JP3037827B2 - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム誘導体に関
し、さらに詳しくはカルバペネム骨格を有する新規な抗
生物質に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】カルバ
ペネム骨格を有するチエナマイシンは、グラム陽性菌、
グラム陰性菌等に、また特にセフェム耐性菌に対しても
有効な抗菌スペクトラムを示すものであり、新しい抗生
物質として注目されている。

【０００３】しかし、チエナマイシンその他のこれまで
に見出されているカルバペネム誘導体は、腎臓中のデヒ
ドロペプチダーゼ（以下ＤＨＰという）により、分解さ
れて活性を失ない、そのため腎毒性等の副作用をもたら
すことから、現状ではＤＨＰ阻害剤との合剤としてのみ
使用されるにすぎない。また、β−ラクタマーゼ産生菌
に安定で、かつ強い抗菌活性を示す１−β−メチルカル
バペネム化合物が見出されている（特開昭６０−２３３
０７６号公報）が、これらの化合物のＤＨＰに対する安
定性もまたいまだ満足のいくものではない。

【０００４】そこで、各種の病原菌に対し有効で、かつ
安全性に優れ、しかもＤＨＰ等の分解酵素にも安定な化
合物の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のカルバペネ
ム誘導体が各種病原菌に対し有効で、かつ安全性に優
れ、しかもＤＨＰ等にも安定であることを見出し、本発
明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は下記一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（Ｒ¹ は低級アルキル基、ヒドロキシル低
級アルキル基または保護されたヒドロキシル低級アルキ
ル基を意味する。Ｒ² は水素原子または低級アルキル基
を意味する。Ｒ³ はカルボキシル基の保護基または水素
原子を意味する。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基また
は保護基を意味する。Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、保護されたヒドロキシル基または保護され
たヒドロキシル低級アルキル基を意味する。Ｒ⁶ は水素
原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル
低級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、保護
されたヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル低級ア
ルキル基または保護されたカルボキシル基を意味する。
Ｒ⁷ およびＲ⁸ は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基または保護基を意味する。Ｚは−ＣＨ₂−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を意
味し、ｍおよびｎは各々０〜４の整数を意味する。）で
表わされるカルバペネム誘導体またはその塩を提供する
ものである。

【０００９】本明細書において「カルバペネム」とは、
次に示す骨格を有する化合物を意味し、本発明はこの骨
格に種々の置換基を付与してなるカルバペネム誘導体ま
たはその塩に関する。

【００１０】

【化３】

【００１１】一般式（１）におけるＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｚ、ｍおよびｎについ
て以下に具体的に説明する。なお、「低級」なる語は特
に限定しない限り１〜６個の炭素原子を有することを意
味する。

【００１２】Ｒ¹ としてはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アル
キル基が挙げられ、これらは、ヒドロキシル基あるいは
保護されたヒドロキシル基を有していてもよい。本明細
書ではこれらのものをヒドロキシル低級アルキル基ある
いは保護されたヒドロキシル低級アルキル基と称する。
好適には、１−ヒドロキシルエチル基、保護された１−
ヒドロキシルエチル基、特に（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
ルエチル基、保護された（１Ｒ）−１−ヒドロキシルエ
チル基（この場合の１位は一般にカルバペネムの８位と
いわれる）が挙げられる。ヒドロキシル基の保護基とし
ては、特に限定されず通常知られたものを用いることが
できるが、好適にはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。

【００１３】Ｒ² としてはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アル
キル基または水素原子が挙げられ、特にメチル基が好適
である。この際、１位の不整炭素の配置はＲ配置のもの
が適当である。

【００１４】Ｒ³ としてはカルボキシル基の保護基また
は水素原子が挙げられる。保護基としては、特に限定さ
れるものではなく、β−ラクタム系抗生物質で通常用い
られているカルボキシル基の保護基が挙げられる。例え
ば、メチル基、エチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基
等の直鎖状もしくは分岐鎖状の低級アルキル基、メトキ
シメチル、メトキシエチル等の低級アルコキシ低級アル
キル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、２−プロピオニルオキシメチル等の低級脂肪族アシ
ルオキシ低級アルキル基、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル等のアラ
ルキル基、アリル、２−クロロアリル、２−メチルアリ
ル等のアルケニル基、２，２，２−トリクロロエチル等
のハロゲン化アルキル基が適当である。

