JPH0853453A

JPH0853453A - ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物

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Publication number: JPH0853453A
Application number: JP6170496A
Authority: JP
Inventors: Takao Abe; 阿部　　隆夫; Taketoshi Isoda; 武寿磯田; Chisato Sato; 千里佐藤; Ado Mihira; 亜土三平; Sei Tamai; 聖玉井; Toshio Kumagai; 年夫熊谷
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1996-02-27
Anticipated expiration: 2012-10-22
Also published as: US5534510A; DE69429742T2; NO307379B1; DE69433955T2; HU9401957D0; AU682510B2; FI106962B; CA2127193C; NO991019L; NO991019D0; NO942483D0; DE69433955D1; FI943164A0; DK0924210T3; NO306780B1; KR950003292A; TW254943B; ES2170080T3; NO942483L; KR100331293B1

Abstract

(57)【要約】【目的】強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタ
マーゼ及び腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性
を有する化合物、並びに該化合物を有効成分として含有
することを特徴とする抗菌剤の提供。【構成】式（Ｉ）【化１】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体および
その薬理学的に許容し得る塩、並びに当該化合物を有効
成分として含有する抗菌剤。該化合物は、消化管から吸
収され、生体内で加水分解されることにより抗菌活性を
示し、経口投与用抗菌剤として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム化合物に関
し、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメ
チル基を有し、かつ２位に［１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基を有するカ
ルバペネム化合物、およびそれらを有効成分として含有
する抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエナマイシン［アメリカ特許第３，９
５０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０，３１３（１９８７）］の発見以来、カルバペネム系
抗生物質として種々の化合物の合成研究が精力的に行わ
れてきており、そのなかで、実用的なカルバペネム系抗
生物質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：ＩＮＮ）
が開発・市販され、臨床的に広く使用されるまでに至っ
ている。

【０００３】しかしながら、カルバペネム系抗生物質と
して最初に登場したイミペネムは、広範囲にわたるグラ
ム陽性菌、グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す
ものの、生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）により分解不活性化が短時間のうちに生じてしまう
という欠点を有している。そのためイミペネムは単独で
投与することができず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分
解不活性化を抑制してやらなければならない。したがっ
て、この化合物の実際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であ
るシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ：ＩＮＮ）と併
用したイミペネム／シラスタチンの配合処方となってい
る。

【０００４】ところで、臨床的に使用される実用的な抗
菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮され
るのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生体内
の他の組織において好ましからざる副作用を発揮するお
それがあることも考えられるので、配合処方は極力回避
したほうが良いことはいうまでもない。そのため、抗菌
活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペ
ネム化合物の研究が行われ、その結果、単独投与可能な
カルバペネム系抗生剤としてメロペネム（ｍｅｒｏｐｅ
ｎｅｍ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）等が開発さ
れて来ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】カルバペネム系化合物
は、幅広い菌種に対して抗菌活性を示すものであるが、
現在臨床の場で一般に用いられているβ−ラクタム系抗
生物質で問題とされている耐性菌の出現が十分予想され
る。すなわち、新規カルバペネム系抗生剤についても、
当初有効でありながら徐々に耐性菌が出現することは十
分に予想される。そのため、将来出現する耐性菌による
感染症への対策のためにも、ユニークな構造を有するカ
ルバペネム系抗生物質の開発が期待されている。一方、
これまでに提案されているカルバペネム化合物のほとん
どは、消化管からの吸収性が乏しいため、臨床上の使用
としては、いずれも注射剤として静脈注射することが考
えられているに過ぎない。しかしながら、臨床の場にお
いては、治療目的や患者の事情等から、薬物投与に際し
ていくつかの投与経路を選択し得ることが望ましい。特
に、経口抗生剤は注射剤に比べて投与が容易かつ簡便で
あり、在宅投与が可能であるという点で好ましく、臨床
上の有用性は極めて高い。したがって、幅広い抗菌スペ
クトルと強力な抗菌活性を有し、かつ経口投与が可能な
カルバペネム化合物の開発についても、臨床上強く望ま
れているところである。

【０００６】最近に至り上述の目的を達成させるものと
して、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入され、
かつ２位に種々のヘテロシクリルチオ基を有する１−メ
チルカルバペネム化合物が提案されている。例えば特開
昭６０−２０２８８６号公報（三共）は、アゼチジン環
の窒素原子にＮ−メチルアセトイミドイル基が置換され
たアゼチジン−３−イルチオ基をカルバペネム骨格の２
位置換基とする、下式（Ａ）：

【０００７】

【化６】

【０００８】で示される化合物を含め、いくつかの２−
ヘテロシクリルチオ−１−メチルカルバペネム誘導体を
提供している。該公報中には、これら２−ヘテロシクリ
ルチオカルバペネム化合物は抗菌活性が優れたものであ
るとともにＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が
著しく改善され、有用性が高いものであると報告されて
いる。しかしながら、上記式（Ａ）で示されるカルバペ
ネム化合物については、このものが具体的実施例により
現実に合成されたことを示す物理的、化学的データの記
載はなく、したがって抗菌活性データはもちろんのこ
と、この化合物の具体的な薬理活性はなんら明らかにさ
れていない。また２位のヘテロシクリルチオ基としてア
ゼチジニルチオ基はあるものの、アゼチジン環の窒素原
子にヘテロシクリル基が更に置換されたものについては
一切言及されておらず、本発明の特異的置換基である
［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イル］チオ基は記載も示唆もない。

【０００９】また、ごく最近、特許国際公開ＷＯ９３／
２３，４０２（藤沢）は、次式（Ｂ）：

【００１０】

【化７】

【００１１】で示される２−（３−アゼチジニルチオ）
−カルバペネム誘導体を提供しており、当該公報におい
てはその具体的カルバペネム化合物の１つとして次式
（Ｃ）：

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は一緒になって置
換基を有していてもよい、イミノ含有ヘテロシクリル
基）で示されるカルバペネム化合物を提供している。し
かしながら、藤沢が提供する上記式（Ｃ）で示されるカ
ルバペネム化合物にあっては、具体的に提供する化合物
としてはただ１つの実施例しかなく、その化合物につい
ての抗菌活性データはなんら明記されているものではな
い。したがって、上記各公報は、本明細書において開示
しかつクレームする、薬理学的に優れた特性を有する本
発明化合物について、なんら示唆を与えるものではな
い。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、今回、カ
ルバペネム骨格の１位がβ−配置でメチル置換され、そ
して、２位置換基として［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基が導入された
カルバペネム化合物が、強力な抗菌活性を示し、しか
も、β−ラクタマーゼ阻害作用並びに腎デヒドロペプチ
ダーゼに対する優れた耐性を有することを見いだし、ま
た、これらカルバペネム化合物は経口投与において消化
管からの吸収性に優れ、生体内で強力な抗菌活性を示す
ことを確認し、本発明を完成するに至った。かくして、
本発明は式（Ｉ）：

【００１５】

【化９】

【００１６】式中、Ｒは水素原子；非置換もしくは水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキ
シ基で置換された低級アルキル基；基：−ＣＯＯＲ¹
（Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を表す）；また
は基：−ＣＯＮＲ² Ｒ³ （Ｒ²及びＲ³ はそれぞれ独立
して水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、Ｙ
はカルボキシ基、−ＣＯＯ^- または保護されたカルボキ
シ基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供す
る。本発明は、その好ましい態様において、次式（Ｉ−
ａ）：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｙは前記定義と同一である。）で
示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩を提供する。さらに本発明
は、そのひとつの具体的態様において、次式（ＩＩ）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

