JP3045518B2 - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカルバペネム骨格を有する新規な抗生物質に
関する。

従来の技術 ペニシリンおよびセファロスポリン系の抗生物質は安
全性に優れており感染症治療に広く用いられてきた。し
かし、これらは全ての菌種に有効とはいえず、また、耐
性を獲得した菌株の出現により適用範囲が制限されつつ
ある。この耐性化の機構としては、薬剤の細胞膜透過性
を妨げること、あるいはβ−ラクタマーゼの産生による
薬剤の不活性化等が報告されている。

1976年に発見されたカルバペネム骨格を有するチエナ
マイシンはそれまでの抗生物質に対する耐性菌にも有効
であり、かつ、優れた抗菌活性を示した。

解決しようとする問題点 チエナマイシンおよびその後数多く報告された他のカ
ルバペネム誘導体は、物理化学的に不安定であること、
腎臓のデヒドロペプチダーゼ等の酵素によって簡単に分
解される等の欠点がある。

本発明者は、これらの欠点のないカルバペネム誘導体
を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成し
た。

問題点を解決するための手段 ＜発明の構成＞ 本発明は式Ｉ （式中、R₁は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、COOR
₂はカルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは
保護されたカルボキシル基を、R₃は水素原子または低級
アルキル基を、R₄は次の式で表わされる複素環基を意味
する。

R₅は低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基また
はＮ−モノ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基を
意味する。） で表わされる化合物およびその塩。

本明細書でカルバペネムとは次の骨格を有する化合物
を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有するカ
ルバペネム誘導体に関する。

式Ｉにおける置換基について説明する。

R¹としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜６個（C₁−
C₆）のアルキル基が挙げられ、これらはヒドロキシル基
を有していてもよい。これらのうちでは１−ヒドロキシ
エチル基、特に１−ヒドロキシエチル基がカルバペネム
骨格の６位炭素原子上にＳ配置となるように結合し、そ
のヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般にカルバ
ペネム８位といわれる）にＲ配置に結合している場合が
好適例として挙げられる。

R²としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三級ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状C₁−C₆ア
ルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等のC₁−C₆
アルコキシC₁−C₆アルキル基、ピバロイルオキシメチル
基等のC₁−C₆脂肪族アシルオキシメチル基およびフタリ
ジル基を挙げることができる。更に、カルボキシル基の
保護基を兼ね、温和な条件で容易に除去し得るエステル
残基として、例えばｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリルもしくは２−ナフチルメチル等のアラルキ
ル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、アリ
ル基またはトリメチルシリルなどのC₁−C₆アルキルシリ
ル基等が挙げられる。合成に際し、カルボキシル基の保
護基として好適なエステル残基はｐ−ニトロベンジル
基、アリル基等がある。

R²は代謝されうるエステル残基であってもよく、これ
らの好ましい例としては、ピバロイルオキシメチル基、
フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル基が
挙げられる。

また、COOR²がR⁴の四級化窒素の対イオンとしてのカ
ルボキシレートアニオンの形で存在する場合がある。さ
らに、本発明の化合物が強酸との塩である場合、すなわ
ち、四級化窒素の対イオンが強酸のアニオンである場
合、COOR₂はカルボン酸の状態で存在することもあり、
いわゆるベタイン化合物の特性を有しており、このよう
な酸付加塩は次の如く記載することもできる。

（式中、X^-は酸のアニオンを意味する。） さらにR⁴が塩基性基の場合、本発明の化合物がおかれ
ている環境（pH）により、COOR₂はカルボキシル基の場
合とカルボキシレートアニオンの場合のいずれかの状態
にあるか、またそれらの平衡混合物として存在する場合
もある。これはいわゆるアミノ酸のような双性イオン
（Zwitter ion）構造で存在する場合を意味し、一般式
Ｉはこのような双性イオン構造の化合物をも意味してい
る。