【００１５】Ｒ⁴ としてはメチル、エチル、プロピル等
の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基あるいはβ−
ラクタム系抗生物質で通常用いられているアミノ基の保
護基、または水素原子が挙げられ、なかでも例えばｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が適当である。

【００１６】Ｒ⁵ としてはメチル、エチル、プロピル等
の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基、フッ素、塩
素、臭素等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、保護され
たヒドロキシル基、ヒドロキシルアルキル基、保護され
たヒドロキシルアルキル基、または水素原子が挙げられ
る。ヒドロキシル基あるいはヒドロキシルアルキル基の
保護基としては特に限定されないが、例えばトリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
などが適当である。

【００１７】Ｒ⁶ としてはメチル、エチル、プロピル等
の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基、フッ素、塩
素、臭素等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、保護され
たヒドロキシル基、ヒドロキシルアルキル基、保護され
たヒドロキシルアルキル基、カルボキシル基、保護され
たカルボキシル基、または水素原子が挙げられる。ヒド
ロキシル基あるいはヒドロキシルアルキル基の保護基と
しては特に限定されないが、例えばトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが
適当である。カルボキシル基の保護基としては特に限定
されないが、β−ラクタム系抗生物質で通常用いられて
いるカルボキシル基の保護基が挙げられ、例えばｐ−ニ
トロベンジル基、アリル基、ｔ−ブチル基等が適当であ
る。

【００１８】Ｒ⁷ としてはメチル、エチル、プロピル等
の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基あるいはβ−
ラクタム系抗生物質で通常用いられているアミノ基の保
護基、または水素原子が挙げられ、例えばｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が適当である。

【００１９】Ｒ⁸ としてはメチル、エチル、プロピル等
の直鎖状もしくは分岐鎖状低級アルキル基あるいはβ−
ラクタム系抗生物質で通常用いられているアミノ基の保
護基、または水素原子が挙げられ、例えばｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が適当である。

【００２０】Ｚとしてはメチレン基、酸素原子、硫黄原
子、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−が挙げられる。ｍ
およびｎはそれぞれ０〜４の数を示す。

【００２１】一般式（１）で表わされる化合物には不整
炭素原子に基づく種々の異性体が存在する。本明細書で
はこれらを一種類の構造式で表わすが、いずれの異性体
あるいはそれらの混合物も本発明の範囲内に包含される
ものである。（１Ｒ）−１−メチルカルバペネム誘導体
とした場合、カルバペネム骨格の５および６位がそれぞ
れＳおよびＳ配置、６位置換基の１位がＲ配置、ピロリ
ジン環の２位および４位がＳおよびＳ配置である化合物
が適当である。従って、本発明の化合物（１）は、６
Ｓ，８Ｒ−６−（１−ヒドロキシルエチル）カルバペネ
ム誘導体であることが好ましく、１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ−６−（１−ヒドロキシルエチル）−１−メチルカル
バペネム誘導体であることがさらに好ましい。

【００２２】本発明の化合物（１）は、薬理学的に許容
される塩として使用することができる。化合物（１）の
薬理学的に許容し得る塩としては、例えば次のようなも
のが挙げられる。すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例
えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウ
ム等の金属塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミ
ン、プロカイン、ベンジルアミン等との塩ならびにペニ
シリン類、セファロスポリン類等の塩形成に用いられる
他のアミン類との塩などが挙げられる。好適にはナトリ
ウム塩、カリウム塩等が挙げられる。本発明のカルバペ
ネム誘導体には塩基性基が存在するので、医薬として許
容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸等の鉱酸との塩類および酢酸、クエン酸、コハク
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。好適な塩
としては塩酸塩および硫酸塩を挙げることができる。ま
た、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウムなどと
の錯体であってもよい。また、本発明化合物は種々の溶
媒和物でもよく、例えば、水和物として用いてもよい。

