JP2001288186A - １−メチルカルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた抗菌活性を示す１−メチルカルバペネ
ム化合物若しくはその薬理上許容されるプロドラッグ又
はそれらの薬理上許容される塩を提供する。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 [式中、Ｒ¹はC_1-6アルキル基等を示し、Ｒ²及びＲ³は独
立して水素原子等を示し、Ｒ⁴は水素原子等を示し、Ｒ⁵
は式−Ｃ(=ＮＨ)Ｒ⁶を有する基［式中、Ｒ⁶はアミノ基
等を示す。］を示し、ｎは０、１又は２を示し、ＡはC
_1-8アルキレン基等を示す。]を有する１−メチルカルバ
ペネム化合物若しくはその薬理上許容されるプロドラッ
グ又はそれらの薬理上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性を
有する1-メチルカルバペネム化合物、その薬理学上許容
されるプロドラッグ及びそれらの薬理学上許容される塩
並びにそれらを有効成分として含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生体内で安定でβ-ラクタム耐性
菌に対しても有効な抗菌剤として1-メチルカルバペネム
化合物が種々知られている。

【０００３】例えば、特開平5-294969号公報には末端に
アミノ基を有するカルバペネム化合物が開示されてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】近年、緑膿菌等におい
て従来のカルバペネム抗菌剤に対する耐性株の出現が認
められている。また、従来のカルバペネム抗菌剤は、腎
毒性を示すという欠点があった。

【０００５】そこで、本発明が解決しようとする課題
は、このような耐性を示す緑膿菌等を含め、広範囲の細
菌に対して更に強力でバランスのとれた抗菌活性を有
し、体内動態に優れ、かつ腎毒性が低く安全なカルバペ
ネム誘導体を提供することにある。

【０００６】発明者等は、1-メチルカルバペネム化合物
について永年にわたり種々検討した結果、末端に強塩基
性基を有する本発明の化合物(I)が従来のカルバペネム
抗菌剤に耐性を示す緑膿菌等を含んだ広範囲の細菌に優
れた抗菌力を示すことを見出した。更に、本発明の化合
物(I)は、血中半減期が長いなどの優れた体内動態を示
し、腎毒性を含めた毒性も低いため、細菌感染症を治療
及び予防（特に治療）する抗菌剤として有効であること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】

【課題を解決する為の手段】本発明は、一般式

【０００８】

【化２】

【０００９】で表される１-メチルカルバペネム化合物
若しくはその薬理上許容されるプロドラッグ又はそれら
の薬理上許容される塩に関する。

【００１０】式中、Ｒ¹は、水素原子又はC_1-6アルキル
基を示し、Ｒ²及びＲ³は、独立して水素原子又はC_1-6ア
ルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はC_1-6アルキル基
を示し、Ｒ⁵は、式−Ｃ(=ＮＨ)Ｒ⁶を有する基[式中、Ｒ
⁶は水素原子、C_1-6アルキル基又は式-ＮＲ⁷Ｒ⁸で表され
る基(式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して水素原子又はC_1-6ア
ルキル基を示す。)を示す。]を示し、ｎは、０、１又は
２を示し、Ａは、C_1-8アルキレン基(該アルキレン基
は、酸素原子又は硫黄原子を介していてもよく、アミノ
基、水酸基又はフェニル基で置換されていてもよい。)
を示す。

【００１１】上記において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の定義における「C_1-6アルキル基」
は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素
基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペ
ンチル、ｓ-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチ
ル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メ
チルペンチル（イソヘキシル）、3-メチルペンチル、2-
メチルペンチル、1-メチルペンチル（ｓ-ヘキシル）、
3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチ
ルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、
2,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチル基を挙げること
ができ、好適にはC_1-4アルキル基であり、更に好適には
メチル又はエチル基であり、最適にはメチル基である。

【００１２】Ｒ⁵の定義における「式-Ｃ(=ＮＨ)Ｒ⁶で表
される基」としては、例えばホルムイミドイル、アセト
イミドイル、プロピオイミドイル、アミジノ、メチルア
ミジノ及びジメチルアミジノ基等を挙げることができ、
好適にはホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミ
ジノ基であり、最適にはアミジノ基である。

【００１３】Ｒ⁶の定義における「式-ＮＲ⁷Ｒ⁸で表され
る基」としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ及びジエチルアミノ基等を挙げることができ、好適に
はアミノ又はメチルアミノ基である。

【００１４】Ａの定義における「C_1-8アルキレン基」
は、炭素数１乃至８個の直鎖状、分枝状又は環状の２価
の飽和炭化水素基を示し、例えばメチレン（-CH₂-）、
エチレン（-CH₂CH₂-）、トリメチレン（-CH₂CH₂CH
₂-）、テトラメチレン（-CH₂CH₂CH₂CH₂-）、ペンタメチ
レン（-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-）、メチルメチレン（-CH(C
H₃)-）、プロピレン（-CH(CH₃)CH₂-）及び1,4-シクロヘ
キシレン基等を挙げることができる。

【００１５】上記の「C_1-8アルキレン基」は、酸素原子
又は硫黄原子を介していてもよく、例えば式-CH₂OCH₂CH
₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH(CH₃)OCH₂CH₂-、-CH₂SCH₂CH₂
-、-CH₂CH₂SCH₂CH₂-、-CH(CH₃)SCH₂CH₂-等で表される基
を挙げることができる。

【００１６】また、上記の「C_1-8アルキレン基」は、ア
ミノ基、水酸基又はフェニル基で置換されていてもよ
く、例えば式-CH₂CH(OH)CH₂-、-CH₂CH(NH₂)CH₂-、-CH₂C
H(CH₂Ph)CH₂-等で表される基を挙げることができる。

【００１７】Ｒ¹は、好適には水素原子、メチル基又は
エチル基であり、更に好適には水素原子又はメチル基で
あり、最適にはメチル基である。

【００１８】Ｒ²及びＲ³は、好適には独立して水素原
子、メチル基又はエチル基であり、更に好適には独立し
て水素原子又はメチル基であり、最適には共に水素原子
である。

【００１９】Ｒ⁴は、好適には水素原子、メチル基又は
エチル基であり、更に好適には水素原子又はメチル基で
あり、最適には水素原子である。

【００２０】Ｒ⁵は、好適にはホルムイミドイル、アセ
トイミドイル又はアミジノ基であり、更に好適にはアミ
ジノ基である。

【００２１】ｎは、好適には１又は２である。

【００２２】Ａは、好適にはメチレン（-CH₂-）、メチ
ルメチレン（-CH(CH₃)-）、エチレン（-CH₂CH₂-）、ト
リメチレン（-CH₂CH₂CH₂-）又は２−ヒドロキシトリメ
チレン（-CH₂CH(OH)CH₂-）基であり、更に好適にはメチ
レン（-CH₂-）、メチルメチレン（-CH(CH₃)-）又はエチ
レン（-CH₂CH₂-）基であり、最適にはメチレン（-CH
₂-）基である。

【００２３】化合物(I)の「薬学上許容されるプロドラ
ッグ」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若
しくは生物学的方法により開裂して元の化合物又はその
塩を生成する基（いわゆるプロドラッグを形成する基）
によって化合物(I)のカルボキシル基、水酸基、アミノ
基が保護されたエステル及びアミド誘導体をいう。その
ような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動
物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体
液を調べ、元となる化合物又はその塩を検出することに
より決定できる。そのようなカルボキシル基、水酸基、
アミノ基の保護基としては、医薬品化学の分野で知られ
ている基、例えばC_1-6アシルオキシC_1-4アルキル基、C
_1-6アルコキシカルボニルオキシC_1-4アルキル基、フタ
リジル基、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イ
ルメチル基、アシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、
アミノC_1-6アシル基等をあげることができる。

【００２４】上記の「C_1-6アシルオキシC_1-4アルキル
基」としては、例えば、ピバロイルオキシメチル、イソ
ブチリルオキシメチル、1-(イソブチリルオキシ)エチ
ル、アセトキシメチル、1-(アセトキシ)エチル、1-メチ
ルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-メチルシ
クロペンチルカルボニルオキシメチルが挙げられる。

【００２５】「C_1-6アルコキシカルボニルオキシC_1-4ア
ルキル基」としては、例えば、ｔ-ブトキシカルボニル
オキシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、
1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチル、1-(ｔ-ブトキシカルボ
ニルオキシ)エチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ)エチル基が挙げられる。

【００２６】「アシル基」としては、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラ
デカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル基の
ようなC_1-20アルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイル
のようなC_6-10アリールカルボニル基、ピリジルカルボ
ニル、チエニルカルボニルのような窒素、酸素若しくは
硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロア
リ−ルカルボニル基等が挙げられる。

【００２７】「C_1-6アルコキシカルボニル基」として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチ
ルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、オクタ
デシルオキシカルボニル基等が挙げられる。

【００２８】「アミノC_1-6アシル基」としては、例えば
グリシル、アラニル、β-アラニル、ロイシル、イソロ
イシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギ
ル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ
る。

【００２９】上記のうち更に好適な保護基は、5-メチル
-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、1-メチルシクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル、1-(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル又は1-(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル基であり、これらは好ましくは
カルボキシ基の保護基としてエステル誘導体を形成する
のに用いられる。

【００３０】本発明の化合物(I)及びその薬理上許容さ
れるプロドラッグは、必要に応じて、「薬理上許容され
る塩」を形成することができる。

【００３１】「薬理上許容される塩」としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンス
ルホン酸のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩、りんご酸塩のような有機酸等の酸付
加塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチ
ン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミ
ノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩のような無機塩；及びアンモ
ニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を
挙げることができ、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチル
アミン塩であり、更に好適には塩酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩又は乳酸塩であり、
最適には塩酸塩又は硫酸塩である。

【００３２】本発明の化合物(I)、その薬理上許容され
るプロドラッグ及びそれらの薬理上許容される塩は、大
気中に放置したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は再
結晶することにより、水分を吸収して吸着水がついたり
水和物となる場合があるが、そのような水和物も本発明
に包含される。

【００３３】また、本発明の化合物(I)は、他のある種
の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのよ
うな溶媒和物も本発明に包含される。

【００３４】本発明の化合物には不斉炭素が存在するの
で、種々の異性体が存在する。その各々、或はそれら任
意の割合の混合物いずれも本発明に包含される。そのよ
うな立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いる
か、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発
明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に
係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を
用いて分割することにより得ることができる。

【００３５】化合物(I)として、これら異性体のうち下
記式(Ia)で表される異性体が最も好適である。

【００３６】

【化３】

【００３７】前記一般式(I)で表される化合物におい
て、下記の化合物が好適である。（１）Ｒ¹が、水素原
子又はメチル基である化合物、（２）Ｒ¹が、メチル基
である化合物、（３）Ｒ²及びＲ³が、独立して水素原子
又はメチル基である化合物、（４）Ｒ²及びＲ³が、共に
水素原子である化合物、（５）Ｒ⁴が、水素原子又はメ
チル基である化合物、（６）Ｒ⁴が、水素原子である化
合物、（７）Ｒ⁵が、ホルムイミドイル、アセトイミド
イル又はアミジノ基である化合物、（８）Ｒ⁵が、アミ
ジノ基である化合物、（９）ｎが、１又は２である化合
物、（１０）Ａが、メチレン（-CH₂-）、メチルメチレ
ン（-CH(CH₃)-）、エチレン（-CH₂CH₂-）、トリメチレ
ン（-CH₂CH₂CH₂-）又は２−ヒドロキシトリメチレン（-
CH₂CH(OH)CH₂-）基である化合物、（１１）Ａが、メチ
レン（-CH₂-）、メチルメチレン（-CH(CH₃)-）又はエチ
レン（-CH₂CH₂-）基である化合物、（１２）Ａが、メチ
レン（-CH₂-）基である化合物。