【００２１】本発明の他の目的は、経口投与可能なカル
バペネム化合物の提供にある。すなわち、本発明者らは
上記式（ＩＩ）で示されるカルバペネム化合物の３位の
カルボキシ基をエステル化した場合に、当該エステル化
合物は消化管からの吸収性に優れ、しかも、生体内にお
いて速やかに加水分解されることによって抗菌活性発現
化合物である上記式（ＩＩ）の化合物に変換され、生体
内において優れた抗菌活性を示すこと、すなわち当該エ
ステル化合物が式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとし
て臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得る
ことを見出した。しかして本発明は、他の態様において
上記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物が、次式
（ＩＩＩ）：

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｒ⁴ はカルボン酸エステルのエス
テル残基を表す）で示される、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレートである化合物を提供し、当該化合物は特に
経口投与形態の適用に用いられるものである。上記式
（ＩＩＩ）のなかでも、特に好適な化合物は、次式（Ｉ
Ｖ）：

【００２４】

【化１３】

【００２５】で示される１−［（シクロヘキシルオキ
シ）カルボニルオキシ］エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート、またはその薬理学的に許容される塩で
ある。

【００２６】本発明の更に別の目的は、抗菌剤の提供に
あり、具体的には前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム
化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供するもの
である。なかでも本発明はその好ましい態様として、前
記式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシルオキ
シ）カルボニルオキシ］エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートを有効成分として含有する経口投与の形
態にある抗菌剤を提供する。

【００２７】本発明が提供するカルバペネム化合物は、
２位置換基として特異的な［１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ基を有する点
で先行文献にはなんら記載されていない新規な化合物で
あり、その抗菌力並びにＤＨＰ−Ｉに対する安定性が特
異的に優れている点に特徴を有する。

【００２８】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００２９】「アルキル基」は炭素原子数が１〜２０個
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イ
ソオクチル、ノナニル、ドデカニル、ペンタデカニル、
エイコサニル等が挙げられる。

【００３０】「アルコキシ基」は、アルキル基が上記の
意味を有するアルキル置換オキシ基を意味し、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ｎ−
ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等が挙げられる
が、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。

【００３１】「保護されたカルボキシ基」とは、式：−
ＣＯＯＲ⁴ （Ｒ⁴ はカルボン酸エステルのエステル残基
を表す）で表されるエステル化されたカルボキシ基を意
味し、基「Ｒ⁴ 」であるエステル残基の好適なものは、
少なくとも１つの置換基を有していてもよい低級アルキ
ルエステル残基であり、次式の基で表すことができる。

【００３２】

【化１４】

【００３３】式中、Ｒ⁵ は水素原子またはアルキル基を
表し、Ｒ⁶ はアルキル基またはシクロアルキル基［これ
らの基はいずれも、アルコキシ基、式−ＯＰ（＝Ｏ）
（ＯＲ⁷ ）₂ で示される基（ここで、Ｒ⁷ は水素原子、
アルキル基、アリール基またはアラルキル基である）、
カルボキシル基およびプロリルグリシナミド基の中から
選択される基で置換されていてもよい］を表し、ｎは０
または１を表す。「アリール基」は単環式又は多環式の
いずれであってもよく、さらに環上に１個もしくはそれ
以上のアルキル基を有していてもよい芳香族基であり、
たとえばフェニル、トリル、キシリル、α−ナフチル、
β−ナフチル等を例示することができる。

【００３４】「アラルキル基」はアルキル基及びアリー
ル基がそれぞれ上記の意味を有するアリール置換アルキ
ル基を意味し、たとえば、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、フェネチル、α−メチルベンジル、フェニル
プロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。

【００３５】「シクロアルキル基」は環炭素原子数が３
〜７個の飽和単環式炭化水素基を意味し、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。したがって、
本発明において好適な「エステル残基」としては、例え
ば、以下のものが挙げられる。

【００３６】低級アルカノイルオキシ−低級アルキルエ
ステル（例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１
−（または２−、または３−）アセトキシプロピルエス
テル、１−（または２−、または３−、または４−）ア
セトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオ
ニルオキシエチルエステル、１−（または２−、または
３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（ま
たは２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（また
は２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（ま
たは２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（ま
たは２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブ
チリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキ
シメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシ
エチルエステル等）。

【００３７】低級アルカンスルホニル−低級アルキルエ
ステル（例えば、２−メシルエチルエステル等）；モノ
（またはジ−、またはトリ−）ハロゲン化低級アルキル
エステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等）；低級アルキル
カルボニルオキシ−低級アルキルエステル（例えば、メ
トキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオ
キシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）；シ
クロアルキルオキシカルボニルオキシ−低級アルキルエ
ステル（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シメチルエステル、１−（または２−）シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシエチルエステル等）；フタリジ
ジエン−低級アルキルエステル；または（５−低級アル
キル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
−低級アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエス
テル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエス
テル等］。好適な保護されたカルボキシ基としては、ピ
バロイルオキシメチルオキシカルボニルまたは１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニル）エチルオキシカルボニ
ル基である。

【００３８】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例を挙げれば、下記表１乃至表６に示すとおりで
ある。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】

【００４１】

【表３】

【００４２】

【表４】

【００４３】

【表５】

【００４４】

【表６】

【００４５】なお、上記表中の化合物に有機酸または無
機酸が付加して得られる塩のうち、薬学的に許容される
塩もまた、本発明の代表的化合物として挙げられる。

【００４６】以上の本発明の化合物の２位または３位側
鎖の置換基には不斉炭素原子が存在ある場合があるが、
これらの異性体は光学的に活性な原料化合物を用いれば
容易に立体選択的に合成することができ、また、これら
の異性体の混合物から通常の単離精製手段によって分離
できるものである。したがって、これらの異性体の混合
物はもちろんのこと、各異性体それ自体もまた本発明に
包含される化合物であることはいうまでもない。

【００４７】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の中で特に好ましいものとしては、前記式（ＩＩ）で示
される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チ
アゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、およびそのエス
テル化合物であるピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート、ならびに１−［（シクロヘ
キシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートが挙げられる。本発明が提供
する経口カルバペネム化合物として特に好適な化合物
は、前記式（ＩＶ）で示される１−［（シクロヘキシル
オキシ）カルボニルオキシ］エチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートである。

【００４８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、たとえば模
式的に示した下記反応式に従って合成することができ
る。すなわち、式（Ｉ）の化合物において基「Ｙ」がカ
ルボキシ基または−ＣＯＯ^- である化合物は、下記反応
式Ａに示す方法で製造することができる。

【００４９】

【化１５】

【００５０】式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒは前記定義の
とおりである。

【００５１】上記式（ＶＩ）においてＬによって表され
る「脱離基」としては、例えば、アジド基；塩素、臭
素、フッ素等のハロゲン原子；アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基；ベンゼンスル
ホニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ
等のスルホニルオキシ基；メトキシ、エトキシ等の低級
アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキ
ルチオ基を挙げることができる。