【００２３】本発明の化合物（１）は、例えば下記反応
式に従って製造することができる。

【００２４】

【化４】

【００２５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、ｍおよびｎは前記と同義である。） 上記反応式に示されるように、まず化合物（２）とジフ
ェニルフォスフォリルクロリド（ＣｌＰＯ（ＯＰ
ｈ）₂ ）とを、公知の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ，２１巻，２９頁、１９８４年）またはそれに準ずる
方法に従い、反応せしめ活性な中間体（３）を得る。

【００２６】この反応は、溶媒（アセトニトリル、ジク
ロルメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）等の原料及び生成物に悪影響を
及ぼさない溶媒）中で、塩基、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン
（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、３
−キヌクリジノール等の環状アルキルアミン類、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の無機塩基類、カリウム−ｔ−ブトキサイド、
ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラート等の存在
下、−４０℃〜０℃で１５分〜８時間行うことが好まし
い。

【００２７】この活性な中間体（３）を単離し、または
単離することなくチオール化合物（４）と反応させ化合
物（１）へ導くことができる。

【００２８】チオール化合物（４）は、単独で使用して
もよいが、とくに塩基を共存させた場合、反応性に富
み、良好に反応を進行させることができる。溶媒、塩基
等は前段階の反応において、例示したものが好ましく、
中間体（３）を単離しない場合は同一の溶媒で反応を続
けることができる。

【００２９】チオール化合物（４）は中間体（３）に対
し１〜２当量反応させるのがよい。反応温度は−４０℃
〜０℃で行うのが好ましく、反応時間は３０分から１
日、特に１時間から１６時間が好適である。反応成績体
（１）は通常の後処理によって単離することができ、必
要に応じてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、精製することができる。

【００３０】上述の反応成績体（１）に保護基がある場
合は所望により保護基を脱離させることができる。脱離
法としては、水素添加による還元的分解法、化学的還元
法、酸、塩基または酵素を用いた加水分解法等が挙げら
れ、これらの方法に従って行うことができる。

【００３１】保護基を除去した化合物は通常の後処理、
すなわち、抽出後濃縮し、さらに必要に応じて再結晶、
再沈澱、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。とくに化合物（１）は結晶化すること
により高純度のものが得られるが、この目的のためには
酸付加塩とすることが好ましい。この塩は必ずしも無毒
性酸付加塩である必要はなく、毒性酸付加塩として結晶
化した後に無毒性酸付加塩に変換することにより目的物
を高純度で得ることができる。

【００３２】本発明化合物（１）を体内で代謝されうる
エステル類とするには、ペニシリン類やセファロスポリ
ン類に一般に用いられている方法に準じて、一般式
（１）のＲ³ として予め導入しておくか、あるいはカル
ボキシル基またはカルボキシレートアニオンを有する化
合物をエステル化すればよい。

【００３３】本発明の化合物（１）は、慣用される製剤
用担体、安定化剤、溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の
方法で製剤とすることができる。投与は錠剤、丸剤、カ
プセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注剤、筋注
剤、坐剤などの非経口投与のごとき種々の方法がある
が、通常は静脈注射が適当である。投与量は通常成人１
日２５０ないし３００mgであり、数回に分割して投与す
るが、年齢、性別、症状により適宜増減することができ
る。

【００３４】

【発明の効果】本発明のカルバペネム誘導体またはその
塩は、大腸菌、プロテウス菌、クレブシェラ菌、エンテ
ロバクター菌、サルモネラ菌、セラチア菌、ストレプト
コッカス菌、スタフィロコッカス菌等をはじめとして緑
膿菌に対しても優れた抗菌力を示し、抗菌剤として各種
感染症に有効であるとともに、安全性に優れ、しかもＤ
ＨＰ等の分解酵素にもきわめて安定なものである。

【００３５】

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。ま
ず、以下の参考例１〜６のそれぞれの表題に示す化合物
を逐次製造した。

【００３６】参考例１２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタン
スルホン酸 ナトリウム塩 ２−アミノエタンスルホン酸５．０１ｇを水５０mlに溶
解し、炭酸ナトリウム９．３３ｇを加え、エチルエーテ
ル５０mlを加えた。この反応液にｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルクロライド８．６２ｇを加え１９時間室
温で反応した。析出した固体を濾取し、乾燥後、表題化
合物を５．５４ｇ得た。

