JP2542773B2 - ピロリジルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents

ピロリジルチオカルバペネム誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は広範囲の抗菌スペクトル
を有する新規ピロリジルチオカルバペネム誘導体、該カ
ルバペネム誘導体を含有する抗菌剤、該カルバペネム誘
導体を製造するための中間体となる新規ピロリジン誘導
体、および該ピロリジルチオカルバペネム誘導体および
ピロリジン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】β−ラクタム系抗生物質の一種であるカ
ルバペネム類としては各種の化合物が知られている。例
えば、下式に示すイミペネム、メロペネム、メシレー
ト、ウレアなどが知られている。
【０００３】
【化５】
【０００４】これらの化合物は広範囲の抗菌スペクトル
を有し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌のいずれにも
効果がある。しかし、さらに広い抗菌スペクトルを有
し、抗菌力の強いカルバペネム誘導体の開発が望まれて
いる。
【０００５】
【発明の目的】本発明の目的は、抗菌力が強く広範囲の
抗菌スペクトルを有する新規カルバペネム誘導体および
該カルバペネム誘導体を製造する方法を提供することで
ある。本発明の他の目的は、上記カルバペネム誘導体を
製造するための中間体となる新規ピロリジン誘導体およ
び該ピロリジン誘導体を製造する方法を提供することで
ある。本発明のさらに他の目的は、上記カルバペネム誘
導体を含有する抗菌剤を提供することである。
【０００６】
【発明の構成】本明細書における略号の意義を次に示
す。
【０００７】Ａｃ：アセチル Ａｌｚ：アリルオキシカルボニル Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｅｔ：エチル Ｆｔ：フタリル Ｍｅ：メチル Ｍｓ：メタンスルホニル ＮＰｒｃ：保護アミノ基 Ｐｈ：フェニル ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル Ｐｍｚ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル Ｐｎｚ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル Ｔｒ：トリチル Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル 本明細書において、各基の好適な範囲は次の通りであ
る。
【０００８】「低級アルキル」としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。この低級ア
ルキルの炭素数は、好ましくは１〜４である。最も好ま
しい低級アルキルは、メチルまたはエチルである。“置
換されている低級アルキル”の置換基としては、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキ
ルアミノ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、
カルバモイルオキシ、低級アルキルカルバモイルオキ
シ、シアノなどが挙げられる。上記「アミノ基の保護
基」または「水酸基の保護基」としては、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、
ハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基、トリアルキルシリル基、ジアゾ基などがあ
る。上記低級アルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブ
チルオキシカルボニルなどが；低級アルケニルオキシカ
ルボニル基としては、アリルオキシカルボニルなどが；
ハロゲノアルコキシカルボニル基としては、２−ヨウ化
エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルなどが；アラルキルオキシカルボニ
ル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルな
どが；トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど
がある。
【０００９】
【化６】
【００１０】で示される基IIaの定義において、Ｒ2とＲ
3とで窒素原子と共に形成される飽和もしくは不飽和の
環式基としては、場合によってはさらに１個以上の窒
素、硫黄、および／または酸素原子を含む飽和もしくは
不飽和の３員環から８員環の残基があり、好ましくは５
員または６員複素単環基の残基である。それには、例え
ばピロリジン−１−イル、ピロール−１−イル、イミダ
ゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾ
リジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピペリジ
ノ、ジヒドロもしくはテトラヒドロピリジン−１−イ
ル、ピペラリジノ、４位に置換基を有していてもよいピ
ペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノなど
の基が挙げられ、これらの基は、次のような基の１個も
しくはそれ以上、好ましくは１個または２個により置換
されていてもよい。例えば、アミノ、保護されたアミ
ノ、カルバモイル、低級アルキル、水酸基、保護された
水酸基、低級アルコキシ、オキソ、低級アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ低級アルキル、カルバモイル低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル、ニトリルなどにより
置換されていてもよい。さらにまた該環式基がイミダゾ
リジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イルまたはピペ
ラジン−１−イルなどの基である場合には、そのイミノ
部分は常用のイミノ保護基によって保護されていてもよ
い。
【００１１】上記基IIaの定義において、Ｒ2および
Ｒ4、またはＲ3およびＲ4で形成される飽和もしくは不
飽和の環式基としては、窒素原子２個から３個および硫
黄原子１個を含み、場合によってはさらに酸素原子など
の異原子を含む飽和もしくは不飽和の５員環から７員環
の残基があり、好ましくは５員から６員の複素単環基の
残基である。この残基は場合によっては低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、オキ
ソなどの置換基や不飽和結合を有していてもよい。それ
には、例えば、１，１−ジオキソチアジアジニル、１，
１−ジオキソジヒドロチアジアジニル、１，１，３−ト
リオキソジヒドロチアジアジニル、１，１−ジオキソチ
アジアゾリジニル、１，１−ジオキソチアジアゾリニ
ル、１，１，３−トリオキソチアジアゾリニルなどの基
が挙げられる。
【００１２】「カルボキシ基の保護基」としては、反応
用カルボキシ保護基および医薬用カルボキシ保護基など
がある。
【００１３】反応用カルボキシ保護基にはペニシリン、
セファロスポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都
合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして周知の
カルボキシ保護基が含まれる。代表例にはエステル形成
基である炭素数１〜８のアルキル（メチル、メトキシメ
チル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、エトキシエチ
ル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリ
クロロエチル、ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアル
ケニル（プロペニル、アリル、イソプレニル、ヘキセニ
ル、フェニルプロペニル、ジメチルヘキセニルなど）、
炭素数７〜１９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジ
ル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシベ
ンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニル
メチル、フェニルエチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒ
ドロキシベンジル、フタリジル、フェナシルなど）、炭
素数６〜１２のアリール（フェニル、トルイル、ジイソ
プロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペ
ンタクロロフェニル、インダニルなど）、炭素数１〜１
２のアミノ基（アセトンオキシム、アセトフェノンオキ
シム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとエステルを形
成する基）、炭素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリ
メチルシリル、ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなど）、炭素数３〜１２の炭化水素化スタ
ニル（トリメチルスタニルなど）などがある。この保護
基部分は後述するような各種置換基を有していてもよ
い。このカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離させ
るので、保護の目的を達する限り、その構造は必ずしも
重要ではなく、広範囲な均等基（アミド、炭酸またはカ
ルボン酸との酸無水物など）も利用できる。
【００１４】医薬用カルボキシ保護基には、ペニシリ
ン、セファロスポリン化学の分野で薬理学的活性エステ
ル基として周知のカルボキシ保護基が含まれる。代表例
には、炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル｛直鎖、
分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシアルキ
ル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイル
オキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シク
ロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルな
ど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオキシア
ルキル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニ
ルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘ
キシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキ
シカルボニルオキシイソプロピルなど）、炭素数２〜８
のアルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチ
ルなど）、炭素数４〜８の２−オキサシクロアルキル
（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど）
など｝、炭素数８〜１２の置換アラルキル（フェナシ
ル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２のアリール（フ
ェニル、キシリル、インダニルなど）、炭素数２〜１２
のアルケニル（アリル、イソプレニル、２−オキソ−
１，３−ジオキソール−１−イルメチルなど）などがあ
る。
【００１５】上記保護基部分はさらに各種置換基を有し
ていてもよい。
【００１６】「アルカリ金属」としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムなどが挙げられ、好ましくは、ナト
リウム、またはカリウムであり、「アルカリ土類金属」
としては、マグネシウム、カルシウムなどがある。
【００１７】「メルカプト基の保護基」としては、アシ
ル基、アリール置換低級アルキル基（例えば、ベンジ
ル、フェネチル、トリチル、ベンズヒドリル）などがあ
る。
【００１８】「脱離基」としては、水酸基の反応性エス
テル、たとえば、置換もしくは無置換のアリールスルホ
ン酸エステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロ
ゲノ低級アルカンスルホン酸エステル、ジアルキルリン
酸エステル、ジアリールリン酸エステル、ハロゲン化合
物などがある。特に、上記アリールスルホン酸エステル
としては、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエン
スルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エ
ステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステルなどが
あり；低級アルカンスルホン酸エステルとしては、メタ
ンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステルなど
があり；ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステルとし
ては、トリフルオロメタンスルホン酸エステルなどがあ
り；ジアルキルリン酸エステルとしては、ジエチルリン
酸エステルなどがあり；ジアリールリン酸エステルとし
てはジフェニルリン酸エステルなどがあり；ハロゲン化
合物としては、塩素、臭素、ヨウ素化物などがある。ア
ルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルな
ど；アリールスルフィニル基としては、フェニルスルフ
ィニルなど；アルキルスルホニルとしては、メチルスル
ホニルなど；アリールスルホニルとしては、ｐ−トルエ
ンスルホニルなどがある。
【００１９】本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導
体は、次式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬と
して受容される塩である：
【００２０】
【化７】
【００２１】（式中、Ｒ1は水素または低級アルキルで
あり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、
置換されていてもよい低級アルキル、またはアミノ基の
保護基であり、好ましくはＲ4は水素であり、もしくは
Ｒ2とＲ3とが窒素原子と共に飽和もしくは不飽和の環式
基を形成するか、またはＲ2あるいはＲ3とＲ4とが窒素
原子２個と硫黄原子１個と共に飽和もしくは不飽和の環
式基を形成し、該環式基はそれぞれ、さらに酸素、硫黄
および窒素原子でなる群から選択される少なくとも一種
を有していてもよく、該環式基はそれぞれ置換されてい
てもよく、Ｘ1は水素、または水酸基の保護基であり、
Ｘ2は水素、カルボキシ基の保護基、アンモニオ基、ア
ルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり、そして、
Ｙ2は水素、またはアミノ基の保護基である）。
【００２２】好適な実施態様においては、上記Ｒ1はメ
チルである。
【００２３】他の好適な実施態様においては、上記Ｒ4
は水素である。
【００２４】他の好適な実施態様においては、上記Ｘ1
およびＹ2は水素であり、Ｘ2は水素またはアルカリ金属
である。
【００２５】他の好適な実施態様においては、上記Ｒ2
およびＲ3は水素であるか；Ｒ2はメチルであり、Ｒ3は
水素であるか；Ｒ2およびＲ3は両方ともメチルである
か；もしくはＲ2は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ3は
水素である。他の好適な実施態様においては、上記Ｒ 1
は水素である。 他の好適な実施態様においては、上記Ｘ
1 、Ｘ 2 およびＹ 2 はいずれも水素である。 他の好適な実
施態様においては、上記Ｒ 2 は水素である。
【００２６】他の好適な実施態様においては、上記Ｒ3
は水素であり、そして上記Ｒ2とＲ4とは結合して−ＣＨ
2−ＣＨ2−を形成する。
【００２７】他の好適な実施態様においては、上記Ｒ3
は水素であり、そして上記Ｒ2とＲ4とは結合して−ＣＨ
2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００２８】他の好適な実施態様においては、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＹ2は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルでなる群から選択される少なくとも一種である。
【００２９】他の好適な実施態様においては、Ｘ1は、
水素、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ
−ブトキシジメチルシリルでなる群から選択される。
【００３０】他の好適な実施態様においては、Ｘ2は、
水素、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチル、アリル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびジフェ
ニルメチルでなる群から選択される。
【００３１】好適な実施態様においては、上記式（Ｉ）
のピロリジン環は、（３Ｓ,５Ｓ）の配置を有する。
【００３２】上記ピロリジルチオカルバペネム誘導体Ｉ
が遊離の、−ＣＯＯＨ、アミノ基、またはイミノ基を有
する場合には、該カルバペネム誘導体は、その医薬とし
て受容される塩または合成用、保存用の塩をも包含す
る。このピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成する
ための中間体化合物（例えば、式IIで示されるピロリジ
ン誘導体）についても同様である。上記医薬として受容
される塩としては、例えば、次に示す、塩基との塩、酸
との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩、分子間もし
くは分子内四級塩などがある。塩基との塩としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩、ジベンジルアミン塩などの有機ア
