JP2579472B2 - ペネム化合物 - Google Patents
ペネム化合物Info
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- JP2579472B2 JP2579472B2 JP61300810A JP30081086A JP2579472B2 JP 2579472 B2 JP2579472 B2 JP 2579472B2 JP 61300810 A JP61300810 A JP 61300810A JP 30081086 A JP30081086 A JP 30081086A JP 2579472 B2 JP2579472 B2 JP 2579472B2
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- JP
- Japan
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- isomer
- compound
- acid
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 目的 （産業上の利用分野） 本発明は、抗生物質として有用なペネム誘導体に関す
る。
る。
（従来技術） 化学療法において、ペニシリン系抗生物質およびセフ
ァロスポリン系抗生物質が種々開発されているが、耐性
菌の出現等もあり、ペネム系抗生物質の合成研究も進め
られている。しかし、ペネム系抗生物質も高活性で優れ
たものは未だ開発されているとは言いがたい。
ァロスポリン系抗生物質が種々開発されているが、耐性
菌の出現等もあり、ペネム系抗生物質の合成研究も進め
られている。しかし、ペネム系抗生物質も高活性で優れ
たものは未だ開発されているとは言いがたい。
本発明者は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して強
力な抗菌活性を有し、さらに変性嫌気性菌にも強い活性
を示し、またペニシリン系、セファロスポリン系および
他の抗生物質耐性菌にも高い感受性を示し、かつ腎臓の
デヒドロペプチダーゼＩ、β−ラクタメース等による分
解を受け難く、また物理化学的にも優れた物性、安定性
を示し抗菌薬として有用性の高い優れた化合物を見出
し、本発明を完成した。
力な抗菌活性を有し、さらに変性嫌気性菌にも強い活性
を示し、またペニシリン系、セファロスポリン系および
他の抗生物質耐性菌にも高い感受性を示し、かつ腎臓の
デヒドロペプチダーゼＩ、β−ラクタメース等による分
解を受け難く、また物理化学的にも優れた物性、安定性
を示し抗菌薬として有用性の高い優れた化合物を見出
し、本発明を完成した。
構成 本発明は、次の一般式（Ｉ）を有するペネム誘導体に
関する。
関する。
式中、R11はモノ低級アルキルカルバモイル基またはジ
低級アルキルカルバモイル基を意味し、ｎは１、２また
は３を意味し、R2はエステル残基を意味するか−COOMで
カルボキシル基またはカルボキシレートアニオン（CO
O-）を意味する。
低級アルキルカルバモイル基を意味し、ｎは１、２また
は３を意味し、R2はエステル残基を意味するか−COOMで
カルボキシル基またはカルボキシレートアニオン（CO
O-）を意味する。
本発明化合物において、２位のチオ基に置換する置換
基の不斉炭素原子によって二種の立体異性体が生ずるの
で、以下の記載においては一方を「異性体Ａ」、他方を
「異性体Ｂ」と便宜上記述した。なお、本発明の化合物
および中間体の或るものは互変異性体の構造をとること
も考えられる。本明細書ではこれらを一種類の構造式で
表わすが、これは限定を意味するものではない。
基の不斉炭素原子によって二種の立体異性体が生ずるの
で、以下の記載においては一方を「異性体Ａ」、他方を
「異性体Ｂ」と便宜上記述した。なお、本発明の化合物
および中間体の或るものは互変異性体の構造をとること
も考えられる。本明細書ではこれらを一種類の構造式で
表わすが、これは限定を意味するものではない。
一般式（Ｉ）において、５位の炭素原子の立体配置は
天然のペニシリンに対応するＲ配置が好適であり、また
好適な例として１−ヒドロキシエチル基の結合する６位
炭素原子の立体配置がＳ配置であり、ヒドロキシル基の
置換する８位炭素原子の立体配置がチエナマイシンと同
じＲ配置のものが挙げられる。
天然のペニシリンに対応するＲ配置が好適であり、また
好適な例として１−ヒドロキシエチル基の結合する６位
炭素原子の立体配置がＳ配置であり、ヒドロキシル基の
置換する８位炭素原子の立体配置がチエナマイシンと同
じＲ配置のものが挙げられる。
更に詳しく態様を示せば、好適なR2としては水素原子
またはアニオン荷電であり、代謝されうるエステル残基
の好ましい例としてはピバロイルオキシメチル基、フタ
リジル基、５−メチル−1,3−ジオキソール−２−オン
−４−イルメチル基が挙げられる。また、本発明化合物
の合成に際し、カルボキシル基の保護基として好適なエ
ステル残基としてはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル等のアラ
ルキル基、アリル基、またはトリメチルシリル等のアル
キルシリル基等が挙げられる。
またはアニオン荷電であり、代謝されうるエステル残基
の好ましい例としてはピバロイルオキシメチル基、フタ
リジル基、５−メチル−1,3−ジオキソール−２−オン
−４−イルメチル基が挙げられる。また、本発明化合物
の合成に際し、カルボキシル基の保護基として好適なエ
ステル残基としてはｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル等のアラ
ルキル基、アリル基、またはトリメチルシリル等のアル
キルシリル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩は、
カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、アルミニウム、マグネシウム等の金属との塩、アン
モニウム塩およびトリエチルアミン、プロカイン、ベン
ジルアミンとの塩およびペニシリン類、セファロスポリ
ン類の塩形成に用いられる他のアミン類のような無毒性
のアミン類との塩を含む。特に好適な塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩を挙げることが出来る。本発明のペ
ネム誘導体には塩基性基が存在するので、医薬として許
容される酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン酸、コハク酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩類とす
ることもできる。特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸
塩を挙げることができる。また、式（Ｉ）の化合物は種
々の溶媒和したものでも良く、例えば水和物も本発明の
化合物に含まれる。
カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、アルミニウム、マグネシウム等の金属との塩、アン
モニウム塩およびトリエチルアミン、プロカイン、ベン
ジルアミンとの塩およびペニシリン類、セファロスポリ
ン類の塩形成に用いられる他のアミン類のような無毒性
のアミン類との塩を含む。特に好適な塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩を挙げることが出来る。本発明のペ
ネム誘導体には塩基性基が存在するので、医薬として許
容される酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン酸、コハク酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩類とす
ることもできる。特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸
塩を挙げることができる。また、式（Ｉ）の化合物は種
々の溶媒和したものでも良く、例えば水和物も本発明の
化合物に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の反応式で例示する方
法によって製造することが出来る。
法によって製造することが出来る。
第１工程： 公知方法（J.Am.Chem.Soc.,104,6138（1982））およ
びそれに準ずる方法で合成できる一般式（IV）（式中、
Raは有機基、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル等のアルキル基、フェニル、トリル等のアリール
基、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フェ
ネチル等のアラルキル基を意味し、Rbはエステル残基を
意味する）のペネム誘導体を、適当な溶媒中で酸化剤、
例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過
酸化水素、二酸化セレン、オゾンまたはメタ過ヨード酸
ナトリウム等、好適にはｍ−クロロ過安息香酸、で酸化
するとスルホキシド体（II）（式中、Ｓ の波線は立体異性体の混合物を意味する）が高収率で得
られる。ここに得られるスルホキシド体は立体異性体の
混合物であるが、分離することなく好適に次の工程の反
応に使用することが出来る。
びそれに準ずる方法で合成できる一般式（IV）（式中、
Raは有機基、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル等のアルキル基、フェニル、トリル等のアリール
基、ベンジル、メチルベンジル、クロロベンジル、フェ
ネチル等のアラルキル基を意味し、Rbはエステル残基を
意味する）のペネム誘導体を、適当な溶媒中で酸化剤、
例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過
酸化水素、二酸化セレン、オゾンまたはメタ過ヨード酸
ナトリウム等、好適にはｍ−クロロ過安息香酸、で酸化
するとスルホキシド体（II）（式中、Ｓ の波線は立体異性体の混合物を意味する）が高収率で得
られる。ここに得られるスルホキシド体は立体異性体の
混合物であるが、分離することなく好適に次の工程の反
応に使用することが出来る。
本反応に用いられる反応溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド（DMFと略記する）、ア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド（DMSOと略記す
る）、水およびリン酸緩衝液等の、反応原料、生成物に
支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適に用い
られる。反応温度は−50℃〜50℃、好適には−30℃〜室
温の緩和な温度条件が有利である。反応時間は５〜４時
間、通常は30分〜１時間で十分である。