R³としては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等の
C₁−C₆アルコキシC₁−C₆アルキル基、アミノメチル基、
アシルアミノメチル基等が挙げられ、好適なものとして
は、低級アルキル基が、特にメチル基が好適である。こ
の際１位の不斉炭素原子に関する立体配置としてはＲ配
置のものが適当である。

置換基R⁴としては以下の如き二環性複素環基を例示す
ることができる。

なお、置換基R⁴の中に不斉炭素原子を有する場合、一
般式Ｉで表わされる本発明の化合物には立体異性体が存
在することになる。例えば、不斉炭素原子が１個の場合
２種の立体異性体が生ずるので、便宜上以下の記載にお
いては一方を［異性体Ａ］、他方を［異性体Ｂ］とし
た。

置換基R⁴におけるR⁵としては次に示す群から選ばれる
１種であることが好ましい。

−CH₃，−CH₂CH₃，−CH₂CH₂CH₃，−CH（CH₃）₂，−CH
₂CH₂CH₂CH₃， −CH₂F，−CH₂CH₂F，−CH₂CH₂Cl，−CH₂OCH₃，−CH₂C
H₂OCH₃，−CH₂NH₂，−CH₂CH₂NH₂，−CH₂CN， −CH₂CH₂CN，−CH₂CONH₂，−CH₂CONHCH₃，−CH₂CON
（CH₃）₂，−CH₂CONH（CH₂CH₃），−CH₂CH₂CONHCH₃，−
CH₂CH₂CON（CH₃）₂， また、一般式Ｉにおいて５位の炭素原子の立体配置は
通常のカルバペネム系化合物と同様であるのがよく、す
なわち５位の炭素原子に結合した水素原子はα配置であ
るのがよい。

なお、本発明の化合物およびその製造中間体のあるも
のは互変異性体の構造をとることも考えられる。本明細
書ではこれらを一種類の構造式で表すが、これは限定を
意味するものではない。

本発明化合物の２位置換基は置換アルキル基で四級化
された二環性複素環基であるが、この置換アルキル基の
置換位置について述べる。２位置換基の複素環基には２
以上の窒素原子が存在しており、少なくともひとつは核
間の窒素原子である。この様な状態の窒素原子のうち、
上記の置換アルキル基がどの窒素原子上に存在するかを
判別するのは困難である。しかし、一般的には核間の窒
素ではない窒素原子上に置換アルキル基が存在する可能
性が高い。本明細書の実施例の化合物において、核間の
窒素原子でない窒素原子に上記置換アルキル基が置換し
ていることを示す命名となっているのは、上に述べた理
由によるものである。しかし、置換アルキル基の置換位
置の特定は困難であり上記の様に位置が特定して記載さ
れているとはいってもこれは限定を示すものではなく、
これ以外の異性体である四級塩も本発明に含まれるので
ある。

本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として用
いてよいが、その例としては次のようなものがある。

すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属
塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロカイ
ン、ベンジルアミンとの塩ならびにペニシリン類、セフ
ァロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類のよ
うな無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩
としてはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができ
る。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在する
ので、医薬として許容される酸付加塩、例えば、塩酸、
臭素水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等
の有機酸との塩類とすることもできる。特に好適な塩と
しては、塩酸塩および硫酸塩を挙げることができる。ま
た、式Ｉの化合物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、
水和物として用いてもよい。

本発明化合物は、大腸菌、プロテウス、クレブシェ
ラ、エンテロバクター、サルモネラ、セラチア、ストレ
プトコッカス、スタフィロコッカス等を始め緑膿菌にも
優れた抗菌力を示し、各種感染症、例えば、呼吸器感染
症、外傷・熱傷・手術創による二次感染症、化膿性疾患
の治療に有効である。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、
溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とするこ
とができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等
の経口投与あるいは静注剤、筋注剤、坐剤などの非経口
投与の如き種々の方法があるが、通常は静脈注射が適当
である。投与量は通常成人１日250mg〜3,000mgであり、
これを数回に分割投与するが、年令、性別、症状により
適宜増減することができる。