【００３８】上記において好適な置換基を任意に組み合
わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の
化合物を挙げることができる。 （１３）Ｒ¹が、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ²及び
Ｒ³が、独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁴が、
水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵が、ホルムイミドイ
ル、アセトイミドイル又はアミジノ基を示し、ｎが、１
又は２を示し、Ａが、メチレン（-CH₂-）、メチルメチ
レン（-CH(CH₃)-）又はエチレン（-CH₂CH₂-）基を示す
化合物。 （１４）Ｒ¹が、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ²及び
Ｒ³が、独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁴が、
水素原子を示し、Ｒ⁵が、アミジノ基を示し、ｎが、１
又は２を示し、Ａが、メチレン（-CH₂-）基を示す化合
物。 （１５）Ｒ¹が、メチル基を示し、Ｒ²及びＲ³が、独立
して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁴が、水素原子を
示し、Ｒ⁵が、アミジノ基を示し、ｎが、１又は２を示
し、Ａが、メチレン（-CH₂-）基を示す化合物。

【００３９】本発明の化合物(I)は、表１に具体的に例
示することができる。なお、本発明の化合物(I)はこれ
らの例示化合物に限定されるものではない。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【化４】

【００４２】 -------------------------------------------------------------------- Cpd No. R¹ n R² R³ A R⁴ R⁵ -------------------------------------------------------------------- 1 H 1 H H -CH₂- H C(=NH)H 2 H 1 H H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 3 H 1 H H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 4 H 1 2-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)H 5 H 1 2-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 6 H 1 2-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 7 H 1 3-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)H 8 H 1 3-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 9 H 1 3-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 10 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂- H C(=NH)H 11 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂- H C(=NH)CH₃ 12 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂- H C(=NH)NH₂ 13 H 1 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)H 14 H 1 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 15 H 1 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 16 H 1 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 17 H 1 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 18 H 1 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 19 H 1 2-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 20 H 1 2-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 21 H 1 2-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 22 H 1 3-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 23 H 1 3-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 24 H 1 3-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 25 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH(CH₃)- H C(=NH)H 26 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 27 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 28 H 1 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)H 29 H 1 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)CH₃ 30 H 1 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)NH₂ 31 H 1 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 32 H 1 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 33 H 1 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 34 H 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 35 H 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 36 H 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 37 H 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 38 H 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 39 H 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 40 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂- H C(=NH)H 41 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 42 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 43 H 1 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 44 H 1 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 45 H 1 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 46 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 47 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 48 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 49 H 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 50 H 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 51 H 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 52 H 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 53 H 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 54 H 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 55 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 56 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 57 H 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 58 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 59 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 60 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 61 H 1 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)H 62 H 1 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)CH₃ 63 H 1 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)NH₂ 64 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 65 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 66 H 1 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 67 H 1 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)H 68 H 1 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)CH₃ 69 H 1 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)NH₂ 70 H 1 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)H 71 H 1 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 72 H 1 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 73 H 1 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)H 74 H 1 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 75 H 1 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 76 H 1 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)H 77 H 1 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 78 H 1 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 79 H 1 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)H 80 H 1 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 81 H 1 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 82 H 1 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 83 H 1 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 84 H 1 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 85 H 1 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 86 H 1 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 87 H 1 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 88 H 2 H H -CH₂- H C(=NH)H 89 H 2 H H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 90 H 2 H H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 91 H 2 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)H 92 H 2 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 93 H 2 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 94 H 2 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 95 H 2 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 96 H 2 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 97 H 2 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)H 98 H 2 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)CH₃ 99 H 2 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)NH₂ 100 H 2 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 101 H 2 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 102 H 2 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 103 H 2 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 104 H 2 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 105 H 2 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 106 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 107 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 108 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 109 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 110 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 111 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 112 H 2 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)H 113 H 2 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)CH₃ 114 H 2 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)NH₂ 115 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 116 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 117 H 2 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 118 H 2 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)H 119 H 2 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)CH₃ 120 H 2 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)NH₂ 121 H 2 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)H 122 H 2 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 123 H 2 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 124 H 2 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)H 125 H 2 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 126 H 2 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 127 H 2 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)H 128 H 2 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 129 H 2 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 130 H 2 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)H 131 H 2 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 132 H 2 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 133 H 2 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 134 H 2 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 135 H 2 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 136 H 2 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 137 H 2 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 138 H 2 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 139 CH₃ 1 H H -CH₂- H C(=NH)H 140 CH₃ 1 H H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 141 CH₃ 1 H H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 142 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)H 143 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 144 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 145 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)H 146 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 147 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 148 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂- H C(=NH)H 149 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂- H C(=NH)CH₃ 150 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂- H C(=NH)NH₂ 151 CH₃ 1 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)H 152 CH₃ 1 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 153 CH₃ 1 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 154 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 155 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 156 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 157 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 158 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 159 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 160 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 161 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 162 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 163 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH(CH₃)- H C(=NH)H 164 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 165 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 166 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)H 167 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)CH₃ 168 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)NH₂ 169 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 170 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 171 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 172 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 173 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 174 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 175 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 176 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 177 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 178 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂- H C(=NH)H 179 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 180 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 181 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 182 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 183 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 184 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 185 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 186 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 187 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 188 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 189 CH₃ 1 2-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 190 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 191 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 192 CH₃ 1 3-CH₃ H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 193 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 194 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 195 CH₃ 1 2-CH₃ 5-CH₃ -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 196 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 197 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 198 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 199 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)H 200 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)CH₃ 201 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)NH₂ 202 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 203 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 204 CH₃ 1 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 205 CH₃ 1 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)H 206 CH₃ 1 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)CH₃ 207 CH₃ 1 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)NH₂ 208 CH₃ 1 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)H 209 CH₃ 1 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 210 CH₃ 1 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 211 CH₃ 1 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)H 212 CH₃ 1 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 213 CH₃ 1 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 214 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)H 215 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 216 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 217 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)H 218 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 219 CH₃ 1 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 220 CH₃ 1 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 221 CH₃ 1 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 222 CH₃ 1 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 223 CH₃ 1 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 224 CH₃ 1 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 225 CH₃ 1 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 226 CH₃ 2 H H -CH₂- H C(=NH)H 227 CH₃ 2 H H -CH₂- H C(=NH)CH₃ 228 CH₃ 2 H H -CH₂- H C(=NH)NH₂ 229 CH₃ 2 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)H 230 CH₃ 2 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 231 CH₃ 2 H H -CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 232 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)H 233 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)CH₃ 234 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)- H C(=NH)NH₂ 235 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)H 236 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)CH₃ 237 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)- CH₃ C(=NH)NH₂ 238 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)H 239 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 240 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 241 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 242 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 243 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 244 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 245 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 246 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 247 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)H 248 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)CH₃ 249 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂- CH₃ C(=NH)NH₂ 250 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)H 251 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)CH₃ 252 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)CH₂- H C(=NH)NH₂ 253 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 254 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 255 CH₃ 2 H H -CH₂CH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 256 CH₃ 2 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)H 257 CH₃ 2 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)CH₃ 258 CH₃ 2 H H -CH₂CH(OH)CH₂- H C(=NH)NH₂ 259 CH₃ 2 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)H 260 CH₃ 2 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 261 CH₃ 2 H H -CH₂OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 262 CH₃ 2 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)H 263 CH₃ 2 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 264 CH₃ 2 H H -CH₂SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 265 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)H 266 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 267 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)OCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 268 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)H 269 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 270 CH₃ 2 H H -CH(CH₃)SCH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 271 CH₃ 2 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 272 CH₃ 2 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 273 CH₃ 2 H H -CH₂OCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ 274 CH₃ 2 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)H 275 CH₃ 2 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)CH₃ 276 CH₃ 2 H H -CH₂SCH₂CH₂CH₂- H C(=NH)NH₂ -------------------------------------------------------------------- また、上記の表に例示した化合物のうち、好適には2-[2
-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボ
ニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]
-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番
号３の化合物）、2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)ア
セチル]ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イ
ルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペ
ン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１５の化合物）、2-
[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-1-
イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
ン酸（例示番号１８の化合物）、2-[2-[4-(3-グアニジ
ノプロパノイル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリ
ジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号３３の化
合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)-3-メチルピ
ペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6
-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム
-3-カルボン酸（例示番号９の化合物）、2-[2-[4-(2-グ
アニジノアセチル)ホモピペラジン-1-イルカルボニル]
ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メ
チル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号９
０の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラ
ジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチ
オ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2
-エム-3-カルボン酸（例示番号１４１の化合物）、2-[2
-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン-1-
イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-
[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-
3-カルボン酸（例示番号１５３の化合物）、2-[2-[4-(2
-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-1-イルカル
ボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
ン酸（例示番号１５６の化合物）、2-[2-[4-(3-グアニ
ジノプロパノイル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メ
チルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-
1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番
号１７１の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)
-3-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロ
リジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル
-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１４７
の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ホモピペ
ラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イル
チオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン
-2-エム-3-カルボン酸（例示番号２２８の化合物）であ
る。

【００４３】更に好適には、2-[2-[4-(2-グアニジノア
セチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イ
ルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペ
ン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号３の化合物）、2-[2
-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン-1-
イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
ン酸（例示番号１５の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジ
ノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピ
ロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチ
ル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１８
の化合物）、2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)ピペ
ラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-
[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-
3-カルボン酸（例示番号３３の化合物）、2-[2-[4-(2-
グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-
メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例
示番号１４１の化合物）、2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニ
ジノ)アセチル]ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチ
ルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号
１５３の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルア
セチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリ
ジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１５６の
化合物）、及び、2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)
ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-
イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１７１の化合
物）、である。

【００４４】最も好適には(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4
-(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニ
ル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（実
施例１の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-グ
アニジノアセチル)-3-メチルピペラジン-1-イルカルボ
ニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
（実施例３の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-
(2-グアニジノアセチル)ホモピペラジン-1-イルカルボ
ニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
（実施例５の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-
(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]
-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン
酸（実施例２の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4
-(2-グアニジノアセチル)-3-メチルピペラジン-1-イル
カルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)
-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-
3-カルボン酸（実施例４の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2
S,4S)-2-[4-(2-グアニジノアセチル)ホモピペラジン-1-
イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-
[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-
エム-3-カルボン酸（実施例６の化合物）、である。

【００４５】

【発明の実施の形態】本発明の一般式(I)を有する１-メ
チルカルバペネム誘導体は下記の方法で製造することが
できるが、以下の説明において一般式(I)のカルバペネ
ム化合物の２位側鎖の硫黄原子の置換基をＲで示し、一
般式(I)を次のように略記する。

【００４６】

【化５】

【００４７】本発明の一般式(I)を有する化合物は、以
下の方法に従って製造することができる。 [Ａ法]Ａ法は、一般式(II)と一般式(III)の化合物を縮
合し、必要に応じて保護基を除去することにより一般式
(I)を有する１-メチルカルバペネム誘導体を製造する方
法である。

【００４８】

【化６】

【００４９】上記式中、Ｒ¹⁰はカルボキシル基の保護基
を示し、Ｌは脱離基を示し、Ｒpは保護基を有していて
もよいＲを示す。

【００５０】Ｒ¹⁰の「カルボキシ基の保護基」として
は、例えばメチル、エチル、ｔ-ブチルのようなC_1-4ア
ルキル基；ベンジル、4-メトキシベンジル、4-ニトロベ
ンジル、2-ニトロベンジルのような置換基を有してもよ
いベンジル基；ベンズヒドリル基；アリル、2-クロロア
リル、2-メチルアリルのような２位に置換基を有しても
よいアリル基；2,2,2-トリクロロエチル、2,2-ジブロモ
エチル、2,2,2-トリブロモエチルのようなハロゲノエチ
ル基；及び2-トリメチルシリルエチル基を挙げることが
でき、好適には4-ニトロベンジル又はベンジル基であ
る。