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド（DMFと略記する）、ア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド（DMSOと略記す
る）、水およびリン酸緩衝液等の、反応原料、生成物に
支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適に用い
られる。反応温度は−50℃〜50℃、好適には−30℃〜室
温の緩和な温度条件が有利である。反応時間は５〜４時
間、通常は30分〜１時間で十分である。
第２工程： 本工程は、上述の如く得られたスルホキシド体（II）
とチオール体（III）（式中、R1は前記定義と同じ）、
またはその酸付加塩若しくはその反応性誘導体との置換
反応である。
とチオール体（III）（式中、R1は前記定義と同じ）、
またはその酸付加塩若しくはその反応性誘導体との置換
反応である。
この反応に用いる溶媒としてはDMF、DMSO、テトラヒ
ドロフラン（THFと略記する）、ヘキサメチルホスホト
リアミド（HMPAと略記する）等の反応原料および生成物
に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）であればよ
く、DMFが好適である。反応温度は通常−50℃〜室温、
特に−30℃〜０℃が好適である。反応時間は通常15分〜
２時間、特に30分〜１時間が好適である。
ドロフラン（THFと略記する）、ヘキサメチルホスホト
リアミド（HMPAと略記する）等の反応原料および生成物
に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）であればよ
く、DMFが好適である。反応温度は通常−50℃〜室温、
特に−30℃〜０℃が好適である。反応時間は通常15分〜
２時間、特に30分〜１時間が好適である。
一般式（III）のチオール体は塩基と共存させると反
応性に富み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿
論進行する。
応性に富み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿
論進行する。
使用可能な塩基の例としては、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、1,8
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン（DBUと略
記する）、Ｎ−メチルモルホリン等の脂環状アミン類、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキサイ
ド、ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラート類、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等が挙げられる。
イソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、1,8
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン（DBUと略
記する）、Ｎ−メチルモルホリン等の脂環状アミン類、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキサイ
ド、ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラート類、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等が挙げられる。
一般式（III）のチオール化合物の反応性誘導体の例
としては、一般式:MS-R1（式中、Ｍはアルカリ金属であ
り、R1は前記定義と同じ）で表わされるチオレート化合
物が挙げられる。この置換反応において、一般式（II
I）のチオール化合物は、通常スルホキシド体（II）の
１〜３当量、特に１〜２当量で使用することが好適であ
り、また塩基はチオール化合物（III）と当量で使用す
ることが好ましい。但し、チオール化合物（III）が酸
付加塩である場合は、更に、付加されている酸を中和す
るに必要な量の塩基を加えることにより良好な結果を得
る事ができる。生成する置換成績体は通常の後処理によ
り単離される。
としては、一般式:MS-R1（式中、Ｍはアルカリ金属であ
り、R1は前記定義と同じ）で表わされるチオレート化合
物が挙げられる。この置換反応において、一般式（II
I）のチオール化合物は、通常スルホキシド体（II）の
１〜３当量、特に１〜２当量で使用することが好適であ
り、また塩基はチオール化合物（III）と当量で使用す
ることが好ましい。但し、チオール化合物（III）が酸
付加塩である場合は、更に、付加されている酸を中和す
るに必要な量の塩基を加えることにより良好な結果を得
る事ができる。生成する置換成績体は通常の後処理によ
り単離される。
第３工程： 上述の置換成績体に保護基がある場合には、更に所望
により保護基を除去することができる。保護基の除去法
としては、水素添加による還元的分解、化学的還元、
酸、塩基または酵素を用いた加水分解による方法等が挙
げられる。
により保護基を除去することができる。保護基の除去法
としては、水素添加による還元的分解、化学的還元、
酸、塩基または酵素を用いた加水分解による方法等が挙
げられる。
一般式（Ｉ）において、置換基Rbがエステル残基例え
ば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基若しくは２−ナフチルメチル基等である場合には、
パラジウム担持炭素、酸化白金その他の公知の金属触媒
を用いて接触還元することにより脱保護し、−COOR2が
カルボキシル基またはカルボキシレートアニオンである
目的のペネム誘導体とすることができる。反応溶媒とし
てはジオキサン、THF、水、緩衝液（混合溶媒をも含
む）等を用い、好適には含水THF、含水ジオキサン、リ
ン酸緩衝液とTHFとの混合溶媒を用いて１〜４気圧の水
素圧下にて、０℃〜50℃、好適には10℃〜30℃で、30分
〜16時間、好適には１〜４時間反応するのが適当であ
る。
ば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基若しくは２−ナフチルメチル基等である場合には、
パラジウム担持炭素、酸化白金その他の公知の金属触媒
を用いて接触還元することにより脱保護し、−COOR2が
カルボキシル基またはカルボキシレートアニオンである
目的のペネム誘導体とすることができる。反応溶媒とし
てはジオキサン、THF、水、緩衝液（混合溶媒をも含
む）等を用い、好適には含水THF、含水ジオキサン、リ
ン酸緩衝液とTHFとの混合溶媒を用いて１〜４気圧の水
素圧下にて、０℃〜50℃、好適には10℃〜30℃で、30分
〜16時間、好適には１〜４時間反応するのが適当であ
る。
また、Rbがｐ−ニトロベンジル基である場合にはTH
F、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中で、塩化アンモニ
ウム水溶液と鉄粉とを反応させることにより、さらにRb
がアリル基である場合にはTHF、メチレンクロリド等の
非プロトン性溶媒中テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（０）、トリフェニルホスフィンおよび２−
エチルヘキサン酸と反応させることにより、さらにRbが
2,2,2−トリクロロエチル基である場合には亜鉛未還元
により脱保護することによっても、おのおの式（Ｉ）の
COOR2がカルボキシル基若しくはカルボキシレートアニ
オンである目的化合物を得ることができる。
F、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中で、塩化アンモニ
ウム水溶液と鉄粉とを反応させることにより、さらにRb
がアリル基である場合にはTHF、メチレンクロリド等の
非プロトン性溶媒中テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（０）、トリフェニルホスフィンおよび２−
エチルヘキサン酸と反応させることにより、さらにRbが
2,2,2−トリクロロエチル基である場合には亜鉛未還元
により脱保護することによっても、おのおの式（Ｉ）の
COOR2がカルボキシル基若しくはカルボキシレートアニ
オンである目的化合物を得ることができる。
上述の第２工程における置換成績体は、その物性によ
っては単離精製しにくいものがあり、一般式（Ｉ）のCO
OR2がカルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオ
ンである化合物の製造を目的とする場合には、中間の置
換成績体を単離することなく同一反応容器中で、もしく
は簡単な通常の後処理を施した後、保護基を除去するこ
とにより、良好な結果が得られる場合がある。これは、
特に大量の目的物を製造する際には、繁雑な作業も無
く、収率、品質の点でも優れた簡便な方法である。
っては単離精製しにくいものがあり、一般式（Ｉ）のCO
OR2がカルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオ
ンである化合物の製造を目的とする場合には、中間の置
換成績体を単離することなく同一反応容器中で、もしく
は簡単な通常の後処理を施した後、保護基を除去するこ
とにより、良好な結果が得られる場合がある。これは、
特に大量の目的物を製造する際には、繁雑な作業も無
く、収率、品質の点でも優れた簡便な方法である。
第２工程における成績体の置換基R1が非置換のピロロ
イミダゾリル基である場合には、さらに置換基-(CH2)n-
R11の導入処理をして、R1が四級化ピロロイミダゾリル
基であるペネム誘導体に誘導する事ができる。
イミダゾリル基である場合には、さらに置換基-(CH2)n-
R11の導入処理をして、R1が四級化ピロロイミダゾリル
基であるペネム誘導体に誘導する事ができる。
この置換基-(CH2)n-R11の導入は、従来公知の任意の
方法、例えば試薬として、ヨードメチル、ヨードエチル
等のハロゲン化アルキル、ブロモフルオロエタン、ジメ
チル硫酸、ジエチル硫酸等の通常のアルキル化剤を用い
るアルキル化、あるいは対応する-(CH2)n-R11のハロゲ
ン化物を用いるなどの同等な他の方法を利用して実施す
ることができる。反応溶媒としてはアセトン、アセトニ
トリル、THF、ジオキサン（混合溶媒も含む）が好適に
用いられる。
方法、例えば試薬として、ヨードメチル、ヨードエチル
等のハロゲン化アルキル、ブロモフルオロエタン、ジメ
チル硫酸、ジエチル硫酸等の通常のアルキル化剤を用い
るアルキル化、あるいは対応する-(CH2)n-R11のハロゲ
ン化物を用いるなどの同等な他の方法を利用して実施す
ることができる。反応溶媒としてはアセトン、アセトニ
トリル、THF、ジオキサン（混合溶媒も含む）が好適に
用いられる。
しかしながら、置換基-(CH2)n-R11を有する本発明の
ペネム誘導体は予めこの置換基が導入されている原料HS
-R1（III）を使用することにより上記第３工程以外の方
法で実施することも当然可能である。
ペネム誘導体は予めこの置換基が導入されている原料HS