本発明の化合物は、下記の反応式で例示する方法によ
って製造することができる。

第１工程： 公知の方法（特開昭58−26887号）およびそれに準ず
る方法で合成できる化合物II（式中、R¹およびR³は前記
と同じ、またR²′は前記エステル残基を意味する）を適
当な溶媒中で酸化剤にて酸化するとスルホキシド体III
が高収率で得られる。

ここで酸化剤としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化セレン、オ
ゾンまたはメタ過ヨード酸ナトリウム等が使用でき、好
適にはｍ−クロロ過安息香酸がよい。

ここに得られるスルホキシド体は立体異性体の混合物
である。これは分離することなく第２工程の反応に使用
することができる。

本反応には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（以下、DMFと略記する）、アセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド（以下、DMSOと略記する）、
テトラヒドロフラン（以下、THFと略記する）、アセト
ニトリル、水およびリン酸緩衝液等の、反応原料、生成
物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適に
用いられる。

反応温度は−50℃〜50℃、好適には−30℃〜室温、の
緩和な温度条件が有利である。反応時間は５分乃至４時
間、通常は30分乃至１時間で充分である。

第２工程： 本工程は、第１工程で得られたスルホキシド体IIIと
チオール化合物またはその反応性誘導体IV（式中、R⁴は
前記の定義に同じ。）との置換反応である。

本反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、DMF、アセトアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、DMSO、THF、アセトニトリル、ヘキサメチルホ
スホトリアミド、水等の反応原料、生成物に支障をきた
さない溶媒（混合溶媒も含む）が好適である。

反応温度は−50℃乃至室温、特に−30℃〜０℃が好適
である。反応時間は通常15分乃至２時間、特に30分〜１
時間が好適である。

チオール化合物の反応性誘導体の例としては、アルカ
リ金属塩のあるチオレート化合物が挙げられる。

この置換反応において、チオール化合物は通常スルホ
キシド体IIIの１〜３当量、特に１〜２当量で使用する
ことが好適である。

一般式IVのチオール体は塩基と共存させると反応性に
富み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論進行
する。使用可能な塩基としてはトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、1,8−
ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン（以下、DBU
と略記す。）、Ｎ−メチルホルホリン、キヌクリジン、
キヌクリジノール等の脂環状アミン類、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメ
トキサイド等の金属アルコラート類、ナトリウムアミド
等が挙げられ、これらの中ではジイソプロピルエチルア
ミン、DBUが好適に使用され、チオール化合物IVと当量
で使用するのが好ましい。ただし、チオール化合物が酸
付加塩である場合には付加されている酸を中和するに必
要な量の塩基をさらに加えることにより良好な結果を得
ることができる。

置換反応は次の反応式で例示する方法によっても行う
ことができる。

公知の方法（Heterocycles（1984）21,29 D.H.Shih e
t al）およびそれに準ずる方法で合成できる化合物Ｖ
（式中、R¹、R²およびR³は前記に同じ）に、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、DM
F、ジメチルアセトアミド、DMSO、THF、ジクロルメタ
ン、クロロホルム等の反応原料、生成物に悪影響を及ぼ
さない溶媒中、トリエチルアミン、DBU、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジ
ン、３−キヌクリジノール等の有機塩基類の存在下にジ
フェニルホスホリルクロリドを作用させることにより活
性な中間体VIに導くことができる。

反応温度は−50℃乃至室温、特に−40℃〜０℃が好適
である。反応時間は15分から４時間、特に30分から２時
間が好適である。

中間体VIは、前述したと同様にチオール化合物または
その反応性誘導体IVと反応させて置換反応成績体を得る
ことができる。

置換成績体は通常の後処理により単離することがで
き、必要に応じてシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィに付し、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロルメ
タン、メタノールあるいはこれらの混合溶媒を用いて精
製することができる。