ミン塩がある。酸との塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸付加塩；ギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機酸付加塩がある。アミノ酸との塩
としては、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
などとの塩がある。
【００３３】本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導
体（Ｉ）は、例えば、４−ヒドロキシピロリジン−２−
カルボン酸またはその誘導体を出発物質として次式に示
されるピロリジン誘導体IIを得、
【００３４】
【化８】
【００３５】（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独
立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、ま
たはアミノ基の保護基であり、好ましくはＲ4は水素で
あり、もしくはＲ2とＲ3とが窒素原子と共に飽和もしく
は不飽和の環式基を形成するか、またはＲ2あるいはＲ3
とＲ4とが窒素原子２個と硫黄原子１個と共に飽和もし
くは不飽和の環式基を形成し、該環式基はそれぞれ、さ
らに酸素、硫黄および窒素原子でなる群から選択される
少なくとも一種を有していてもよく、該環式基はそれぞ
れ置換されていてもよく、Ｙ1は水素、またはメルカプ
ト基の保護基であり、そして、Ｙ2は水素、またはアミ
ノ基の保護基である）、次いで、これを次式IIIで示さ
れるカルバペネム誘導体と反応させ、必要に応じて生成
物を周知の方法により脱保護させることにより得られ
る：
【００３６】
【化９】
【００３７】（式中、Ｒ1は水素または低級アルキルで
あり、Ｘ1は水素、または水酸基の保護基であり、Ｘ2は
水素、カルボキシ基の保護基、アンモニオ基、アルカリ
金属、またはアルカリ土類金属であり、そしてＸ3は脱
離基である）。
【００３８】本発明はまた、次式IIで示されるピロリジ
ン誘導体を包含する：
【００３９】
【化１０】
【００４０】（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独
立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、ま
たはアミノ基の保護基であり、好ましくはＲ4は水素で
あり、もしくはＲ2とＲ3とが窒素原子と共に飽和もしく
は不飽和の環式基を形成するか、またはＲ2あるいはＲ3
とＲ4とが窒素原子２個と硫黄原子１個と共に飽和もし
くは不飽和の環式基を形成し、該環式基はそれぞれ、さ
らに酸素、硫黄および窒素原子でなる群から選択される
少なくとも一種を有していてもよく、該環式基はそれぞ
れ置換されていてもよく、Ｙ1は水素、またはメルカプ
ト基の保護基であり、そして、Ｙ2は水素、またはアミ
ノ基の保護基である）。
【００４１】上記ピロリジン誘導体IIは、４−ヒドロキ
シピロリジン−２−カルボン酸誘導体の４位の水酸基を
メルカプト基に変換する工程；２位のカルボキシ基をヒ
ドロキシメチル基に変換する工程；該ヒドロキシメチル
基の水酸基を直接スルファミド化するか、またはアミノ
基に変換後スルファモイル化する工程；および必要なら
ば保護基Ｙ1の離脱を行う工程；を包含する工程により
調製される。これら各工程の順序は適宜入れ換えること
ができる。
【００４２】（ピロリジン誘導体の合成）ピロリジン誘
導体IIの合成法は特に限定されないが、例えば、次に示
す方法により合成が行われる。
【００４３】〔ルート１〕
【００４４】
【化１１】
【００４５】上記スキームにおいて、Ｒ2、Ｒ3およびＲ
4は式Ｉで定義されたのと同様であり、Ｒ5は低級アルキ
ルなど、カルボキシ基とエステルを形成する基である。
Ｙ1およびＹ2は式ＩおよびIIで定義したのと同様である
が、反応ルートの中間においてはそれぞれメルカプト基
の保護基およびアミノ基の保護基を示す。
【００４６】この方法においては、例えば、まず４−ヒ
ドロキシピロリジン−２−カルボン酸誘導体IVを準備す
る。この化合物IVの４位の水酸基にメシル基などを導入
し、次いでトリチルチオ化などにより保護されたメルカ
プト基を４位に導入すると、化合物Ｖが得られる。次い
で、２位のカルボン酸エステル基をメチロール化（還
元）することにより、化合物VIが得られる。この化合物
VIをアジ化し、次いでアミノ化することにより、あるい
は、フタルイミド化し、脱フタリル化することにより、
化合物VIの水酸基の位置にアミノ基が導入される（化合
物VII）。次いで、これをスルファモイル化することに
より、化合物IIが得られる。
【００４７】さらに、このルート１の方法を種々に改変
することも可能である。例えば、化合物IVの４位に保護
されたメルカプト基を導入した後に、メチロール化（カ
ルボン酸エステル基の還元）を行い、次いで、スルファ
ミド化することにより、化合物IIが得られる。あるい
は、化合物IVをメチロール化した後に保護されたメルカ
プト基を導入し、次いで、スルファミド化することによ
り、化合物IIが得られる。
【００４８】〔ルート２〕
【００４９】
【化１２】
【００５０】上記スキームにおいて、Ｒ2、Ｒ3およびＲ
4は式Ｉで定義されたのと同様であり、Ｒ5は低級アルキ
ルなど、カルボキシ基とエステルを形成する基である。
Ｙ1およびＹ2は式ＩおよびIIで定義したのと同様である
が、反応ルートの中間においてはそれぞれメルカプト基
の保護基およびアミノ基の保護基を示す。Ｘ4は、水酸
基を活性化する基を示す。
【００５１】この方法においては、例えば、まず、４−
ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸誘導体IVの４位
の水酸基にメシル基など（Ｘ4で示される）を導入して
活性化し、次いで、２位のカルボン酸エステル基を、ル
ート１の場合と同様にヒドロキシメチル化することによ
り化合物VIIIが得られる。次に、ヒドロキシメチル基の
水酸基の位置に、フタルイミド化などの方法により保護
されたアミノ基を導入する（化合物IX）。保護されたア
ミノ基の導入に際しては、化合物VIIIの水酸基に脱離基
を導入して反応性を高めることも有効な手段である。次
いで、４位にチオ酢酸塩などにより保護されたメルカプ
ト基（Ｙ1Ｓで示される）を導入し（化合物Ｘ）、次い
で脱保護化することにより化合物XIが得られる。これを
スルファモイル化することにより、化合物II−１（化合
物IIのピロリジン環の２位がＳＨである化合物）が得ら
れる。
【００５２】さらに、このルート２の方法を種々に改変
することも可能である。例えば、化合物VIIIの４位に保
護されたメルカプト基を導入し、これをスルファモイル
化し、次いで脱保護することにより、化合物II-1が得ら
れる。
【００５３】〔ルート３〕
【００５４】
【化１３】
【００５５】上記スキームにおいて、Ｒ2、Ｒ3およびＲ
4は式Ｉで定義したのと同様である。Ｙ2は式Ｉで定義し
たのと同様であるが、反応ルートの中間においてはアミ
ノ基の保護基を示す。
【００５６】この方法においては、例えばまず、ピロリ
ジン環の窒素が保護された、４−ヒドロキシピロリジン
−２−カルボン酸IV−１にクロロギ酸エステルなどを反
応させ、次いで還元して２位のカルボキシ基をヒドロキ
シメチル基に変換する。次いで、このヒドロキシメチル
基の水酸基を反応性エステルとし、保護されたアミノ基
を導入した後、脱保護することにより化合物XIIIが得ら
れる。これをスルファモイル化し（化合物XIV）、次い
で４位の水酸基の位置に保護されたメルカプト基を導入
し、これを脱保護することにより化合物II−１が得られ
る。
【００５７】（ピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成）上記ピロリジン誘導体は、ピロリジン環の４位を必
要に応じて脱保護することによりＳＨ基とされる。次い
で、次式IIIで示されるカルバペネム誘導体と反応させ
ることにより、本発明のピロリジルチオカルバペネム誘
導体Ｉが得られる。
【００５８】
【化１４】
【００５９】（式中、Ｒ1は水素または低級アルキルで
あり、Ｘ1は水素、または水酸基の保護基であり、Ｘ2は
水素、カルボキシ基の保護基、アンモニオ基、アルカリ
金属、またはアルカリ土類金属であり、そしてＸ3は水
酸基の反応性エステル、アルキルスルフィニル基または
アリールスルフィニル基である）。
【００６０】化合物Ｉは、必要に応じて脱保護され、フ
リーのカルボキシ基、水酸基、および／またはアミノ基
を有する化合物とされる。
【００６１】（ピロリジルチオカルバペネム誘導体を含
有する抗菌剤）本発明のピロリジルチオカルバペネム誘
導体（その医薬として受容される塩を含む）を含有する
組成物は抗菌剤として投与される。投与形態は、経口ま
たは、非経口投与である。投与の形態としては、注射剤
（静脈注射、筋肉注射、点滴、皮下注射用アンプル剤、
バイヤル剤、液剤、懸濁剤など）、外用剤、局所投与剤
（点耳剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー
剤、坐剤など）、経口投与剤などがある。注射による投
与、経皮、経粘膜投与などが好適である。上記製剤は、
ピロリジルチオカルバペネム誘導体を０．０１重量％以
上の割合で含有し、投与形態に応じて適当な賦形剤、助
剤、安定剤、浸潤剤、乳化剤、その他の添加剤などを含
有する。それらは製剤学的、薬理学的に利用可能で、ピ
ロリジルチオカルバペネム誘導体に対しても影響を与え
ない物質であることが必要である。例えば、経口用の製
剤には乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、シュークロース、コンスターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル
酸などが含有される。非経口用の製剤には、溶剤（アル
コール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水など）、緩衝
剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤（ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソ
ルビン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたは
ジオクタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、
懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質（吸収排泄調節
剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗
菌剤など）などが含有される。
【００６２】本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導
体の投与量は患者の年齢、疾患の種類および状態、使用
する化合物の種類などによって異なる。一般的には、患
者に１日当たり１ｍｇ／個体（外用）と約４０００ｍｇ
／個体（静注）との間の量であり、必要に応じてそれ以
上の量も投与され得る。本発明の化合物は感染症の治癒
のために、１回投与量が例えば、１ｍｇ（外用）では１
日数回、１０００ｍｇ（静注）では、１日２〜４回程度
投与される。
【００６３】
【作用】
（ピロリジルチオカルバペネム誘導体の特徴）本発明の
ピロリジルチオカルバペネム誘導体の抗菌剤としての性
質を、公知化合物（イミペネム、メロペネム、メシレー
ト、およびウレア）と比較して、次に示す。
【００６４】（１）抗菌作用 最小細菌発育阻止濃度および細菌感染症発症予防効果
を、メロペネム（特開昭６０−２３３０７６）およびイ
ミペネム（特開昭５５−９０９０）とそれぞれ比較する
と、一般にグラム陽性菌にはメロペネムより強く、グラ
ム陰性菌にはイミペネムより強い。グラム陰性菌の１種
である緑膿菌に対してはイミペネム、メロペネムおよび
対応するメシレート（特開昭６３−１７９８７６）に比
べてそれぞれ同等または２倍の抗菌力を示す。メロペネ
ムに対応するウレア（特開昭６２−１５５２７９）に比
較すると、グラム陽性菌には同等または２倍、グラム陰
性菌には２倍、緑膿菌には２倍から８倍強い抗菌力を示
す。
【００６５】（２）ウサギ腎毒性試験 体重１ｋｇ当たり２５０ｍｇを投与したところ、毒性を
示さなかった。メロペネムも同様である。これに対し、
イミペネム（１５０ｍｇ／ｋｇ）では尿に糖および蛋白
が認められ、かつ解剖所見によると腎臓の白色微細顆粒
状変化が認められるなど、中等度の腎臓毒性を示した。
【００６６】 （３）マウス腎デヒドロペプチダーゼ−１による分解速
度 本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導体の分解速度
は、イミペネムの７６％、メロペネムの４０％であり、
安定であることがわかる。
【００６７】（４）水に対する溶解性 水に対する溶解度は遊離酸で１０％以上である。従っ
て、静脈注射投与が可能である。これに対して、イミペ
ネムおよびメロペネムは、溶解度が約２％であり、点滴
による投与が必要である。
【００６８】（５）体内動態 カニクイザル静注（１０ｍｇ／ｋｇ）では半減期１．１
時間、尿からの回収率は６２．２％、血液内濃度積分値
は２４．９μｇ・ｈｒ／ｍｌであった。これをメロペネ
ムの場合と比べると、半減期は１．４４倍、尿からの回
収率は１．３６倍、血液内濃度積分値は１．４４倍に達
する。イミペネムと比べると、半減期は１．８７倍、尿
から回収率は１．９３倍、血液内濃度積分値は１．８７
倍に達する。
【００６９】マウス静注（２０ｍｇ／ｋｇ）では尿から
の回収率は３６．３％、血液内濃度積分値は１２．１μ
ｇ・ｈｒ／ｍｌであった。これをメロペネムと比べる
と、尿からの回収率は２．１８倍、血液内濃度積分値は
２．３２倍であった。イミペネムと比較すると、尿から
の回収率は１．１５倍、血液内濃度積分値は１．３７倍
であり、メロペネムに対応するメシレートと比較すると
尿中回収率は１．４８倍であった。
【００７０】
【実施例】以下に本発明を実施例につき説明する。
【００７１】〔ピロリジン誘導体の製造例１〕
【００７２】
【化１５】
【００７３】（工程１）Ｏ−メシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-ヒドロキシピロリジン-２-カルボン酸メチルエス
テル２２７.２ｇ（０.７３５モル）をジクロルメタン
１.３リットルに溶かし、撹拌下、−３０℃でトリエチ
ルアミン１１２.５ml（１.１当量）と塩化メタンスルホ
ニル５６.８ml（１当量）とを加え、同温で１５分間撹
拌する。反応液を希塩酸および水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、（２
Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-
４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-カルボン酸
メチルエステル２８０.１ｇを得る。収率：９８％。
【００７４】NMR δ(CDCl3) ppm: 3.02, 3.04(2×s, 3
H), 3.56, 3.78(2×s, 3H), 3.81(s,3H), 4.98, 5.08(A
Bq, J=12Hz, 1H), 5.04, 5.12(ABq, J=12Hz, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1755, 1709, 1620。
【００７５】（工程２）トリチルチオ化 トリフェニルメチルメルカプタン１０７.０２ｇ（１.５
当量）をジメチルホルムアミド３５０mlに溶かし、撹拌
下、０℃で６０％水素化ナトリウム油性懸濁液１３.４
２ｇ（１.３当量）を加え、室温で１時間撹拌する。そ
の反応液に（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキ
シカルボニル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-
２-カルボン酸メチルエステル１００ｇ（０.２５８モ
ル）のジメチルホルムアミド（７０ml）溶液を０℃で撹
拌しながら加え、６０℃で３０分間撹拌する。反応液を
冷希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
と食塩水とで順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝５：１）で精製することにより、（２Ｓ,４
Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４-ト
リチルチオピロリジン-２- カルボン酸メチルエステル
１２７.１ｇを得る。収率：８７％。
【００７６】NMR δ(CDCl3) ppm: 3.50, 3.71(2×s, 3
H), 3.78, 3.84(2×s, 3H), 4.87, 5.13(ABq, J=12Hz,
1H), 4.89, 5.13(ABq, J=12Hz, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1750, 1700, 1618。
【００７７】（工程３）メチロール化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-トリチルチオピロリジン-２-カルボン酸メチルエ
ステル１２７.１ｇ（０.２２４モル）をテトラヒドロフ
ラン１リットルに溶かし、室温で撹拌下、水素化ホウ素
リチウム４.８８ｇ（１当量）を加え、６０℃で３０分
間撹拌する。反応液を室温に戻し、撹拌しながら水１０
０mlを少しずつ加える。析出物を濾去し、濾液を減圧留
去する。残渣をジクロルメタンに溶解させ、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をエーテルで洗浄
することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-４-トリチルチオピロリジン-２-メ
タノールの白色結晶８２.３ｇを得る。収率：６８％。
【００７８】NMR δ(CDCl3) ppm: 3.84(s, 3H), 4.93,
4.99(ABq, J=12Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3400, 1668, 1610。
【００７９】（工程４）メチロール部分のメシル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-トリチルチオピロリジン-２-メタノール２２.３
３ｇ（４１.３７ミリモル）をジクロルメタン３００ml
に溶かし、−３０℃に冷却する。これにトリエチルアミ
ン６.９２ml（１.２当量）と塩化メタンスルホニル３.