-R1（III）を使用することにより上記第３工程以外の方
法で実施することも当然可能である。
一般式（Ｉ）の目的化合物は通常の単離手段、即ち抽
出後、濃縮し、さらに必要により再結晶、再沈澱、クロ
マトグラフィー等によって精製することが出来る。また
目的化合物は結晶化することにより高純度のものが得ら
れ、この目的のために塩とすることが好ましい場合があ
る。その際、塩としては必ずしも無毒性酸付加塩である
必要はなく、毒性のある塩として結晶化し、精製の後酸
を除去するか、若しくは薬理上許容される塩に変換（四
級アンモニウム塩の場合は対イオンの交換による）して
目的化合物を純度良く得ることが出来る。
出後、濃縮し、さらに必要により再結晶、再沈澱、クロ
マトグラフィー等によって精製することが出来る。また
目的化合物は結晶化することにより高純度のものが得ら
れ、この目的のために塩とすることが好ましい場合があ
る。その際、塩としては必ずしも無毒性酸付加塩である
必要はなく、毒性のある塩として結晶化し、精製の後酸
を除去するか、若しくは薬理上許容される塩に変換（四
級アンモニウム塩の場合は対イオンの交換による）して
目的化合物を純度良く得ることが出来る。
体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシ
リン類やセファロスポリン類における方法に準じて、一
般式（Ｉ）のCOOR1がカルボキシル基またはカルボキシ
レートアニオンの化合物をエステル化すれば良い。
リン類やセファロスポリン類における方法に準じて、一
般式（Ｉ）のCOOR1がカルボキシル基またはカルボキシ
レートアニオンの化合物をエステル化すれば良い。
発明の効果 本発明のペネム誘導体は、物理化学的安定性に優れた
化合物であると共に、グラム陽性菌、例えば、S.アウレ
ウス、スミス;S.エピデルミディス56500;Str.ピオゲネ
スG-36;Str.ミチスII D685;Str.フェカリス ATCC19433
等、およびグラム陰性菌、例えば、E.コリ NIHJ;S.フ
レキシネリ 2a5503;Sal.エンテリチディスII D604;H.
アルベイII D978;C.フロインディII D976;Pr.ブルガリ
ス08601;Pr.ミラビリスIFO 300849;K.ニューモニエType
1;Ent.クロアカエ 03402;Bnt.エロゲネス ATTC 832
9;Ser.マルセッセンス 10100;Y.エンテロコリチカ Te
591; A.フェカリス ATCC19108;Ps.エルギノーザ 322
33;等の広範囲の好気性菌に対して強い抗菌活性を示
し、さらにB.フラジリス PA-2-11;F.ニュークリエイタ
ム IPP143;C.ペルフリンジェンス22;C.ディフィシルGA
I-0547等の偏性嫌気性菌に対しも強い抗菌活性を示し、
抗菌剤として有用であり、呼吸器感染症、尿路感染症、
腸管感染症等の各種感染症、手術後の二次感染症等の広
い範囲での使用が期待できる。
化合物であると共に、グラム陽性菌、例えば、S.アウレ
ウス、スミス;S.エピデルミディス56500;Str.ピオゲネ
スG-36;Str.ミチスII D685;Str.フェカリス ATCC19433
等、およびグラム陰性菌、例えば、E.コリ NIHJ;S.フ
レキシネリ 2a5503;Sal.エンテリチディスII D604;H.
アルベイII D978;C.フロインディII D976;Pr.ブルガリ
ス08601;Pr.ミラビリスIFO 300849;K.ニューモニエType
1;Ent.クロアカエ 03402;Bnt.エロゲネス ATTC 832
9;Ser.マルセッセンス 10100;Y.エンテロコリチカ Te
591; A.フェカリス ATCC19108;Ps.エルギノーザ 322
33;等の広範囲の好気性菌に対して強い抗菌活性を示
し、さらにB.フラジリス PA-2-11;F.ニュークリエイタ
ム IPP143;C.ペルフリンジェンス22;C.ディフィシルGA
I-0547等の偏性嫌気性菌に対しも強い抗菌活性を示し、
抗菌剤として有用であり、呼吸器感染症、尿路感染症、
腸管感染症等の各種感染症、手術後の二次感染症等の広
い範囲での使用が期待できる。
本発明のペネム誘導体のいくつかにつき、バクテリア
105/mlを接種し、37℃にて18時間インキュベートするミ
ュラー・ヒントンブロス中でのブロス希釈法によって、
その抗菌活性を調べた結果を表に示す。
105/mlを接種し、37℃にて18時間インキュベートするミ
ュラー・ヒントンブロス中でのブロス希釈法によって、
その抗菌活性を調べた結果を表に示す。
で示される化合物であり、優れた臨床試験結果が報告さ
れているものである。
れているものである。
本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、
溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とするこ
とが出来る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等
の経口投与あるいは静注、筋注剤、坐剤等の非経口投与
のいずれであってもよい。投与量は通常成人１日250mg
〜3000mgでありこれを数回に分割投与するが、年令、性
別、症状により適宜増減することが出来る。
溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とするこ
とが出来る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等
の経口投与あるいは静注、筋注剤、坐剤等の非経口投与
のいずれであってもよい。投与量は通常成人１日250mg
〜3000mgでありこれを数回に分割投与するが、年令、性
別、症状により適宜増減することが出来る。
なお、本発明の化合物は毒性も極めて低く、例えば実
施例１の化合物のマウス静注でのLD50は2g/kg以上であ
る。
施例１の化合物のマウス静注でのLD50は2g/kg以上であ
る。
以下、参考例および実施例により本発明の化合物の製
造方法を説明するが、限定的意味はない。尚、先に記し
た他に以下の略号を使用する。
造方法を説明するが、限定的意味はない。尚、先に記し
た他に以下の略号を使用する。
PNB:パラニトロベンジル PMB:パラメトキシベンジル HPLC:高速液体クロマトグラフィー 特に記さない場合、カラムはヌクレオシル（Nucleosi
l）7C18（10mm×300mm）（センシュー科学製）を用い
た。混合溶媒はv/v％で示す。ダイヤイオンHP-20は三菱
化成工業製。
l）7C18（10mm×300mm）（センシュー科学製）を用い
た。混合溶媒はv/v％で示す。ダイヤイオンHP-20は三菱
化成工業製。
参考例１ （１）３−（イミダゾール−４−イル）−２−ｐ−メト
キシベンジルチオプロピオン酸 Ｌ−ヒスチジンより文献（Physiol.Chem.,276,126（1
942））記載の方法に従って合成した２−クロロ−３−
（イミダゾール−４−イル）プロピオン酸6.01gを水酸
化ナトリウム3.0gを含む水50mlに溶解し、ｐ−メトキシ
ベンジルメルカプタン5.3gを加えて、室温にて３日間攪
拌する。反応液をベンゼンで洗浄し、水層に酢酸を加え
てpHを３〜４とする。減圧濃縮し、析出した結晶を濾取
し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、m.p.85〜88℃
の無色針状晶として標記化合物を得る。収量5.8g IR（KBrディスク）cm-1： 3500〜2500、1580、1510 NMRδ（NaOD）ppm:2.92（2H,m）、 3.43（1H,dd,J＝7,8Hz）、3.70（2H,s）、 3.81（3H,s）、6.82（1H,d,J＝1Hz）、 6.93（2H,d,J＝9Hz）、 7.27（2H,d,J＝9Hz）、7.58（1H,d,J＝1Hz） （２）３−（イミダゾール−４−イル）−２−ｐ−メト
キシベンジルチオプロピオン酸メチルエステル 30mlのメタノールを、−10℃に冷却し、攪拌下で0.47
mlのチオニルクロリドを滴下し、10分攪拌する。この溶
液に（１）で得た化合物1.46gを加え室温にて１時間攪
拌する。減圧濃縮し、残渣をベンゼンを加え溶媒を減圧
留去した後、５％重曹水を加え、クロロホルムで抽出す
る。Na2SO4にて乾燥後溶媒を減圧留去し標記化合物を得
る。収量0.98g NMRδ（CDCl3）ppm:3.03（2H,m）、 3.54（1H,dd,J＝6,8Hz）,3.70（2H,s）、 3.79（3H,s）、6.82（3H,m）、 7.22（2H,d,J＝9Hz）、7.51（1H,d,J＝1Hz） （３）３−（イミダゾール−４−イル）−２−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロパノール （２）で得た化合物720mgを15mlのイソプロパノール
に溶解し、780mgの塩化カルシウムと180mgの水素化ホウ
素ナトリウムを加え、室温にて５時間攪拌する。反応液
に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄する。
Na2SO4にて乾燥後、少量のシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、溶媒を減圧留去し標記化合物
を得る。収量566mg NMRδ（CDCl3）ppm:2.93（3H,m）、 3.64（2H,m）、3.68（2H,s）、3.77（3H,s）、 6.76（1H,d,J＝1Hz）、6.81（2H,d,J＝9Hz） 7.20（2H,d,J＝9Hz）、7.50（1H,d,J＝1Hz） 質量分析:m/e 279（M+＋１） （４）４−（２−クロロ３−ｐ−メトキシベンジルチオ
プロピル）イミダゾール （３）で得た化合物560mgをTHF20mlと四塩化炭素10ml
の混液に溶解し、トリフェニルフォスフィン630mgを加
え2.5時間加熱還流する。冷却後トリエチルアミンを加
えて減圧留去し、残渣をシリカゲル15gを用いたカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9:
1）で精製し標記化合物を得る。収量234mg NMRδ（CDCl3）ppm:2.79（2H,d,J＝6Hz）、 3.14（2H,m）、3.72（2H,s）、3.78（3H,s）、 4.22（1H,m）、6.82（2H,d,J＝9Hz）、 6.87（1H,d,J＝1Hz）、7.21（2H,d,J＝9Hz）、 7.56（1H,d,J＝1Hz）、7.80（1H,br.s） （５）6,7−ジヒドロ−６−ｐ−メトキシベンジルチオ
−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール （４）で得た化合物2.21gをアセトン40mlに溶解し、1
1.1gのヨウ化ナトリウムを加え、24時間加熱還流する。
溶媒を減圧留去した後クロロホルムを加え、希水酸化ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水を洗浄する。Na2SO4に
て乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣を60gのシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝19:1）にて精製し、標記化合物を得る。収量0.
89g NMRδ（CDCl3）ppm:2.6〜3.4（2H,m）、 3.77（2H,s）、3.81（3H,s）、3.5〜4.25（ｍ）、 6.70（1H,s）、6.86（2H,d,J＝9Hz）、 7.25（2H,d,J＝9Hz）、7.42（1H,s） 質量分析:m/e 260（M+） （６）6,7−ジヒドロ−６−メルカプト−5H−ピロロ−
〔1,2−ｃ〕イミダゾール・トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩 （５）で得た化合物323mgとアニソール0.41mlおよび
トリフルオロ酢酸4mlの混液に氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸0.12mlを加え、室温にて30分攪拌する。
溶媒を減圧留去し、キシレンを加えて減圧留去し、この
操作を繰り返し、残渣をエーテルにて洗浄し標記化合物
を得る。収量360mg TLC:Rf＝0.05〔メルク社製シリカゲルプレート、厚さ:
0.25mm;展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝9:1;ニ
トロプルシッドナトリウムにより紫色に呈色する。〕 NMRδ（D2O）ppm:2.9〜3.9（3H,m）、 4.2〜4.6（2H,m）、4.80（HOD）、 7.24（1H,s）、8.65（1H,s） 参考例２ （5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
〔（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾー
ル−６−イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボン酸
の異性体Ａ、異性体Ｂの合成 （１）ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−〔（6,7−ジヒドロ−5H−ピロ
ロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール−６−イル）−チオ〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート（化合物Ｙ）の合成 ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−２−エチルスルフ
ィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボキシレート213mgをTHF4mlとアセトニトリル3
mlとの混液にて溶解し、−50℃にて攪拌する。この溶液
に参考例１で得た6,7−ジヒドロ−６−メルカプト−5H
−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール・トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩360mgのTHF（3ml）溶液及びDBU380mgを
加え、同温度で15分攪拌する。反応液に酢酸エチル30ml
を加え水洗し、次いで飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥
した後減圧濃縮する。残渣をシリカゲル10gを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（CHCl3:CH3OH＝19:1で溶出）
で精製すると、黄色油状（一部固化）の標記化合物が得
られる。収量94mg NMR（CDCl3）ppm: 1.39（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.8〜3.6（2H,m）、 3.81（1H,dd,J＝2,6Hz,C6-H）、 4.0〜4.6（4H,m）、 5.33（2H,ABq,J＝14Hz,-OCH2Ar）、 5.76（1H,d,J−2Hz,C5-H）、 7.60（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 8.20（2H,d,J＝9Hz,2×ArH） 参考例３ （１）３−（イミダゾール−４−イル）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロピオン酸エチルエステル ウロカニン酸エチルエステル塩酸塩（W.hubball and
F.L.Pyman,J.C.S.1928,26）3gを重曹水で塩基性とし、
塩析下クロロホルム抽出し、Na2SO4にて乾燥後、溶媒を
約50mlに減圧濃縮し、ｐ−メトキシベンジルメルカプタ
ン3.1gとDBU3.44gを加え、アルゴン気流中室温にて24時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル40
gのカラムクロマト（ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）で精
製し、標記化合物を得る。収量4.8g NMR（CDCl3）ppm:1.18（3H,t,J＝6Hz）、 2.83〜3.00（2H,m）、3.60（2H,s）、 3.76（3H,s）、 4.07（2H,q,J＝6Hz,-OCH 2CH3）、 4.23（1H,t,J＝6Hz,CHCH2-）、 6.13（1H,brs,イミダゾール−NH）、 6.75（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 6.86（1H,s,イミダゾール−５位プロトン）、 7.13（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.53（1H,s,イミダゾール−２位プロトン）、 （２）３−（イミダゾール−４−イル）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロパノール 上記工程（１）で得た化合物4.8gをテトラヒドロフラ
ン50mlに溶解し、０〜５℃に冷却し、攪拌しながら水素
化ホウ素リチウム0.33gを加え、室温にて17時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、残留物にクロロホルム、水及び
塩化アンモニウムを加え有機層を分離する。Na2SO4にて
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル50g
のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝95:5）で精製し、標記化合物を得る。収量1.98g NMRδ（CDCl3）ppm:1.90〜2.30（2H,m）、 3.50（2H,s）、3.69（3H,s）、 3.94（1H,t,J＝6Hz,CHCH2-）、 6.69（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 6.81（1H,s,イミダゾール−５位プロトン）、 7.06（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.49（1H,s,イミダゾール−２位プロトン） （３）３−（イミダゾール−４−イル）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロピルクロリド 上記（２）で得た化合物1.2gをテトラヒドロフラン30
mlと四塩化炭素30mlとの混合液に溶解し、トリフェニル
ホスフィン2.26gを加え50℃にて17時間攪拌する。反応
混合物を減圧留去し、残留物をシリカゲル30gのカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：メタノール＝97:3）で
精製し、標記化合物を得る。収量0.41g NMRδ（CDCl3）ppm:2.15〜2.50（2H,m）、 3.55（2H,s）、3.74（3H,s）、 4.00（1H,t,J＝6Hz,CHCH2-）、 6.74（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 6.86（1H,s,イミダゾール−５位プロトン）、 7.12（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.57（1H,s,イミダゾール−２位プロトン） （４）6,7−ジヒドロ−７−（ｐ−メトキベンジルチ
オ）−5H−ピロロ−〔1,2−ｃ〕イミダゾール（化合物
Ｗ） 上記（３）で得た化合物400mgをアセトン10mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム2.0gを加え、室温で17時間攪拌す
る。さらに８時間加熱還流し、溶媒を減圧留去する。残
留物にクロロホルム、水および炭酸ナトリウム3gを加
え、有機層を分離しNa2SO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残留物をシリカゲル10gのカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）で精製し、標
記化合物を得る。収量250mg NMRδ（CDCl3）ppm:2.27〜2.60（1H,m）、 2.65〜3.15（1H,m）、3.70（2H,s）、 3.75（3H,s）、3.80〜4.20（3H,m）、 6.76（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 6.78（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.18（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.34（1H,s,イミダゾール−プロトン） （５）6,7−ジヒドロ−７−メルカプト−5H−ピロロ−
〔1,2−ｃ〕イミダゾール・トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩 上記（４）で得た化合物の400mgに、アニソール1.5m
l、トリフルオロ酢酸9ml及びトリフルオロメタンスルホ
ン酸0.36mlを加え、室温にて30分攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、キシレン20mlを加えて濃縮する。同様の操作
を２回繰り返し、残渣をエーテルで洗浄する。エーテル
を傾瀉して除き、減圧乾燥し、標記化合物を得る。収量
440mg NMRδ（D2O）ppm:2.50〜2.80（1H,m）、 3.00〜3.43（1H,m）、4.20〜4.70（3H,m）、 4.80（HOD）、7.33（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 8.60（1H,s,イミダゾール−プロトン） 参考例４ （5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ
〔1,2−ｃ〕イミダゾール−７−イル〕チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸の異性体Ａおよび異性体Ｂの合成： （１）ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−２−〔〔6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール−７
−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
ペネム−３−カルボキシレートの異性体Ａ、Ｂの混合物
〔以下化合物Ｚと略記する〕の合成： ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−２−エチルスルフ
ィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボキシレート〔以下化合物Ｕと略記する。本化
合物は特開昭60-56987号、実施例１の方法で合成した〕
256mgをDMF2mlに溶解し、−40℃に冷却し、攪拌しなが
ら、6,7−ジヒドロ−７−メルカプト−5H−ピロロ〔1,2
−ｃ〕イミダゾールトリフルオロメタンスルホン酸塩
〔参考例３で得た）440mgのDMF（2ml）溶液およびジイ
ソプロピルエチルアミン0.54mlを加え、同温度にて30分
攪拌する。反応液に酢酸エチル100mlを加えて水洗し、
次いで飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をリシカゲル10gを用いたカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝96:4）で
精製し、黄色油状物として標記化合物を得る。収量290m
g NMRδ（CDCl3）ppm: 1.37（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.40〜3.00（1H,m）、3.00〜3.50（1H,m）、 3.70〜3.90（1H,m,C5-H）、 4.00〜4.40（3H,m）、4.70〜4.90（1H,m）、 5.30（2H,ABq,J＝14Hz,-OCH2Ar）、 5.73（1H,brs,C5-H）、 7.57（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 8.15（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 （２）（5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−5H−ピ
ロロ−〔1,2−ｃ〕イミダゾール−７−イル〕チオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸の異性体Ａおよび異性体Ｂの合成： 工程（１）で得た化合物145mgをTHF10mlおよびリン酸
緩衝液（pH7）10mlの混合液に溶解し、10％のパラジウ
ム担持炭素150mgを加え、１気圧の水素雰囲気下、室温
で２時間接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液及び洗液
をエーテルで洗浄する。水層を20mlまで濃縮し、ダイヤ
イオンHP-20（20×300mm）のカラムクロマトグラフィー
にて精製する。水150mlで溶出する画分を除去し、５％T
HF−水で溶出する画分（UVλmax＝324nmに吸収を示す）
を合せ、減圧濃縮する。濃縮液を更にHPLC、（溶媒:5％
アセトニトリル−水、流速:7.5ml/分）に付し、目的物
を含む保持時間10分および13.5分の画分を分取し、それ
ぞれ減圧濃縮後凍結乾燥すると淡黄色粉末の標記化合物
が得られる。収量：異性体A19mg、異性体B22mg 異性体A: IR（KBrディスク）cm-1:1770,1580 UVλmax（H2O）nm:324,250（sh） NMRδ（D2O）ppm:1.39（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.6〜3.05（1H,m）、3.1〜3.6（1H,m）、 4.04（1H,dd,J＝2,6Hz,C6-H）、 4.19〜4.63（3H,m）、4.80（HOD）、 4.99〜5.17（1H,m）、 5.81（1H,d,J＝2Hz,C5-H）、 7.44（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 8.61（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 HPLC保持時間:10分 異性体B: IR（KBrディスク）cm-1:1770,1580 UVλmax（H2O）nm:324,258 NMRδ（D2O）ppm:1.38（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.60〜3.00（1H,m）、3.05〜3.51（1H,m）、 4.02（1H,dd,J＝2,6Hz,C6-H）、 4.17〜4.63（3H,m）、4.80（HOD）、 4.97〜5.13（1H,m）、 5.81（1H,d,J＝2Hz,C5-H）、 7.48（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 8.63（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 HPLC保持時間:13.5分 参考例５ （5R,6S,8R）−２−〔〔２−（カルバモイルメチル−
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾリウム
−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａおよび異
性体Ｂの合成： 化合物Z196mgをアセトン15mlに溶解し、ヨードアセト
アミド1.48gを加え23時間攪拌する。溶媒を留去後残留
物をエーテルで洗浄し乾燥する。得られた固体を50％TH
F−水25mlに溶解し、塩化アンモニウム3.6g、鉄粉1.8g
を加え氷冷下1.5時間攪拌する、不溶物を濾去した後約5
mlにまで減圧濃縮する。これをダイヤイオンHP-20（35m
l）のカラムに付し、水270mlで溶出する分画を除き５％
THF−水で溶出される部分を減圧濃縮し、さらにHPLCよ
り精製し、標記化合物異性体A45mg、異性体B57mgを得
た。
キシベンジルチオプロピオン酸 Ｌ−ヒスチジンより文献（Physiol.Chem.,276,126（1
942））記載の方法に従って合成した２−クロロ−３−
（イミダゾール−４−イル）プロピオン酸6.01gを水酸
化ナトリウム3.0gを含む水50mlに溶解し、ｐ−メトキシ
ベンジルメルカプタン5.3gを加えて、室温にて３日間攪
拌する。反応液をベンゼンで洗浄し、水層に酢酸を加え
てpHを３〜４とする。減圧濃縮し、析出した結晶を濾取
し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、m.p.85〜88℃
の無色針状晶として標記化合物を得る。収量5.8g IR（KBrディスク）cm-1： 3500〜2500、1580、1510 NMRδ（NaOD）ppm:2.92（2H,m）、 3.43（1H,dd,J＝7,8Hz）、3.70（2H,s）、 3.81（3H,s）、6.82（1H,d,J＝1Hz）、 6.93（2H,d,J＝9Hz）、 7.27（2H,d,J＝9Hz）、7.58（1H,d,J＝1Hz） （２）３−（イミダゾール−４−イル）−２−ｐ−メト
キシベンジルチオプロピオン酸メチルエステル 30mlのメタノールを、−10℃に冷却し、攪拌下で0.47
mlのチオニルクロリドを滴下し、10分攪拌する。この溶
液に（１）で得た化合物1.46gを加え室温にて１時間攪
拌する。減圧濃縮し、残渣をベンゼンを加え溶媒を減圧
留去した後、５％重曹水を加え、クロロホルムで抽出す
る。Na2SO4にて乾燥後溶媒を減圧留去し標記化合物を得
る。収量0.98g NMRδ（CDCl3）ppm:3.03（2H,m）、 3.54（1H,dd,J＝6,8Hz）,3.70（2H,s）、 3.79（3H,s）、6.82（3H,m）、 7.22（2H,d,J＝9Hz）、7.51（1H,d,J＝1Hz） （３）３−（イミダゾール−４−イル）−２−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロパノール （２）で得た化合物720mgを15mlのイソプロパノール
に溶解し、780mgの塩化カルシウムと180mgの水素化ホウ
素ナトリウムを加え、室温にて５時間攪拌する。反応液
に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄する。
Na2SO4にて乾燥後、少量のシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、溶媒を減圧留去し標記化合物
を得る。収量566mg NMRδ（CDCl3）ppm:2.93（3H,m）、 3.64（2H,m）、3.68（2H,s）、3.77（3H,s）、 6.76（1H,d,J＝1Hz）、6.81（2H,d,J＝9Hz） 7.20（2H,d,J＝9Hz）、7.50（1H,d,J＝1Hz） 質量分析:m/e 279（M+＋１） （４）４−（２−クロロ３−ｐ−メトキシベンジルチオ
プロピル）イミダゾール （３）で得た化合物560mgをTHF20mlと四塩化炭素10ml
の混液に溶解し、トリフェニルフォスフィン630mgを加
え2.5時間加熱還流する。冷却後トリエチルアミンを加
えて減圧留去し、残渣をシリカゲル15gを用いたカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9:
1）で精製し標記化合物を得る。収量234mg NMRδ（CDCl3）ppm:2.79（2H,d,J＝6Hz）、 3.14（2H,m）、3.72（2H,s）、3.78（3H,s）、 4.22（1H,m）、6.82（2H,d,J＝9Hz）、 6.87（1H,d,J＝1Hz）、7.21（2H,d,J＝9Hz）、 7.56（1H,d,J＝1Hz）、7.80（1H,br.s） （５）6,7−ジヒドロ−６−ｐ−メトキシベンジルチオ
−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール （４）で得た化合物2.21gをアセトン40mlに溶解し、1
1.1gのヨウ化ナトリウムを加え、24時間加熱還流する。
溶媒を減圧留去した後クロロホルムを加え、希水酸化ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水を洗浄する。Na2SO4に
て乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣を60gのシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝19:1）にて精製し、標記化合物を得る。収量0.