【００５１】Ｌの「脱離基」は、例えば式-ＯＲ¹¹又は-
Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²を有する基である。

【００５２】Ｒ¹¹は、メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル基の
ようなC_1-4アルカンスルホニル基；フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニルのようなC
_6-10アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエ
チルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピ
ルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホ
リル、ジヘキシルホスホリルのようなジ−C_1-6アルキル
ホスホリル基；及びジフェニルホスホリル、ジトリルホ
スホリルのようなジ-C_6-10アリールホスホリル基を挙げ
ることができ、好適にはジフェニルホスホリル基であ
る。

【００５３】Ｒ¹²は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルのようなC_1-4アルキル基；フルオロメチル、ク
ロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロ
プロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジク
ロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル
のようなハロゲノ-C_1-4アルキル基；2-アセチルアミノ
エチル基；2-アセチルアミノビニル基；置換基を有して
もよいフェニル及びナフチルのようなC_6-10アリール基
（該アリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を
有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のような
ハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルのようなC_1-4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシのようなC_1-4アルコキシ基；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-ブトキシ
カルボニルのような（C_1-4アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル、モノ-若しくはジ-(C_1-4アルキル）カル
バモイル基；ニトロ基；水酸基及びシアノ基が挙げられ
る。）；並びに置換基を有してもよいピリジル及びピリ
ミジニルのような窒素原子を１乃至２個有してもよいヘ
テロアリール基（該ヘテロアリール基は同一又は異なる
１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルのようなC_1-4アルキル基；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのよ
うなC_1-4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ-ブトキシカルボニルのような（C_1-4ア
ルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノ-若しく
はジ-（C_1-4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水
酸基及びシアノ基が挙げられる。）を挙げることができ
る。

【００５４】Ｒpが有していてもよい保護基は、水酸
基、アミノ基又はイミノ基の保護基である。

【００５５】Ｒpに含まれる「水酸基の保護基」として
は、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ-
ブチルジメチルシリルのようなトリ-C_1-4アルキルシリ
ル基；ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、
4-メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換され
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基
は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；アリ
ルオキシカルボニル、2-クロロアリルオキシカルボニ
ル、2-メチルアリルオキシカルボニルのような２位が置
換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換
基は、塩素又はメチルである）；トリメチルシリルエチ
ルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエチルオキシカ
ルボニルのような２位がトリ-C_1-4アルキルシリル若し
くは塩素で置換されたエチルオキシカルボニル基を挙げ
ることができ、好適には4-ニトロベンジル又は4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基である。

【００５６】Ｒpに含まれる「イミノ又はアミノ基の保
護基」としては、例えば、アリルオキシカルボニル、2-
クロロアリルオキシカルボニル、2-メチルアリルオキシ
カルボニルのような２位が置換されていてもよいアリル
オキシカルボニル基（該置換基は、塩素又はメチルであ
る）；ベンジルオキシカルボニル、4-メチルベンジルオ
キシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベン
ジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メト
キシ、塩素又はニトロである。）を挙げることができ、
好適にはアリルオキシカルボニル基又は4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基であり、更に好適には4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基である。

【００５７】Ａ法は、式(II)を有する化合物を塩基の存
在下に式(III)を有する化合物と反応させて式(IV)を有
する化合物を製造し（第Ａ１工程）、次いで保護基の除
去反応に付して化合物(I)を製造する（第Ａ２工程）方
法である。また、得られた化合物(I)は、必要に応じて
当業者自明の方法により薬理上許容できる塩若しくは誘
導体に変換することができる。以下、各工程について説
明する。

【００５８】（第Ａ１工程）第Ａ１工程は、一般式(IV)
を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基
の存在下、化合物(II)と一般式(III)を有するメルカプ
タン誘導体とを反応させることによって達成される。
尚、Ｌが式-ＯＲ¹¹で表わされる基である場合、出発原
料となる式(II)を有する化合物は、D.H.Shih ら., Hete
rocycles 21, 29 (1984) に記載された方法で製造され
る。Ｌが式−Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²で表わされる基である場合、原
料化合物(II)は、特開昭62-30781号公報において開示さ
れている方法に従って製造される。合成中間体である一
般式(III)を有するメルカプタン誘導体は、後述するＢ
法により製造することができる。

【００５９】（１）Ｌが、式−ＯＲ¹¹で表わされる基で
ある場合 使用される溶剤は、本反応を阻害するのものでなければ
特に限定はなく、例えば塩化メチレン、1,2-ジクロロエ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；N,N-ジメチルホルム
アミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類；
酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類を挙げることができ、好適にはアセトニトリ
ル、N,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン
であり、更に好適にはアセトニトリルである。

【００６０】本工程において使用される塩基は、有機合
成において一般に使用されるものであれば特に限定はな
いが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好
適にはジイソプロピルエチルアミンである。

【００６１】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行わ
れる。

【００６２】反応時間は３０分乃至１０８時間（好適に
は１時間乃至１８時間）である。

【００６３】（２）Ｌが、式-Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²で表わされる
基である場合 使用される溶剤は、本反応を阻害するのものでなければ
特に限定なく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
水及びこれらの混合溶剤を挙げることができ、好適には
アセトニトリルである。

【００６４】使用される塩基は、化合物の他の部分、特
にβ-ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノ
ピリジンのような有機塩基；及び炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適
にはジイソプロピルエチルアミンである。

【００６５】反応温度は、特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で
行われる。

【００６６】反応時間は、主に反応温度、反応試薬の種
類によって異なるが、通常１５分間乃至７５時間（好適
には３０分乃至１８時間）である。

【００６７】（１）又は（２）の反応終了後、本工程の
目的化合物(IV)は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して
得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又は
クロマトグラフィーなどによって更に精製することがで
きる。また所望に応じて目的化合物(IV)を単離すること
なく次の工程に付すこともできる。

【００６８】（第Ａ２工程）第Ａ２工程は、化合物(IV)
を化合物(I)に変換する工程であり、化合物の保護基を
除去することによって達成される。

【００６９】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般に有機合成化学の分野において使用される方法
によって除去される（Greene & Wuts, Protective Grou
ps inOrganic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wi
ley & Sons,Inc.参照）。

【００７０】（１） 保護基Ｒ¹⁰が、ベンジル、4-ニト
ロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基又
はベンズヒドリル基である場合、並びに、Ｒpに含まれ
る水酸基、アミノ基及びイミノ基の保護基がベンジル、
4-ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジ
ル基又はベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジル
オキシカルボニルのような置換基を有してもよいベンジ
ルオキシカルボニル基である場合、水素及び接触還元触
媒又はアルカリ金属硫化物を用いる還元剤と反応させる
ことにより保護基を除去することができる。

【００７１】還元剤は、例えば水素及びパラジウム-炭
素のような接触還元触媒；及び硫化ナトリウム若しくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物を挙げること
ができ、好適には水素及びパラジウム-炭素触媒であ
る。

【００７２】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；又はこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤である。

【００７３】反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には
１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び
還元剤の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時
間（好適には３０分乃至４時間）である。

【００７４】（２） 保護基Ｒ¹⁰がアリル、2-クロロア
リル、2-メチルアリルのような２位が置換されていても
よいアリル基である場合、並びに、Ｒpに含まれる水酸
基、アミノ基及びイミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル、2-クロロアリルオキシカルボニル、2-メチルア
リルオキシカルボニルのような２位が置換されていても
よいアリルオキシカルボニル基である場合、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムクロリド-トリブチル
チンハイドライド、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム-トリブチルチンハイドライドのような
パラジウム類-トリアルキルチンハイドライド類又はテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム-2-エ
チルヘキサン酸カリ若しくは2-エチルヘキサン酸ナトリ
ウムのようなパラジウム類−有機カルボン酸アルカリ金
属塩類のような脱保護剤と反応させることにより保護基
を除去することができる。

【００７５】脱保護剤は、好適にはビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムクロリド-トリブチルチンハイ
ドライド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム-2-エチルヘキサン酸カリである。

【００７６】使用される溶剤は、本反応を阻害しないも
のであれば特に限定はないが、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、1,2-ジクロルエタンのようなハロゲン化炭
化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンのような
エーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール
類；水；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、好適には塩
化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。

【００７７】反応温度は特に限定はないが通常−２０℃
乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反
応時間は通常３０分乃至４８時間（好適には３０分乃至
１２時間）である。

【００７８】（３） 保護基Ｒ¹⁰が、2,2-ジブロモエチ
ル、2,2,2-トリクロロエチルのようなハロゲノエチル基
である場合、亜鉛のような金属類と酢酸若しくは塩酸の
ような酸類を用いた還元剤と反応させることにより保護
基を除去することができる。

【００７９】還元剤は、亜鉛及び酢酸が好適である。

【００８０】使用される溶剤は、本反応を阻害しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸；
及びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。

【００８１】反応温度は通常０℃乃至４０℃（好適には
１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は原料化合物及び
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間（好適には３０分乃至４時間）である。

【００８２】上記（１）〜（３）の反応終了後、目的化
合物(I)は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば反応混合物から不溶物を濾去した後、溶剤を留去す
ることによって得ることができる。

【００８３】このようにして得られた目的化合物(I)
は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマ
トグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって
精製することができる。

【００８４】このようにして得られた一般式(I)を有す
る１−メチルカルバペネム化合物は、必要に応じて、医
薬品化学、特にβ-ラクタム系抗生物質の分野で知られ
ている方法又は技術に従って、薬理上許容されるプロド
ラッグとして生体内で加水分解を受けるエステル等の誘
導体に変換することができ、また薬理学的に許容される
塩として精製することができる。また、薬理上許容され
るプロドラッグは、出発原料である化合物(II)としてカ
ルボキシル基の保護基であるＲ¹⁰基の代わりに所望の保
護基（例えば、ピバロイルオキシメチル基等）で保護さ
れた化合物を用いて化合物(IV)としても得ることができ
る。

【００８５】合成中間体である一般式(III)を有するメ
ルカプタン誘導体は、次のＢ法により製造することがで
きる。 [Ｂ法]

【００８６】

【化７】

【００８７】上記式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びＡは、
前述と同義を示す。Ｒ⁵pは保護基を有していてもよいＲ
⁵を示し、Ｒ¹³はメルカプト基の保護基を示し、Ｒ¹pは
アミノ基の保護基又はC_1-6アルキル基を示す。

【００８８】Ｒ⁵pにおける保護基は、Ｒpの保護基であ
るイミノ又はアミノ基の保護基と同義である。

【００８９】Ｒ¹³のメルカプト基の保護基は、Ｒ⁵p及び
Ｒ¹pの保護基を維持したまま選択的に除去できるような
保護基を示す。このような保護基としては、例えば4-メ
トキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル
基；及びホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチルのような置換されていてもよいアルカノイ
ル基を挙げることができ、好適には4-メトキシベンジル
又はアセチルである。

【００９０】Ｒ¹pにおけるアミノ基の保護基は、Ｒpの
保護基であるアミノ基の保護基と同義である。

【００９１】Ｂ法は、式(VI)を有する化合物と式(VII)
を有する化合物を縮合させることにより式(V)を有する
化合物を製造し（第Ｂ１工程）、次いでメルカプト基の
保護基を選択的に除去することにより一般式(III)を有
する化合物を製造する（第Ｂ２工程）方法である。以
下、各工程について説明する。