５２ml（１.１当量）を加え、２０分間撹拌する。反応
液を希塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過する。濾液を減圧濃縮することにより、粗製の（２
Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-
４-トリチルチオピロリジン-２-メタノール・メタンス
ルホン酸エステル２７.８１ｇ（４５.０２ミリモル）を
得る。収率：１００％。
【００８０】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.89(s, 3H), 3.81,
3.83(2×s, 3H), 4.85〜5.07(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1725, 1690, 1610。
【００８１】（工程５）アジ化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-トリチルチオピロリジン-２-メタノール・メタン
スルホン酸エステル２７.８１ｇをジメチルホルムアミ
ド１２０mlに溶かし、アジ化ナトリウム３.５０ｇ（５
３.８ミリモル）を含む水溶液１２mlを加え、８０℃で
８時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を、水および食塩水で順次洗浄し、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル-２-アジドメチル-４-トリチ
ルチオピロリジン１７.２７ｇ（３０.６４ミリモル）を
得る。収率：工程４および５を通じて計７４％。
【００８２】 NMR δ(CDCl3) ppm: 3.84(s, 3H), 4.82〜5.15(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 2105, 1685。
【００８３】（工程６）アミノ化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-２-アジドメチル-４-トリチルチオピロリジン１７.
２７ｇ（３０.６４ミリモル）を、酢酸エチル１５０m
l、メタノール２００mlおよび酢酸２.６３ml（４６ミリ
モル）の混液に溶かし、５％パラジウム−炭素５ｇで常
法により接触還元する。反応終了後、触媒を濾去し、濾
液を減圧濃縮することにより、残渣として（２Ｓ,４
Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-２-ア
ミノメチル-４-トリチルチオピロリジン酢酸塩１７.３
３ｇを得る。残渣をジクロルメタンに溶かし、炭酸水素
ナトリウム水で洗浄し、これを濃縮することにより、
（２Ｓ,４Ｓ）-２-アミノメチル-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-４-トリチルチオピロリジン１６.
８２ｇを得る。
【００８４】（工程７）フタルイミド化 工程４と同様の方法で（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル-４-トリチルチオピロリジン-
２-メタノール９６.２４ｇ（１７８ミリモル）から得ら
れた粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキ
シカルボニル-４-トリチルチオピロリジン-２-メタノー
ル・メタンスルホン酸エステル１１５.４ｇをジメチル
ホルムアミド１リットルに溶かし、フタルイミドカリウ
ム６５.９４ｇ（２当量）を加え、１００℃で１時間撹
拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル）で精製することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-
ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-２-フタルイミ
ドメチル-４-トリチルチオピロリジン９９.４ｇを得
る。収率：８３.５％。
【００８５】NMR δ(CDCl3) ppm: 3.78, 3.84(2×s, 3
H), 4.65〜5.00(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1770, 1712, 1693, 1611。
【００８６】（工程８）脱フタリル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-２-フタルイミドメチル-４-トリチルチオピロリジン
７５２mg（１.１２４ミリモル）をジクロルメタン３ml
とメタノール１２mlとの混液に溶かし、ヒドラジン一水
和物１０９μｌ（２当量）を加え、５時間加熱後、反応
液を減圧濃縮する。残渣にジクロルメタン５mlを加え、
不溶物を濾去する。濾液を水洗後、減圧濃縮する。残渣
をジクロルメタン／メタノール混液から再結晶すること
により、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシ
カルボニル-２-アミノメチル-４-トリチルチオピロリジ
ン４７１mgを得る。収率：７８％。mp.１６５〜１６７
℃。
【００８７】NMR δ(CDCl3:CD3OD=2:1) ppm: 3.46(s, 3
H), 4.96, 4.89(ABq, J=12Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1683, 1610。
【００８８】（工程９）ジメチルスルファモイル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-２-アミノメチル-４-トリチルチオピロリジン１２.
４４ｇ（２３.１３ミリモル）をジクロルメタン７０ml
に溶かし、−７８℃に冷却する。トリエチルアミン４.
２１ml（１.３当量）と塩化ジメチルアミノスルホニル
２.７３ml（１.１当量）を加え、約１時間かけて室温ま
で昇温する。反応液を希塩酸および食塩水で順次洗浄
し、濃縮することにより、粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニル-２-Ｎ,Ｎ-ジメチル
スルファモイルアミノメチル-４-トリチルチオピロリジ
ン１５.０２ｇを得る。収率：１００％。
【００８９】（工程１０）脱保護によるメルカプト化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-２-Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファモイルアミノメチル-４-
トリチルチオピロリジン３.５５ｇ（５.５ミリモル）を
ジクロルメタン７０mlとメタノール３５mlとの混液に溶
かし、氷冷下、ピリジン０.６６ml（１.５当量）および
硝酸銀１.４０ｇ（１.５当量）を含む水（３.５ml）溶
液を加え、１０分間撹拌する。反応液を水に注ぎジクロ
ルメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次い
で、これに硫化水素を通じ、生成する沈殿を濾去する。
濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル）で精製することによ
り、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカル
ボニル-２-Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファモイルアミノメチル
-４-メルカプトピロリジン１.９３ｇを得る。収率：８
７.０％。
【００９０】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.77(s, 6H), 3.81
(s, 3H), 5.00〜5.12(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3380, 1690, 1610。
【００９１】（工程１１）スルファモイル化 クロロスルホニルイソシアネート３.９５ml（４５.４ミ
リモル）のジクロルメタン７０ml溶液に、−５０℃でｐ
ーメトキシベンジルアルコール５.６６ml（４５.４ミリ
モル）を加え、−５０℃で１５分間撹拌する。生成した
ｐーメトキシベンジルオキシカルボニルスルファミン酸
塩化物の溶液を、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-２-アミノメチル-４-トリチルチオ
ピロリジン（工程６または８で得られる）１２.２１ｇ
（２２.７ミリモル）およびトリエチルアミン６.３８ml
（４５.６ミリモル）を含むジクロルメタン（３００m
l）溶液に−７８℃で加え、１０分間撹拌する。反応液
を希塩酸と食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル-２-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルス
ルファモイルアミノメチル-４-トリチルチオピロリジン
１６.３１ｇを得る。収率：９１.６％。
【００９２】NMR δ(CDCl3) ppm: 3.78(s, 3H), 3.81,
3.83(2×s, 3H), 4.98, 4.89(ABq,J=12Hz, 2H), 5.09,
5.03(ABq, J=12Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3390, 1740, 1685。
【００９３】（工程１２）脱保護によるメルカプト化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-２-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルスルファ
モイルアミノメチル-４-トリチルチオピロリジン２.３
５ｇ（３.１３ミリモル）をジクロルメタン６０mlとメ
タノール３０mlとの混液に溶かし、氷冷下でピリジン
０.３８ml（４.７５ミリモル；１.５当量）および硝酸
銀０.８０ｇ（１.５当量）を含む水（２ml）溶液を加
え、１０分間撹拌する。反応液を水中に注ぎ、ジクロル
メタンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過する。濾液に硫化水素ガスを通じ、生成する沈
殿を濾去する。濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製することによ
り、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカル
ボニル-２-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルスル
ファモイルアミノメチル-４-メルカプトピロリジン１.
５６ｇを得る。収率：９２.４％。
【００９４】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.42〜2.58(m, 1H),
3.80(s, 6H), 5.08, 5.02(ABq, J=12Hz, 2H), 5.12, 5.
07(ABq, J=16Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3380, 1740, 1685, 1610。
【００９５】（工程１３）Ｎ−メチル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-トリチルチオ-２-（ｐ-メトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノスルホニルアミノメチル）ピロリジン
２.０６ｇ（２.６３ミリモル）をジメチルホルムアミド
１５mlに溶かし、氷冷撹拌下、１Ｍ-リチウム（ビスト
リメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液２.
７６ml（１.０５当量）を加え、１時間撹拌後、ヨウ化
メチル４９１μｌ（３当量）を加えて同温で３時間撹拌
する。反応液を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水との混
合物中に注ぎ、酢酸エチル層を分取する。有機層を水お
よび食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン：酢酸エチル＝４：１）で精製すること
により、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシ
カルボニル-４-トリチルチオ-２-（Ｎ-ｐ-メトキシベン
ジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノスルホニルアミ
ノメチル）ピロリジン１.５１ｇを得る。収率：７２
％。
【００９６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.4〜1.6(m, 1H), 1.
9〜2.1(m, 1H), 2.5〜3.3(m, 4H),3.23(s, 3H), 3.5〜
3.8(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.93(ABq, J=
10.4Hz, 2H), 5.10(ABq, J=15.2Hz, 2H), 6.35〜6.55
(m, 1H), 6.8〜7.5(m, 23H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1727, 1695。
【００９７】（工程１４）脱保護によるメルカプト化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-トリチルチオ-２-（Ｎ-ｐ-メトキシベンジルオキ
シカルボニル-Ｎ-メチルアミノスルホニルアミノメチ
ル）ピロリジン１.５ｇ（１.８８ミルモル）をジクロル
メタン４mlとメタノール１０mlとの混液に溶かし、氷冷
撹拌下、ピリジン３８１μｌ（２.５当量）および硝酸
銀６４０mg（２当量）を含む水（６ml）溶液を加え、同
温で３０分間撹拌する。反応液をジクロルメタンで希釈
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、約５mlとなる
まで減圧濃縮する。残渣にメタノール１０mlを加え、硫
化水素ガスを通す。生成する固体を濾過して除いた後、
反応液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製
することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-４-メルカプト-２-（Ｎ-ｐ-メトキ
シベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノスルホニ
ルアミノメチル）ピロリジン８６６mgを得る。収率：８
３％。
【００９８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.6〜1.8(m, 1H), 2.
3〜2.6(m, 1H), 2.9〜3.4(m, 5H),3.3(s, 3H), 3.8(s,
6H), 3.8〜4.2(m, 1H), 6.3〜6.6(m, 1H), 6.88(d, J=
8.6Hz, 2H), 7.2〜7.4(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1690。
【００９９】〔ピロリジン誘導体の製造例２〕
【０１００】
【化１６】
【０１０１】（工程１）Ｏ−メシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-ヒドロキシピロリジン-２-カルボン酸メチルエステ
ル５９.４４ｇ（０.１８３モル）をジクロルメタン１５
０mlに溶かし、撹拌下、−２０℃でトリエチルアミン３
０.５ml（１.２当量）と塩化メタンスルホニル１７ml
（１当量）とを加え、同温で３５分間撹拌する。反応液
に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することによ
り、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-カルボ
ン酸メチルエステル７４.０５ｇを得る。収率：定量
的。
【０１０２】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.20〜2.42(m, 1H),
2.55〜2.85(m, 1H), 3.07(s, 3H),3.67(s, 1.5H), 3.78
(s, 1.5H), 3.80〜4.05(m, 2H), 4.53(t, J=7Hz, 1H),
5.06〜5.40(m, 3H), 7.47(d, J=9Hz, 1H), 7.51(d, J=9
Hz, 1H), 8.23(d, J=9Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1748, 1712, 1608。
【０１０３】（工程２）トリチルチオ化 トリチルメルカプタン３７.６９ｇ（１.５当量）をテト
ラヒドロフラン１８０mlに溶かし、撹拌下、０℃で６０
％水素化ナトリウム油性懸濁液４.７３ｇ（１.３当量）
を加え、室温で１夜撹拌する。反応液に（２Ｓ,４Ｒ）-
１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-４-メタンスル
ホニルオキシピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル
３６.５８ｇ（９０.９ミリモル）のテトラヒドロフラン
（１８０ml）溶液を０℃で撹拌しながら加え、６０℃で
３０分間撹拌する。反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９：１〜４：
１）で精製することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニト
ロベンジルオキシカルボニル-４-トリチルチオピロリジ
ン-２-カルボン酸メチルエステル２５.４８ｇを得る。
収率：４８.１％。
【０１０４】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.63〜2.35(m, 2H),
2.68〜3.50(m, 3H), 3.60(s, 1.5H), 3.72(s, 1.5H),
4.02〜4.15(m, 1H), 4.95〜5.28(m, 2H), 7.10〜7.52
(m, 17H), 8.17(d, J=9Hz, 1H), 8.24(d, J=9Hz, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1747, 1704, 1607。
【０１０５】（工程３）メチロール化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-トリチルチオピロリジン-２-カルボン酸メチルエス
テル５ｇ（９.０１ミリモル）をテトラヒドロフラン１
８０mlに溶かし、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム
２.３ｇ（１.４当量）のエタノール溶液と塩化リチウム
２.７６ｇ（１.５当量）のテトラヒドロフラン（６０m
l）溶液とを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を氷
水−酢酸エチル混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を冷希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をメタノールで再結晶することによ
り、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル-４-トリチルチオピロリジン-２-メタノール１５.