89g NMRδ（CDCl3）ppm:2.6〜3.4（2H,m）、 3.77（2H,s）、3.81（3H,s）、3.5〜4.25（ｍ）、 6.70（1H,s）、6.86（2H,d,J＝9Hz）、 7.25（2H,d,J＝9Hz）、7.42（1H,s） 質量分析:m/e 260（M+） （６）6,7−ジヒドロ−６−メルカプト−5H−ピロロ−
〔1,2−ｃ〕イミダゾール・トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩 （５）で得た化合物323mgとアニソール0.41mlおよび
トリフルオロ酢酸4mlの混液に氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸0.12mlを加え、室温にて30分攪拌する。
溶媒を減圧留去し、キシレンを加えて減圧留去し、この
操作を繰り返し、残渣をエーテルにて洗浄し標記化合物
を得る。収量360mg TLC:Rf＝0.05〔メルク社製シリカゲルプレート、厚さ:
0.25mm;展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝9:1;ニ
トロプルシッドナトリウムにより紫色に呈色する。〕 NMRδ（D2O）ppm:2.9〜3.9（3H,m）、 4.2〜4.6（2H,m）、4.80（HOD）、 7.24（1H,s）、8.65（1H,s） 参考例２ （5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
〔（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾー
ル−６−イル）−チオ〕−２−ペネム−３−カルボン酸
の異性体Ａ、異性体Ｂの合成 （１）ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−〔（6,7−ジヒドロ−5H−ピロ
ロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール−６−イル）−チオ〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート（化合物Ｙ）の合成 ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−２−エチルスルフ
ィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボキシレート213mgをTHF4mlとアセトニトリル3
mlとの混液にて溶解し、−50℃にて攪拌する。この溶液
に参考例１で得た6,7−ジヒドロ−６−メルカプト−5H
−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール・トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩360mgのTHF（3ml）溶液及びDBU380mgを
加え、同温度で15分攪拌する。反応液に酢酸エチル30ml
を加え水洗し、次いで飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥
した後減圧濃縮する。残渣をシリカゲル10gを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（CHCl3:CH3OH＝19:1で溶出）
で精製すると、黄色油状（一部固化）の標記化合物が得
られる。収量94mg NMR（CDCl3）ppm: 1.39（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.8〜3.6（2H,m）、 3.81（1H,dd,J＝2,6Hz,C6-H）、 4.0〜4.6（4H,m）、 5.33（2H,ABq,J＝14Hz,-OCH2Ar）、 5.76（1H,d,J−2Hz,C5-H）、 7.60（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 8.20（2H,d,J＝9Hz,2×ArH） 参考例３ （１）３−（イミダゾール−４−イル）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロピオン酸エチルエステル ウロカニン酸エチルエステル塩酸塩（W.hubball and
F.L.Pyman,J.C.S.1928,26）3gを重曹水で塩基性とし、
塩析下クロロホルム抽出し、Na2SO4にて乾燥後、溶媒を
約50mlに減圧濃縮し、ｐ−メトキシベンジルメルカプタ
ン3.1gとDBU3.44gを加え、アルゴン気流中室温にて24時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル40
gのカラムクロマト（ベンゼン：酢酸エチル＝1:1）で精
製し、標記化合物を得る。収量4.8g NMR（CDCl3）ppm:1.18（3H,t,J＝6Hz）、 2.83〜3.00（2H,m）、3.60（2H,s）、 3.76（3H,s）、 4.07（2H,q,J＝6Hz,-OCH 2CH3）、 4.23（1H,t,J＝6Hz,CHCH2-）、 6.13（1H,brs,イミダゾール−NH）、 6.75（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 6.86（1H,s,イミダゾール−５位プロトン）、 7.13（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.53（1H,s,イミダゾール−２位プロトン）、 （２）３−（イミダゾール−４−イル）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロパノール 上記工程（１）で得た化合物4.8gをテトラヒドロフラ
ン50mlに溶解し、０〜５℃に冷却し、攪拌しながら水素
化ホウ素リチウム0.33gを加え、室温にて17時間攪拌す
る。溶媒を減圧留去し、残留物にクロロホルム、水及び
塩化アンモニウムを加え有機層を分離する。Na2SO4にて
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル50g
のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝95:5）で精製し、標記化合物を得る。収量1.98g NMRδ（CDCl3）ppm:1.90〜2.30（2H,m）、 3.50（2H,s）、3.69（3H,s）、 3.94（1H,t,J＝6Hz,CHCH2-）、 6.69（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 6.81（1H,s,イミダゾール−５位プロトン）、 7.06（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.49（1H,s,イミダゾール−２位プロトン） （３）３−（イミダゾール−４−イル）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）プロピルクロリド 上記（２）で得た化合物1.2gをテトラヒドロフラン30
mlと四塩化炭素30mlとの混合液に溶解し、トリフェニル
ホスフィン2.26gを加え50℃にて17時間攪拌する。反応
混合物を減圧留去し、残留物をシリカゲル30gのカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：メタノール＝97:3）で
精製し、標記化合物を得る。収量0.41g NMRδ（CDCl3）ppm:2.15〜2.50（2H,m）、 3.55（2H,s）、3.74（3H,s）、 4.00（1H,t,J＝6Hz,CHCH2-）、 6.74（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 6.86（1H,s,イミダゾール−５位プロトン）、 7.12（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.57（1H,s,イミダゾール−２位プロトン） （４）6,7−ジヒドロ−７−（ｐ−メトキベンジルチ
オ）−5H−ピロロ−〔1,2−ｃ〕イミダゾール（化合物
Ｗ） 上記（３）で得た化合物400mgをアセトン10mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム2.0gを加え、室温で17時間攪拌す
る。さらに８時間加熱還流し、溶媒を減圧留去する。残
留物にクロロホルム、水および炭酸ナトリウム3gを加
え、有機層を分離しNa2SO4にて乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残留物をシリカゲル10gのカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）で精製し、標
記化合物を得る。収量250mg NMRδ（CDCl3）ppm:2.27〜2.60（1H,m）、 2.65〜3.15（1H,m）、3.70（2H,s）、 3.75（3H,s）、3.80〜4.20（3H,m）、 6.76（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 6.78（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.18（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 7.34（1H,s,イミダゾール−プロトン） （５）6,7−ジヒドロ−７−メルカプト−5H−ピロロ−
〔1,2−ｃ〕イミダゾール・トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩 上記（４）で得た化合物の400mgに、アニソール1.5m
l、トリフルオロ酢酸9ml及びトリフルオロメタンスルホ
ン酸0.36mlを加え、室温にて30分攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、キシレン20mlを加えて濃縮する。同様の操作
を２回繰り返し、残渣をエーテルで洗浄する。エーテル
を傾瀉して除き、減圧乾燥し、標記化合物を得る。収量
440mg NMRδ（D2O）ppm:2.50〜2.80（1H,m）、 3.00〜3.43（1H,m）、4.20〜4.70（3H,m）、 4.80（HOD）、7.33（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 8.60（1H,s,イミダゾール−プロトン） 参考例４ （5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ
〔1,2−ｃ〕イミダゾール−７−イル〕チオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸の異性体Ａおよび異性体Ｂの合成： （１）ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−２−〔〔6,7
−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾール−７
−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
ペネム−３−カルボキシレートの異性体Ａ、Ｂの混合物
〔以下化合物Ｚと略記する〕の合成： ｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R）−２−エチルスルフ
ィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボキシレート〔以下化合物Ｕと略記する。本化
合物は特開昭60-56987号、実施例１の方法で合成した〕
256mgをDMF2mlに溶解し、−40℃に冷却し、攪拌しなが
ら、6,7−ジヒドロ−７−メルカプト−5H−ピロロ〔1,2
−ｃ〕イミダゾールトリフルオロメタンスルホン酸塩
〔参考例３で得た）440mgのDMF（2ml）溶液およびジイ
ソプロピルエチルアミン0.54mlを加え、同温度にて30分
攪拌する。反応液に酢酸エチル100mlを加えて水洗し、
次いで飽和食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をリシカゲル10gを用いたカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝96:4）で
精製し、黄色油状物として標記化合物を得る。収量290m
g NMRδ（CDCl3）ppm: 1.37（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.40〜3.00（1H,m）、3.00〜3.50（1H,m）、 3.70〜3.90（1H,m,C5-H）、 4.00〜4.40（3H,m）、4.70〜4.90（1H,m）、 5.30（2H,ABq,J＝14Hz,-OCH2Ar）、 5.73（1H,brs,C5-H）、 7.57（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 8.15（2H,d,J＝9Hz,2×ArH）、 （２）（5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−5H−ピ
ロロ−〔1,2−ｃ〕イミダゾール−７−イル〕チオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸の異性体Ａおよび異性体Ｂの合成： 工程（１）で得た化合物145mgをTHF10mlおよびリン酸
緩衝液（pH7）10mlの混合液に溶解し、10％のパラジウ
ム担持炭素150mgを加え、１気圧の水素雰囲気下、室温
で２時間接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液及び洗液
をエーテルで洗浄する。水層を20mlまで濃縮し、ダイヤ
イオンHP-20（20×300mm）のカラムクロマトグラフィー
にて精製する。水150mlで溶出する画分を除去し、５％T
HF−水で溶出する画分（UVλmax＝324nmに吸収を示す）
を合せ、減圧濃縮する。濃縮液を更にHPLC、（溶媒:5％
アセトニトリル−水、流速:7.5ml/分）に付し、目的物
を含む保持時間10分および13.5分の画分を分取し、それ
ぞれ減圧濃縮後凍結乾燥すると淡黄色粉末の標記化合物
が得られる。収量：異性体A19mg、異性体B22mg 異性体A: IR（KBrディスク）cm-1:1770,1580 UVλmax（H2O）nm:324,250（sh） NMRδ（D2O）ppm:1.39（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.6〜3.05（1H,m）、3.1〜3.6（1H,m）、 4.04（1H,dd,J＝2,6Hz,C6-H）、 4.19〜4.63（3H,m）、4.80（HOD）、 4.99〜5.17（1H,m）、 5.81（1H,d,J＝2Hz,C5-H）、 7.44（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 8.61（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 HPLC保持時間:10分 異性体B: IR（KBrディスク）cm-1:1770,1580 UVλmax（H2O）nm:324,258 NMRδ（D2O）ppm:1.38（3H,d,J＝6Hz,-CH3）、 2.60〜3.00（1H,m）、3.05〜3.51（1H,m）、 4.02（1H,dd,J＝2,6Hz,C6-H）、 4.17〜4.63（3H,m）、4.80（HOD）、 4.97〜5.13（1H,m）、 5.81（1H,d,J＝2Hz,C5-H）、 7.48（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 8.63（1H,s,イミダゾール−プロトン）、 HPLC保持時間:13.5分 参考例５ （5R,6S,8R）−２−〔〔２−（カルバモイルメチル−
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕イミダゾリウム
−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ペネム−３−カルボキシレート、異性体Ａおよび異
性体Ｂの合成： 化合物Z196mgをアセトン15mlに溶解し、ヨードアセト
アミド1.48gを加え23時間攪拌する。溶媒を留去後残留
物をエーテルで洗浄し乾燥する。得られた固体を50％TH
F−水25mlに溶解し、塩化アンモニウム3.6g、鉄粉1.8g
を加え氷冷下1.5時間攪拌する、不溶物を濾去した後約5
mlにまで減圧濃縮する。これをダイヤイオンHP-20（35m
l）のカラムに付し、水270mlで溶出する分画を除き５％
THF−水で溶出される部分を減圧濃縮し、さらにHPLCよ
り精製し、標記化合物異性体A45mg、異性体B57mgを得
た。
HPLC:流速3.65ml/分 ７％アセトニトリル−水 異性体A:保持時間 11分 異性体B:保持時間 16分 異性体A: IR（KBrディスク）cm-1:3380,1760,1680, 1580,1360,1290,1120 UVλmax（H2O）nm:248（sh）,326 NMRδ（D2O）ppm: 1.31（3H,d,J＝6.4Hz,-CH3）、 2.5〜3.0（1H,m）、3.0〜3.6（1H,m）、 3.99（1H,dd,J＝1.3Hz,5.9Hz,C6-H）、 4.1〜4.6（2H,m）、 4.26（1H,t,J＝5.9Hz,C8-H）、 4.74（DOH）、4.9〜5.2（1H,m）、 5.08（2H,s）、 5.72（1H,d,J＝1.3Hz,C5-H）、 7.46（1H,s,側鎖C1-H）、 8.77（1H,s,側鎖C3-H）、 異性体B: IR（KBrディスク）cm-1:3380,1765,1695, 1590,1370,1295, 1130 UVλmax（H2O）nm:256（sh）,324 NMRδ（D2O）ppm: 1.30（3H,d,J＝6.4Hz,-CH3）、 2.4〜2.9（1H,m）、2.9〜3.5（1H,m）、 3.95（1H,dd,J＝1.5Hz,5.9Hz,C6-H）、 4.1〜4.6（2H,m）、 4.26（2H,t,J＝5.9Hz,C8-H）、 4.74（DOH）、4.9〜5.2（1H,m）、 5.09（2H,s）、 5.71（1H,d,J＝1.5Hz,C5-H）、 7.05（1H,s,側鎖C1-H）、 8.78（1H,s,側鎖C3-H）、 実施例１ （5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−２−（Ｎ−
メチルカルバモイルメチル）−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕
イミダゾリウム−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート、異
性体Ａおよび異性体Ｂの合成 化合物Z171mgを無水アセトン15mlに溶解し、室温下Ｎ
−メチルブロモアセトアミド1.06gを加えて40時間室温
で攪拌する。更にＮ−メチルブロモアセトアミド0.53g
を加え22時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣をエーテ
ルで２回洗浄して乾燥し黄色アメ状物質298mgを得る。
これを50％水−テトラヒドロフラン混液25mlに溶解し、
塩化アンモニウム3.40gを加え、室温で激しく攪拌しな
がら鉄粉（100メッシュ）1.70gを加え、10分間攪拌、更
に氷冷下90分間攪拌する。反応液をセライトを用いて不
溶物を濾去し、濾液を減圧下で約5mlまで濃縮し、ダイ
ヤイオンHP-20（35ml）のカラムクロマトグラフィーで
精製する。水150mlで溶出する部分を除き、５％THF−水
100mlで溶出する画分を減圧下で約5mlまで濃縮する。こ
れをHPLCにて精製し、目的物を含む保持時間16分および
21分の分画を分取し、それぞれ減圧濃縮後凍結乾燥する
と、標記目的化合物異性体A33mg、異性体B33mgを得る。
メチルカルバモイルメチル）−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕
イミダゾリウム−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート、異
性体Ａおよび異性体Ｂの合成 化合物Z171mgを無水アセトン15mlに溶解し、室温下Ｎ
−メチルブロモアセトアミド1.06gを加えて40時間室温
で攪拌する。更にＮ−メチルブロモアセトアミド0.53g
を加え22時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣をエーテ
ルで２回洗浄して乾燥し黄色アメ状物質298mgを得る。
これを50％水−テトラヒドロフラン混液25mlに溶解し、
塩化アンモニウム3.40gを加え、室温で激しく攪拌しな
がら鉄粉（100メッシュ）1.70gを加え、10分間攪拌、更
に氷冷下90分間攪拌する。反応液をセライトを用いて不
溶物を濾去し、濾液を減圧下で約5mlまで濃縮し、ダイ
ヤイオンHP-20（35ml）のカラムクロマトグラフィーで
精製する。水150mlで溶出する部分を除き、５％THF−水
100mlで溶出する画分を減圧下で約5mlまで濃縮する。こ
れをHPLCにて精製し、目的物を含む保持時間16分および
