들면 알카노일기는포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴이소발레릴, 피발로일, 헥산오일과 같은 저급 알카노이일기, 알킬설포닐기는 메실, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 펜틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐기이며, 카바모일기의 예로써 N-알킬카르바모일기는 메틸카르바모일과 에틸카르바모일이며, 알콕시카르보닐은 비닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐과 같은 저급 알케닐옥시카르보닐기이며, 알케노일기는 아크릴오일, 메타아크릴오일, 크로토노일과 같은 저급알케노일기이며 사이클로알칸카르보닐기는 사이클로프로판카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산카르보닐과 같은 저급사이클로알칸카르보닐기이다.

방향족기가 포함된 알리파틱아실기 치환체의 예로는 벤질옥시카르보닐 또는 펜에틸옥시카르보닐과 같은 저급 페닐알콕시카르보닐기와 같은 아르알콕시카르보닐이다. 이들 아실기는 나이트로기와 같은 적당한 치환체가 하나 또는 그 이상이 치환될 수 있으며 나이트로아르알콕시카르보닐기가 포함된 치환체를 가지는 적당한 아실기를 가지는 예로써는 니트로벤질옥시등이있다. 또한 알겐닐옥시카르보닐기등도 사용할수있다.

R로 표현되는 알킬기의 예로는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸 및 헥실), 저급 알카노일옥시(저급)알킬(예로써 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발오일옥시메틸 및 헥사노일옥시메틸), 저급 알칸설포닐옥시(저급)알킬(예로써, 2-메실에틸), 일(또는 이, 삼)할로(저급)알킬 (예로써 2-요오드에틸, 2,2,2-삼클로로에틸), 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 (예로써, 메톡시카르보닐목시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 4급 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(또는 2-)메톡시카르보닐옥시에틸, 1-(또는 2-)에톡시카르보닐옥시에틸 및 1-(또는 2-)이소프로폭시카르보닐옥시에틸), 저급 알케닐(예로써 비닐 및 아릴), 저급 알케닐 (예로써 에티닐 및 프로피닐), 치환된아릴(저급)알킬 (예로써 벤질, 4-메톡시벤질, 4-나이트로벤질, 펜에틸, 트리틸, 벤즈하이드릴, 비스(메톡시페닐)메틸, 3,4-다이메톡시벤질, 4-하이드록시-3,5-다이-3급-부틸벤질), 치환된아릴 (예로써, 페닐, 4-클로로페닐, 톨일, 4급부틸페닐, 자일일)등이다. 이들 중에서 R은 저급알킬(예로서 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸), 저급알케닐(예로써, 비닐 및 아릴), 저급 알킨일, 치환된아릴(저급)알킬 또는 치환된(아릴)이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 3-(S)- 머캅토 -1-[[N-[(4- 나이트로벤질 ) 옥시 ]카르보닐] 아세트이미도일 ] 피롤리딘

메탄올 (125mL)에 3-(S)-아세틸티오-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시)]카르보닐]아세트이미도일)]피롤리딘 (12.5g)을 가하여 용해하고-10~10℃로 냉각한다. 동일 온도에서 2N 수산화나트륨 (75mL)을 30분간 적가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 정제수 (200mL)을 가하고 2N 염산수용액 (75mL)을 천천히 적가하여 pH을 중성으로 조절하고 분리하여 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 농축한다. 반응 혼합물에 에틸 초산 (120mL)을 가하여 용해 후 -10~10℃에서 3~8시간 천천히 교반하면 결정이 석출되며 이를 여과하고 건조하여 결정성 3-(S)-머캅토-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘 (10.4g, 94.2%)을 얻었다. X-ray 회절 모양은 (그림 1)과 같이 3-(S)-머캅토-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘의 특정한 결정형태를 보여준다.

[α]²⁰=30.07(c=2.2, CHCl₃)

¹H-NMR (CDCl₃,δ) 1.72-2.39(3H, m), 2.32(3H, s), 3.36-4.22(5H, m),

5.22(2H, s), 7.56, 8.19(4H, A₂B₂,J=9Hz)

순도(HPLC): 99.3%

실시예 2

실시예 1과 동일하게 진행하고 반응 혼합물에 에탄올 (120mL)을 가하여 용해 후 -10~10℃에서 3~8시간 천천히 교반하면 결정이 석출되며 이를 여과하고 건조하여 결정성 3-(S)-머캅토-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘(9.83g, 87.4%)을 얻었다. X-ray 회절 모양은 (그림 1)과 같이 동일한 결정형태를 보여준다.

[α]²⁰=30.34(c=2.2, CHCl₃)

순도(HPLC): 97.3%

실시예 3

메틸렌클로라이드(75mL) 메탄올 (75mL)에 3-(S)-아세틸티오-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시)]카르보닐]아세트이미도일)]피롤리딘 (12.5g)을 가하여 용해하고 0~10℃로 냉각한 다음 실시예 1과 동일하게진행하여 결정성 3-(S)-머캅토-1-[[N-[(4-나이트 로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘(10.15g, 90.2%)을 얻었다. X-ray 회절 모양은 (그림 1)과 같이 동일한 결정형태를 보여준다.