９ｇを得る。収率：６５.９％。mp.１２２〜１２５℃。
【０１０６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.32〜1.53(m, 1H),
1.90〜2.12(m, 1H), 2.65〜3.05(m,3H), 3.32〜3.84(m,
3H), 5.08, 5.17(ABq, J=12Hz, 2H), 7.08〜7.55(m, 1
7H), 8.26(d, J=9Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3400br, 1681, 1607。
【０１０７】（工程４）メチロール部分のメシル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-トリチルチオピロリジン-２-メタノール５.０ｇ
（９.０１ミリモル）をジクロルメタン５０mlに溶か
し、−１５℃で撹拌しながらトリエチルアミン１.６３m
l（１.３当量）と塩化メタンスルホニル０.８５ml（１.
１当量）とを加え、−１５〜−１０℃で３０分間撹拌す
る。反応液を水に加え、ジクロルメタンで抽出する。抽
出液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、（２
Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-４-
トリチルチオピロリジン-２-メタノール・メタンスルホ
ン酸エステル４.８６ｇを得る。収率：８５.２％。
【０１０８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.65〜1.93(m, 1H),
2.00〜2.26(m, 1H), 2.68〜2.92(m,3H), 2.96(s, 3H),
3.78〜3.98(m, 1H), 4.16〜4.30(m, 1H), 4.38〜4.52
(m, 1H), 5.11(br s, 2H), 7.08〜7.52(m, 17H), 8.24
(d, J=9Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1699, 1606。
【０１０９】（工程５）フタルイミド化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-トリチルチオピロリジン-２-メタノール・メタンス
ルホン酸エステル４.３９ｇ（６.９３ミリモル）とフタ
ルイミドカリウム２.５７ｇ（２当量）とをジメチルホ
ルムアミド３０mlに溶かし、７０℃で６時間撹拌する。
反応液を氷水に注ぎ、析出する沈殿を濾取する。沈殿を
酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル）で精製
することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジル
オキシカルボニル-２-フタルイミドメチル-４-トリチル
チオピロリジン３.１２ｇを得る。収率：６４.３％。
【０１１０】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.40〜2.30(m, 2H),
2.60〜3.08(m, 2H), 3.10〜3.40(m,1H), 3.55〜4.23(m,
3H), 4.92, 5.06(ABq, J=12Hz, 2H), 7.08〜7.50(m, 1
7H), 7.60〜7.82(m, 4H), 8.10(d, J=9Hz, 1H), 8.19
(d, J=9Hz, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1720, 1701, 1607。
【０１１１】（工程６）脱フタリル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-２-フタルイミドメチル-４-トリチルチオピロリジン１
０.４６ｇ（１５.３１ミリモル）を、ジクロルメタン８
０mlとメタノール１６０mlとの混液に溶かし、これにヒ
ドラジン一水和物１.５３ml（２当量）を加える。ジク
ロルメタンを加温下にて留去後、３時間１５分加熱還流
した後、反応液を減圧濃縮する。残渣にジクロルメタン
を加え、不溶物を濾去する。濾液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の（２
Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-２-
アミノメチル-４-トリチルチオピロリジン７.７１ｇを
得る。収率：９１％。
【０１１２】NMR δ(CDCl3:CD3OD=2:1) ppm: 1.46〜3.7
6(m, 10H), 5.04, 5.12(ABq, J=15Hz, 2H), 7.10〜7.56
(m, 17H), 8.12〜8.30(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1695, 1606。
【０１１３】（工程７）Ｎ−スルファモイル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-２-アミノメチル-４-トリチルチオピロリジン４.７ｇ
（８.４９ミリモル）をジクロルメタン４５mlに溶か
し、−７０℃に冷却する。これに、ジイソプロピルエチ
ルアミン３.４ml（２.３当量）および１Ｍ塩化ｔーブト
キシカルボニルアミノスルホニル（予めクロロスルホニ
ルイソシアネートとｔーブタノールから合成）を含むジ
クロルメタン溶液２１mlを加え、１時間撹拌後、氷水を
加える。反応液を希塩酸および炭酸水素ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル）で精製することにより、（２Ｓ,４
Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノスルホニルアミノメチル-４-ト
リチルチオピロリジン１.４９ｇを得る。収率：２４
％。
【０１１４】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.40〜2.30(m, 2H),
1.44(s, 9H), 2.60〜3.40(m, 5H),3.71〜3.95(m, 1H),
5.08, 5.13(ABq, J=12Hz, 2H), 6.27(br s, 1H), 7.07
〜7.55(m, 17H), 8.21(d, J=7Hz, 1H), 8.26(d, J=7Hz,
1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3390, 1737, 1695, 1606。
【０１１５】（工程８）脱Ｂｏｃ化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノスルホニルアミノメ
チル-４-トリチルチオピロリジン１.４６ｇ（２ミリモ
ル）をジクロルメタン５mlに溶かし、氷冷下でアニソー
ル２.４mlとトリフルオロ酢酸３.９mlとを加え、室温で
２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルと氷水とを加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をｎ-ヘキサンで再結晶することにより、（２
Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-２-
スルファモイルアミノメチル-４-トリチルチオピロリジ
ン１.４ｇを得る。収率：ほぼ定量的。
【０１１６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.43〜1.70(m, 1H),
2.08〜2.30(m, 1H), 2.65〜3.50(m,5H), 3.74〜4.00(m,
1H), 5.03, 5.13(ABq, J=15Hz, 2H), 5.73(br s, 1H),
7.00〜7.60(m, 17H), 8.25(d, J=9Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3334br, 1688, 1607。
【０１１７】（工程９）脱保護によるメルカプト化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-２-スルファモイルアミノメチル-４-トリチルチオピロ
リジン６６８mg（０.９５ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン６mlに溶かし、氷冷下でピリジン０.２５４ml（２.
７当量）および硝酸銀４０３mg（２.５当量）を含む水
２ml溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液にジク
ロルメタン３mlとメタノール３mlとを加え、氷冷下で硫
化水素ガスを１０分間通し、生成する沈殿を濾去する。
濾液をジクロルメタンで希釈し、水洗して硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル）で精製す
ることにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオ
キシカルボニル-２-スルファモイルアミノメチル-４-メ
ルカプトピロリジン２３３mgを得る。収率：６３％。
【０１１８】NMR δ(CDCl3-CD3OD) ppm: 1.42(t, J=7H
z, 1H), 1.65〜1.93(m, 1H), 2.48〜2.70(m, 1H), 3.05
〜3.63(m, 4H), 3.93〜4.16(m, 2H), 5.22(s, 2H), 7.5
3(d,J=8Hz, 2H), 8.23(d, J=8Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3276br, 1692, 1607。
【０１１９】〔ピロリジン誘導体の製造例３〕
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】（工程１）メチロール化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-カルボン酸
メチルエステル７９.４ｇ（０.１９７ミリモル）をエタ
ノール３００mlとテトラヒドロフラン１５０mlとの混液
に溶かし、０℃で撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム１
０.４４ｇ（１.４当量）を少量ずつ加え、０℃で１.５
時間、そして室温で５時間撹拌する。反応液を氷冷し、
５Ｎ塩酸１００mlを加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をジクロルメタン−エーテル
で再結晶することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル-４-メタンスルホニルオキシ
ピロリジン-２-メタノール５１.９ｇを得る。収率：７
０％。
【０１２２】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.93〜2.14(m, 1H),
2.32〜2.48(m, 1H), 3.06(s, 3H),3.53〜4.28(m, 6H),
5.26(s, 2H), 7.53(d, J=9Hz, 2H), 8.24(d, J=9Hz, 2
H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3404, 1698, 1607。
【０１２３】（工程２）メチロール部分のトシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-メタンスルフォニルオキシピロリジン-２-メタノー
ル２８.８ｇ（７７ミリモル）をジクロルメタン１５０m
lに溶かし、氷冷撹拌下、塩化ｐ-トルエンスルホニル１
９.１１ｇ（１.３当量）、トリエチルアミン１０.４ml
（１.３当量）、およびジメチルアミノピリジン０.９４
ｇ（０.１当量）を加え、２５℃で７時間撹拌する。反
応液を氷水で希釈する。有機層を分取し、炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンで再結晶
することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジル
オキシカルボニル-４-メタンスルホニルオキシピロリジ
ン-２-メタノール・ｐ-トルエンスルホン酸エステル３
７.７ｇを得る。収率：９３％。
【０１２４】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.20〜2.50(m, 1H),
2.44(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.45〜4.60(m, 5H), 5.18
(s, 2H), 5.26(br s, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 2H), 7.50
(d, J=8Hz, 2H), 7.75(d, J=8Hz, 2H), 8.23(d, J=8Hz,
2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1700, 1599。
【０１２５】（工程３）フタルイミド化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-メタノール
・ｐ-トルエンスルホン酸エステル２５ｇ（４７.３ミリ
モル）とフタルイミドカリウム１７.５２ｇ（２当量）
とをジメチルホルムアミド２５０mlと混合し、６０℃で
７時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、析出する沈殿を
濾取する。沈殿を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をメタノールで再結晶することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-
１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-２-フタルイミ
ドメチル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン１８.
７６ｇを得る。収率：７９％。mp.１２１〜１２３℃。
【０１２６】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.03〜2.60(m, 2H),
3.02(s, 3H), 3.50〜4.15(m, 4H),4.40〜4.63(m, 1H),
5.10, 5.29(ABq, J=15Hz, 2H), 5.10〜5.30(m, 1H), 7.
46(d, J=9Hz, 1H), 7.57(d, J=9Hz, 1H), 7.63〜7.88
(m, 4H), 8.20(d, J=9Hz, 2H) IR ν(CHCl3) cm-1: 1773, 1715, 1605。
【０１２７】（工程４）アセチルチオ化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-２-フタルイミドメチル-４-メタンスルホニルオキシピ
ロリジン１０ｇ（１９.８８ミリモル）とチオ酢酸カリ
ウム４.５４ｇ（２当量）とをジメチルホルムアミド６
０mlに溶かし、６０℃で３時間撹拌する。反応液を氷水
２００mlに注ぎ、析出物を濾取する。沈殿を酢酸エチル
に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル）で精製することにより、（２Ｓ,４
Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-２-フタ
ルイミドメチル-４-アセチルチオピロリジン８.７ｇを
得る。収率：９０％。
【０１２８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.65〜1.97(m, 1H),
2.47〜2.67(m, 1H), 3.24〜3.34(q,1H), 3.73〜4.24(m,
4H), 4.30〜4.54(m, 1H), 5.02(dd, J=14Hz, J=7Hz, 1
H),5.20(d, J=14Hz, 1H), 7.42(d, J=9Hz, 1H), 7.45
(d, J=9Hz, 1H), 7.60〜8.86(m, 4H), 8.17(d, J=9Hz,
2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1773, 1714, 1605。
【０１２９】（工程５）脱フタリル・脱アセチル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル
-２-フタルイミドメチル-４-アセチルチオピロリジン
４.９２ｇ（１０.１８ミリモル）をジクロルメタン１５
mlとメタノール７５mlとの混液に溶かし、ヒドラジン一
水和物１.５３ml（３当量）を加え、加温してジクロル
メタンを留去後、１時間１０分加熱還流する。反応液を
減圧濃縮した後、残渣にジクロルメタンを加え、不溶物
を濾去する。濾液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮することにより、粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１
-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-２-アミノメチル
-４-メルカプトピロリジン３.３ｇを得る。収率：定量
的。
【０１３０】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.63〜1.90(m, 1H),
2.48〜2.68(m, 1H), 2.86〜3.43(m,4H), 3.65〜4.23(m,
2H), 5.22(s, 2H), 7.52(d, J=9Hz, 2H), 8.23(d, J=9
Hz,2H)。
【０１３１】（工程６）Ｎ−スルファモイル化 粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカル
ボニル-２-アミノメチル-４-メルカプトピロリジン３.
３ｇ（１０.１８ミリモル）をジクロルメタン１００ml
に溶かし、−７８℃でトリエチルアミン２.８４ml（２.