21分の分画を分取し、それぞれ減圧濃縮後凍結乾燥する
と、標記目的化合物異性体A33mg、異性体B33mgを得る。
HPLC:溶媒:7％アセトニトリル・水 流速:3.65ml/分 異性体A:保持時間16分 異性体B:保持時間21分 異性体A: IR（KBrディスク）cm-1:3370,1765,1680, 1590,1370,1290 UVλmax（H2O）nm;248（sh.）,324 NMRδ（D2O）ppm: 1.27（3H,d,J＝6.3Hz,-CH3）、 2.5〜3.0（1H,m）、2.76（3H,s,-NH-CH 3）、 3.0〜3.6（1H,m）、 3.95（1H,dd,J＝1.3Hz,5.9Hz,C6-H）、 4.23（1H,t,J＝5.9Hz,C8-H）、 4.3〜4.6（2H,m）、4.74（HOD）、 4.9〜5.1（1H,m）、 4.99（2H,s,-CH 2-CO-）、 5.67（1H,d,J＝1.3Hz,C5-H）、 7.42（1H,s）、8.7（1H,s） 異性体B: IR（KBrディスク）cm-1:3370,1775,1685, 1595,1370,1295 UVλmax（H2O）nm;258（sh.）,325 NMRδ（D2O）ppm: 1.27（3H,d,J＝6.3Hz,-CH3）、 2.4〜2.9（1H,m）、2.76（3H,s,-NHCH 3）、 2.9〜3.4（1H,m）、 3.95（1H,dd,J＝1.5Hz,6.1Hz）、 4.27（1H,t,J＝6.1Hz,C8-H）、 4.3〜4.6（2H,m）、4.74（HOD）、 4.9〜5.1（1H,m）、5.00（2H,s,-CH2-CO）、 5.68（1H,d,J＝1.5Hz,C5-H）、 7.44（1H,s）、8.75（1H,s） 実施例２ （5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−２−（Ｎ−
エチルカルバモイルメチル）−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕
イミダゾリウム−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート、異
性体Ａおよび異性体Ｂの合成 参考例５に準じ、化合物Z171mgとＮ−エチルブロモア
セトアミド1.16gを無水アセトン15ml中、135時間反応
し、以下同様に処理し標記化合物異性体A37mg、異性体B
38mgを得た。
エチルカルバモイルメチル）−5H−ピロロ〔1,2−ｃ〕
イミダゾリウム−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート、異
性体Ａおよび異性体Ｂの合成 参考例５に準じ、化合物Z171mgとＮ−エチルブロモア
セトアミド1.16gを無水アセトン15ml中、135時間反応
し、以下同様に処理し標記化合物異性体A37mg、異性体B
38mgを得た。
HPLC:条件は実施例４と同じ。
異性体A:保持時間25分 異性体B:保持時間31分 異性体A: IRνmax（KBrディスク）cm-1;3380,2980,1775, 1680,1595,1450, 1370,1290 UVλmax（H2O）nm:250（sh.）,324 NMRδ（D2O）ppm: 1.10（3H,t,J＝7.3Hz,-CH2-CH 3）、 1.28（3H,d,J＝6.3Hz,-CH3）、 2.5〜3.0（1H,m）、 3.24（12,q,J＝7.3Hz,-CH 2CH3） 3.0〜3.4（1H,m）、 3.95（1H,dd,J＝1.3Hz,5.9Hz,C6-H）、 4.23（1H,t,J＝5.9Hz,C8-H）、 4.3〜4.6（2H,m）、4.74（HOD）、 4.9〜5.1（1H,m）、 4.98（2H,s,-CH 2-CO-）、 5.69（1H,d,J＝1.3Hz,C5-H）、 7.42（1H,s）、8.74（1H,s） 異性体B: IRνmax（KBrディスク）cm-1;3400,2970,1775, 1675,1590,1440, 1365,1290 UVλmax（H2O）nm:258（sh.）,324 NMRδ（D2O）ppm: 1.12（3H,t,J＝7.2Hz,-CH2-CH 3）、 1.29（3H,d,J＝6.4Hz,-CH3）、 2.4〜2.9（1H,m）、 3.25（2H,q,J＝7.2Hz,-CH 2-CH3）、 2.9〜3.4（1H,m）、 3.93（1H,dd,J＝1.3Hz,5.9Hz,C6-H）、 4.24（1H,t,J＝5.9Hz,C8-H）、 4.3〜4.6（2H,m）、4.74（HOD）、 4.9〜5.1（1H,m）、 4.99（2H,s,-CH 2-CO-）、 5.69（1H,d,J＝1.3Hz,C5-H）、 7.45（1H,s）、8.74（1H,s） 実施例３ （5R,6S,8R）−２−〔〔6,7−ジヒドロ−２−（N,N−
ジメチルカルバモイルメチル）−5H−ピロロ〔1,2−
ｃ〕イミダゾリウム−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト、異性体Ａ及び異性体Ｂの合成 参考例５に準じ、化合物Z171mgとN,N−ジメチルブロ
モアセトアミド1.16gを無水アセトン15ml中39時間反応
し、以下同様に処理し標記化合物異性体A17mg、異性体B
40mgを得た。
ジメチルカルバモイルメチル）−5H−ピロロ〔1,2−
ｃ〕イミダゾリウム−７−イル〕チオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト、異性体Ａ及び異性体Ｂの合成 参考例５に準じ、化合物Z171mgとN,N−ジメチルブロ
モアセトアミド1.16gを無水アセトン15ml中39時間反応
し、以下同様に処理し標記化合物異性体A17mg、異性体B
40mgを得た。
HPLC;条件は実施例４と同じ。
異性体A:保持時間19.5分 異性体B:保持時間22.5分 異性体A: IRνmax（KBrディスク）cm-1;3400,3130,2970, 1775,1660,1585, 1360,1280 UVλmax（H2O）nm:247（sh.）,325 NMRδ（D2O）ppm: 1.34（3H,d,J＝6.4Hz,CH3）、 2.5〜3.0（2H,m）、 4.00（1H,d,C6-H）、4.1〜4.6（3H,m）、 4.74（HOD）、4.9〜5.1（1H,m）、 5.31（2H,s,-CH2-CO-）、 5.74（1H,br,s,C5-H）、 7.42（1H,s）、8.73（1H,s） 異性体B: IRνmax（KBrディスク）cm-1;3400,3130,2970, 1775,1660,1590, 1360,1285 UVλmax（H2O）nm:256（sh.）,325 NMRδ（D2O）ppm: 1.32（3H,d,J＝6.1Hz,-CH3）、 2.5〜3.5（2H,m）、 3.97（1H,d,C6-H）、4.1〜4.6（3H,m）、 4.74（HOD）、4.9〜5.1（1H,m）、 5.30（2H,s,-CH2-CO-）、 5.73（1H,br,s,C5-H）、 7.43（1H,s）、8.72（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 甲田 浩子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 佐藤 誠 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R11はモノ低級アルキルカルバモイル基または
ジ低級アルキルカルバモイル基を意味し、ｎは１、２ま
たは３を意味し、R2はエステル残基を意味するか−COOM
でカルボキシル基またはカルボキシレートアニオン（CO
O-）を意味する。） で表される化合物またはその塩。
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|---|---|---|---|
| JP61300810A JP2579472B2 (ja) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | ペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61300810A JP2579472B2 (ja) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | ペネム化合物 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS63154691A JPS63154691A (ja) | 1988-06-27 |
| JP2579472B2 true JP2579472B2 (ja) | 1997-02-05 |
Family
ID=17889374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61300810A Expired - Fee Related JP2579472B2 (ja) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | ペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2579472B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2015061834A (ja) * | 2014-09-22 | 2015-04-02 | 国立大学法人 千葉大学 | イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62149683A (ja) * | 1985-06-17 | 1987-07-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ペネム誘導体 |
-
1986
- 1986-12-17 JP JP61300810A patent/JP2579472B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS62149683A (ja) * | 1985-06-17 | 1987-07-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ペネム誘導体 |
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| Publication number | Publication date |
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| JPS63154691A (ja) | 1988-06-27 |
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