【００９２】（第Ｂ１工程）第Ｂ１工程は、式(V)を有
する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、好適
には塩基の存在下、縮合剤により化合物(VI)と一般式(V
II)とを反応させることによって達成される。尚、化合
物(VI)は、川本 勲 ら., Synlett, pp575-577 (1995)又
は特開平2-3687号公報に記載された方法又は記載された
方法に準じた方法で製造される。化合物(VII)は、後述
するＣ法により製造することができる。

【００９３】使用される不活性溶媒は、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ン、2-プロパノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のア
ミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及びジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-
ジメトキシエタン等のエーテル類を挙げることができ、
好適にはスルホキシド類又はニトリル類であり、更に好
適にはジメチルスルホキシド又はアセトニトリルであ
る。

【００９４】使用される縮合剤は、有機合成においてア
ミド結合の形成に使用されるものであれば特に制限され
ないが、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイ
ソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、塩化ピバロイル等を挙げることができ、好適に
はカルボニルジイミダゾール又は塩化ピバロイルであ
る。

【００９５】使用される塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ピリジン、ルチジン、4-(ジメチルアミノ)
ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロ
ノネン等の有機アミン類を挙げることができ、好適には
トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであ
る。

【００９６】反応温度は通常０℃乃至４０℃（好適には
１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は原料化合物及び
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間（好適には３０分乃至４時間）である。

【００９７】反応終了後、化合物(V)は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば溶媒を減圧留去し、残
さに酢酸エチル等の水と混合しない溶媒を加えて水洗し
た後、溶媒を留去することによって得ることができる。
このようにして得られた目的化合物(V)は、必要ならば
常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、
カラムクロマトグラフィーなどによって精製することが
できる。

【００９８】（第Ｂ２工程）第Ｂ１工程は、化合物(II
I)を製造する工程であり、不活性溶媒中、脱保護化試薬
を作用させることによりメルカプト基の保護基を選択的
に除去することにより達成される。

【００９９】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般に有機合成化学の分野において使用される方法
によって除去される（Greene & Wuts, Protective Grou
ps inOrganic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wi
ley & Sons,Inc.参照）。

【０１００】（１） 保護基Ｒ¹³が、4-メトキシベンジ
ルのような置換基を有してもよいベンジル基である場
合、不活性溶媒中、酸により保護基を除去することがで
きる。

【０１０１】使用される溶媒は、反応を阻害するのもで
なければ特に制限されないが、例えばベンゼン、トルエ
ン、アニソール等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を挙げることがで
きる。

【０１０２】使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸
等の鉱酸類；p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸等のスルホン酸類；トリフルオロ酢酸等のカルボン
酸類；及びこれらの混合酸を挙げることができ、好適に
はトリフルオロメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸と
の混合酸である。

【０１０３】反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には
０℃乃至室温）であり、反応時間は原料化合物及び還元
剤の種類によって異なるが、通常３０分間乃至１２時間
（好適には３０分乃至４時間）である。

【０１０４】（２） 保護基Ｒ¹³が、アセチルのような
アルカノイル基である場合、不活性溶媒中、ヒドラジン
化合物の塩又は塩基により保護基を除去することができ
る。

【０１０５】ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒ
ドラジン・酢酸、N,N-ジメチルヒドラジン・酢酸を使用
することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。こ
の場合に使用される溶媒は、反応を阻害するのもでなけ
れば特に制限されないが、例えばジクロロメタン、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類を挙げるこ
とができ、好適にはアミド類である。

【０１０６】反応温度は、特に限定されないが、通常は
０℃乃至室温（好適には室温）であり、反応時間は溶
剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通
常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時
間）である。

【０１０７】使用される塩基としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物類；及びナ
トリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラートを挙
げることができ、好適にはナトリウムメトキシドであ
る。この場合に使用される溶媒は、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類を挙げることができ、好適にはメ
タノールである。

【０１０８】反応温度は、特に限定されないが、通常は
-１０℃乃至室温（好適には０℃）であり、反応時間は
溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、
通常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時
間）である。

【０１０９】反応終了後、メルカプトピロリジン化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物から溶媒を減圧留去することによって得ること
ができる。得られた化合物は、必要ならば常法例えば再
結晶法、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。尚、本法によって得られるメルカプト
ピロリジン化合物(III)は、反応液から単離することな
く前述の第Ａ１工程の原料として使用することもでき
る。

【０１１０】合成中間体である化合物(VII)は、次のＣ
法により製造することができる。 [Ｃ法]

【０１１１】

【化８】

【０１１２】上記式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵p、ｎ及び
Ａは、前述と同義を示す。Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵はアミノ基の保
護基を示し、Ｌ¹は脱離基を示す。

【０１１３】Ｒ¹⁴はアミノ基の保護基であり、かつ２級
アミノ基の保護基であるＲ¹⁵を維持したまま選択的に除
去できるような保護基を示す。このような保護基として
は、例えばアリルオキシカルボニル、2-クロロアリルオ
キシカルボニル、2-メチルアリルオキシカルボニルのよ
うな２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニ
ル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；ベンジル
オキシカルボニル、4-メチルベンジルオキシカルボニ
ル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-クロロベ
ンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、塩素又は
ニトロである。）を挙げることができ、好適には置換さ
れていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、更
に好適にはベンジルオキシカルボニル基である。

【０１１４】Ｒ¹⁵は環内２級アミノ基の保護基であり、
かつＲ⁵pの保護基を維持したまま選択的に除去できるよ
うな保護基を示す。このような保護基としては、例えば
2,2,2,-トリクロロエチルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル、ｔ-ブチルオキシカルボニ
ルのような置換されていてもよいアルキルオキシカルボ
ニル基（該置換基は、ハロゲン原子又はフェニル基であ
る。）であり、好適にはｔ-ブチルオキシカルボニルで
ある。

【０１１５】Ｌ¹における脱離基は、主にＲ⁵中Ｒ⁶の種
類によって異なるが有機合成化学において通常用いられ
るものであれば特に制限はなく、例えばピラゾール、メ
チルチオ、メトキシ、アミノ等を挙げることができ、好
適にはピラゾール又はメチルチオである。

【０１１６】Ｃ法は、化合物(VIII)と化合物(IX)とを縮
合させることにより化合物(X)を製造し（第Ｃ１工
程）、末端アミノ基の保護基を選択的に除去することに
より化合物(XI)を製造し（第Ｃ２工程）、化合物(XI)に
化合物(XII)を反応させることにより化合物(XIII)を製
造し（第Ｃ３工程）、次いで環内２級アミノ基の保護基
を選択的に除去することにより化合物(VII)を製造する
（第Ｃ４工程）方法である。以下、各工程について説明
する。

【０１１７】（第Ｃ１工程）第Ｃ１工程は、化合物(X)
を製造する工程であり、不活性溶剤中、縮合剤を用い
て、化合物(VIII)と化合物(IX)とを縮合することによっ
て達成される。尚、化合物(VIII)は、市販のものを用い
るか又は当業者自明の方法により製造することができ
る。例えば、保護基を有しないアミノ酸である化合物(V
III)の前駆体はガブリエル合成法により得ることができ
（J.W.Lownら, J.Org.Chem., 47, pp2027-2033(1982年)
参照）、次いで当業者自明の方法によりアミノ基に保護
基であるＲ ¹⁴を導入することにより化合物(VIII)が得ら
れ（C.H.Kruseら, J.Org.Chem., 50, pp2792-2794(1985
年)参照）、必要に応じて当業者自明の方法によりＲ⁴と
してアルキル基を導入することができる。化合物(IX)
も、市販のものを用いるか又は当業者自明の方法により
製造することができる。例えば、アルキレンジアミン誘
導体及びアルキルジオン化合物を縮合させて得た環状ジ
イミン化合物を還元するか（D.Giardinaら, J.Med.Che
m., 36, pp690-698(1993年)参照）、ピリダジン誘導体
等を臭化水素酸中ニッケル-アルミニウム合金で還元す
ることにより（G.Lunn, J.Org.Chem., 52, pp1043-1046
(1987年)参照）、化合物(IX)の脱保護体が得られ、これ
を当業者自明の方法により一方の環内２級アミンに選択
的に保護基を導入することにより（D.Giardinaら, J.Me
d.Chem., 36, pp690-698(1993年)参照）、化合物(IX)は
得られる。

【０１１８】使用される不活性溶媒は、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが乾燥溶媒が望ましく、
例えばアセトニトリル等のニトリル類；ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
の乾燥溶媒を挙げることができ、好適には乾燥アセトニ
トリルである。

【０１１９】使用される縮合剤としては、例えば1,1'-
カルボニルジイミダゾ−ル、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ジイソプロピルカルボジイミド、トリフェニル
ホスフィン-四塩化炭素を挙げることができ、好適には
1,1'-カルボニルジイミダゾ−ルである。

【０１２０】反応温度は、特に限定されないが、通常は
−１０℃乃至４０℃（好適には１０℃乃至室温℃）であ
り、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によ
って異なるが、通常は３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至９時間）である。

【０１２１】反応終了後、化合物(X)は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物から溶媒
を減圧留去した後、水と混合しない酢酸エチル等を加え
て飽和食塩水等で洗浄し有機溶媒を濃縮することによっ
て得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常
法例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどによ
って精製することができる。

【０１２２】（第Ｃ２工程）第Ｃ２工程は、化合物(XI)
を製造する工程であり、溶媒中、触媒と水素供与体の共
存下、化合物(X)の構造中末端アミノ基の保護基である
Ｒ¹⁴を選択的に除去することにより達成される。

【０１２３】使用される溶媒は、例えば、水；メタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；又は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられ、
好適にはアルコール類である。

【０１２４】触媒としては、例えば、パラジウム炭素、
パラジウムブラック、水酸化パラジウム等のパラジウム
触媒；酸化白金等の白金触媒；又は、ロジウムアルミナ
等のロジウム触媒等が挙げられ、好適にはパラジウム触
媒（特にパラジウム炭素）である。

【０１２５】水素供与体としては、例えば、水素ガス、
ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を挙げるこ
とができるが、好適には水素ガスである。

【０１２６】加水素分解の反応温度は、通常０℃乃至室
温（好適には室温）であり、反応時間は、主に除去しよ
うとしている保護基によって異なるが、通常１０分間乃
至８時間（好適には３０乃至２時間）である。

【０１２７】反応終了後、化合物(XI)は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、触媒を濾別し、濾液
を減圧濃縮して得ることができる。得られた化合物(XI)
は、それ以上の精製をすることなく第Ｃ３工程の出発物
質として用いることができる。

【０１２８】（第Ｃ３工程）第Ｃ３工程は、化合物(XII
I)を製造する工程であり、溶媒中、化合物(XI)と化合物
(XII)を縮合することにより達成される。

【０１２９】使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ン、2-プロパノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のア
ミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及び、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,
2-ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることがで
き、好適にはエーテル類であり、更に好適にはテトラヒ
ドロフランである。

【０１３０】反応温度は、通常０℃乃至室温（好適には
室温）であり、反応時間は、主に反応試薬によって異な
るが、通常１０分間乃至８時間（好適には３０乃至２時
間）である。

【０１３１】反応終了後、化合物(XIII)は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、溶媒を減圧留去
し、残さを酢酸エチル等の水と混合しない溶媒を加えて
水系溶媒で洗浄して得ることができる。得られた化合物
(XIII)は、必要ならば常法例えば再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどによって精製することができる。

【０１３２】（第Ｃ４工程）第Ｃ４工程は、化合物(VI
I)を製造する工程であり、溶媒中、脱保護化試薬を作用
させることにより化合物(XIII)の環内２級アミノ基の保
護基を選択的に除去することにより達成される。