２当量）とトリメチルクロロシラン３.１２ml（２.２当
量）とを滴下する。２０分間撹拌後、トリエチルアミン
４.２５ml（３当量）と、１Ｍ塩化スルファモイルを含
むジクロロメタン溶液２５ml（２.５当量）とを滴下す
る。２０分間撹拌後、反応液を希塩酸で酸性とし、室温
に戻し、ジクロルメタンで抽出する。抽出液を水洗後、
１Ｎ塩酸１０mlとメタノール３０mlとを加え、室温で３
０分間撹拌する。反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル）で精製すること
により、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル-２-スルファモイルアミノメチル-４-メルカプ
トピロリジン２.６５ｇを得る。収率：６６.７％。
【０１３２】NMR δ(CDCl3-CD3OD) ppm: 1.42(t, J=7H
z, 1H), 1.65〜1.93(m, 1H), 2.48〜2.70(m, 1H), 3.05
〜3.63(m, 4H), 3.93〜4.16(m, 2H), 5.22(s, 2H), 7.5
3(d,J=8Hz, 2H), 8.23(d, J=8Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3276br, 1692, 1607。
【０１３３】〔ピロリジン誘導体の製造例４〕
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】（工程１）Ｂｏｃ化 トランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン５０ｇを水３００
mlとｔ-ブタノール１００mlとの混液に懸濁し、炭酸水
素ナトリウム３２.３ｇ、ジ炭酸ジ-ｔ-ブチル１０４ｇ
およびジオキサン２００mlを加え、室温で一晩撹拌す
る。反応液を減圧濃縮して有機溶媒を除き、残留する水
溶液にメチルエチルケトンと酢酸エチルを重層後、氷冷
下に濃塩酸３４.５mlを加える。有機層を分取し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチル−トルエンで再結晶することによ
り、トランス-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキ
シ-Ｌ-プロリン８２.９ｇを得る。無色結晶。収率：９
４％。mp.１２６〜１２８℃。
【０１３６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.43, 1.46(2×s, 9
H), 1.95〜2.36(m, 2H), 3.36〜3.6(m, 2H), 4.23〜4.4
4(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3360, 1735, 1656. 元素分析：C10H17NO5として計算値 C, 51.94; H, 7.41;
N, 6.06. 実験値 C, 51.65; H, 7.38; N, 5.99。
【０１３７】（工程２）メシル化およびメチルエステル
化 トランス-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシ-Ｌ
-プロリン８.５ｇをテトラヒドロフラン１１０mlに溶か
し、−３０℃でトリエチルアミン１２.８mlと塩化メタ
ンスルホニル６.２７mlとを加え、同温で３０分間撹拌
する。次いで、トリエチルアミン５.１３mlとメタノー
ル３０mlとを加えて３０分間撹拌する。反応液に１Ｎ塩
酸３７mlを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ト
ルエン−石油エーテルで再結晶することにより、（２
Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタンスルホ
ニルオキシピロリジン-２-カルボン酸メチルエステル
９.１６ｇを得る。無色結晶。収率：７７％。mp.８６〜
８７℃。
【０１３８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.42, 1.47, 1.50(3
×s, 9H), 2.19〜2.35(m, 1H), 2.48〜2.75(m, 1H), 3.
06, 3.07, 3.26(3×s, 3H), 3.59〜4.12(m, 5H), 4.35
〜4.60(m, 1H), 5.18〜5.32(m, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1748, 1698。
【０１３９】（工程３）メチロール化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタンス
ルホニルオキシピロリジン-２-カルボン酸メチルエステ
ル８.１１ｇをテトラヒドロフラン４９mlに溶かし、氷
冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム２.３６ｇとメタノ
ール２０mlとを加え、室温で２５分間と６０℃で２５分
間撹拌する。氷冷後、生成した不溶物を濾過により除去
し、反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈する。これ
を、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣を石油エーテル−エーテルで再結晶することによ
り、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタ
ンスルホニルオキシピロリジン-２-メタノール５.９６
ｇを得る。無色結晶。収率：８０％。mp.９５〜９６
℃。
【０１４０】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.48(s, 9H), 1.78〜
2.02(m, 1H), 2.3〜2.48(m, 1H), 3.05(s, 3H), 3.5〜
3.65(m, 2H), 3.65〜4.0(m, 2H), 4.03〜4.25(m, 1H),
5.2(s, 1H) IR ν(CHCl3) cm-1: 3460, 1680。
【０１４１】（工程４）トシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタンス
ルホニルオキシピロリジン-２-メタノール１２.０ｇを
ジクロルメタン１８０mlに溶かし、氷冷撹拌下、トリエ
チルアミン６.２３ml、塩化ｐ-トルエンスルホニル８.
５２ｇおよびＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン９９３mgを
順次加え、３時間加熱還流する。更にトリエチルアミン
０.５７mlと塩化ｐ-トルエンスルホニル７７５mgとを追
加し、１時間加熱還流する。反応液に希塩酸で酸性化
し、有機層を分取し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ｎ−ヘキサンで再結晶することによ
り、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタ
ンスルホニルオキシピロリジン-２-メタノール・ｐ-ト
ルエンスルホン酸エステル１６.８ｇを得る。収率：９
２％。mp.６５〜６６℃。
【０１４２】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.42(s, 9H), 2.15〜
2.55(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.03(s, 3H), 3.3〜4.5(m,
5H), 5.1〜5.25(m, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 7.76
(d,J=8.0Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1693。
【０１４３】（工程５）フタルイミド化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタンス
ルホニルオキシピロリジン-２-メタノール・ｐ-トルエ
ンスルホン酸エステル２０.７８ｇをジメチルホルムア
ミド２００mlに溶かし、フタルイミドカリウム９.６１
ｇを加え、７０℃で３時間撹拌する。反応液を水−酢酸
エチル混液に注ぐ。有機層を分取し、希水酸化ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣を５％含水シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、（２Ｓ,４
Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フタルイミドメチ
ル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン１１.１７ｇ
を得る。収率：６０％。無色泡状物。 NMR δ(CDCl3)
ppm: 1.33, 1.42(2×s, 9H), 2.0〜2.55(m, 2H), 3.02
(s,3H), 3.4〜4.6(m, 5H), 5.15〜5.3(m, 1H), 7.6〜7.
95(m, 4H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1775, 1716, 1693。
【０１４４】（工程６）アセチルチオ化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フタルイ
ミドメチル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン３ｇ
をジメチルホルムアミド３０mlに溶かし、チオ酢酸カリ
ウム１.６５ｇを加え、６０℃で３.５時間撹拌する。反
応液を酢酸エチルと希塩酸との混液に注ぐ。有機層を分
取し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボ
ニル-２-フタルイミドメチル-４-アセチルチオピロリジ
ン２.１２ｇを得る。収率：７４％。橙色シロップ。
【０１４５】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.30, 1.39(2×s, 9
H), 1.6〜2.0(m, 1H), 2.34(s, 3H),2.4〜2.67(m, 1H),
3.15〜3.3(m, 1H), 3.65〜4.55(m, 5H), 7.6〜8.0(m,
4H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1774, 1715, 1688。
【０１４６】（工程７）脱フタリルおよび脱アセチル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-フタルイ
ミドメチル-４-アセチルチオピロリジン８.５８ｇを、
ジクロルメタン２６mlとメタノール１２９mlとの混液に
溶かし、ヒドラジン一水和物４.１１mlを加え、２時間
４５分加熱還流する。生成した不溶物を濾過して除去
し、反応液を減圧濃縮する。残渣をジクロルメタンに溶
かし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する
ことにより、粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカル
ボニル-２-アミノメチル-４-メルカプトピロリジン４.
１ｇを得る。黄色シロップ。
【０１４７】（工程８）スルファモイル化 粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-ア
ミノメチル-４-メルカプトピロリジン４.１ｇをジクロ
ルメタン２５０mlに溶かし、窒素気流中−７０℃でトリ
エチルアミン８.８７mlとトリメチルクロロシラン６.７
３mlとを加え、１時間４０分間撹拌後、トリエチルアミ
ン８.８７mlと、１Ｍ塩化スルファモイルを含むジクロ
ロメタン溶液６４mlとを加え、１時間撹拌する。反応液
に希塩酸を加え、有機層を分取し、１Ｎ塩酸２１mlとメ
タノール５０mlを加え、室温で３５分撹拌後、水に注
ぐ。有機層を分取し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｔ-
ブトキシカルボニル-２-スルファモイルアミノメチル-
４-メルカプトピロリジン４.５７ｇを得る。収率：６９
％。無色シロップ。
【０１４８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.46(s, 9H), 1.5〜
1.8(m, 1H), 1.71(d, J=6.6Hz, 1H),2.5〜2.67(m, 1H),
3.0〜3.46(m, 4H), 3.85〜4.2(m, 2H), 4.6(br s, 2
H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3420, 3340, 3270, 1679。
【０１４９】〔ピロリジン誘導体の製造例５〕
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】（工程１）メチロール化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-カルボン
酸メチルエステル７９.４ｇ（２０５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン２００mlとエタノール３００mlとの混液
に溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１４ｇを数
回に分けて加え、室温で４時間撹拌する。反応液に濃硫
酸を加えて中和した後、約半量となるまで減圧濃縮し、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝
１：２）で精製することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニル-４-メタンスルホニ
ルオキシピロリジン-２-メタノール５８.７ｇを得る。
収率：８１.７％。
【０１５２】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.8〜2.2(m, 1H),
2.3〜2.5(m, 1H), 3.01(s, 3H), 3.57(d, J=4.4Hz, 1
H), 3.64(d, J=4.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.82〜4.3
(m, 3H),5.09(s, 2H), 5.21(br s, 1H), 6.89(d, J=8.8
Hz, 2H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H)。
【０１５３】（工程２）トシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-イルメタ
ノール８.７ｇ（２４.２ミリモル）をジクロルメタン８
０mlに溶かし、トリエチルアミン４.０５ml、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド５.０８ｇおよび４-ジメチルア
ミノピリジン１４８mgを加え、室温で一晩撹拌する。反
応液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製する
ことにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオ
キシカルボニル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン
-２-メタノール・ｐ-トルエンスルホン酸エステル１１.
７５ｇを得る。収率：９５％。
【０１５４】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.2〜2.5(m), 2.44
(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.4〜3.6(m,2H), 3.82(s, 3H),
3.8〜4.6(m), 5.03, 4.95(ABq, J=12Hz, 2H), 5.2(br
s, 1H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.18〜7.4(m, 4H), 7.
6〜7.8(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1698, 1612。
【０１５５】（工程３）フタルイミド化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン-２-メタノー
ル・ｐ-トルエンスルホン酸エステル６.３５ｇ（１２.
２７ミリモル）をジメチルホルムアミド６０mlに溶か
し、フタルイミドカリウム２.７ｇを加え、７０℃で４
時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２：
１）で精製することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メト
キシベンジルオキシカルボニル-４-メタンスルホニルオ
キシ-２-フタルイミドメチルピロリジン４.６５ｇを得
る。収率：７７.５％。
【０１５６】NMR δ(CDCl3) ppm: 2〜2.3(m, 1H), 2.4
〜2.6(m, 1H), 2.95, 2.97(2×s, 3H), 3.43〜4.2(m, 5
H), 3.80(s, 3H), 〔5.01(s)＋5.07, 4.96(ABq, 12.2H
z), 2H〕, 5.13〜5.3(m, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1774, 1716, 1613。
【０１５７】（工程４）アセチルチオ化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-メタンスルホニルオキシ-２-フタルイミドピロリ
ジン４.０ｇ（８.１９ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド４０mlに溶かし、チオ酢酸カリウム２.１ｇを加え、
６０℃で３時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製
することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-４-アセチルチオ-２-フタルイミド
メチルピロリジン３.２ｇを得る。収率：７８％。
【０１５８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.7〜1.9(m, 1H), 2.
4〜2.7(m, 1H), 3.21, 3.26(2×d,J=7Hz, 2H), 3.8(s,
3H), 3.7〜4.2(m), 4.2〜4.5(m, 1H), 〔4.95(s)＋5.0
4, 4.83(ABq, J=12Hz), 2H〕, 6.83(d, J=7.6Hz, 2H),
7.18〜7.3(m, 2H), 7.6〜7.9(m, 4H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1773, 1714。
【０１５９】（工程５）脱アセチル化・脱フタリル化・
スルファモイル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-アセチルチオ-２-フタルイミドメチルピロリジン
４.３ｇ（９.１８ミリモル）をジクロルメタン１３mlお
よびメタノール６５mlの混液に溶かし、ヒドラジン一水
和物１.７８mlを加え、４時間加熱還流する。反応液を
減圧濃縮し、残留物にジクロルメタンを加え、窒素気流
中で濾過して不溶物を除く。濾液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成した（２Ｓ,４
Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４-メ
ルカプト-２-アミノメチルピロリジンを含む残渣にジク
ロルメタン１００mlを加え、−７８℃でトリエチルアミ
ン２.６３ｇと塩化トリメチルシリル２.４mlとを加え、
２０分間撹拌する。反応液にトリエチルアミン２.６３m
lと、１Ｍ塩化スルファモイルを含むジクロルメタン溶
液１６.５mlとを加え、２０分間撹拌する。反応液を希
塩酸で洗浄し、１Ｎ塩酸９mlとメタノール２０mlとを加
え、室温で３０分間撹拌する。反応液を水および食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、
（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-メルカプト-２-スルファモイルアミノメチルピロ
リジン２.７１ｇを得る。収率：７８.６％。
【０１６０】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.6〜2.0(m, 2H), 2.
4〜2.7(m, 1H), 3.1〜3.8(m, 4H),3.81(s, 3H), 3.9〜
4.2(m, 2H), 4.6〜5.0(m, 2H), 5.04(s, 2H), 5.97(bs,
1H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.30(d, J=8.6Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3668, 3424, 1683。
【０１６１】〔ピロリジン誘導体の製造例６〕
【０１６２】
【化２０】
【０１６３】（工程１）メチロール化 トランス-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４
-ヒドロキシプロリン１０５.５ｇ（３５７.５ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１リットルに溶かし、−３０
℃でトリエチルアミン５４.８mlを加え、クロロギ酸エ
チル３５.９mlを滴下後、２０分間撹拌する。反応液に
水素化ホウ素ナトリウム３３.２５ｇの水（１２０ml）
溶液を−１５〜−５℃の間で滴下した後、濃塩酸で中和
後、減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すること
により、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシ
カルボニル-４-ヒドロキシピロリジン-２-メタノールを
得る。
【０１６４】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.6〜1.8(m, 1H), 1.