式Ｉの化合物は２位に四級化された二環性複素環を有
している。この式Ｉの化合物の合成に際しては、R⁵を有
して四級化された二環性複素環のチオール化合物である
式IVの化合物を反応させる方法の他に、R⁵を有さず、四
級化されていない二環性複素環のチオール化合物を反応
させた後に適当なハロゲノアルキルあるいは置換ハロゲ
ノアルキルによって二環性複素環部分を四級化する方法
でもよい。

後者の反応に用いる溶媒としては、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、DMF、アセトアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、DMSO、THF、アセトニトリル、
ジクロロメタン、クロロホルム等の反応原料、生成物に
支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適であ
る。

また、反応温度は−50℃〜−50℃、反応時間は通常１
時間〜３日間である。

R⁵を導入する際のアルキル化剤としては、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、フル
オロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、アミノエチル、シアノメチ
ル、シアノエチル、カルバモイルメチル、Ｎ−モノ低級
アルキルカルバモイルメチル、N,N−ジ低級アルキルカ
ルバモイルメチル等のハロゲン化物を挙げることができ
る。

置換成績体は通常知られている後処理方法により単離
することができ、必要に応じてシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィに対し、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ジクロルメタン、メタノールあるいはこれらの混合
溶媒を用いて精製することができる。

第３工程： 置換反応成績体に保護基がある場合には、所望により
保護基を脱離させることができる。脱離法としては、水
素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩基または
酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられる。

一般式Ｉにおいて、置換基R²がエステル残基、例え
ば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基もしくは２−ナフチルメチル基である場合には、パ
ラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の金属触媒
を用いて接触還元することにより脱保護し、一般式Ｉで
COOR₂がカルボキシル基またはカルボキシレートアニオ
ンであるカルバペネム誘導体とすることができる。反応
溶媒としてジオキサン、THF、水、緩衝液（混合溶媒を
も含む）を用い、好適には含水ジオキサン、リン酸緩衝
液とTHFとの混合溶媒等を用い、１乃至４気圧の水素圧
下にて、０℃乃至50℃、好適には10℃〜30℃、で30分乃
至16時間、通常は10分〜１時間反応させることによっ
て、一般式ＩでCOOR²がカルボキシル基またはカルボキ
シレートアニオンであるカルバペネム誘導体を得ること
ができる。

また、一般式ＩのR²がｐ−ニトロベンジル基である場
合には、THF、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中で、塩
化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させることによ
り、さらにR²がアリル基である場合にはTHF、メチレン
クロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）、トリフェニルホス
フィンまたは２−エチルヘキサン酸と反応させることに
より、さらにR₂が2,2,2−トリクロロエチル基である場
合には、亜鉛末還元により脱保護することによってもそ
れぞれ一般式ＩのCOOR²がカルボキシル基もしくはカル
ボキシレートアニオンである目的化合物を得ることがで
きる。

上述の置換成績体はその物性によっては単離精製しに
くいものがあり、一般式ＩのCOOR²がカルボキシル基も
しくはカルボキシレートアニオンである化合物の製造を
目的とする場合には、中間の置換成績体を単離すること
なく、同一反応容器中で、もしくは簡単な通常の後処理
を施した後、保護基を脱離させることにより良好な結果
が得られる場合がある。これは、特に大量の目的物を製
造する際には、繁雑な作業もなく、収率、品質の点でも
優れた簡便な方法である。

一般式Ｉの目的化合物は通常の単離手段、すなわち、
抽出後濃縮し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロ
マトグラフィ等によって精製することができる。また、
一般式Ｉの化合物は結晶化することによって高純度のも
のが得られ、この目的のために塩とすることにより好ま
しい結果が得られることがある。その際、塩としては必
ずしも無毒性酸付加塩である必要はなく、毒性のある塩
として結晶化し、精製の後酸を除去するか、もしくは薬
理上許容される塩に変換して目的化合物を純度良く得る
ことができる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシ
リン類やファロスポリン類における方法に準じて、一般
式Ｉにおける置換基R²としてあらかじめ入れておくか、
またはカルボキシル基あるいはカルボキシレートアニオ
ンの化合物をエステル化すれば良い。