【００５２】式（Ｖ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（アゼチジン−３−イル）］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸と式（ＶＩ）で示さ
れる化合物との反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物をｐ
Ｈ５〜７の緩衝液、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、
クエン酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝
液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液に溶解させ、これに
式（ＶＩ）を加えて攪拌することにより行うことができ
る。式（ＶＩ）の化合物の使用量は特に限定されない
が、一般には式（Ｖ）の化合物１重量部に対し約１〜約
１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内とす
ることができる。また、本反応においては、必要に応じ
て有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒として
は、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ
る。反応は、式（ＶＩ）の化合物の種類によっても異な
るが、通常、約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約−２
０℃〜約０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理す
ることにより完了させることができる。

【００５３】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（Ｖ）の化合物はそれ自体既知の
ものであり、例えば特開昭６３−２５５２８０号公報に
記載の方法によって製造することができる。

【００５４】また、式（Ｉ）の化合物において基「Ｙ」
がカルボキシ基または−ＣＯＯ^- である化合物は、下記
反応式Ｂに示す方法で製造することもできる。

【００５５】

【化１６】

【００５６】式中、Ｒ^a はアシル基を表し、Ｒ’はカル
ボキシル保護基を表し、Ｒは前記定義のとおりである。

【００５７】上記Ｒ^a によって示される「アシル基」
は、単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を
除いた残りの原子団のみならず、広義に、有機スルホン
酸や有機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカ
ノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベン
ゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル等の置換
もしくは未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホ
スホリル基等が挙げられる。

【００５８】また、Ｒ’によって示される「カルボキシ
ル保護基」としては、例えば、エステル残基を例示する
ことができ、かかるエステル残基としてはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキ
ルエステル残基；アリルエステル残基；ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベン
ジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００５９】式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）で示
される［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジン−３−イル］チオールとの反応は、例えば、式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロルメ
タン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等の適当な溶媒中で、約０．５〜約５倍モル量、好ま
しくは約０．８〜約３倍モル量の式（ＩＸ）のチオール
化合物と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下に、約−４０℃〜約２５℃の範囲内の
温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行う
ことができる。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスま
たはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。この反
応により式（Ｘ）の化合物が得られ、反応液はそのまま
次の工程で用いることができるが、場合によっては、反
応液を通常の精製手段に付すことにより式（Ｘ）の化合
物を単離精製することもできる。

【００６０】なお、本反応においては、式（ＩＸ）の化
合物に代えてそのメルカプト基が保護されている化合物
（ＩＸ’）を原料として用いることもできる。この場合
には、当該原料化合物（ＩＸ’）のメルカプト保護基を
脱離させて式（ＩＸ）の化合物としたのち、このものを
単離することなくその反応液に式（Ｘ）の化合物を加え
て攪拌することにより実施でき、この場合の反応条件等
は上記と同様である。なお、保護基の脱離反応は、アミ
ノ酸の化学でチオール保護基を脱離させるために用いら
れる通常の条件下で行うことができる。

【００６１】次いで、上記の反応により得られる式
（Ｘ）の化合物をカルボキシル保護基Ｒ’の脱離反応に
付し、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめる。カルボキ
シル保護基Ｒ’の脱離は、ソルボリシスまたは水素添加
分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により行うこ
とができるが、具体的には、式（Ｘ）の化合物を、例え
ば、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノ
プロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ
５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナ
トリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒド
ロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサ
ン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒
中で、約１〜約４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジ
ウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触
媒の存在下に、約０℃〜約５０℃の範囲内の温度で約
０．２５〜約５時間処理することにより行うことができ
る。

【００６２】また、保護基Ｒ’の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（Ｘ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリ
ン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノ
プロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩
衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができ
る。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜
鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されな
いが、一般には式（Ｘ）の化合物１重量部に対し約１〜
約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内と
することができる。また、本脱離反応においては、必要
に応じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒と
しては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールな
どのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げら
れる。反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃、好ましく
は室温〜約３０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処
理することにより完了させることができる。

【００６３】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体
既知のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号
公報に記載の方法によって製造することができ、あるい
は好適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の
方法により高立体選択的に製造することができる。ま
た、上記式（ＩＸ）の［１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジン−３−イル］チオールは、例えば後
記製造例および実施例に示される方法、またはこの方法
に準じて、市販の入手できる化合物から容易に製造する
ことができる。

【００６４】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）中、基「Ｙ」がカルボキシ基である（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸誘導体を高収率で得ることができ、
該化合物は、必要に応じてイオン交換樹脂または高分子
吸着樹脂を用いて精製することにより、高純度で単離す
ることができる。

【００６５】本発明はまた、経口投与可能なカルバペネ
ム化合物を提供するものであり、具体的には式（Ｉ）中
基「Ｙ」が経口投与に適するカルボキシ保護基である、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートを提供する。
このカルバペネム化合物は、前記反応式ＡまたはＢ記載
の方法により製造された式（ＶＩＩ）の化合物を出発化
合物として、下記反応式Ｃに示す方法で製造することが
できる。

【００６６】

【化１７】

【００６７】式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ およびｎは前記定義のとおりである。

【００６８】上記反応式ＣにおいてＸによって表される
「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、ヨウ素、臭
素、フッ素等を挙げることができる。反応式Ｃにおい
て、式（ＶＩＩ）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸と式
（ＸＩ）で示される化合物との反応は、先ず、水中で式
（ＶＩＩ）の化合物をアルカリ金属化合物、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ金属炭酸
塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等；アルカ
リ金属炭酸水素塩；たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等から選択される適当な塩基で処理するこ
とによって式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩とし
たのち、次いでこの化合物を、不活性有機溶媒、たとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シク
ロヘキサン等の炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等、
好ましくはジメチルホルムアミド中で上記式（ＸＩ）の
化合物とともに攪拌することによって実施することがで
きる。

【００６９】式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩を
製造する反応において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する
塩基の使用量は特に限定されないが、一般には式（ＶＩ
Ｉ）の化合物１モルに対して約１〜約１０モル、好まし
くは約１〜約５モルの範囲内とすることができる。ま
た、反応温度は厳密に制限されるものでなく、一般に、
約０℃〜室温程度で行うことができ、かかる条件下で、
反応は数分間〜約１時間で終了させることができる。ま
た、次の、式（ＶＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩と式
（ＸＩ）の化合物との反応における式（ＸＩ）の化合物
の使用量は特に限定されるものではなく、通常、式（Ｖ
ＩＩ）の化合物のアルカリ金属塩１モルに対して約１〜
約３モル、好ましくは約１〜約１．５モルの割合で使用
することができる。反応温度は厳密に制限されるもので
なく、一般に、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０
℃〜室温程度の比較的低温で行うことができ、かかる条
件下で、反応は約１０分間〜数時間で終了させることが
できる。

【００７０】上記の反応により本発明の式（Ｉ）中、基
「Ｙ」が保護されたカルボキシ基である（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート［式（ＸＩＩ）で示される化合
物］を得ることができるが、必要に応じて、反応液を通
常行われる精製手段、例えばろ過、デカンテーション、
抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフ
ィー、再結晶、蒸留、昇華等に付すことにより単離精製
することもできる。本反応において出発原料として用い
られる式（ＶＩＩ）の化合物は、具体的には後記実施例
に示す方法によって合成することができる。また、式
（ＸＩ）の化合物としてはそれ自体既知の化合物を使用
することができ、あるいは、後記製造例に記載した方法
に準じて、既知の化合物から容易に製造することができ
る。