【０１３３】使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ン、2-プロパノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステ
ル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；及
び、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げ
ることができ、好適にはジクロロメタン又は酢酸エチル
である。

【０１３４】使用される脱保護化試薬としては、例え
ば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸エステ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、トルエン
スルホン酸エステル等のスルホン酸エステル類；トリフ
ルオロ酢酸等のカルボン酸類を挙げることができ、好適
には塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、更に好適には塩
酸である。

【０１３５】反応温度は、通常０℃乃至室温（好適には
室温）であり、反応時間は、主に反応試薬によって異な
るが、通常１０分間乃至８時間（好適には３０乃至２時
間）である。

【０１３６】反応終了後、化合物(VII)は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、溶媒を減圧留去
し、酢酸エチルやエーテル等の化合物(VII)を溶解しな
い溶媒で洗浄することにより得ることができる。得られ
た化合物(VII)は、それ以上の精製をすることなく第Ｂ
１工程の出発物質として用いることができる。

【０１３７】本発明の一般式(I)を有する化合物又はそ
の薬理上許容される塩は、例えば黄色ブドウ球菌、枯草
菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変
形菌、セラチア、エンテロバクター、緑膿菌などのグラ
ム陰性菌及びバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌
を包含する広範囲な病原菌に対して強力でバランスのと
れた抗菌活性を示し、カルバペネム系抗菌剤であるメロ
ペネム耐性の緑膿菌等に対しても優れた抗菌活性を示
す。また、本発明の化合物(I)は、血中半減期が長いな
ど優れた体内動態を示し、腎臓に対する毒性も弱い。従
って、本発明の前記一般式(I)を有する化合物若しくは
その薬理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上
許容される塩は医薬として有用であり、特に種々の病原
菌による細菌感染症を治療若しくは予防（好適には治
療）する抗菌剤として有用である。

【０１３８】化合物(I)若しくはその薬理上許容される
プロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩を医薬、
特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与す
ることができる。

【０１３９】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、
ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマ
ル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナト
リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ
ムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−
ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；
塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのよう
なフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト
８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希
釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリ
ン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。

【０１４０】その使用量は、患者（温血動物、特に人
間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、１回当り下限１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上
限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内
投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１
００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には、２０００ｍ
ｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて
投与することが望ましい。

【０１４１】

【実施例】以下本発明を実施例、参考例、試験例及び製
剤例をあげてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は
これに限定されるものではない。尚、実施例及び参考例
中の核磁気共鳴スペクトルについては重水中の測定には
特に断りのない限りトリメチルシリルプロピオン酸ナト
リウム−ｄ₄を内部標準に用い、その他の溶剤ではテト
ラメチルシランを内部標準に用いて測定した。また、以
下において、ＰＭＺは4-メトキシベンジル基を、ＰＮＺ
は4-ニトロベジルオキシカルボニル基を、ＣＢＺはベン
ジルオキシカルボニル基を示すものとする。

【０１４２】実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１４３】

【化９】

【０１４４】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン−１−イルカル
ボニル］−４−（４−メトキシベンジル）チオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１．６４ｇ）とアニソール（１．３８ｍｌ）の混合物
に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（６．４７ｍｌ）及びト
リフルオロメタンスルフォン酸（２９５μｌ）を滴下
し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１，２−
ジクロロエタンを加え減圧濃縮した。残留物をエーテル
とヘキサンで洗浄した後、ジクロロメタンに溶解した。
溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮して、無色アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン−１
−イルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．３９
ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3317, 1737, 17
10, 1648, 1608, 1554,1522, 1495, 1432, 1407, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm：1.54-
1.73 (1H, m), 1.83-2.03(1H, m), 2.53-2.83 (1H, m),
3.21-4.03 (11H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.61-4.76
(1H, m), 5.01-5.38 (6H, m), 7.40-7.62 (6H, m), 8.1
3-8.30 (6H, m). ＭＳスペクトル m/z : 852 (M+1)⁺. （２） （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１．００ｇ）の乾
燥アセトニトリル（１２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９４μｌ）及び実
施例１−（１）で得られた化合物（１．３７ｇ）の乾燥
アセトニトリル（１８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３ｍｌ）溶液を滴下した後、０℃で一夜反応し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ベンゼン：アセトニトリル＝６：４、ベンゼン：アセ
トニトリル＝１：１続いてアセトニトリル）に付し、淡
黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２，３−ビス
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］
アセチル］ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９１０ｍｇ）
を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3337, 1775, 17
12, 1648, 1608, 1554,1522,1495, 1432, 1407, 1377,
1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.28
(3H, d, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.86-2.
08 (1H, m), 2.60-2.82 (1H, m), 3.23-3.98 (11H, m),
4.02-4.10 (1H, m), 4.13-4.35 (5H, m), 4.67-4.82
(1H, m), 5.03-5.53 (8H, m), 7.39-7.71 (8H, m), 8.1
4-8.31 (8H, m). ＭＳスペクトル m/z : 1196 (M+1)⁺. （３） 実施例１−（２）で得られた化合物（８８８ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）−水（１２ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（６５０ｍ
ｇ）を加え、３０℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた。触媒を濾別し、濾液をエ−テルで洗浄した
後、減圧濃縮した（２０ｍｌ）。残留物を逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−［コスモシ−ル７５Ｃ１８
ＰＲＥＰ（ナカライテスク）、］に付し、アセトニトリ
ル-水で溶出した。所望の化合物を含む画分を合わせて
減圧濃縮した後、凍結乾燥して粉末状の標記目的化合物
（１５３ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3337, 1754, 16
46, 1437, 1387, 1284,1247. 紫外線吸収スペクトル λmax(H₂O) nm: 229.7 (ε=940
0). 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O)δppm： 1.22 (3
H, d, J=7.2 Hz), 1.30(3H, d, J=6.2 Hz), 1.60-1.69
(1H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 3.05-3.22 (2H,m), 3.36
-3.46 (2H, m), 3.51-3.88 (9H, m), 4.12-4.32 (5H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 524 (M+1)⁺. 元素分析（C₂₂H₃₃N₇O₆S・3/2H₂Oとして計算） 計算値： C, 47.99%; H, 6.59%; N, 17.81%; S, 5.82%. 実測値： C, 47.73%; H, 6.28%; N, 17.71%; S, 5.96
%。

【０１４５】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１４６】

【化１０】

【０１４７】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン−１−イルカル
ボニル］−４−アセチルチオ−１−メチルピロリジン
（８２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６
ｍｌ）溶液にヒドラジン・酢酸（１２５ｍｇ）を加え室
温で４時間撹拌した。反応混合物に（１Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（６７２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．６２ｍｌ）を加え−３０℃で３日間反応
した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水溶液に加
え、析出した結晶を濾取、水洗した。得られた粉末を、
テトラヒドロフラン：酢酸エチル＝３：７に溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール/酢酸エチル、１０％メタノール/酢酸エチル、続
いて２０％メタノール/酢酸エチル）に付し、淡黄色ア
モルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ピ
ペラジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０．８１
ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3314, 1771, 17
40, 1710, 1645, 1609,1554, 1522, 1494, 1433, 1378,
1347. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)δppm： 1.18-
1.43 (6H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.6
0-2.77 (2H, m), 3.07-4.33 (18H, m), 5.14-5.63 (6H,
m), 7.56 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.74 (2H, m), 8.
13-8.30 (6H, m),9.30-9.50 (1H, br), 11.66 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 1031 (M+1)⁺. （２） 実施例２−（１）で得られた化合物（０．７９
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−水（１２ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（０．７９
ｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた。触媒を濾別し、濾液をエ−テルで洗浄した
後、減圧濃縮した（２０ｍｌ）。残留物を逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−［コスモシ−ル７５Ｃ１８
ＰＲＥＰ（ナカライテスク）］に付し、アセトニトリル
-水で溶出した。所望の化合物を含む画分を合わせて減
圧濃縮した後、凍結乾燥して粉末状の標記目的化合物
（２５６ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3347, 1755, 16
48, 1439, 1386, 1312,1284, 1245. 紫外線吸収スペクトル λmax(H₂O) nm: 300.3 (ε=930
0). 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δppm： 1.21
(3H, d, J=7.2 Hz), 1.30(3H, d, J=6.2 Hz), 1.60-1.7
5 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m),3.13 (1
H, d=106 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.48-3.93 (10H,
m), 4.16-4.35 (4H, m). ＭＳスペクトル m/z : 538 (M+1)⁺. 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・17/6H₂Oとして計算） 計算値： C, 46.93%; H, 6.96%; N, 16.66%; S, 5.45%. 実測値： C, 46.71%; H, 6.60%; N, 16.54%; S, 5.59
%。

【０１４８】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）−３−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１４９】

【化１１】

【０１５０】（１） （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１．６８ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−
［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］−３−メチルピペラジン−
１−イルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．４６
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍ
ｌ）を加え、−３０℃で３日間反応した。反応混合物を
１％炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、析出した粉末
を濾取、水洗した後、酢酸エチルに溶解した。次に、酢
酸エチル溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（５％メタノ−ル／酢酸エチル、続いて１０
％メタノ−ル／酢酸エチル）に付し、淡黄色アモルファ
ス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］−３−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（３．０９ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3316, 1774, 17
38, 1712, 1647, 1608,1553, 1552, 1496, 1431, 1407,
1378, 1347, 1286. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆) δppm： 0.
71-1.35 (9H, m), 1.52-2.02 (2H, m), 2.47-3.43 (6H,
m), 3.70-4.62 (10H, m), 4.68-5.53 (10H, m),7.41-
7.79 (8H, m), 8.15-8.32 (8H, m), 8.93-9.08 (1H, b
r), 11.55 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 1209 (M+1)⁺. （２） 実施例３−（１）で得られた化合物（１．５０
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）−水（３０ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（１．５０
ｇ）を加え、３０℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた後、実施例１−（３）と同様の方法で処理し
て、淡黄色粉末状の標記目的化合物（３８８ｍｇ）を得
た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3342, 1753, 16
45, 1415, 1386. 紫外線吸収スペクトル λmax(H₂O) nm: 299.8 (ε=970
0). 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O)δppm： 1.10-1.
36 (9H, m), 1.50-1.75(1H, m), 2.68-2.98 (1H, m),
3.03-4.46 (17H, m). ＭＳスペクトル m/z : 538 (M+1)⁺. 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・3H₂Oとして計算） 計算値： C, 46.69%; H, 6.98%; N, 16.57%; S, 5.42%. 実測値： C, 46.52%; H, 6.34%; N, 16.65%; S, 5.58
%。

【０１５１】実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）−３−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸

【０１５２】

【化１２】

【０１５３】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］−３−メチルピペラジン−
１−イルカルボニル］−４−アセチルチオ−１−メチル
ピロリジン（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３０ｍｌ）溶液にヒドラジン・酢酸（２２３ｍ
ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（１．２０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ）を加え−３０℃
で２日間反応した後、実施例２−（１）と同様の方法で
処理して淡黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２，３−
ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ］アセチル］−３−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル（１．７０ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3315, 1772, 17
39, 1645, 1609, 1552,1522, 1495, 1432, 1378, 1347,
1325, 1286. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.07-
1.47 (9H, m), 1.67-1.95 (2H, m), 2.29-2.43 (3H,
m), 2.55-3.80 (10H, m), 3.90-5.06 (8H, m), 5.15-5.
55 (6H, m), 7.48-7.73 (6H, m), 8.15-8.30 (6H, m),
9.45 (1H, s), 11.66 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 1045 (M+1)⁺. （２） 実施例４−（１）で得られた化合物（１．６８
ｇ）のテトラヒドロフラン（４２ｍｌ）−水（３４ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（１．６８
ｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた後、実施例１−（２）と同様の方法で処理し
て、淡黄色粉末状の標記目的化合物（５９３ｍｇ）を得
た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3337, 1756, 16
46, 1450, 1436, 1384,1308, 1277, 1246, 1219, 1179,
1149. 紫外線吸収スペクトル λmax(H₂O) nm: 301.3 (ε=104
00). 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O)δppm： 1.07-1.
38 (9H, m), 1.52-1.80(1H, m), 2.20-2.47 (3H, m),
2.73-2.95 (2H, m), 3.00-3.73 (8H, m), 3.80-3.98 (1
H, m), 4.03-4.47 (6H, m). ＭＳスペクトル m/z : 552 (M+1)⁺. 元素分析（C₂₄H₃₇N₇O₆S・3/2H₂Oとして計算） 計算値： C, 49.81%; H, 6.97%; N, 16.94%; S, 5.54%. 実測値： C, 49.48%; H, 6.43%; N, 17.00%; S, 5.24
%。

【０１５４】実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１５５】

【化１３】

【０１５６】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ホモピペラジン−１−イル
カルボニル］−４−（４−メトキシベンジル）チオ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（９００ｍｇ）とアニソール（０．９９ｍｌ）の混合物
に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４．９６ｍｌ）及びト
リフルオロメタンスルフォン酸（０．１６ｍｌ）を滴下
し、室温で１時間撹拌した。反応混合物にキシレンを加
え減圧濃縮した。残留物をエーテルとヘキサンで粉末
化、洗浄した後、減圧乾燥した。得られた粉末と（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（５４１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）を加え、０℃で一
夜反応した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水溶
液に注加し、析出した粉末を濾取、水洗した後、ＴＨＦ
に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（アセトニトリル）に付し、淡黄色アモルファス状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ］アセチル］ホモピペラジン
−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（６０５ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3341, 1773, 17
38, 1711, 1647, 1608,1553, 1522, 1493, 1431, 1406,
1377, 1347, 1286, 1210. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆)δppm： 1.1
5 (6H, d, J=5.8 Hz), 1.46-1.88 (3H, m), 2.72-2.93
(1H, m), 3.06-4.28 (17H, m), 4.55-4.85 (1H,m), 4.9
5-5.50 (8H, m), 7.38-7.76 (8H, m), 8.10-8.30 (8H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 1210 (M+1)⁺. （２） 実施例５−（１）で得られた化合物（６００ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）−水（１２ｍ
ｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素触媒（６０
０ｍｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を２
時間吸収させた後、実施例１−（２）と同様の方法で処
理して、粉末状の標記目的化合物（１２９ｍｇ）を得
た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3343, 1753, 16
46, 1482, 1430, 1387,1281, 1262, 1225, 1183, 1151. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O)δppm： 1.21 (3
H, dd, J=7.2, 1.0 Hz),1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.35
-1.65 (1H, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.65-2.82(1H,
m), 3.03-3.23 (2H, m), 3.33-4.35 (16H, m). ＭＳスペクトル m/z : 538 (M+1)⁺. 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・2H₂Oとして計算） 計算値： C, 48.16%; H, 6.85%; N, 17.09%. 実測値： C, 48.25%; H, 6.89%; N, 17.28%。

【０１５７】実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸

【０１５８】

【化１４】

【０１５９】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−メチル−２−［4−［２−［３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ホ
モピペラジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（９０
０ｍｇ）のメタノール（９ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリ
ウムメトキシド（８４．６ｍｇ）を加え０℃で１時間撹
拌した。さらにナトリウムメトキシド（１６９．２ｍ
ｇ）を加え０℃で３時間撹拌した。反応混合物に４Ｎ−
塩化水素／酢酸エチル（１．６ｍｌ）を加え減圧濃縮し
た。残留物、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニル
ホスホリルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９５１ｍｇ）
とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液を
０℃で一夜反応した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に加え、析出した結晶を濾取、水洗した後、
ＴＨＦに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（アセトニトリル：メタノ−ル＝３：１）に付した
後、アセトニトリル−イソプロピルエ−テルで粉末化し
て、淡黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチ
ル］ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−メチ
ルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（４５０ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3385, 1768, 17
04, 1647, 1608, 1522,1489, 1454, 1435, 1378, 1347,
1279, 1210, 1182, 1135, 1104. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆)δppm： 1.0
0-1.27 (6H, m), 1.47-1.98 (3H, m), 2.03-4.25 (22H,
m), 5.05-5.50 (4H, m), 6.90-7.28 (4H, m), 7.53-7.
78 (2H, m), 8.16-8.20 (2H, m). ＭＳスペクトル m/z : 866 (M+1)⁺. （２） 実施例６−（１）で得られた化合物（４００ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−水（２０ｍ
ｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素触媒（４０
０ｍｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を４
時間吸収させた後、実施例１−（２）と同様の方法で処
理して、粉末状の標記目的化合物（１２２ｍｇ）を得
た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3350, 1755, 16
48, 1487, 1454, 1434,1385, 1256, 1221, 1182, 1148,
1095. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O)δppm： 1.20 (3
H, dd, J=7.1, 3.8 Hz),1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.43
-1.61 (1H, m), 1.71-2.03 (2H, m), 2.15-2.44(2H,
m), 2.70-4.00 (16H, m), 4.10-4.32 (4H, m). 元素分析（C₂₄H₃₇N₇O₆S・1.5H₂Oとして計算） 計算値： C, 49.81%; H, 6.97%; N, 16.94%; S, 5.54%. 実測値： C, 49.82%; H, 6.72%; N, 15.81%; S, 5.27
%。

【０１６０】参考例１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］ピペラジン−１−イルカルボニル］−４−（４−
メトキシベンジル）チオ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン

【０１６１】

【化１５】

【０１６２】（１） Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（１．１０
ｇ）の乾燥アセトニトリル（１３ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾ−ル（８９２ｍｇ）を加え室温
で３０分間撹拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃ−ピペラ
ジン（９３１ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）
溶液を加え１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加え溶解し、水、飽和硫酸水
素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
＝１：１、続いてヘキサン:酢酸エチル＝３：７）に付
し、無色粉末の４−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセチル−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）
ピペラジン（１．７ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3324, 1719, 16
99, 1643, 1514, 1482,1455, 1447, 1408, 1367. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)δppm： 1.47
(9H, s), 3.22-3.50 (6H, m), 3.53-3.66 (2H, m), 4.0
3 (2H, d, J=4.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.71-5.83(1H, b
r), 7.28-7.42 (5H, m). ＭＳスペクトル m/z : 377 (M+1)⁺. （２） 参考例１−（１）で得られた化合物（１．６８
ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）とメタノール（８ｍｌ）
溶液に７．５％パラジウム−炭素触媒（０．８ｇ）を加
え、常温、常圧で撹拌しながら水素を１０分間吸収させ
た。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して無色粉末の１−
（２−アミノアセチル）−４−（ｔ‐ブチルオキシカル
ボニル）ピペラジン（９８０ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3352, 1689, 16
58, 1604, 1465, 1427,1364, 1331, 1288, 1240, 1177,
1134. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)δppm： 1.47
(9H, s), 3.28-3.50 (8H, m), 3.55-3.77 (2H, m). ＭＳスペクトル m/z : 244 (M+1)⁺. （３） 窒素気流中、参考例１−（２）で得られた化合
物（７３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶
液に１−[Ｎ¹，Ｎ²−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）]アミジノ−１Ｈ−ピラゾール（１．２７
ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加え溶解
し、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン:酢酸エチル＝１：１、ヘキサン:酢酸エチル＝
４：６、続いてヘキサン:酢酸エチル＝２：８）に付
し、無色アモルファスの４−[２−[2,3−ビス（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ]アセチル]
−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン（１．
６８ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3308, 1740, 16
97, 1647, 1627, 1553,1524, 1458, 1416, 1378, 1367,
1347. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)δppm： 1.47
(9H, s), 3.30-3.50 (6H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 4.1
7-4.28 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s),7.55 (4
H, d, J=8.6 Hz), 8.14-8.28 (4H, m), 9.36-9.47 (1H,
br), 11.55-11.70 (1H, br). ＭＳスペクトル m/z : 644 (M+1)⁺. （４） 窒素気流中、氷冷下、参考例１−（３）で得ら
れた化合物（１．６６ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）
溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、氷冷下で１
時間撹拌した。反応混合物に１，２−ジクロロエタンを
加え減圧濃縮し、残留物をエーテルで粉末化した後、デ
カンテーションにより分離、減圧乾燥して、１−［２−
［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン トリフルオロ
酢酸塩（２．２６ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 1735, 1671, 16
48, 1627, 1611, 1557,1524. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d₆)δppm： 3.0
0-3.26 (4H, m), 3.48-3.76 (4H, m), 4.27 (2H, d, J=
3.9 Hz), 5.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.17-8.32 (4H,
m), 8.74-9.07 (3H, m), 11.30-11.70 (1H, br). ＭＳスペクトル m/z : 544 (M+1)⁺. （５） （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸（１．２１ｇ）の乾燥アセ
トニトリル（１２ｍｌ）懸濁液に１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（４５９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４
９μｌ）及び、参考例１−（４）で得られた化合物
（２．２６ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を加え
室温で一夜反応した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル、続
いて５％メタノール/酢酸エチル）に付し、無色アモル
ファス状の標記目的化合物（１．６５ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3308, 1737, 17
11, 1648, 1609, 1553,1521. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.73-
1.93 (1H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.03-3.17 (1H,
m), 3.21-3.93 (15H, m), 4.15-4.32 (2H, m), 4.51-4.
66 (1H, m), 5.00-5.38 (6H, m), 6.82-6.90 (2H, m),
7.18-7.28 (2H, m),7.38-7.50 (2H, m), 7.55 (4H, d,
J=8.6 Hz), 8.18-8.30 (6H, m). ＭＳスペクトル m/z : 972 (M+1)⁺。

【０１６３】参考例２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］ピペラジン−１−イルカルボニル］−４−アセチ
ルチオ−１−メチルピロリジン

【０１６４】

【化１６】

【０１６５】（１） 窒素気流中、氷冷下、参考例１‐
（３）で得られた化合物（１．２８６ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３．２ｍｌ）とアセトニトリル（３．２ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（６．４ｍｌ）を
加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にエーテルを
加え、析出した粉末を濾取、エーテルで洗浄して、無色
粉末の１−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン
塩酸塩（１．１０ｇ）を得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d₄)δppm： 3.0
0-3.20 (4H, m), 3.56-3.77 (4H, m), 4.27 (2H, d, J=
4.0 Hz), 5.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J=8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.20-8.32 (4H,
m), 8.97 (1H, s), 9.32 (2H, s), 11.53 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 524 (M+1)⁺. （２） 窒素気流中、氷冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸
（５０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．４４ｍｌ）、塩化ピバロイル（０．２５ｍｌ）を
滴下し、３０分間撹拌した。参考例２‐（１）で得られ
た化合物（１．１０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｌ）溶液を加え、２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、有機層を５％食塩水、及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％メタノ−ル／酢酸エチル、続いて１０％
メタノ−ル／酢酸エチル）に付し、淡黄色アモルファス
状の標記目的化合物（８４８ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3307, 1739, 16
46, 1553, 1522, 1432,1378, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.80-
1.90 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.67-2.8
2 (2H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.15-3.27 (1H,m), 3.
34-4.03 (9H, m), 4.26 (2H, d, J=3.6 Hz), 5.23 (2H,
s), 5.32 (2H,s), 7.56 (4H, d, J=8.7 Hz), 8.18-8.2
7 (4H, m), 9.30-9.50 (1H, br), 11.66(1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 729 (M+1)⁺。