95〜2.2(m, 1H), 3.4〜3.8(m, 4H),3.8(s, 3H), 4.0〜
4.3(m, 1H), 4.37(br s, 1H), 5.07(s, 2H), 6.88(d, J
=8.8Hz, 2H), 7.30(d, J=8.8Hz, 2H)。
【０１６５】（工程２）トシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-ヒドロキシピロリジン-２-メタノール６４ｇ（２
２７.６ミリモル）をピリジン３５０mlに溶かし、塩化
トシル４８ｇを加え、４時間室温で撹拌する。反応液を
氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、希塩
酸および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-ヒドロキシピロリジン-２-メタノール・ｐ-トル
エンスルホン酸エステル６０ｇを得る。
【０１６６】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.0〜2.4(m, 2H), 2.
44(s, 3H), 3.3〜3.7(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.9〜4.6
(m, 4H), 4.8〜5.1(m, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 7.
2〜7.4(m, 4H), 7.6〜7.8(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3446, 1693。
【０１６７】 （工程３）アミノ前駆体の調製（-NProc＝アジド） １．（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカル
ボニル-４-ヒドロキシピロリジン-２-メタノール・ｐ-
トルエンスルホン酸エステル８.７ｇ（２０ミリモル）
をジメチルホルムアミド６０mlに溶かし、ナトリウムア
ジド１.５６ｇの水（６ml）溶液を加え、８０℃で一晩
撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の（２
Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-
４-ヒドロキシ-２-アジドメチルピロリジン５.６ｇを得
る。収率：９２％。
【０１６８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.95〜2.1(m, 2H),
3.2〜3.8(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.83〜4.6(m, 3H), 5.
07(s, 2H), 6.89(d, J=8.8Hz, 2H), 7.31(d, J=8.8Hz,
2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3420, 2100, 1689。
【０１６９】２．得られた（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキ
シベンジルオキシカルボニル-４-ヒドロキシ-２-アジド
メチルピロリジン５.５７ｇ（１８.１８ミリモル）をメ
タノール３０mlに溶かし、５％パラジウム炭素５６０mg
とギ酸アンモニウム２.３ｇを加え、４５℃で２時間撹
拌する。反応液にジクロルメタン５０mlを加え、触媒を
濾去後、減圧濃縮する。残渣をジクロルメタン−エーテ
ル混液から再結晶させ、エーテルで洗浄することによ
り、（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカル
ボニル-４-ヒドロキシ-２-アミノメチルピロリジン・ギ
酸塩４.２８ｇを得る。収率：７２％。
【０１７０】NMR δ(CDCl3-CD3OD) ppm: 1.6〜1.82(m,
1H), 2.1〜2.3(m, 1H), 2.7〜3.7(m, 4H), 3.81(s, 3
H), 4.1〜4.4(m, 2H), 5.04(s, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz,
2H),7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 8.47(s, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3678, 3412, 1678, 1602。
【０１７１】（工程４）アミノ前駆体の調製および脱フ
タリル・スルファモイル化（-NProc＝フタルイミド） １．（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカル
ボニル-４-ヒドロキシピロリジン-２-メタノール・ｐ-
トルエンスルホン酸エステル２４ｇ（５５.１ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド２００mlに溶かし、フタル
イミドカリウム１５.３ｇを加え、８０℃で４時間撹拌
する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、
（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-ヒドロキシ-２-フタルイミドメチルピロリジン１
８.１ｇを得る。収率：８０％。
【０１７２】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.9〜2.2(m, 2H), 3.
4〜4.05(m, 5H), 3.80(s, 3H), 4.3〜4.6(m, 2H), 4.8
〜5.1(m, 2H), 6.83(d, J=8.2Hz, 2H), 7.25(d, J=8.2H
z, 2H), 7.6〜7.9(m, 4H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3458, 1773, 1712。
【０１７３】２．（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-４-ヒドロキシ-２-フタルイミドメ
チルピロリジン５.１３ｇ（１２.５ミリモル）をジクロ
ルメタン１５mlとメタノール５０mlとの混液に溶かし、
ヒドラジン一水和物１.０mlを加え、２時間加熱還流し
た後、減圧濃縮する。残渣をジクロルメタンで薄め、不
溶物を濾去後、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１-
ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４-ヒドロキシ-
２-アミノメチルピロリジンを主成分とする残渣を得
る。
【０１７４】３．上記残渣をジクロルメタン７０mlに溶
かし、−７０℃でトリエチルアミン４.６mlと塩化トリ
メチルシリル３.７mlとを加え、２０分間撹拌後、トリ
エチルアミン５.５mlと１Ｍ塩化スルファモイルのジク
ロルメタン溶液３４mlとを加え、１５分間撹拌する。反
応液を希塩酸で洗浄し、メタノール５０mlを加え、氷冷
下に４Ｎ塩酸３.３mlを加え、撹拌後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加える。有機層を分取し、水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮するこ
とにより、粗製の（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル-４-ヒドロキシ-２-スルファモイル
アミノメチルピロリジン３.９６ｇを得る。
【０１７５】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.8〜2.25(m, 2H), 3
〜4.5(m, 7H), 3.79(s, 3H), 5.03(s, 2H), 5.2〜5.8
(m, 2H), 6.08(br s, 1H), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H), 7.2
9(d, J=8.8Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3456, 1689。
【０１７６】（工程５）メシル化 工程４で得られた粗製の（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル-４-ヒドロキシ-２-スルファ
モイルアミノメチルピロリジン１.８ｇ（５ミリモル）
をジクロルメタン２０mlに溶かし、−７０℃でトリエチ
ルアミン０.７７mlと塩化メタンスルホニル０.３９mlと
を加え、４５分間撹拌する。反応液を希塩酸、水および
食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮することにより、粗製の
（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-メタンスルホニルオキシ-２-スルファモイルアミ
ノメチルピロリジン２.２６ｇを得る。
【０１７７】NMR δ(CDCl3) ppm: 2〜2.5(m, 2H), 2.99
(s, 3H), 3.0〜4.3(m, 5H), 3.79(s, 3H), 4.8〜5.3(m,
3H), 5.05(s, 2H), 5.7〜5.85(m, 1H), 6.88(d, J=8.8
Hz,2H), 7.29(d, J=8.8Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3606, 3416, 1690。
【０１７８】（工程６）アセチルチオ化 工程５で得られた粗製の（２Ｓ,４Ｒ）-１-ｐ-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル-４-メタンスルホニルオキシ
-２-スルファモイルアミノメチルピロリジン２.２６ｇ
をジメチルホルムアミド１２mlに溶かし、チオ酢酸カリ
ウム１.７ｇを加え、６０℃で５時間撹拌する。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル＝１：２）で精製することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１
-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４-アセチルチ
オ-２-スルファモイルアミノメチルピロリジン９７１mg
を得る。
【０１７９】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.8(br s, 1H), 2.33
(s, 3H), 2.4〜2.7(m, 1H), 3.1〜3.5(m), 3.81(s, 3
H), 3.9〜4.2(m, 2H), 5.05(s, 2H), 6.89(d, J=8.8Hz,
2H),7.30(d, J=8.8Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3414, 3276, 1688。
【０１８０】（工程７）脱アセチル化 （２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル-４-アセチルチオ-２-スルファモイルアミノメチルピ
ロリジン９８２mg（２.３５ミルモル）を、ジクロルメ
タン２mlとメタノール１０mlとの混液に溶かし、氷冷下
で、１Ｎ水酸化ナトリウム２.８mlを加え、１５分間撹
拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１：２）で
精製することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-ｐ-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル-４-メルカプト-２-スルファモ
イルアミノメチルピロリジン７８３mgを得る。収率：８
９％。
【０１８１】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.6〜2.0(m, 2H), 2.
4〜2.7(m, 1H), 3.1〜3.8(m, 4H),3.81(s, 3H), 3.9〜
4.2(m, 2H), 4.6〜5.0(m, 2H), 5.04(s, 2H), 5.97(br
s, 1H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.30(d, J=8.6Hz, 2
H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3668, 3424, 1683。
【０１８２】〔ピロリジン誘導体の製造例７−Ａ〕
【０１８３】
【化２１】
【０１８４】（工程Ａ−１）エステル化 シスー４ーヒドロキシーＤープロリン１６.４６ｇ（１２５.
５ミリモル）をメタノール６６mlに懸濁させ、窒素中、
氷冷下、塩化チオニル９.１６ml（１２５.５ミリモル）
を加え、室温で３０分間攪拌した後、４０℃で４時間攪
拌して反応させることにより、（２Ｒ,４Ｒ）ー４ーヒド
ロキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン塩酸塩の粗結
晶２５.７４ｇを得る。収率：１１３％。無色結晶。
【０１８５】NMR δ (D2O) ppm: 2.3〜2.6(m, 2H), 3.3
3(s, 1H), 3.4〜3.5(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.6〜4.7
(m, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3320, 2980, 1728。
【０１８６】（工程Ａ−２）Ｂｏｃ化 （２Ｒ,４Ｒ）ー４ーヒドロキシー２ーメトキシカルボニル
ピロリジン塩酸塩２５.６４ｇ（１２５ミリモル）をジ
クロルメタン１２５mlに懸濁させ、窒素中、氷冷下、ト
リエチルアミン１９.１１ml（１３７.５ミリモル）を滴
下し、室温で５分間攪拌後、ジーｔーブチルジ炭酸エステ
ル３４.１１ｇ（１５６.３ミリモル）のジクロルメタン
１２５ml溶液を滴下し、室温で４０分間攪拌して反応さ
せることにより、（２Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボ
ニルー４ーヒドロキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン
２６.８５ｇを得る。収率：８８％。無色結晶。
【０１８７】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.46(d, J=8.4Hz, 9
H), 2.0〜2.2(m, 1H), 2.2〜2.5(m,1H), 3.4〜3.8(m, 2
H), 3.79(d, J=3.0Hz, 3H), 4.2〜4.5(m, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3460, 1730, 1680。
【０１８８】（工程Ａ−３）メシル化 （２Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキ
シー２ーメトキシカルボニルピロリジン９.８１ｇ（４０
ミリモル）をジクロルメタン４９mlに溶かし、窒素中、
氷冷下、トリエチルアミン６.６７ml（４８ミリモル）
と塩化メタンスルホニル３.７０ml（４８ミリモル）と
を加え２０分間攪拌して反応させることにより、（２
Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタンスルホ
ニルオキシー２ーメトキシカルボニルピロリジンの粗油状
物１３.０５ｇを得る。収率：１０１％。
【０１８９】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.46(d, J=9.6Hz, 9
H), 2.5(m, 2H), 3.02(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.8(m, 2
H), 4.3〜4.6(m, 1H), 5.2〜5.3(m, 1H)。
【０１９０】（工程Ａ−４）カルボキシ還元 （２Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタンス
ルホニルオキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン１
１.２１ｇ（３４.４ミリモル）をテトラヒドロフラン３
４mlとエタノール５１mlとの混液に溶かし、窒素中、氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム５.２１ｇ（１３７.７ミ
リモル）を加えて、室温で７５分間攪拌して反応させる
ことにより、（２Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニル
ー４ーメタンスルホニルオキシピロリジンー２ーメタノール
８.４７ｇを得る。収率：８３％。無色結晶。
【０１９１】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.48(s, 9H), 1.9〜
2.2(m, 1H), 2.3〜2.5(m, 1H), 3.06(s, 3H), 3.65(dd,
J=11.2Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.5〜3.9(m, 2H), 3.84(dd,
J=11.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 4.1(m, 1H), 5.2(m, 1H). IR ν (KBr) cm-1: 3490, 1688。
【０１９２】（工程Ａ−５）アセチルチオ置換 （２Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタンス
ルホニルオキシピロリジンー２ーメタノール（基質）とチ
オ酢酸カリウム（KSAc）とをジメチルホルムアミド（DM
F）に溶かし、表１の条件下（工程Ａ−５で示される条
件下）で攪拌して反応させる。反応液に酢酸エチルおよ
び氷水を加え、有機層を分取する。これを水酸化ナトリ
ウム水、塩酸、水および飽和食塩水で順次洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、（２Ｒ,４
Ｓ）-４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニルピロ
リジンー２ーメタノールを得る。
【０１９３】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.47(s, 9H), 2.05
(t, 2H), 2.34(s, 3H), 3.0〜3.3(m,1H), 3.40(dd, J=1
1.6Hz.J=5.2Hz, 1H), 3.5〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.2(m, 2
H)。
【０１９４】（工程Ａ−６）スルファミド基導入 ａ）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルスルファミドの製造 ｔーブタノール４.７２ml（５０ミリモル）を酢酸エチル
１００mlに溶かし、−４０℃に冷却し、イソシアン酸ク
ロロスルホニル４.３５ml（５０ミリモル）を滴加後、
−１８℃で２０分間撹拌する。反応液を−７２℃に冷却
し、撹拌下でアンモニアガス（２モル）を導入し、温度
を１０℃迄上昇させつつ５０分間撹拌する。反応液に５
Ｎ塩酸３０mlを加え、不溶物を濾去する。有機層を分取
し、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：５）９０mlで洗浄し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶することにより、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル
スルファミド８.８１ｇを得る。収率：８９％。無色結
晶。mp.１３０〜１３１℃。
【０１９５】NMR δ(CD3SOCD3) ppm : 1.43(s, 9H), 7.