【００７１】本発明の目的化合物である式（Ｉ）の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸誘導体は、必要に応じて有機
酸または無機酸で処理することにより、式（Ｉ）の化合
物の任意の酸付加塩として単離することもできる。ここ
で用いられる有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級
脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または
未置換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；
ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、
ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の
置換または未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリ
ン酸等の有機リン酸を挙げることができ、無機酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホ
ウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等が挙げられる。本
発明によって提供される式（Ｉ）のカルバペネム化合物
は、前記のとおり、従来の文献に具体的には開示されて
いない新規な化合物であって、腎酵素として知られてい
るデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）に対する高い安定性
を示し、またその抗菌力が特異的に優れている。更に、
本発明によって提供される経口投与可能な式（Ｉ）のカ
ルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体は、消化管
からの吸収性が優れており、しかも、消化管から吸収さ
れた式（Ｉ）の化合物は、体内において直ちに活性化合
物に変換され、強力な抗菌活性を発揮する。したがっ
て、本発明の式（Ｉ）中、基「Ｙ」が保護されたカルボ
キシ基である化合物は、経口投与するためのプロドラッ
グとして、臨床上極めて有用である。

【００７２】本発明の式（Ｉ）の化合物の上記した特性
は、以下の抗菌試験および薬理試験等によって証明する
ことができる。

【００７３】Ｉ：抗菌試験１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。試験化合物としては後記実施例
２で得られた化合物（２８）［実施例６で得られた化合
物（３３）の活性化合物に相当する］、および実施例４
で得られた化合物（３１）を用いた。２．結果結果を下記表７に示す。

【００７４】

【表７】

【００７５】上記の結果から、本発明の式（Ｉ）の化合
物は優れた抗菌力を有すること、特にStaphylococcus
属、 Streptococcus属、Klebsiella属及び Proteus属の
菌に対して極めて強力な抗菌活性を示すことが理解され
る。

【００７６】ＩＩ：臨床分離株に対する抗菌試験１．試験方法（１）被験菌株日本において臨床的に新たに単離された下記の分離株を
使用した。 MRSA ２８株S . epidermidis ２３株E . faecalis １６株E . coli ２０株E . Cloacae １４株K . pneumoniae ２３株S . marcescens ２７株（２）日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法
により試験を行った。最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）は試
験Ｉと同様に求めた。２．結果試験化合物は後記実施例２で得た化合物（２８）を用
い、コントロールとして臨床的に広く使用されているセ
ファロスポリン系抗生剤であるセフタジディム（ＣＡ
Ｚ）およびカルバペネム系抗生剤であるイミペネムをお
いた。結果はＭＩＣ₅₀値として表８に示す。

【００７７】

【表８】

【００７８】表中の結果から明らかな様に、本発明化合
物は臨床分離株に対して、イミペネムまたはＣＡＺに比
較し優れた抗菌活性を示すことが判明する。ＩＩＩ：腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定性試
験１．試験方法ブタ腎臓より得た精製デヒドロペプチダーゼに対する本
発明化合物の安定性を試験した。基質として、化合物の
最終濃度を３５μｇ／ｍｌに調整し、これに５０ｍＭの
酵素含有ＭＯＰＳｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）溶液を
加え、３０℃にて２時間インキュベートしたのち、同量
のメタノールを添加した。反応液を１，０００×ｇの遠
心分離（２０分間）に付し、得られた上清の残存活性を
Staphylococcus aureus Terajimaを用いたバイオアッセ
イ法で求めた。不活性酵素をコントロールとし、スタン
ダードカーブを求めた。試験化合物としては、後記実施
例２で得た化合物（２８）を用い、コントロールとして
イミペネムを用いた。２．結果表９にその結果を示した。

【００７９】

【表９】

【００８０】表中の結果から明らかなように、本発明化
合物はイミペネムに比較しＤＨＰ−Ｉに対する安定性が
すぐれていることが判明する。

【００８１】ＩＶ：ｉｎｓｉｔｕループ法による腸
管吸収試験１．試験方法一夜絶食したＷｉｓｔａｒ系７週齢雄性ラットの十二指
腸下部約３０ｃｍの部位を糸で縛る。十二指腸上部から
試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶
液として胃ゾンデを用いて注入した後、注入部位直下を
糸で縛り直ちに腸腔内に戻す。試験化合物注入後１０、
３０、６０および１２０分経過後に、頸静脈から約０．
４ｍｌ採血して、この血漿中の試験化合物および活性代
謝物である化合物の濃度をＨＰＬＣ法（日立６３５Ａ
型、カラム；Ｗａｋｏｐａｃｋ）により測定した。ま
た、この測定値から、注入後２時間の試験化合物のＡＵ
Ｃ（血中濃度曲線下面積）を求めた。ラットは２匹用
い、試験化合物としては後記実施例２、５および６で製
造された化合物（２８）、（３２）および（３３）を用
いた。

【００８２】２．結果本試験で得られた試験化合物の最高血中濃度およびＡＵ
Ｃを下記表１０に示す。なお、試験化合物（３２）およ
び（３３）を投与した試験にあっては、いずれの場合も
ラットの血液からは当該試験化合物は一切認められず、
これらの活性本体化合物である化合物（２８）のみが検
出された。したがって、表には化合物（２８）の血中濃
度データをもって示すこととする。

【００８３】

【表１０】

【００８４】以上の結果から、本発明の経口カルバペネ
ム化合物は腸管からの吸収が良好であり、しかも、吸収
されたのち化合物は直ちに活性本体化合物に変換されて
血液中に存在することが確認された。また、経口カルバ
ペネム化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）値も活性
本体化合物を投与した場合と比較してはるかに大きく、
腸管からの吸収率が高いことが確認された。

【００８５】Ｖ：経口投与試験１．試験方法一夜絶食した被験動物に、試験化合物を胃ゾンデを用い
て経口投与する。試験化合物投与後０．２５、０．５、
１および２時間経過後に、頸静脈から約０．４ｍｌ採血
して上記試験と同様の方法で試験化合物の濃度を測定し
た。また、この測定値から、投与後一定時間の試験化合
物のＡＵＣを求めた。被験動物としてはｄｄＹ系５週齢
雄性マウスを各試験化合物毎に２匹用い、１％生理食塩
水溶液として１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物をそれぞれ
投与した。試験化合物としては後記実施例２、５および
６で製造された化合物（２８）、（３２）および（３
３）を用いた。

【００８６】２．結果本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを
下記表１１に示す。なお、試験化合物（３２）および
（３３）を投与した試験にあっては、前記試験と同様、
いずれの場合もマウスの血液からは当該試験化合物は一
切認められず、化合物（２８）のみが検出された。した
がって、表には化合物（２８）の血中濃度データをもっ
て示すこととする。

【００８７】

【表１１】

【００８８】以上の結果から、ｉｎｖｉｖｏの経口投
与においても、本発明の経口カルバペネム化合物の消化
管からの吸収が良好であることが確認された。

【００８９】ＶＩ：毒性試験Ｗｉｓｔａｒ系の７週齢雄性ラットを一群３匹使用し
て、後記実施例に記載の本発明のカルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体である化合物（２８）、（３１）、（３
２）および（３３）の各化合物を経口投与して１週間に
わたる観察を行った。その結果、本発明のいずれの化合
物も５００ｍｇ／ｋｇの投与ですべて異常なく生存した
ことが観察された。