次に、実施例および参考例により本発明化合物の製造
方法をより具体的に説明する。

一般式IVのチオール化合物は特開昭62−149683号公報
に開示された方法および以下に例示する方法で得ること
ができる。

実施例１ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−２−メチル
−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム−７−イル）
チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−
ジヒドロ−２−メチル−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダ
ゾール−７−イル）チオ］−６−（−１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキレート
165mgを乾燥アセトン10mlに溶解し、ヨードメチル0.1
47mlを加え５℃で17時間攪拌した。更にヨードメチル0.
074mlを追加して同温度で24時間攪拌した。溶媒を減圧
濃縮して残留物をTHF15mlおよびリ酸緩衝液15mlに溶解
し、10％パラジウム−炭素200mgを加えて４気圧の水素
ガス雰囲気下で接触還元した。触媒を濾去し、濾液を濃
縮後、残留物をダイアイオンHP−20（日本錬水株式会
社）を充填したカラムグラフィーに付し、更に目的物を
含む画分を高速液体クロマトグラフィー（以下HPLCと略
す。）で精製して標題化合物の異性体Ａを23mg、異性体
Ｂを18mg得た。

NMR（D₂O）δ：異性体Ａ 1.30（3H,d）,1.32（3H,d）,2.66−2.71（1H,m）,3.1
2−3.18（1H,m）,3.45（1H、qd）,3.52（1H,m）,3.92
（3H,s）,4.26−4.31（2H,m）,4.39−4.50（2H,m）,4.9
4（1H,dd）,7.37（1H,s）,8.65（1H,s） 異性体Ｂ 1.23（3H,d）,1.33（3H,d）,2.60−2.65（1H,m）,3.1
4−3.22（1H,m）,3.46（1H,qd）,3.54（1H,dd）,3.89
（3H,s）,4.27−4.31（1H,m）,4.27−4.31（1H,s）,4.4
0−4.47（2H,m）,4.89（1H,dd）,7.26（1H,s）,8.63（1
H,s） 異性体Ａの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602＜0.1、K.ニューモニエ,TYPE10.10、Ps.エルギノー
ザ,32122 0.39、S.アウレウス,209P＜0.1であった。

参考例１ ７−メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−２−カルバモイ
ルメチル−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩 １）７−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−6,7−ジヒド
ロ−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾール15gをアセトン
150mlに溶解し、ヨードアセトアミド11.2gを加えて２時
間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物を
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルにて洗浄し、各々の上
清液を捨てた後に乾燥し、７−（ｐ−メトキシベンジ
ル）チオ−6,7−ジヒドロ−5H−２−カルバモイル−ピ
ロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・アイオダイドを定量
的に得た。

NMR（CDCl₃）δ： 2.4−3.3（2H,m）,3.76（3H,s）,3.78（2H,s）,4.1−
4.7（3H,m）,5.36（2Hm）,6.36（2H,m）,7.27（2Hd）,
9.32（1H,s） ２）参考例１−１）で得た７−（ｐ−メトキシベンジ
ル）チオ−6,7−ジヒドロ−5H−２−カルバモイル−ピ
ロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・アイオダイド26gをト
リフルオロ酢酸150ml、アニソール31mlに溶解し、氷冷
下でトリフルオロメタンスルホン酸13gを滴下し、同温
度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、油状残留物
をｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、
標題化合物を定量的に得た。