【０１６６】参考例３ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニル］
−４−（４−メトキシベンジル）チオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１６７】

【化１７】

【０１６８】（１） Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（４．３３
ｇ）の乾燥アセトニトリル（９０ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾ−ル（４．０３ｇ）を加え５０
℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃ−３−
メチルピペラジン（４．１４ｇ）を加え５０℃で７時
間、７０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加え溶解し、飽和クエン酸水
溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル＝１：１、続いて酢酸エチル）
に付し、無色油状の４−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニ
ル）−３−メチルピペラジン（４．５２ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3410, 3323, 17
23, 1698, 1653, 1587,1500, 1456, 1426, 1394. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.06-
1.34 (3H, m), 1.47 (9H, s), 2.67-3.09 (3H, m), 3.2
2-3.49 (1H, m), 3.70-4.78 (5H, m), 5.13 (2H,s), 5.
82 (1H, s), 7.25-7.42 (5H, m). ＭＳスペクトル m/z : 392 (M+1)⁺. （２） 参考例３−（１）で得られた化合物（４．５０
ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液に７．５％パラジウ
ム−炭素触媒（１．３５ｇ）を加え、３０℃、常圧で撹
拌しながら水素を３０分間吸収させた。触媒を濾別し、
濾液を減圧濃縮して無色油状の４−（２−アミノアセチ
ル）−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）−３−メチ
ルピペラジン（３．１３ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3372, 1697, 16
49, 1463, 1427, 1393,1367, 1344, 1328, 1307, 1270. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.08-
1.33 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, s), 2.68-3.1
0 (2H, m), 3.20-3.63 (3H, m), 3.76-4.85 (4H,m). ＭＳスペクトル m/z : 258 (M+1)⁺. （３） 窒素気流中、参考例３−（２）で得られた化合
物（３．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶
液に１−[Ｎ¹，Ｎ²−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）]アミジノ−１Ｈ−ピラゾール（４．８３
ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物
から析出した粉末を濾取、酢酸エチル−エ−テルで洗浄
した。濾液は、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エ−テルで粉末化、
エーテルにて洗浄した。粉末状の４−[２−[2,3−ビス
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ]
アセチル]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−
メチルピペラジンを合せて（６．０８ｇ）得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3434, 3323, 17
40, 1697, 1647, 1553,1524, 1495, 1463, 1426, 1367,
1348, 1310, 1286. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆)δppm： 0.9
5-1.26 (3H, m), 1.41 (9H, s), 2.60-4.60 (9H, m),
5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d, J=8.6 H
z), 7.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.6 H
z), 8.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.01 (1H, s), 11.55 (1
H, s). ＭＳスペクトル m/z : 658 (M+1)⁺. （４） 窒素気流中、氷冷下、参考例３−（３）で得ら
れた化合物（２．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物から析出した
粉末を濾取、エ−テルにて洗浄した後、減圧乾燥して、
無色粉末の１−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］−２−
メチルピペラジン ２塩酸塩（２．１３ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3410, 1753, 16
65, 1625, 1606, 1589,1522, 1463, 1428, 1384, 1348,
1324, 1286, 1237, 1210. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆)δppm： 1.2
0-1.50 (3H, m), 2.65-3.83 (5H, m), 4.08-4.83 (4H,
m), 5.22 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.63 (2H, d,J=8.6
Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17-8.33 (4H, m). ＭＳスペクトル m/z : 558 (M+1)⁺. （５） （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸（１．３５７ｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプピルエチルアミン（０．６３５ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）溶液に氷冷下、
塩化ピバロイル（０．３７５ｍｌ）を滴下し、０℃で３
０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン
（２．２ｍｌ）と参考例３−（４）で得られた化合物
（２．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２
ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（酢酸エチル）に付し、無色アモル
ファス状の標記目的化合物（２．８５ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 :3430, 3316, 173
7, 1710, 1649, 1609, 1584, 1552, 1521, 1497, 1430,
1407, 1378, 1347, 1323, 1286. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 0.85-
1.45 (3H, m), 1.55-2.00 (1H, m), 2.31-4.87 (19H,
m), 4.96-5.38 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.1
9-7.28 (2H, m), 7.32-7.61 (4H, m) 8.13-8.24 (6H,
m), 9.32-9.52 (1H,b), 11.65 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 986 (M+1)⁺。

【０１６９】参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニル］
−４−アセチルチオ−１−メチルピロリジン

【０１７０】

【化１８】

【０１７１】（１） 窒素気流中、氷冷下、参考例３−
（３）で得られた化合物（２．００ｇ）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０
ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに、４Ｎ塩
化水素／酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応混合物にエーテルを加え析出した粉末を
濾取、エ−テルにて洗浄した後、減圧乾燥して、無色粉
末の１−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチル］−２−メチル
ピペラジン ２塩酸塩（２．１６ｇ）を得た。 （２） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸（６１８ｍｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプピルエチルアミン（０．６３５ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に氷冷下、
塩化ピバロイル（０．３７５ｍｌ）を滴下し、０℃で３
０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン
（２．２ｍｌ）と参考例４−（２）で得られた化合物
（２．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２
ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（１０％メタノール/酢酸エチル）
に付し、淡黄色アモルファス状の標記目的化合物（１．
５３ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3432, 1739, 16
84, 1646, 1552, 1523,1495, 1464, 1431, 1378, 1347,
1325, 1310, 1286. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)δppm： 1.10-
1.35 (3H, m), 1.76-1.98 (1H, m), 2.26-2.43 (3H,
m), 2.57-3.65 (9H, m), 3.86-4.90 (8H, m), 5.23(2H,
s), 5.31 (2H, m), 7.56 (4H, d, J=8.6 Hz), 8.18-8.
28 (4H, m) 9.39-9.55 (1H, b), 11.66 (1H, s). ＭＳスペクトル m/z : 743 (M+1)⁺。

【０１７２】参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−４−
（４−メトキシベンジル）チオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１７３】

【化１９】

【０１７４】（１） Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（５４７ｍ
ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾ−ル（４４５ｍｇ）を加え室温
で１．５時間撹拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃ−ホモ
ピペラジン（５００ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した
後、参考例２−（１）と同様に処理して無色油状の４−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル−１
−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジン（８
４９ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 :3567, 3409, 332
3, 1724, 1693, 1653, 1587, 1498, 1480, 1455, 1435,
1416, 1393, 1367. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD)δppm： 1.40-
1.52 (9H, m), 1.69-1.94 (2H, m), 3.33-3.67 (8H,
m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.25-4.42(5H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 392 (M+1)⁺. （２） 参考例５−（１）で得られた化合物（８０９ｍ
ｇ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に７．５％パラジウ
ム−炭素触媒（４０５ｍｇ）を加え、３０℃、常圧で撹
拌しながら水素を１時間吸収させた後、参考例２−
（２）と同様に処理して無色油状の４−（２−アミノア
セチル）−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）ホモピ
ペラジン（４９１ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3432, 3370, 33
07, 1692, 1650, 1481,1418, 1392, 1367, 1336, 1305,
1271, 1245, 1169. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD)δppm： 1.40-
1.50 (9H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.37-3.69 (10H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 258 (M+1)⁺. （３） 窒素気流中、参考例５−（２）で得られた化合
物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶
液に１−[Ｎ¹，Ｎ²−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）]アミジノ−１Ｈ−ピラゾール（２．１９
ｇ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。反応混合物
から析出した粉末を濾取、テトラヒドロフランで洗浄し
た後シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメ
タン：メタノ−ル＝１００：３）に付し、粉末状の４−
[２−[2,3−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ]アセチル]−１−(ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル)ホモピペラジン（２．８０ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3306, 1740, 16
93, 1647, 1627, 1553,1347, 1286, 1244, 1212, 1163. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD+DMSO-d₆)δpp
m： 1.35-1.49 (9H, m),1.73-1.95 (2H, m), 3.33-3.68
(8H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 5.18-5.30 (2H,m), 5.3
9 (2H, s), 7.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=
8.6 Hz), 8.18-8.30 (4H, m). ＭＳスペクトル m/z : 658 (M+1)⁺. （４） 窒素気流中、氷冷下、参考例５−（３）で得ら
れた化合物（２．５０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１４．３ｍｌ）
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮した後、残留物をメタノ−ルに懸濁し酢酸エチルにて
粉末化、洗浄して、無色粉末の１−［２−［２，３−ビ
ス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ］アセチル］ホモピペラジン ９／４塩酸塩（１．７
４ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 1759, 1743, 16
56, 1625, 1606, 1591,1522, 1494, 1459, 1428, 1398,
1377, 1349. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O+DMSO-d₆)δppm：
2.12-2.23 (2H, m), 3.42-3.90 (8H, m), 4.28-4.38
(2H, m), 5.25 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.56-7.71 (2
H, m), 8.18-8.33 (4H, m). ＭＳスペクトル m/z : 558 (M+1)⁺. （５） （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸（３７５ｍｇ）とＮ，Ｎ−
ジイソプピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化ピ
バロイル（０．１ｍｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌
した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン（０．７５
ｍｌ）と参考例５−（４）で得られた化合物（５２９ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を
滴下し、０℃で３時間撹拌した後、参考例３−（５）と
同様に処理して、アモルファス状の標記目的化合物（８
６９ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3306, 1739, 17
10, 1647, 1627, 1609,1552, 1521, 1429, 1406, 1346,
1286, 1246, 1204. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆)δppm： 1.3
8-1.85 (3H, m), 2.54-2.75 (1H, m), 2.94-4.32 (18H,
m), 4.48-4.82 (1H, m), 4.92-5.43 (6H, m), 6.82-6.
92 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.37-7.75 (6H, m),
8.09-8.31 (6H, m). ＭＳスペクトル m/z : 986 (M+1)⁺。

【０１７５】参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［4−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）グアニジノ］アセチル］ホモピペラジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン

【０１７６】

【化２０】

【０１７７】（１） 窒素気流中、参考例５−（２）で
得られた化合物（５００ｍｇ）、Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（６
２８ｍｇ）とメタノ−ル（０．１ｍｌ）の混合物を８０
℃、２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）と１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾
取、水―酢酸エチルで洗浄して、粉末状の４−[２−[3
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ]アセチル]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)ホモ
ピペラジン ５／３塩酸塩（４６０ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 1750, 1689, 16
55, 1615, 1588, 1525,1482, 1424, 1390, 1367, 1347,
1301, 1239, 1166. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD)δppm： 1.35-
1.52 (9H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 3.37-3.93 (8H,
m), 4.22-4.41 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.68 (2H,d, J
=8.7 Hz), 8.27 (2H, d, J=8.7 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 479 (M+1)⁺. （２） 窒素気流中、氷冷下、参考例６−（１）で得ら
れた化合物（４６０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）
溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３．３ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にエーテルを加
え析出した粉末を濾取、エ−テルにて洗浄した後、減圧
乾燥して、無色粉末の１−［２−［３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ホモ
ピペラジン２塩酸塩（４０５ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 1747, 1685, 16
64, 1607, 1583, 1520,1482, 1466, 1426, 1380, 1349,
1298, 1243. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O)δppm： 2.06-2.
37 (2H, m), 3.32-3.94(8H, m), 4.40 (2H, s), 5.42
(2H, s), 7.66 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.26-8.33 (2H,
m). ＭＳスペクトル m/z : 379 (M+1)⁺. （３） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸（１７０ｍｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化
ピバロイル（０．１ｍｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹
拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン（０．３
ｍｌ）と参考例６−（２）で得られた化合物（３８０ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を
氷冷下し、０℃で１．５時間撹拌した後、参考例４−
（２）と同様に処理して、アモルファス状の標記目的化
合物（２９３ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm^-1 : 3371, 3309, 17
48, 1686, 1649, 1575,1521, 1481, 1432, 1347, 1290,
1262, 1180, 1109. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d₆)δppm： 1.5
0-1.85 (1H, m), 2.15-4.15 (23H, m), 5.05-5.25 (2H,
m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8.6 Hz). ＭＳスペクトル m/z : 564 (M+1)⁺。