【００９０】本発明によって提供される式（Ｉ）のカル
バペネム−３−カルボン酸誘導体は、それ自体で抗菌活
性を示すとともに、経口投与可能なものでもあり、これ
ら化合物は経口投与により消化管から良好に吸収され
て、生体内において直ちに活性化合物に変換される。変
換された活性化合物が優れた抗菌活性を示すことは上記
試験結果から明らかである。したがって、本発明の経口
カルバペネム化合物は活性本体化合物を投与するための
プロドラッグとして使用することができ、種々の病原菌
による細菌感染症の治療、予防等のための抗菌剤、特に
経口投与用抗菌剤として極めて有用である。

【００９１】また、本発明のカルバペネム化合物は、従
来のセファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペ
クトルを示すとともに、イミペネムに匹敵する優れた抗
菌活性を有し、そのうえイミペネムと比較しＤＨＰに対
する耐性がはるかに優れている。更に、臨床分離病原菌
に対しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウス
における感染防御試験においても種々の試験菌に対し良
好な効果を示すことが観察された。したがって、本発明
の式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物およびその薬
理学的に許容される塩は、従来のイミペネムがＤＨＰ阻
害剤であるシラスタチンと組み合わせることによっては
じめて実用的な抗菌剤として臨床治療に用いられるよう
になったのとは対照的に、単独での使用が可能となり、
ＤＨＰ阻害剤との併用による副作用の心配なく、種々の
病原菌による細菌感染症の治療、予防等のための抗菌剤
として極めて有用である。

【００９２】本発明の式（Ｉ）のカルバペネム化合物お
よびその薬理学的に許容される塩は、それを抗菌剤とし
て使用するに際して、その抗菌的有効量を含有する経口
投与用組成物をはじめ、薬剤学的組成物の形態で人間を
初めとする哺乳動物に投与することができる。その投与
量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投与形
態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変えること
ができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約２０
０〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、
通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非経口
的または局所的に投与することができる。

【００９３】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の製剤用担体または希釈剤、例えば、でんぷ
ん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウ
ム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の
結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊
剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の
溶解補助剤等と共に経口的、非経口的または局所的投与
に適した剤型に製剤化することができる。具体的な経口
投与用組成物の形態としては、錠剤、コーティング剤、
カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドラ
イシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液
体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤型として
は、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含される。ま
た、局所投与に適した剤型には軟膏、チンキ、クリー
ム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法で調整することができる。本発明
のカルバペネム化合物およびその塩は殊に経口的に投与
するのが好適である。

【００９４】

【実施例】次に、製造例、実施例及び製剤例により、本
発明のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に
説明するが、本発明が以下の記載によって何ら限定され
るものでないことはいうまでもない。

【００９５】なお、以下の記載において、各略号はそれ
ぞれ下記の意味を有する。Ｍｅ：メチルＥｔ：エチルｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピルｔ−Ｂｕｔ：ｔ−ブチルＡｃ：アセチルＰｈ：フェニルＢｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニルＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジルＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル

【００９６】製造例１

【００９７】

【化１８】

【００９８】（ａ）３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩
（１）１０９ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に２−メチル
チオ−１，３−チアゾリン（２）１３３ｍｇ及びナトリ
ウムメトキシド（０．９モル当量）を加えて、８時間加
熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残
渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を５０％炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄する。溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３−ヒドロキシ−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン
（３）を結晶として１１９ｍｇ（収率：８１．５％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．３５６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．７０〜４．００（ｍ，４
Ｈ）、４．２１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、
４．６２２〜４．７０５（ｍ，１Ｈ）、４．９７１
（ｓ，１Ｈ）

【００９９】（ｂ）上記反応で得られた化合物（３）１
１９ｍｇ及びチオ酢酸２モル当量を、氷冷下、トリフェ
ニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートそ
れぞれ２モル当量のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に
加えて、同温度にて１時間、更に室温にて１時間攪拌す
る。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エ
タノール＝１９：１）に付して、３−アセチルチオ−１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン（４）
を１０７ｍｇ（収率：６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３３３（ｓ，３
Ｈ）、３．３５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
３．８８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４，５．２８Ｈ
ｚ）、４．０１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、
４．２５０〜４．３７４（ｍ，１Ｈ）、４．４２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）

【０１００】製造例２

【０１０１】

【化１９】

【０１０２】（ａ）４（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−
メルカプト−１，３−チアゾリン（５）４．８８ｇ及び
ジイソプロピルエチルアミン２２．８ｍｌを無水メタノ
ール６５ｍｌに溶解し、加熱還流下ヨウ化メチル１４．
００ｇを滴下する。１時間還流後、溶媒を減圧下留去す
る。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付し
て、４（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−
１，３−チアゾリン（６）を３．１４ｇ（収率：５９
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．５３（ｓ，３
Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１０．６Ｈ
ｚ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈ
ｚ）、３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−
３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．６８（ｍ，１
Ｈ）

【０１０３】（ｂ）上記反応で得られた化合物（６）
３．１４ｇ及びジイソプロピルエチルアミン６．７ｍｌ
を無水ジクロロメタン４０ｍｌに溶解する。この溶液
に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル２．３３ｇを
滴下して、同温度で１時間、更に室温まで戻して１５時
間攪拌する。反応液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−酢酸エチル）に
付して、４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−２−
メチルチオ−１，３−チアゾリン（７）を１．４２ｇ
（収率：３６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．５５（ｓ，３
Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１０．９Ｈ
ｚ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３，１０．９Ｈｚ）、３．４７４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６，９．９Ｈｚ）３．７８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ）、４．６６−４．７０（ｍ，
１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）

【０１０４】（ｃ）上記反応で得られた化合物（７）
０．９２４ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩
（１）０．５４０ｇ、炭酸水素カリウム０．４９０ｇ及
び酢酸０．１６０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、こ
の溶液を２４時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下
留去して得られる残渣をジクロロメタンに溶解した後、
この溶液を５０％炭酸カリウム水溶液で洗浄する。得ら
れた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホル
ム）に付して、１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシ
メチル−１，３−チアゾリン−２−イル）−３−ヒドロ
キシアゼチジン（８）を０．５９０ｇ（収率：５７％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．２５−３．３２
（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．
４６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、
３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，９．９Ｈｚ）、
３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２
（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．
６１−４．６８（ｍ，３Ｈ）

【０１０５】（ｄ）トリフェニルホスフィン１．４０ｇ
の無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、氷冷下、ジ
エチルアゾジカルボキシレート０．８００ｍｌを加えて
同温度で３０分間攪拌する。この溶液に、氷冷下、上記
反応で得られた化合物（８）０．５８８ｇ及びチオ酢酸
０．３６１ｍｌの無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液
を滴下し、同温度で１時間、室温に戻して１時間攪拌す
る。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム−アセトン）に付して、３−アセチルチオ−１
−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル−１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン（９）を０．６００
ｇ（収率：８２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３３（ｓ，３
Ｈ）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１０．９Ｈ
ｚ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．６，１０．９Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９，９．９Ｈｚ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．６，９．９Ｈｚ）、３．８６−３．９１（ｍ，２
Ｈ）、４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３９−
４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）

【０１０６】製造例３

【０１０７】

【化２０】

【０１０８】（ａ）ベンジルアルコール（１０）６４．
８ｇに水酸化ナトリウム０．３ｇを加えて０℃まで冷却
する。これにβ−ブチロラクトン１２．９ｇを添加して
同温度にて５分間、更に室温に戻して２時間撹拌する。
反応混合物に１規定塩酸１５ｍｌを加えて中和した後、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。得られる有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下蒸留精製に
付して、ベンジル３−ヒドロキシブタノエート（１
１）を油状物として２３．３ｇ（収率７９％）得た。沸点：１３４℃／８ｍｍＨｇ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．４１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、
２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．２４（ｍ，
１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６
（ｍ，５Ｈ）