NMR（D₂O）δ： 2.2−2.7（1H,m）,2.8−3.3（1H,m）,4.0−4.6（3H,
m）.4.98（2H,s）,7.26（2H,s）,8.62（1H,s） 参考例２ 参考例１と同様にして、７−（ｐ−メトキシベンジ
ル）チオ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミ
ダゾールとヨードエチルを反応させた後、生成物をトリ
フルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸とで処理
し、７−メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−２−エチル
−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・トリフルオロメ
タンスルホン酸塩を、また７−（ｐ−メトキシベンジ
ル）チオ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミ
ダゾールとヨードＮ−メチルアセトアミドから７−メル
カプト−6,7−ジヒドロ−5H−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）メチル−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・
トリフルオロメタンスルホン酸塩を各々定量的に得た。

実施例２ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−２−カルバ
モイルメチル−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム
−７−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−２−オキソ−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレート0.33gをアセトニトリル3mlに
溶解し、−５℃に冷却してジイソプロピルエチルアミン
0.188ml、ジフェニルホスホリルクロリド0.244mlを順次
滴下した。反応液を０℃にて２時間攪拌した後、−40℃
でジイソプロピルエチルアミン0.290ml、参考例１で得
た７−メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−２−カルバモ
イルメチル−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・トリ
フルオロメタンスルホン酸塩406mgをアセトニトリル10m
lに溶解した溶液を順次滴下した。反応終了後溶媒を減
圧留去し、油状の残留物をｎ−ヘキサン、ジエチルエー
テルで洗浄し粗置換成績体を得た。

この粗生成物をTHF20ml、リン酸緩衝液20mlの混液に
溶解し、10％パラジウム−炭素1gを加え、４気圧の水素
ガス雰囲気下室温で30分で接触還元した。触媒を濾去
し、濾液を濃縮後、残留物をダイアイオンHP−20を充填
したカラムグラフィーに付し、更に目的物を含む画分を
HPLCで精製して標題化合物の異性体Ａを35mg、異性体Ｂ
を20mg得た。

NMR（D₂O）δ：異性体Ａ 1.31（3H,d）,1.34（3H,d）,2.71−2.76（1H,m）,3.1
9−3.23（1H,m）,3.43−3.46（1H,m）,4.29−4.33（2H,
m）,4.48−4.56（2H,m）,5.00（1H,dd）,5.13（2H,s）,
7.46（1H,s）,8.83（1H,s） 異性体Ｂ 1.22（3H,d）,1.33（3H,d）,2.65−2.70（1H,m）,3.1
9−3.26（1H,m）,3.44（1H,qd）,3.54−3.55（1H,m）,
4.30（1H,q）,4.34（1H,dd）,4.48−4.54（2H,m）,4.48
−4.54（2H,m）,4.97（1H,dd）,5.10（2H,s）,7.34（1
H,s）,8.70（1H,s） 異性体Ａの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602 0.10、K.ニューモリエ,TYPE 1＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.39、S.アウレウス,209P＜0.1であった。

実施例３ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−２−エチル
−5H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム−７−イル）
チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレート ７−メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−２−エチル−
ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム・トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩306mgをTHF−アセトニトリル−DMSO（4:
4:1,v/v）の混合溶媒4.5mlに溶解し、−30℃に冷却して
３−キヌクリジノール150mg、ｐ−ニトロベンジル（1R,
5S,6S,8R）−２−フェニルスルフィニル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート200mgを加え、同温度で65分間攪拌した。
反応液を減圧濃縮して得られた残留物を以下、実施例２
と同様に脱保護して後処理し、標題化合物の異性体Ａを
15mg、異性体Ｂを14mg得た。

NMR（D₂O）δ：異性体Ａ 1.31（3H,d）,1.34（3H,d）,1.53（2H,t）,2.69−2.7
3（1H,m）,3.16−3.20（1H,m）,3.44−3.48（1H,dd）,
3.54（1H,dd）,4.26（2H,q）,4.30−4.32（2H,m）,4.41
−4.50（2H.m）,4.96（1H,dd）,7.46（1H,s）,8.73（1
H,s） 異性体Ｂ 1.22（3H,d）,1.34（3H,d）,1.51（2H,t）,2.62−2.6
7（1H,m）,3.44（1H,dq）,3.53−3.55（1H,m）,4.24（2
H,q）,4.28−4.32（1H,m）,4.35（1H,dd）,4.40−4.50
（2H,m）,4.91（1H,dd）,7.33（1H,s）,8.70（1H,s） 異性体Ａの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602 0.10、K.ニューモニエ,TYPE 1＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.78、S.アウレウス,209P＜0.1であった。