【００３７】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.12(2H,t), 3.60(2
H,t), 5.30(3H,s), 7.66(2H,d), 8.31(2H,d)

【００３８】参考例２（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（（１−（ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−４−イル）カルボニル）−４
−ヒドロキシピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−ヒドロキシプロリン１４．９ｇ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド１２．４ｇ、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール６．７５ｇをテトラヒドロフラン１
００ml中に加え室温で１時間反応させ、（２Ｓ，４Ｒ）
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
ヒドロキシプロリン Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルを得た。このものに１−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）ピペラジン１６．５ｇを加え、
さらに室温で２時間攪拌反応した。反応終了後、析出し
たジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を留去、残渣を
クロロホルムに溶解し、１０％クエン酸水、水で洗浄し
たのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去、油状残渣
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムおよびクロロホルム−メタノール混
液で展開し、表題化合物１６．５ｇを得た。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.90-1.40(2H,
m), 3.00-3.90(11H,m), 3.80(3H,s), 4.40-4.70(1H,m),
4.90-5.44(4H,m), 6.75-7.02(2H,m), 7.20-7.60(4H,m),
8.08-8.30(2H,m)

【００４０】参考例３（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（１−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−４−イ
ル）カルボニル）ピロリジン トリフェニルホスフィン１１．８ｇを２００mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト７．０６mlを−２０℃に冷却しつつ滴下した。４０分
後、参考例２で得た（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（（１−（ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−４−イ
ル）カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン１５．９
ｇおよびチオ安息香酸５．２mlのテトラヒドロフラン溶
液を徐々に滴下した。室温下、終夜攪拌反応後テトラヒ
ドロフランを留去し、残渣を酢酸エチルエステルに溶
解、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた表題化合物は
精製することなく次反応に付した。

【００４１】参考例４（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（ピペラジン−
１−イル）カルボニル）ピロリジン 参考例３で得られた粗生成物を氷冷下トリフロロ酢酸２
００ml、アニソール５０mlに加え室温下１時間反応し
た。トリフロロ酢酸を留去後、残渣を酢酸エチルエステ
ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、洗浄後
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール混液の画分から表題化合物１２ｇを
得た。

【００４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.8-2.3(1H,m),
2.6-3.3(5H,m), 3.3-4.0(5H,m), 4.0-4.4(2H,m),4.6-
5.0(1H,m), 5.23(2H,s), 7.3-7.7(5H,m),7.8-8.0(2H,
m),8.23(2H,d)

【００４３】参考例５（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（１−（２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエタン
スルホニル）ピペラジン−４−イル）カルボニル）ピロ
リジン 参考例１で得られた２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノエタンスルホン酸ナトリウム塩０．９８ｇ
にチオニルクロライド５mlを加え室温で１時間、さらに
２時間加熱還流した。濃縮後テトラヒドロフラン３mlを
加えた溶液を参考例４で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベン
ゾイルチオ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）ピ
ロリジン１．５０ｇとトリエチルアミン０．４２mlのテ
トラヒドロフラン（１０ml）溶液に加え、１６時間攪拌
した。溶媒を留去後、酢酸エチルエステルを加え、水
洗、乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、表題化合物１．０ｇを得た。

【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.8-2.3(1H,m),
2.6-4.5(16H,m), 4.6-5.0(1H,m), 5.19(2H,s),5.21(2
H,s), 7.4-7.6(7H,m), 7.7-8.4(6H,m)

【００４５】参考例６（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（（１−（２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエタンスルホ
ニル）ピペラジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン 参考例５で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（（１−（２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノエタンスルホニル）ピペラジン−４−イル）
カルボニル）ピロリジン０．５５ｇをメタノール３ml、
ジオキサン５mlに溶解し氷冷下、アルゴン気流下ナトリ
ウムメトキサイド０．０５７ｇを加え、１時間反応し
た。氷冷下、酢酸０．０５９mlで中和し、溶媒を濃縮
後、クロロホルムを加え水洗した後、硫酸ナトリウムで
乾燥、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題化合物０．４７ｇを得た。