【０１０９】（ｂ）上記（ａ）で得られたベンジル３
−ヒドロキシブタノエート（１１）１．０ｇ、トリエチ
ルアミン１．０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン６
３ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解して０℃まで冷却
する。この溶液に、窒素ガス気流下、ジフェニルリン酸
クロライド１．７９ｇを添加して、室温に戻した後３時
間撹拌する。反応液を１規定塩酸、飽和重曹水、及び飽
和食塩水を用いて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレ
ン）に付して、ベンジル３−ジフェノキシホスホリル
オキシブタノエート（１２）を無色油状物として１．８
５ｇ（収率８４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１２．９Ｈｚ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９
Ｈｚ）、４．９〜５．１（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．
２０（ｍ，１５Ｈ）

【０１１０】（ｃ）上記（ｂ）で得られたベンジル３
−ジフェノキシホスホリルオキシブタノエート（１２）
１．２３ｇを酢酸エチル８ｍｌとエタノール８ｍｌの混
合溶媒に溶解する。この溶液に、１０％パラジウムカー
ボン６１ｍｇを加えて、水素ガス気流下室温にて１時間
撹拌する。反応液からパラジウムカーボンを濾去した
後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩化メチレン
８ｍｌに溶解する。この溶液に、炭酸水素ナトリウム８
４７ｍｇ、水８ｍｌ、硫酸テトラブチルアンモニウム９
８ｍｇ及びクロロメチル−クロロスルホン酸５７０ｍｇ
を加えて、室温にて２時間撹拌する。反応終了後、有機
層を分離して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレ
ン）に付して、目的とするクロロメチル３−ジフェニ
ルホスホリルオキシブタノエート（１３）を無色油状物
として１．１０ｇ（収率９９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、５．０９〜５．１８
（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１
６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）

【０１１１】製造例４

【０１１２】

【化２１】

【０１１３】（ａ）ε−ヘキサノラクトン（１４）１
２．０ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に、氷冷下水酸化カ
リウム１１．７８ｇの水溶液２０ｍｌを加えた後、４０
℃にて２時間３０分撹拌する。反応液に１規定塩酸を加
えてｐＨ９に調整した後酢酸エチル２０ｍｌで洗浄す
る。水層を減圧下濃縮し、これに１規定塩酸を加えてｐ
Ｈ１に調整した後、酢酸エチルで６回抽出する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し
て、６−ヒドロキシヘキサン酸を１１．５ｇ得た。上記
で得られた６−ヒドロキシヘキサン酸１ｇを水２０ｍｌ
に溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム０．７２ｇを
加えて１５分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留
去して得られる白色固体をアセトニトリル１０ｍｌで洗
浄した後、減圧乾燥して６−ヒドロキシヘキサン酸ナト
リウムを１．２４ｇ得た。上記で得られた６−ヒドロキ
シヘキサン酸ナトリウム２７６ｍｇをジメチルホルムア
ミド２．７ｍｌに溶解し、この溶液にメトキシメチルク
ロライド１６１ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌
する。反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加えて、飽和食塩
水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗浄する。得
られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
溶媒を留去して、メトキシメチル６−ヒドロキシヘキサ
ノエート（１５）を１９０ｍｇ（収率５９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３６〜１．７２
（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９
（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，
４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）

【０１１４】（ｂ）トリクロロホスフィン２５ｇのジエ
チルエーテル７０ｍｌ溶液を窒素気流下で−１０℃まで
冷却し、これにジイソプロピルアミン５１ｍｌのジエチ
ルエーテル６０ｍｌ溶液を３０分間かけて滴下する。得
られる混合液を室温下１時間撹拌して析出する不溶解物
を濾去し、得られる濾液を減圧下蒸留して、沸点５７℃
／４ｍｍＨｇのジイソプロピルアミノジクロロホスフィ
ンを１９．８ｇ（収率５３％）得た。上記で得られたジ
イソプロピルアミノジクロロホスフィン２．０６ｇの塩
化メチレン４０ｍｌ溶液に、窒素気流下、ジイソプロピ
ルアミン４．１９ｍｌを加えて−３０℃まで冷却し、こ
れにｐ−ニトロベンジルアルコール３．０６ｇを添加し
て同温度にて３０分間撹拌する。この反応液を０℃まで
戻してさらに３０分間撹拌した後、減圧下濃縮する。得
られる濃縮液にジエチルエーテル４０ｍｌを加えて、析
出する塩を濾去する。濾液を飽和食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、ジイ
ソプロピルアミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスファイ
ト（１６）を黄色固体として４．５０ｇ（収率１００
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２３（ｄ，１２
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、３．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
４．７５〜４．９１（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，４
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ）

【０１１５】（ｃ）上記（ａ）で得られたメトキシメチ
ル６−ヒドロキシヘキサノエート（１５）１００ｍｇ
の塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、窒素気流下、テトラゾ
ール８７．４ｍｇ及び上記（ｂ）で得られたジイソプロ
ピルアミノ−ジ−ｐ−ニトロベンジルホスファイト（１
６）２７４ｍｇを加えて、室温下１時間３０分撹拌す
る。反応液を−４０℃まで冷却した後、メタクロロ過安
息香酸２１５ｍｇを加えて３０分間撹拌する。反応液を
飽和食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重
曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、メトキシメ
チル６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリル
オキシヘキサノエート（１７）を３０６ｍｇ（収率９５
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３６〜１．７２
（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１９
（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，
４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）

【０１１６】（ｄ）上記（ｃ）で得られたメトキシメチ
ル６−ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオ
キシヘキサノエート（１７）２０６ｍｇのテトラヒドロ
フラン２ｍｌ溶液に４規定塩酸１ｍｌを加えて、室温下
１時間３０分撹拌する。反応液を１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ１０に調整し、これをジエチルエーテル
で洗浄する。得られる水層を１規定塩酸でｐＨ１に調整
し、酢酸エチルで抽出して得られる有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、６−ジ−
ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサン
酸を９６ｍｇ（収率５１％）得た。上記で得られた６−
ジ−ｐ−ニトロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキ
サン酸９６ｍｇを塩化メチレン４．８ｍｌに溶解し、こ
の溶液に炭酸水素ナトリウム５１．３ｍｇの水溶液４．
８ｍｌ、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム６．９
ｍｇ、及びクロロメチルクロロスルホン酸４０．４ｍｇ
を加えて、室温下１時間撹拌する。反応液を分層して、
得られる有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄
する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）
に付して、目的とするクロロメチル６−ジ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシホスフォリルオキシヘキサノエート
（１８）を６９ｍｇ（収率５５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３７〜１．７１
（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１
６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．６９
（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