【０１７８】試験例１ In vitro活性試験 抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌
に対する最小発育阻止濃度（μg/ml）を求めた。

【０１７９】接種菌液の調整方法：培地はトリプトソイ
ブイヨン培地(栄研化学(株)製)を用い、下記Ａ〜Ｃの３
菌種を３７℃で１８〜２０時間培養した。この培養菌液
を10 ⁷ cfu/mlに調整し、これを接種菌液とした。

【０１８０】試験方法：被験化合物を滅菌蒸留水で2000
μg/mlになるように調整し、これを更に２倍ずつ希釈し
て各希釈段階溶液を調整した。この各希釈段階溶液を滅
菌プラスチックシャーレ(テルモ製)に1 ml分注後、普通
寒天培地(栄研化学(株)製) 9mlを加えて混合し、平板と
した。これに接種菌液をニクロム線ループを用いて１ス
ポット接種した。これを３７℃で１８〜２０時間培養し
て、発育阻害する薬剤の最小濃度を最小発育阻止濃度
（μg/ml）とした。得られた結果を表２に示す。表中、
比検菌Ａ、Ｂ及びＣは以下の通りである。 Ａ： 黄色ブドウ球菌 ２０９Ｐ株 Ｂ： 大腸菌 ＮＩＨＪ株 Ｃ： 緑膿菌 １００１株

【０１８１】

【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ） 化合物 比検菌 Ａ Ｂ Ｃ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１の化合物 ≦0.01 ≦0.01 0.05 実施例２の化合物 ≦0.01 ≦0.01 0.2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験例２ In vivo活性 下記Ｄ〜Ｆの３菌種それぞれ 0.2 ml (Ｄ:1.0×10⁷ CFU
/マウス、Ｅ:2.1×10⁶ CFU/マウス、Ｆ:9.2×10⁵ CFU/
マウス) をマウス（ddY、SPF、雄性、4週齢、日本SLC）
の腹腔内に接種して感染を惹起した。なお、Ｄ の菌液
には 5%濃度となるように gastric mucin (東京化成)
を添加した。感染させたマウス（1群７匹）に、0 およ
び 4 時間後、滅菌生理食塩水に溶解した被研化合物
（最高用量 6.25 mg/kg から2 倍段階希釈した溶液）0.
1 ml を皮下投与した。感染7 日後のマウスの生存率か
ら Probit 法 (SAS 前臨床パッケージ ver. 4.1、SASイ
ンスティチュートジャパン) によって得られた ED₅₀ 値
を表２に示す。表中、比検菌Ｄ〜Ｆは以下の通りであ
る。 Ｄ： 黄色ブドウ球菌 Smith株 Ｅ： 大腸菌 ７０４株 Ｆ： 緑膿菌 １００８株

【０１８２】

【表３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ED₅₀値（mg/kg/dose） 化合物 比検菌 Ｄ Ｅ Ｆ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例２ 1.00 0.915 0.184 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験例１及び２より、本発明の化合物は、耐性が問題と
なっている緑膿菌を含んだ広範囲の細菌に対して優れた
抗菌活性を有することが明らかとなった。

【０１８３】試験例３ 血中濃度半減期及び血中濃度 実施例２の化合物（10mg/kg）をマウス（1群3匹、ddY雄
性、日本SLC製）、ラット（1群3匹、SD雄性、チャール
スリバー製）、イヌ（1群3匹、雄性、日本農産工業(株)
製）、ウサギ（1群3匹、JW雄性、舟橋農場(株)製）、カ
ニクイサル（1群3匹、雄性）に静脈内投与し、投与後各
採血時点における血漿中薬物濃度を次に示すバイオアッ
セイ法により測定した。 バイオアッセイ法：得られた血漿試料を500mM MOPS(4-
モルホリンプロパンスルホン酸水溶液、pH7)で２倍希釈
したものを測定用試料とした。試験菌としてEscherichi
a coli NIHJを、培地としてAntibiotic Medium 1(Difco
製)をそれぞれ用い、測定用試料をペーパーディスク(直
径6mm)に約30μl添加し、培地にペーパーディスクをの
せ、37℃で18時間培養し、発育阻止帯を測定した。別に
作成した標準液系列の阻止帯と試料液の阻止帯とを比較
して試料液濃度を計算した。各種の投与後採血時点は以
下の通りである。 マウス 2、5、15、30分、1時間（5時点） ラット 5，15、30分、1、1.5、2時間（6時点） イヌ 5，15、30分、1、1.5、2、3、4時間（8時
点） ウサギ 5，15、30分、1、2、3、4時間（7時点） サル Pre（検量線用）、5，15、30分、1、2、3、4
時間（8時点） 得られた薬動力学パラメータを表４に示す。表中、Ｔ
_1/2は血漿中濃度半減時間、ＡＵＣ_INFは無限大時間まで
を外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積を示す。

【０１８４】

【表４】 --------------------------------------------------------- 動物 Ｔ_1/2(hr) ＡＵＣ_INF (μg・hr/ml) --------------------------------------------------------- マウス 0.192 8.15 ラット 0.265 11.5 ウサギ 0.653 29.8 イヌ 1.017 46.4 サル 1.503 53.9 --------------------------------------------------------- 試験例３により、本発明の化合物は血中濃度の半減期が
長いため薬効が長時間持続されることが示唆され、優れ
た薬剤となり得ることが明らかとなった。

【０１８５】試験例４ ウサギ腎皮質中への蓄積性 実施例２の化合物をウサギ（1群3匹、雄性、船橋農場
(株)製）に麻酔下にて静脈内瞬時投与（5mg/kg）後、直
ちに持続注入(0.5mg/min)を開始し、投与開始後0.5及び
1時間後の血漿及び腎皮質中薬物濃度をHPLCで測定し
た。その結果を表５に記す。

【０１８６】

【表５】 --------------------------------------------------------- 試料 時間(hr) 薬物濃度 ========================================================= 血漿 0.5 22.5（μg/ml） 1.0 31.8（μg/ml） --------------------------------------------------------- 腎皮質 0.5 22.8（μg/g-tissue） 1.0 22.8（μg/g-tissue） ========================================================= （腎皮質／血漿）比 0.5 1.4 1.0 0.7 --------------------------------------------------------- 試験例４により、本発明の化合物は血漿から腎皮質への
著しい移行は認められず腎蓄積性は見られないことから
腎毒性を発現しないことが示唆されるため、安全な薬剤
であることが明らかとなった。

【０１８７】製剤例１（注射剤） 実施例１の化合物５００ｍｇを注射用蒸留水５ｍｌに溶
解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍
結乾燥製剤とする。

【０１８８】 製剤例２（カプセル剤） 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １２８ｍｇ トウモロコシデンプン ７０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ２５０ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。

【０１８９】 製剤例３（錠剤） 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １２６ｍｇ トウモロコシデンプン ２３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ２００ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用
いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一
錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖
衣を施することができる。

【０１９０】

【発明の効果】本発明の前記一般式(I)を有する１-メチ
ルカルバペネム化合物若しくはその薬理上許容されるプ
ロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩は、優れた
抗菌活性を有し、血中半減期が長いなどの優れた体内動
態を示し、腎毒性も低いので、医薬（特に抗菌剤）とし
て有用である。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式(I) 【化１】 [式中、 Ｒ¹は、水素原子又はC_1-6アルキル基を示し、 Ｒ²及びＲ³は、独立して水素原子又はC_1-6アルキル基を
   示し、 Ｒ⁴は、水素原子又はC_1-6アルキル基を示し、 Ｒ⁵は、式−Ｃ(=ＮＨ)Ｒ⁶を有する基[式中、Ｒ⁶は水素
   原子、C_1-6アルキル基又は式-ＮＲ⁷Ｒ⁸で表される基(式
   中、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して水素原子又はC_1-6アルキル基
   を示す。)を示す。]を示し、 ｎは、０、１又は２を示し、 Ａは、C_1-8アルキレン基(該アルキレン基は、酸素原子
   又は硫黄原子を介していてもよく、アミノ基、水酸基又
   はフェニル基で置換されていてもよい。)を示す。]で表
   される１-メチルカルバペネム化合物若しくはその薬理
   上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容され
   る塩。
2. 【請求項２】請求項１において、 Ｒ¹が、水素原子又はメチル基である化合物若しくはそ
   の薬理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許
   容される塩。
3. 【請求項３】請求項１において、 Ｒ¹が、メチル基である化合物若しくはその薬理上許容
   されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１又は請求項３から選択されるいず
   れか１項において、 Ｒ²及びＲ³が、独立して水素原子又はメチル基である化
   合物若しくはその薬理上許容されるプロドラッグ又はそ
   れらの薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】請求項１又は請求項３から選択されるいず
   れか１項において、 Ｒ²及びＲ³が、共に水素原子である化合物若しくはその
   薬理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容
   される塩。
6. 【請求項６】請求項１乃至請求項５から選択されるいず
   れか１項において、 Ｒ⁴が、水素原子又はメチル基である化合物若しくはそ
   の薬理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許
   容される塩。
7. 【請求項７】請求項１乃至請求項５から選択されるいず
   れか１項において、 Ｒ⁴が、水素原子である化合物若しくはその薬理上許容
   されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩。
8. 【請求項８】請求項１乃至請求項７から選択されるいず
   れか１項において、 Ｒ⁵が、ホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミ
   ジノ基である化合物若しくはその薬理上許容されるプロ
   ドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩。
9. 【請求項９】請求項１乃至請求項７から選択されるいず
   れか１項において、 Ｒ⁵が、アミジノ基である化合物若しくはその薬理上許
   容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容される
   塩。
10. 【請求項１０】請求項１乃至請求項９から選択されるい
    ずれか１項において、 ｎが、１又は２である化合物若しくはその薬理上許容さ
    れるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩。
11. 【請求項１１】請求項１乃至請求項１０から選択される
    いずれか１項において、 Ａが、メチレン(-CH₂-)、メチルメチレン(-CH(CH₃)-)、
    エチレン(-CH₂CH₂-)、トリメチレン(-CH₂CH₂CH₂-)又は2
    -ヒドロキシトリメチレン(-CH₂CH(OH)CH₂-)基である化
    合物若しくはその薬理上許容されるプロドラッグ又はそ
    れらの薬理上許容される塩。
12. 【請求項１２】請求項１乃至請求項１０から選択される
    いずれか１項において、 Ａが、メチレン(-CH₂-)、メチルメチレン(-CH(CH₃)-)又
    はエチレン(-CH₂CH₂-)基である化合物若しくはその薬理
    上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容され
    る塩。
13. 【請求項１３】請求項１乃至請求項１０から選択される
    いずれか１項において、 Ａが、メチレン(-CH₂-)基である化合物若しくはその薬
    理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上許容さ
    れる塩。
14. 【請求項１４】2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラ
    ジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-
    ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
    カルボン酸、 2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン
    -1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒド
    ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
    ボン酸、 2-[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-
    1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒド
    ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
    ボン酸、 2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)ピペラジン-1-イ
    ルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキ
    シエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン
    酸、 2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカ
    ルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒド
    ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
    ボン酸、 2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン
    -1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-
    6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
    ム-3-カルボン酸、 2-[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-
    1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6
    -[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム
    -3-カルボン酸、及び、 2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)ピペラジン-1-イ
    ルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-
    ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
    カルボン酸、からなる群から選択される化合物若しくは
    その薬理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上
    許容される塩。