27(s, 2H). IR ν(Nujol) cm-1: 3360, 3270, 1718, 1548. 元素分析：C5H12N2O4Sとして計算値 C, 30.60; H, 6.1
7; N, 14.28; S, 16.34. 実験値 C, 30.39; H, 6.11; N, 14.30; S, 16.30。
【０１９６】ｂ）スルファミド化 （２Ｒ,４Ｓ）ー４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボ
ニルピロリジンー２ーメタノール（基質）をテトラヒドロ
フラン（THF）に溶解させ、氷冷下、トリフェニルホス
フィン（PPh3）、Ｎーｔーブトキシカルボニルスルファミ
ド（BSMD）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル
（DEAD）を順次加えた後、表２の条件下（工程Ａ−６で
示される条件下）で攪拌し、反応させる。反応液にトル
エンを加え、濃縮後、トルエンを追加して、析出する結
晶を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、（２Ｒ,４Ｓ）-４
ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニルー２ー（Ｎーｔー
ブトキシカルボニルーＮースルファモイルアミノ）メチル
ピロリジンを得る。
【０１９７】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.41(s, 9H), 1.55
(s, 9H), 1.9〜2.0(m, 2H), 2.35(s,3H), 3.32(dd, J=1
1.4Hz, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m,
1H),4.5(m. 1H), 6.15(s, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3420, 3320, 1706, 1686, 1666。
【０１９８】（工程Ａ−７）脱アセチル化 （２Ｒ,４Ｓ）-４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボ
ニルー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイ
ルアミノ）メチルピロリジン（基質）を溶媒に溶かし、
４.９２Ｍナトリウムメトキシド（NaOMe）のメタノール
溶液を加え、表３の条件下（工程Ａ−７で示される条件
下）で攪拌して反応させる。この反応液に水を加え、水
層を分取し、トルエンを加えて氷冷下で濃塩酸を加え、
攪拌する。有機層を分取し、水と飽和食塩水で順次洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することによ
り、（２Ｒ,４Ｓ）-１ーｔーブトキシカルボニルー２ー（Ｎ
ーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイルアミノ）メ
チルー４ーメルカプトピロリジンを得る。mp.９０.０〜９
１.５℃。
【０１９９】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.43(s, 9H), 1.52
(s, 9H), 1.72(d, J=7.0Hz, 1H), 1.9〜2.0(m, 2H), 3.
2〜3.8(m, 5H), 4.5(m, 1H), 6.11(s, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3220, 1698, 1683. 元素分析： C15H29O6N3S2として計算値 C:43.78, H:7.10, N:10.2
1, S:15.58. 実験値 C:43.55, H:7.11, N:10.37, S:15.75。
【０２００】〔ピロリジン誘導体の製造例７−Ｂ〕
【０２０１】
【化２２】
【０２０２】（工程Ｂ−１）ホルミルオキシ置換 （２Ｒ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキ
シー２ーメトキシカルボニルピロリジン２.４５ｇ（１０
ミリモル）をテトラヒドロフラン１０mlに溶かし、窒素
中、氷冷下、ギ酸４５３μl（１２ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン３.１５ｇ（１２ミリモル）およびア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル１.８９ml（１２ミリ
モル）を順次加え、同温で３０分間攪拌して反応させる
ことにより、（２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニル
ー４ーホルミルオキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン
２.１７ｇを得る。収率：７９％。無色油。
【０２０３】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.44(d, J=7.8Hz, 9
H), 2.1〜2.6(m, 2H), 3.5〜3.9(m,5H), 4.4(m, 1H),
5.4(m, 1H), 8.0(s, 1H)。
【０２０４】（工程Ｂ−２）脱ホルミル化 （２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーホルミル
オキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン２.０８ｇ
（７.６ミリモル）をメタノール２１.０mlに溶かし、氷
冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７.６mlを加え、同
温で２５分間攪拌して反応させることにより、（２Ｒ,
４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキシー２ー
メトキシカルボニルピロリジン１.８６ｇを得る。収
率：１００％。無色油。
【０２０５】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.44(d, J=9.2Hz, 9
H), 1.9〜2.4(m, 2H), 3.4〜3.7(m,2H), 3.74(s, 3H),
4.3〜4.6(m, 2H)。
【０２０６】（工程Ｂ−３）メシル化 （２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキ
シー２ーメトキシカルボニルピロリジン３.１７ｇ（１２.
９ミリモル）をジクロルメタン１６mlに溶かし、窒素
中、氷冷下、トリエチルアミン２.１５ml（１５.５ミリ
モル）と塩化メタンスルホニル１.１９ml（１５.５ミリ
モル）とを加え３０分間攪拌して反応させることによ
り、（２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタ
ンスルホニルオキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン
の油状物４.１３ｇを得る。収率：９９％。
【０２０７】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.46(d, J=8.4Hz, 9
H), 2.3(m, 1H), 2.5〜2.8(m, 1H),3.08(s, 3H), 3.8〜
4.0(m, 5H), 4.3〜4.6(m, 1H), 5.3(m, 1H)。
【０２０８】（工程Ｂ−４）カルボキシ還元 （２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタンス
ルホニルオキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン３.
９６ｇ（１２.２ミリモル）をテトラヒドロフラン１２m
lとエタノール１８mlとの混液に溶かし、窒素中、氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム１.８５ｇ（４８.８ミリモ
ル）を加えて、室温で４５分間攪拌して反応させること
により、（２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ー
メタンスルホニルオキシピロリジンー２ーメタノール２.
９７ｇを得る。収率：８３％。無色結晶。mp.９５〜９
６℃。
【０２０９】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.49(s, 9H), 1.7〜
2.1(m, 1H), 2.3〜2.5(m, 1H), 3.06(s, 3H), 3.4〜3.7
(m, 2H), 3.7〜4.0(m, 2H), 4.0〜4.3(m, 1H), 5.2(m,
1H). IR ν (KBr) cm-1: 3400, 3420, 1648。
【０２１０】（工程Ｂ−５）アセチルチオ置換 （２Ｒ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタンス
ルホニルオキシピロリジンー２ーメタノール（基質）、製
造例７−Ａの工程Ａ−５に準じて、表１の条件下（工程
Ｂ−５で示される条件下）で反応させ、アセチルチオ置
換を行うことにより、（２Ｒ,４Ｒ）-４ーアセチルチオー
１ーｔーブトキシカルボニルピロリジンー２ーメタノールを
得る。
【０２１１】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.47(s, 9H), 2.34
(s, 3H), 2.4〜3.2(m, 2H), 3.58〜4.1(m, 6H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3380, 1690。
【０２１２】（工程Ｂ−６）スルファミド基導入 製造例７−Ａの工程Ａ−６,ａ項と同様に、Ｎ-ｔ-ブト
キシカルボニルスルファミドを調製する。（２Ｒ,４
Ｒ）-４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニルピロ
リジンー２ーメタノール（基質）を、このＮ-ｔ-ブトキシ
カルボニルスルファミドと、製造例７−Ａの工程Ａ−
６,ｂ項に準じて、表２の条件下（工程Ｂ−６で示され
る条件下）で反応させ、スルファミド化することによ
り、（２Ｒ,４Ｒ）-４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカ
ルボニルー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファ
モイルアミノ）メチルピロリジンを得る。
【０２１３】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.43(s, 9H), 1.53
(s, 9H), 2.34(s, 3H), 2.5(m, 1H),3.15(dd, J=12.2H
z, J=6.2Hz, 1H), 3.58(dd, J=14.8Hz, J=3.2Hz, 1H),
3.8〜4.1(m, 2H), 4.16(dd, J=12.2Hz, J=7.8Hz, 1H),
4.4〜4.7(m, 1H), 6.11(s, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3360, 3200, 1710, 1688。
【０２１４】（工程Ｂ−７）脱アセチル化 （２Ｒ,４Ｒ）-４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボ
ニルー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイ
ルアミノ）メチルピロリジン（基質）を、製造例７−Ａ
の工程Ａ−７に準じて、表３の条件下（工程Ｂ−７で示
される条件下）で反応させ、脱アセチル化することによ
り、（２Ｒ,４Ｒ）-１ーｔーブトキシカルボニルー２ー（Ｎ
ーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイルアミノ）メ
チルー４ーメルカプトピロリジンを得る。mp.９２〜９３
℃。
【０２１５】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.2〜1.5(m, 1H),
1.42(s, 9H), 1.54(s, 9H), 1.82(d,J=6.2Hz, 1H), 2.5
〜2.7(m, 1H), 4.09, 3.05(ABX, J=12.0Hz, J=7.4Hz, J
=8.2Hz, 2H), 4.06, 3.62(ABX, J=15.0Hz, J=10.8Hz, J
=3.2Hz, 2H), 4.2〜4.6(m, 1H), 6.08(s, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3380, 3220, 1718, 1680。
【０２１６】〔ピロリジン誘導体の製造例７−Ｃ〕
【０２１７】
【化２３】
【０２１８】（工程Ｃ−１）エステル化 トランスー４ーヒドロキシーＬープロリン２００ｇ（１.５
２５モル）をメタノール８００mlに懸濁させ、窒素中、
氷冷下、アセチルクロリド１６３ml（２.２８８モル）
を滴下し、室温にしてチオニルクロリド５５.７ml（０.
７６３モル）を加え、４０℃で４時間攪拌して反応させ
ることにより、（２Ｓ,４Ｒ）ー４ーヒドロキシー２ーメト
キシカルボニルピロリジン塩酸塩２４４.２７ｇを得
る。収率：８８％。無色結晶。
【０２１９】NMR δ (D2O) ppm: 1.8〜2.0(m, 1H), 2.0
〜2.2(m, 1H), 2.9〜3.1(m, 1H), 3.17(dd, J=12.6Hz,
J=3.6Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 4.2〜4.4(m, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3380, 3330, 2695, 2960, 1742。
【０２２０】（工程Ｃ−２）Ｂｏｃ化 （２Ｓ,４Ｒ）ー４ーヒドロキシー２ーメトキシカルボニル
ピロリジン塩酸塩１２.７１ｇ（７０ミリモル）をジク
ロルメタン７０mlに懸濁し、窒素中、氷冷下、トリエチ
ルアミン１０.７ml（７７ミリモル）を滴下し、室温で
５分間攪拌後、ジーｔーブチルジ炭酸エステル１９.１０
ｇ（８７.５ミリモル）のジクロルメタン７２ml溶液を
滴下し、室温で４５分間攪拌して反応させることによ
り、（２Ｓ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒド
ロキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン１４.０６ｇ
を得る。収率：８２％。無色油。
【０２２１】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.44(d, J=9.6Hz, 9
H), 1.9〜2.4(m, 3H), 3.4〜3.7(m,2H), 3.74(s, 3H),
4.3〜4.6(m, 2H)。
【０２２２】（工程Ｃ−３）ホルミルオキシ基による置
換 （２Ｓ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキ
シー２ーメトキシカルボニルピロリジン７.３６ｇ（３０
ミリモル）をテトラヒドロフラン３０mlに溶かし、窒素
中、氷冷下、ギ酸１.３６ml（３６ミリモル）、および
トリフェニルホスフィン９.４４ｇ（３６ミリモル）と
アゾジカルボン酸ジエチルエステル５.６７ml（３６ミ
リモル）を順次加え、同温で４０分間攪拌して反応させ
ることにより、（２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニ
ルー４ーホルミルオキシー２ーメトキシカルボニルピロリジ
ン５.３８ｇを得る。収率：６６％。無色結晶。
【０２２３】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.45(d, J=8.6Hz, 9
H), 2.2〜2.4(m, 1H), 2.4〜2.7(m,1H), 3.5〜3.9(m, 2
H), 3.75(s, 3H), 4.3〜4.6(m, 1H), 5.3〜5.5(m, 1H),
7.98(s, 1H). IR ν (KBr) cm-1: 3420, 1748, 1712, 1681。
【０２２４】（工程Ｃ−４）脱ホルミル化 （２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーホルミル
オキシー２ーメトキシカルボニルピロリジン５.１２ｇ
（１８.７ミリモル）をメタノール５１.０mlに溶かし、
氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８.７mlを加
え、同温で２０分間攪拌して反応させることにより、
（２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキ
シー２ーメトキシカルボニルピロリジン４.０９ｇを得
る。収率：８９％。無色結晶。
【０２２５】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.44(d, J=8.2Hz, 9
H), 2.0〜2.2(m, 1H), 2.2〜2.5(m,1H), 3.2〜3.8(m, 3
H), 3.79(d, J=2.8Hz, 3H), 4.2〜4.5(m, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3460, 1728, 1677。
【０２２６】（工程Ｃ−５）メシル化 製造例７−Ａの工程Ａ−３に準じ、（２Ｓ,４Ｓ）ー１ー
ｔーブトキシカルボニルー４ーヒドロキシー２ーメトキシカ
ルボニルピロリジンをジクロルメタン中、窒素中、氷冷
下、トリエチルアミンと塩化メタンスルホニルとでメシ
ル化することにより、（２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカ
ルボニルー４ーメタンスルホニルオキシー２ーメトキシカル
ボニルピロリジンを得る。mp.９０.０〜９１.５℃。
【０２２７】（工程Ｃ−６）カルボキシ還元 製造例７−Ａの工程Ａ−４に準じ、（２Ｓ,４Ｓ）ー１ー
ｔーブトキシカルボニルー４ーメタンスルホニルオキシー２
ーメトキシカルボニルピロリジンを反応させ、カルボキ
シ還元を行うことにより、（２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキ
シカルボニルー４ーメタンスルホニルオキシピロリジン-
２-メタノールを得る。
【０２２８】（工程Ｃ−７）アセチルチオ置換 （２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー４ーメタンス
ルホニルオキシピロリジン-２-メタノール（基質）を、
製造例７−Ａの工程Ａ−５に準じて、表１の条件下（工
程Ｃ−７で示される条件下）で反応させ、アセチルチオ
置換を行うことにより、（２Ｓ,４Ｒ）ー４ーアセチルチ
オー１ーｔーブトキシカルボニルピロリジンー２ーメタノー
ルを得る。
【０２２９】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.47(s, 9H), 2.05
(t, 2H), 2.34(s, 3H), 3.0〜3.3(m,1H), 3.40(dd, J=1
1.6Hz, J=5.2Hz, 1H), 3.5〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.2(m,
2H)。
【０２３０】（工程Ｃ−８）スルファミド基導入 製造例７−Ａの工程Ａ−６,ａ項と同様にＮ-ｔ-ブトキ
シカルボニルスルファミドを調整する。（２Ｓ,４Ｒ）ー
４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニルピロリジン
ー２ーメタノール（基質）を、このＮ-ｔ-ブトキシカルボ
ニルスルファミドと、製造例７−Ａの工程Ａ−６,ｂ項
に準じて、表２の条件下（工程Ｃ−８で示される条件
下）で反応させ、スルファミド化することにより、（２
Ｓ,４Ｒ）ー４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニル
ー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイルア
ミノ）メチルピロリジンを得る。
【０２３１】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.41(s, 9H), 1.55
(s, 9H), 1.9〜2.0(m, 2H), 2.35(s,3H), 3.32(dd, J=1
1.4Hz, J=8.2Hz, 1H), 3.6〜3.9(m, 3H), 3.9〜4.1(m,
1H),4.5(m, 1H), 6.15(s, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3420, 3320, 1706, 1686, 1666。
【０２３２】（工程Ｃ−９）脱アセチル化 （２Ｓ,４Ｒ）ー４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボ
ニルー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイ
ルアミノ）メチルピロリジン（基質）を、製造例７−Ａ
の工程Ａ−７に準じて、表３の条件下（工程Ｃ−９で示
される条件下）で反応させ、脱アセチル化することによ
り、（２Ｓ,４Ｒ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー２ー（Ｎ
ーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイルアミノ）メ
チルー４ーメルカプトピロリジンを得る。mp.９０.０〜９
１.５℃。
【０２３３】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.43(s, 9H), 1.52
(s, 9H), 1.72(d, J=7.0Hz, 1H), 1.9〜2.0(m, 2H), 3.