【０１１７】製造例５

【０１１８】

【化２２】

【０１１９】アゼライン酸（１９）１０ｇのアセトニト
リル２００ｍｌ溶液を窒素気流下氷冷し、これにトリエ
チルアミン１６．２ｍｌ及びｐ−ニトロベンジルブロマ
イド１１．４ｇを加えて３時間撹拌する。反応液を濃縮
して水１００ｍｌを加え、１規定塩酸でｐＨ２に調整し
た後、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−メタノー
ル）に付し、モノ−ｐ−ニトロベンジルアゼラエートを
４．５１ｇ（収率２６％）得た。上記で得られたモノ−
ｐ−ニトロベンジルアゼラエート５５０ｍｇの塩化メチ
レン１０ｍｌ溶液に、炭酸水素ナトリウム４２８ｍｇの
水溶液１０ｍｌ、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム５７ｍｇ及びクロロメチルクロロスルホン酸３３６
ｍｇを加えて、室温下で２時間激しく撹拌する。反応液
を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン）に付して、目的とするｐ−ニトロベ
ンジルクロロメチルアゼラエート（２０）を４５０ｍ
ｇ（収率７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２０〜１．４０
（ｍ，１０Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２
０（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、７．５１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ）

【０１２０】製造例６

【０１２１】

【化２３】

【０１２２】（ａ）Ｌ−プロリン（２１）５．０ｇ、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物９．９１ｇ及びｐ−ニ
トロベンジルアルコール６．６５ｇにベンゼン１００ｍ
ｌを加えて、デイーンスターク還流冷却器を用いて２日
間加熱還流する。反応液からベンゼンを減圧下留去し
て、得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、Ｌ−プ
ロリンｐ−ニトロベンジルエステル−ｐ−トルエンスル
ホン酸塩を油状物として２１．７ｇ得た。次に、Ｂｏｃ
−グリシン１２．１７ｇ及び塩酸・１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１３．
３２ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、この溶液
を、窒素ガス気流中、氷冷下で２５分間撹拌する。反応
液に、上記で得られた化合物２９．３６ｇの塩化メチレ
ン１００ｍｌ溶液を加えた後、徐々に室温まで戻しなが
ら一夜撹拌する。反応液を１０％クエン酸水溶液、４％
重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）に付して、［Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）グリシル］Ｌ−プロリンｐ−ニトロベ
ンジルエステル（２２）を淡黄色油状物として８．００
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４５（ｓ，９
Ｈ）、１．９６〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜
３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０１（ｍ，２
Ｈ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．６
Ｈｚ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、
５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．３７
（ｂｒ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【０１２３】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２
２）４．１０ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、氷冷下ト
ルフルオロ酢酸２．５ｍｌを加えて１時間撹拌し、さら
にトリフルオロ酢酸４ｍｌを加えて２時間撹拌する。反
応液の溶媒を減圧下留去して、グリシル−Ｌ−プロリン
ｐ−ニトロベンジルエステル−トリフルオロアセテート
塩を淡褐色油状物として５．８２ｇ得た。上記で得られ
た化合物５．５４ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、
これに無水グルタル酸１．４９９ｇを加えて、窒素ガス
気流中氷冷する。この溶液にトリエチルアミン１．８３
ｍｌを加えて同温下１時間撹拌した後、さらにトリエチ
ルアミン１．８３ｍｌを加えて同温下２０分間撹拌す
る。反応液に１０％クエン酸水溶液６０ｍｌ及び酢酸エ
チル２００ｍｌを加えて分層し、得られる有機層を４％
重曹水３００ｍｌで抽出する。得られる水溶液をｐＨ４
に調整した後酢酸エチルで抽出し、得られる有機層の溶
媒を減圧下留去して、［Ｎ−（４−カルボキシブタノイ
ル）グリシル］−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエ
ステル（２３）を淡黄色油状物として３．４３ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９０〜２．２０
（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．
４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４４（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５３〜３．７５（ｍ，２
Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１７．
５Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１
７．５Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ，８．９Ｈｚ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、
６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）

【０１２４】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２
３）３．０９ｇの塩化メチレン７０ｍｌ溶液に、炭酸水
素ナトリウム１．８５ｇの水溶液７０ｍｌ、硫酸・テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩２４９ｍｇ及びＣｌＣＨ
₂ ＳＯ₃ Ｃｌ１．５７ｇを加えて、室温にて１４０分
間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて分層し、有機
層を４％重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、［Ｎ−
（４−クロロメチルオキシカルボニルブタノイル）グリ
シル］−Ｌ−プロリンｐ−ニトロベンジルエステルを
淡黄色油状物として３．００ｇ得た。上記で得られた化
合物２．８６ｇ及びヨウ化ナトリウム１．８３ｇをアセ
トニトリル２０ｍｌに加えて、２時間加熱還流する。溶
媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル７０ｍｌに溶解
し、これを０．１規定チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−
アセトン）に付して、［Ｎ−（４−ヨードメチルオキシ
カルボニルブタノイル）グリシル］−Ｌ−プロリンｐ
−ニトロベンジルエステル（２４）を黄色油状物として
２．３５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９２〜２．１７
（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．
３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４２（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４６〜３．７４（ｍ，２
Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１７．
８Ｈｚ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１
７．８Ｈｚ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ，８．９Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、
５．９１（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｂｒ，１Ｈ）、７．
５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【０１２５】実施例１

【０１２６】

【化２４】

【０１２７】上記製造例１（ｂ）で得られた化合物
（４）８６２ｍｇの無水メタノール２０ｍｌ溶液に、窒
素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液７７０ｍｇを加える。同温度にて１０分間
攪拌した後、２規定塩酸４ｍｌを加え溶媒を減圧下留去
して、３−メルカプト−１−（チアゾリン−２−イル）
アゼチジン（２５）の粗生成物を得た。次に、得られた
化合物（２５）を無水アセトニトリル及びクロロホルム
の混合溶媒１５ｍｌに溶解し、ｐ−ニトロベンジル（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルフォスフォリルオ
キシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（２６）２４３０ｍｇを加える。この溶液に、窒素気流
中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍｌ
を加えて、同温度にて２時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、
溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：
２）に付して、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（２７）を１３３９ｍｇ（化合物
（４）からの収率：６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２３５（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．３４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．２７Ｈｚ）、３．１６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３，６．２６Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２６Ｈｚ）、３．８９８〜４．０３８（ｍ，４
Ｈ）、４．０７１〜４．１４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１
２〜４．２７８（ｍ，２Ｈ）、４．３７２（２Ｈ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、５．２５５及び５．５１７（ｄ（Ａ
Ｂ），２Ｈ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ）、７．６６５（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、８．２２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．５８Ｈｚ）

【０１２８】実施例２

【０１２９】

【化２５】

【０１３０】上記実施例１で得られた化合物（２７）１
３３９ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、０．
３８Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６０ｍｌ及び亜鉛末
１１．２ｇを加えて２時間激しく攪拌する。反応液をセ
ライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸エチルで
洗浄した後、ｐＨを５．５に調整する。得られた溶液を
減圧下濃縮し、この濃縮液をＤｉａｉｏｎＨＰ−４０
Ｒ（三菱化成工業株式会社製）によるカラムクロマトグ
ラフィー（５％イソプロピルアルコール水）に付して、
本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２８）を６３
０ｍｇ（収率：６４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．０９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ）、１．２０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
７Ｈｚ）、３．０５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，５．９４Ｈｚ）、３．５
５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．９２０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、４．００〜４．２０
（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６４０，１５９０ｃｍ^-1