[α]²⁰=30.20(c=2.2, CHCl₃)

순도(HPLC): 97.4%

실시예 4

실시예 3과 동일하게 진행하고 반응 혼합물에 2-프로판올 (120mL)을 가하여 용해 후-10~10℃에서 3~8시간 천천히 교반하면 결정이 석출되며 이를 여과하고 건조하여 결정성 3-(S)-머캅토-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘(9.59g, 85.2%)을 얻었다. X-ray 회절 모양은 (그림 1)과 같이 동일한 결정형태를 보여준다.

[α]²⁰=30.44(c=2.2, CHCl₃)

순도(HPLC): 96.7%

실시예 5

메탄올 (125mL)에 3-(R)-티오아세틸-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시)]카르보닐]아세트이미도일)]피롤리딘 (12.5g)을 가하여 용해하고 -10~10℃로 냉각한다. 동일 온도 에서 2N 수산화나트륨 (75mL)을 30분간 적가하고 동일 온도에서 120분간 교반한다. 반응이 종료되면 메틸렌클로라이드 (200mL)와 정제수 (200mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리한다. 유기층에 정제수 (200mL)을 가하고 2N 염산수용액 (75mL)을 천천히 적가하여 pH을 중성으로 조절하고 분리하여 무수 마그네슘설페이트와 활성탄을 가하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과하고 농축한다. 반응 혼합물에 에틸 초산 (120mL)을 가하여 용해 후 -10~ 10℃에서 3~8시간 천천히 교반하면 결정이 석출되며 이를 여과하고 건조하여 결정성 3-(S)-머캅토-1-[[N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘(9.47g, 84.2%)을 얻었다.

[α]²⁰=-27.13(c=2.2, CHCl₃)

순도(HPLC): 96.7%

본 발명은 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 제조방법으로써 높은 순도로 제조되어지며, 무정형에 비교하여 보관의 안정성 및 용해도에서 매우 유용하다.

제1도는 본 발명에 따른 결정성 3-(S)-머캅토-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘의 X-선 분말회절 스펙트럼을 나나낸 것이다.

제2도는 본 발명에 따른 결정성 3-(S)-머캅토-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘의 적외선(IR) 스펙트럼을 나나낸 것이다.

제3도는 본 발명에 따른 결정성 3-(S)-머캅토-1-(N-4-나이트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일)피롤리딘의 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 나나낸 것이다.

Claims

하기 일반식 (II)의 3-아세틸티오피롤리딘 유도체를 메탄올 또는 메틸렌클로라이드에서 수산화나트륨의 존재하에 -40 내지 +40℃에서 가수분해 반응시킨 다음, 수용액으로 세척하고 산을 가하여 중화시킨 후 유기층을 분리한 다음, 농축하고 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸초산에서 결정화하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체의 입체선택적 제조방법:

Z는 수소; 나이트로기, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐; 또는 나이트로기, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 페엔에틸옥시카르보닐이며,

R은 C₁-C₆의 저급 알킬; 나이트로기, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이 하나 이상 치환된 C₁-C₆의 저급 알킬; 또는 할로겐 및 C₁-C₆의 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

제1항에 있어서, 일반식 (I)의 결정성 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체가 하기 표 1의 X-선 분말회절 패턴을 나타내는 3-(S)-머캅토-1-[[(N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법:

표 1

2θ d I/Io 2θ d I/Io 7.700 11.4723 1.1 28.601 3.1185 3.2 11.240 7.8656 5.8 29.840 2.9918 6.0 12.199 7.2493 40.0 30.460 2.9322 9.6 13.439 6.5829 82.5 31.121 2.8714 6.9 13.980 6.3293 9.8 32.680 2.7380 8.2 14.760 5.9969 11.1 34.299 2.6123 1.8 15.440 5.7343 1.8 35.437 2.5310 1.0 16.920 5.2358 20.8 36.339 2.4702 4.3 17.561 5.0461 5.6 37.000 2.4276 3.2 18.841 4.7061 40.8 37.279 2.4100 1.9 19.100 4.6429 25.5 38.299 2.3482 1.6 19.959 4.4448 8.1 39.040 2.3053 0.9 20.520 4.3246 23.5 39.501 2.2794 2.1 21.340 4.1603 3.3 40.060 2.2489 2.0 22.600 3.9311 3.7 40.620 2.2192 1.3 23.240 3.8242 24.5 41.202 2.1892 1.8 24.579 3.6188 100.0 43.378 2.1311 2.4 25.159 3.5367 19.1 43.081 2.0980 3.2 25.560 3.4822 71.6 44.080 2.0527 2.6 26.260 3.3909 6.3 44.600 2.0299 2.6 27.080 3.2901 4.9 45.342 1.9985 1.3 27.900 3.1952 8.3 50.420 1.8084 1.5

상기 표 1에서, 2θ는 회절각을, d는 결정면간의 거리를, I/Io는 상대적 세기를 나타낸다.

삭제
제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 니트로벤질옥시카르보닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 가수분해 반응온도가 -10℃ 내지 상온인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물과 수산화나트륨의 사용 당량비가 1:1 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항, 제4항, 제5항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 일반식 (I)의 3-머캅토-1-(아세틸이미도일)피롤리딘 유도체가 3-(S)-머캅토-1-[[(N-[(4-나이트로벤질)옥시]카르보닐]아세트이미도일]피롤리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.