実施例４ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）メチル−5H−ピロロ［1,2−ｃ］
イミダゾリウム−７−イル）チオ］−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキ
シレート ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−２−フェニル
スルフィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレート0.33gと７−
メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）メチルピロロ［1,2−ｃ］イミダゾリウム
・トリフルオロメタンスルホン酸塩560mgを実施例３と
同様に反応させた後に脱保護、後処理し、標題化合物の
異性体Ａを25mg、異性体Ｂを15mg得た。

NMR（D₂O）δ： 異性体Ａ 1.30（3H,d）,1.33（3H,d）,2.69−2.74（1H,m）,2.8
3（3H、ｍ）,3.17−3.22（1H,m）,3.42−3.45（1H,m）,
3.52−3.54（1H,m）,4.28−4.31（2H,m）,4.48−4.55
（2H,m）,4.98−5.00（1H,m）,5.06（2H,s）,7.44（1H,
s）,8.82（1H,s） 異性体Ｂ 1.20（3H,d）,1.32（3H,d）,2.63−2.69（1H,m）,2.8
2（3H,m）,3.19−3.23（1H.m）,3.42（1H,dq）,4.28−
4.30（1H,m）,4.32（1H,dd）,4.48−4.53（2H,m）,4.96
（1H,dd）,5.03（2H,s）,7.31（1H,s）,8.79（1H,s） 異性体Ａの各種菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）
の一部を示せば、E.コリ,NIHJ＜0.1、Pr.ブルガリス,08
602＜0.1、K.ニューモニエ,TYPE 1＜0.1、Ps.エルギノ
ーザ,32122 0.39、S.アウレウス,209P＜0.1であった。

発明の効果 本発明の新規なカルバペネム誘導体は、四級化された
二環性複素環を有し、グラム陽性菌、グラム陰性菌、さ
らには偏性嫌気性菌に対して強力な抗菌活性を示し、ペ
ニシリンおよびセファロスポリン耐性菌にも高い感受性
を示すなど、極めて広い抗菌スペクトルを有する。そし
て特に１−メチルカルバペネム骨格を有する化合物は、
物理化学的性質にも優れ、腎臓のデヒドロペプチター
ゼ、β−ラクタマーゼなどによる酵素分解も受けにくい
など、抗菌剤として極めて優れたものである。

また、本発明の化合物は中枢毒性や腎毒性が見られず
極めて安全性が高く、優れた体内動態、すなわち各臓器
で高い組織内濃度が認められるのみならず長い血中半減
期を示す等優れた性質を有しており医薬として期待され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−63679（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−83184（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−25779（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04,519/00 A61K 31/4178,31/4188 A61K 31/4192 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ （式中、R₁は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、COOR
   ₂はカルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは
   保護されたカルボキシル基を、R₃は水素原子または低級
   アルキル基を、R₄は次の式で表わされる複素環基を意味
   する。 R₅は低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基また
   はＮ−モノ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基を
   意味する。） で表わされる化合物およびその塩。」
2. 【請求項２】R₁が１−ヒドロキシエチル基である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】（6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
   ル）−カルバペネム誘導体である請求項１または２の化
   合物
4. 【請求項４】（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシ
   エチル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請求項
   １、２または３の化合物
5. 【請求項５】R₅がメチル、エチル、カルバモイルメチ
   ル、Ｎ−メチルカルバモイルメチルからなる群より選ば
   れる置換基である請求項１、２、３、または４記載の化
   合物