【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.8-2.3(1H,m),
2.6-4.5(16H,m), 4.6-5.0(1H,m), 5.19(2H,s), 5.21(2
H,s)7.4-7.6(5H,m), 8.20(4H,d)

【００４７】以下に本発明化合物（１）の製造例を示
す。 実施例１ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（（１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（（２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノエタンスルホニル）ピペラジン
−４−イル）カルボニル）ピロリジン−４−イル）チ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート 下記式に示すように、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−オキソカルバペナム−３−カルボキシレ
ート（２）０．２７９ｇをアセトニトリル３mlに溶解
し、アルゴン気流下にジイソプロピルエチルアミン０．
１４８mlを０℃で加え、次いでジフェニルホスホリルク
ロライド０．１７６mlを加え２時間同温度で反応後、−
３５℃に冷却し、参考例６で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（（１−（２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノエタンスルホニル）ピペラジン−４
−イル）カルボニル）ピロリジン０．４７ｇ、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．１３４mlを加え、さらに１６時
間同温度で反応した。反応液を濃縮後、クロロホルムを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、水
で洗浄、乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、表題化合物（１）′０．
２１ｇを得た。

【００４８】

【化５】

【００４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.19(3H,d), 1.
29(3H,d), 1.7-2.2(1H,m), 2.4-4.4(20H,m),4.5-4.9(1
H,m), 5.0-5.19(2H,s), 5.28(2H,q), 7.3-7.8(4H,m),8.
18(2H,d)

【００５０】実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（（２−（（１−（２−アミノエタンスルホニル）ピペ
ラジン−４−イル）カルボニル）ピロリジン−４−イ
ル）チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸 実施例１で得たｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（（１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（（１−（２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエタン
スルホニル）ピペラジン−４−イル）カルボニル）ピロ
リジン−４−イル）チオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
２１０mgをテトラヒドロフラン１５ml、リン酸緩衝液１
５mlに溶解し、酸化白金１００mgを加えて、４気圧の水
素雰囲気下、２．５時間水素添加した。触媒を濾去し、
テトラヒドロフランを留去し、残渣の水溶液をダイヤイ
オンＨＰ−２０を用いたカラムクロマトグラフィーによ
り精製後、さらにＨＰＬＣで精製して表題化合物
（１）″９．０mgを得た。

【００５１】

【化６】

【００５２】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：1.20(3H,d), 1.28(3
H,d), 1.5-1.7(1H,m), 2.6-2.8(1H,m),2.8-3.8(18H,m),
3.9-4.2(2H,m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 早野 健 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社東京研究開発センター 内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/20 A61K 31/496 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （Ｒ¹ は低級アルキル基、ヒドロキシル低級アルキル基
   または保護されたヒドロキシル低級アルキル基を意味す
   る。Ｒ² は水素原子または低級アルキル基を意味する。
   Ｒ³ はカルボキシル基の保護基または水素原子を意味す
   る。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基または保護基を意
   味する。Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   ル基、ヒドロキシル低級アルキル基、ハロゲン原子、保
   護されたヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル
   低級アルキル基を意味する。Ｒ⁶ は水素原子、低級アル
   キル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル低級アルキル
   基、ハロゲン原子、カルボキシル基、保護されたヒドロ
   キシル基、保護されたヒドロキシル低級アルキル基また
   は保護されたカルボキシル基を意味する。Ｒ⁷ およびＲ
   ⁸ は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基ま
   たは保護基を意味する。Ｚは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を意味し、ｍおよ
   びｎは各々０〜４の整数を意味する。）で表わされるカ
   ルバペネム誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）においてＲ¹ が１−ヒドロ
   キシルエチル基である請求項１記載のカルバペネム誘導
   体またはその塩。
3. 【請求項３】 一般式（１）で表わされる化合物が、６
   Ｓ，８Ｒ−６−（１−ヒドロキシルエチル）カルバペネ
   ム誘導体である請求項１または２記載のカルバペネム誘
   導体またはその塩。
4. 【請求項４】 一般式（１）で表わされる化合物が、１
   Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ−６−（１−ヒドロキシルエチ
   ル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請求項１ま
   たは２記載のカルバペネム誘導体またはその塩。