【０１３１】実施例３

【０１３２】

【化２６】

【０１３３】上記製造例２（ｄ）で得られた化合物
（９）６００ｍｇの無水エタノール１０ｍｌ溶液に、窒
素気流中氷冷下にて、２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液４００ｍｇを加え、この溶液を同温度にて
５分間攪拌する。反応液に酢酸０．３５５ｍｌを加えた
後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣を無水アセトニ
トリル５ｍｌに溶解し、不溶物を濾去する。得られる溶
液を、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−
（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２６）１．２３０ｇの
無水アセトニトリル５ｍｌ溶液に加えて、氷冷下、この
溶液にジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌを滴下し
て、同温度にて１．５時間攪拌する。反応液の溶媒を減
圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解して、こ
の溶液を飽和重曹水で洗浄する。得られる有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）
に付して、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［１−（４（Ｒ）−メトキシメチルオキシメチル
−１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（３０）を０．７８８ｇ（化合物（１２）からの収
率：６４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２４（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈ
ｚ）、３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３７
（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．
５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，９．９Ｈｚ）、３．６
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，９．９Ｈｚ）、２．９４
−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０７−４．１７（ｍ，１
Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈ
ｚ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−
４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、５．２
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、５．５１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）

【０１３４】実施例４

【０１３５】

【化２７】

【０１３６】上記実施例３で得られた化合物（３０）７
５６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ及び０．３５Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）３０ｍｌの混合溶媒に溶解
し、この溶液に亜鉛末６．０ｇを加えて、室温にて２時
間攪拌する。亜鉛末を濾去して得られた濾液を酢酸エチ
ルで洗浄し、ｐＨを５．５に調整した後、減圧下濃縮す
る。濃縮液をＤｉａｉｏｎＨＰ−４０Ｒ（三菱化成工
業株式会社製）によるクロマトグラフィー（溶出溶媒：
１０％イソプロパノール−水）に付して、本発明の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（（４Ｒ）−メトキシメ
チルオキシメチル−１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（３１）を４１５ｍｇ（収率：７１％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２２−
３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３
６−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ，
３Ｈ）、４．０９−４．３１（ｍ，６Ｈ）、４．３３−
４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ，３
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３５，１６４０，１５８０ｃｍ^-1

【０１３７】実施例５

【０１３８】

【化２８】

【０１３９】実施例２で得られた化合物（２８）４３０
ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム９
４．１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジ
メチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷
下ピバル酸ヨウ化メチル２８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチ
ルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：１０％メタノール−クロロホルム）に
付して、本発明のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−
イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（３２）４１５ｍｇ（収
率：７４．６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２２９（ｓ，９
Ｈ）、１．２２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．
３３９（ｄ，３Ｈ，６．３Ｈｚ）、３．１６５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、３．２２７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、３．３６９
（ｔ，２Ｈ，７．３Ｈｚ）、３．９５２（ｄｄ，２Ｈ，
５．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、３．９８８〜４．０４３
（ｍ，２Ｈ）、４．０８５〜４．１６２（ｍ，１Ｈ）、
４．１８３〜４．２７４（ｍ，２Ｈ）、４．３４６〜
４．４２６（ｍ，２Ｈ）、５．８４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ）、５．９７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ）

【０１４０】実施例６

【０１４１】

【化２９】

【０１４２】実施例２で得られた化合物（２８）５００
ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム１０
９．４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌに溶解
し、この溶液を凍結乾燥する。得られた非晶性固体をジ
メチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷
下１−ヨウ化エチルシクロヘキシルカーボネート［Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．ｖｏｌＸＬ，Ｎｏ．１，８
１ページに記載の方法に準じ製造した］３７９．５ｍｇ
（１．３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌す
る。反応液に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノ
ール−クロロホルム）に付して、本発明の１−［（シク
ロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（３３）３０
９ｍｇ（収率：４３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２１９（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、１．３７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．
５６３（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６１１
（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６７〜１．８
２（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、
３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、３．３６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ）、３．９２〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、
４．０８〜４．２５（ｍ，３Ｈ）、４．３４〜４．４３
（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．
８８０（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８９０
（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）

【０１４３】実施例７

【０１４４】

【化３０】

【０１４５】Ｒ⁴ として他の置換基を有する本発明化合
物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを、実施
例２で得た化合物（２８）と、対応する化合物（１８）
［製造例４］、化合物（２０）［製造例５］および化合
物（２４）［製造例６］とを反応させ、ついで必要によ
り保護基を脱離することにより得た。

【０１４６】実施例８

【０１４７】

【化３１】

【０１４８】実施例１および実施例２と同様の方法によ
り、上記式で示される化合物（３４）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、
３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、４．１１〜４．
３７（ｍ，５Ｈ）、４．６２〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、
５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ）

【０１４９】次に、本発明のカルバペネム化合物を用い
た製剤例を示すと以下のとおりである。

【０１５０】製剤例１（注射剤）上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【０１５１】（２）凍結乾燥する場合化合物（２８）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１０
０ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌ
（化合物５００ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥す
る。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とす
る。

【０１５２】（３）粉末充填する場合１バイアル中に化合物（２８）２５０ｍｇを粉末のまま
充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤
とする。

【０１５３】製剤例２（錠剤）化合物（３３）２５ｇ乳糖１３０ｇ結晶セルロ−ス２０ｇとうもろこし澱粉２０ｇ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液１００ml ステアリン酸マグネシウム２ｇ化合物（３３）、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこ
し澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。

【０１５４】製剤例３（カプセル剤）化合物（３３）２５．０ｇ乳糖１２５．０ｇコ−ンスタ−チ４８．５ｇステアリン酸マグネシウム１．５ｇ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

【０１５５】製剤例４（錠剤）化合物（３２）２５ｇ乳糖１３０ｇ結晶セルロ−ス２０ｇとうもろこし澱粉２０ｇ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液１００ml ステアリン酸マグネシウム２ｇ化合物（３２）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこ
し澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。

【０１５６】上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

【０１５７】上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤とする。

【０１５８】上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

【０１５９】上記の成分を混合して散剤とする。

【０１６０】上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者玉井聖神奈川県川崎市麻生区白山３丁目１番３− 104 (72)発明者熊谷年夫埼玉県川越市小仙波町３−15−37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）【化１】式中、Ｒは水素原子；非置換もしくは水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルキル基；基：−ＣＯＯＲ¹ （Ｒ¹ は水素原
子または低級アルキル基を表す）；または基：−ＣＯＮ
Ｒ² Ｒ³ （Ｒ²及びＲ³ はそれぞれ独立して水素原子ま
たは低級アルキル基を表す）を表し、Ｙはカルボキシ
基、−ＣＯＯ^- または保護されたカルボキシ基を表す、
で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体または
その薬理学的に許容される塩。
【請求項２】次式（Ｉ−ａ）【化２】（式中、Ｙは前記定義と同一である）で示される（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−
２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に
許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】次式（ＩＩ）【化３】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬
理学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】次式（ＩＩＩ）【化４】（式中、Ｒ⁴ はカルボン酸エステルのエステル残基を表
す）で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項２
記載の化合物。
【請求項５】Ｒ⁴ が、少なくとも１つの置換基を有し
ていてもよい低級アルキルエステル残基である請求項４
記載の化合物。
【請求項６】Ｒ⁴ がピバロイルオキシメチルまたは１
−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］エチ
ルである請求項４記載の化合物。
【請求項７】次式（ＩＶ）【化５】で示される１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル
オキシ］エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項４
記載の化合物。
【請求項８】請求項１ないし７のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項９】請求項３に記載の式（ＩＩ）で示される
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１０】請求項７に記載の式（ＩＶ）で示され
る１−［（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ］
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する抗菌剤。
【請求項１１】経口投与製剤の形態にある請求項１０
記載の抗菌剤。