2〜3.8(m, 5H), 4.5(m, 1H), 6.11(s, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3220, 1698, 1683。
【０２３４】〔ピロリジン誘導体の製造例７−Ｄ〕
【０２３５】
【化２４】
【０２３６】（工程Ｄ−１）Ｎ-Ｂｏｃ化 トランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン５０ｇ（０.３８
１モル）をメタノール２５０mlに懸濁させ、−２０℃に
冷却下、４Ｎ水酸化ナトリウム９５.４ml（０.３８１モ
ル）とジ-ｔ-ブチルジ炭酸エステル９１.６ｇ（０.４２
モル）のメタノール（５５ml）溶液とを加え、それを２
０℃で３時間撹拌する。反応液を濃縮し、トルエン１０
０mlを加え、振盪する。水層を分取し、氷冷下に濃塩酸
３６mlと飽和食塩水１００mlと酢酸エチル８００mlとを
加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−
トルエン混液から結晶化することにより、（２Ｓ,４
Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-カルボキシ-４-ヒ
ドロキシピロリジン８４.７ｇを得る。収率：９６％。
無色結晶。mp.１２６〜１２８℃。
【０２３７】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.43, 1.46(2×s, 9
H), 1.95〜2.36(m, 2H), 3.36〜3.6(m, 2H), 4.23〜4.4
4(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3360, 1735, 1656。
【０２３８】（工程Ｄ−２）カルボキシ活性化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキ
シ-L-プロリン８４.５ｇ（０.３６５モル）をジクロル
メタン１.２７リットルにとかし、窒素中−３０℃に冷
却し、トリエチルアミン６１.１ml（０.４３８モル）と
クロル炭酸エチル３８.４ml（０.４０２モル）とを加え
て４０分間撹拌する。
【０２３９】（工程Ｄ−３）Ｏ-メシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-エトキシ
カルボニルオキシカルボニル-４-ヒドロキシピロリジン
を含む、工程Ｄ−２で得られた反応液を−４０℃に冷却
し、トリエチルアミン６１.１ml（０.４３８モル）と塩
化メタンスルホニル３１.１ml（０.４０２モル）とを加
え、４０分間撹拌する。
【０２４０】（工程Ｄ−４）還元 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-エトキシ
カルボニルオキシカルボニル-４-メタンスルホニルオキ
シピロリジンを含む工程Ｄ−３で得られた反応液に臭化
テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１１.８ｇ（０.０３６５
モル）と水素化ホウ素ナトリウム５２.５ｇ（１.３５モ
ル）の水（５５ml）溶液とを加え、−１０℃として１時
間撹拌後、水層に希塩酸を加えてｐＨ３に調整する。有
機層を分取し、重曹水および水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をトルエン−ヘ
キサン混合液から結晶化することにより、（２Ｓ,４
Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタンスルホニル
オキシピロリジン-２-メタノール１０１.３ｇを得る。
収率：９４％。無色結晶。mp.９５〜９６℃。
【０２４１】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.48(s, 9H), 1.78〜
2.02(m, 1H), 2.3〜2.48(m, 1H), 3.05(s, 3H), 3.5〜
3.65(m, 2H), 3.65〜4.0(m, 2H), 4.03〜4.25(m, 1H),
5.2(s, 1H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3460, 1680。
【０２４２】（工程Ｄ−５）アセチルチオ置換 （２Ｓ,４Ｒ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-メタンス
ルホニルオキシピロリジン-２-メタノール（基質）を、
上記工程Ａ−５に準じて、表１の条件下で反応させ、ア
セチルチオ置換を行うことにより、（２Ｓ,４Ｓ）ー４ー
アセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニルピロリジンー２
ーメタノールを得る。
【０２４３】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.47(s, 9H), 2.34
(s, 3H), 2.4〜3.2(m, 2H), 3.58〜4.1(m, 6H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3380, 1690。
【０２４４】（工程Ｄ−６）スルファミド基導入 製造例７−Ａの工程Ａ−６,ａ項と同様にＮ-ｔ-ブトキ
シカルボニルスルファミドを調整する。（２Ｓ,４Ｓ）ー
４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニルピロリジン
ー２ーメタノール（基質）を、このＮ-ｔ-ブトキシカルボ
ニルスルファミドと、製造例７−Ａの工程Ａ−６,ｂ項
に準じて、表２の条件下（工程Ｄ−６で示される条件
下）で反応させ、スルファミド化することにより、（２
Ｓ,４Ｓ）ー４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボニル
ー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイルア
ミノ）メチルピロリジンを得る。得られた化合物は、単
離せずに工程Ｄ−７に用いる。
【０２４５】（工程Ｄ−７）脱アセチル化 （２Ｓ,４Ｓ）ー４ーアセチルチオー１ーｔーブトキシカルボ
ニルー２ー（ＮーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイ
ルアミノ）メチルピロリジン（基質）を、製造例７−Ａ
の工程Ａ−７に準じて、表３の条件下（工程Ｄ−７で示
される条件下）で反応させ、脱アセチル化することによ
り、（２Ｓ,４Ｓ）ー１ーｔーブトキシカルボニルー２ー（Ｎ
ーｔーブトキシカルボニルーＮースルファモイルアミノ）メ
チルー４ーメルカプトピロリジンを得る。mp.９２〜９３
℃。
【０２４６】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.2〜1.5(m, 1H),
1.42(s, 9H), 1.54(s, 9H), 1.82(d,J=6.2Hz, 1H), 2.5
〜2.7(m, 1H), 4.09, 3.05(ABX, J=12.0Hz, J=7.4Hz, J
=8.2Hz, 2H), 4.06, 3.62(ABX, J=15.0Hz, J=10.8Hz, J
=3.2Hz, 2H), 4.2〜4.6(m, 1H), 6.08(s, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: ：3380, 3220, 1718, 1680. 元素分析: C15H29N3O6S2として計算値C, 43.78; H, 7.10; N, 10.2
1; S, 15.58. 実験値C, 43.64; H, 7.10; N, 10.19; S, 15.34。
【０２４７】
【表１】
【０２４８】
【表２】
【０２４９】
【表３】
【０２５０】〔ピロリジン誘導体の製造例８〕
【０２５１】
【化２５】
【０２５２】（工程１）ｐークロロベンゼンスルホニル
化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-４-メタン
スルホニルオキシピロリジン-２-メタノール１３.４ｇ
（５０ミリモル）をジクロルメタン５０mlに溶かし、窒
素中、室温でｐ-クロロベンゼンスルホニルクロリド１
２.６６ｇ（６０ミリモル）を加えた後、トリエチルア
ミン８.６９ml（６２.５ミリモル）のジクロルメタン溶
液（１０ml）を滴下し、室温で一晩攪拌する。反応液を
重曹水と飽和食塩水とで順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー
（トルエン-酢酸エチル）で精製することにより、粗製
（２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-２-ｐ-クロ
ロベンゼンスルホニルオキシメチル-４-メタンスルフォ
ニルオキシピロリジン２３.７３ｇを油状物として得
る。収率：１０５％。
【０２５３】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.2-2.6(m, 2H), 3.0
4(s, 3H), 3.58(dd, J=5.0Hz, J=11.4Hz, 1H), 3.8-4.0
(m, 1H), 4.1-4.3(m, 3H), 4.5(m, 3H), 5.1-5.4(m, 3
H), 5.7-6.0(m, 1H)。
【０２５４】（工程２）フタルイミド化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-２-p-クロ
ロベンゼンスルホニルオキシメチル-４-メタンスルホニ
ルオキシピロリジン２３.７ｇ（約５０ミリモル）をジ
メチルホルムアミド５０mlに溶かし、窒素中、フタルイ
ミドカリウム１０.２ｇ（５５ミリモル）を加え、６０
℃で３.５時間攪拌する。この反応液を氷水（５００m
l）と酢酸エチル（５００ml）との混液に攪拌下に注入
する。有機層を水で４回と飽和食塩水で順次洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をｎ-ヘキ
サン-トルエンで結晶化し、結晶性不溶物を濾取し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル）
で精製することにより、粗製の（２Ｓ,４Ｒ）-１-アリ
ルオキシカルボニル-２-フタルイミドメチル-４-メタン
スルホニルオキシピロリジン１２.４１ｇを得る。収
率：６１％。無色油状物質。
【０２５５】（工程３）アセチルチオ化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-２-フタル
イミドメチル-４-メタンスルホニルオキシピロリジン１
２.４ｇ（３０.４６ミリモル）と９０％チオ酢酸カリウ
ム５.２２ｇ（４５.６９ミリモル）とをジメチルホルム
アミド１３０mlに溶かし、６０℃で４時間加熱攪拌す
る。この反応液を酢酸エチル２００mlと氷水２００mlと
で薄める。有機層を分取し、水で３回と飽和食塩水とで
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-４-アセチルチオ-１-
アリルオキシカルボニル-２-フタルイミドメチルピロリ
ジン９.３３ｇを得る。収率：８１％。
【０２５６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.7-1.9(m, 1H), 2.3
3(s, 3H), 2.4-2.7(m, 1H), 3.25(dd, J=6.8Hz, J=11.4
Hz, 1H), 3.7-4.0(m, 2H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.3-4.6
(m, 3H), 5.0-5.3(m, 2H), 5.7-5.9(m, 1H), 7.7(m, 2
H), 7.85(m, 2H)。
【０２５７】 （工程４）脱フタリル化および脱アセチル化 粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-１-アセチルチオ-１-アリルオキ
シカルボニル-２-フタルイミドメチルピロリジン５.６
１ｇ（１４.９０ミリモル）をジクロルメタン５.４mlと
メタノール５.４mlに溶かし、ヒドラジン一水和物２.１
７ml（４４.７ミリモル）を加え、６０℃で４時間加熱
攪拌する。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をジクロ
ルメタン７０mlで洗浄し、この洗浄液を濾液を合併す
る。これを濃縮することにより、粗製の（２Ｓ,４Ｓ）-
２-アミノメチル-１-アリルオキシカルボニル-４-メル
カプトピロリジン２.８０ｇを得る。収率：６８％。油
状物質。
【０２５８】（工程５）スルファモイル化 （２Ｓ,４Ｓ）-２-アミノメチル-１-アリルオキシカル
ボニル-４-メルカプトピロリジン２.８０ｇ（約１３.１
４ミリモル）のジクロルメタン６６ml溶液に−５０℃で
トリエチルアミン４.０２ml（２８.９１ミリモル）とト
リメチルクロロシラン３.７６ml（２８.９１ミリモル）
とを１５分間をかけて滴下し、同温で２０分間攪拌す
る。反応液に−７０℃でトリエチルアミン０.９２ml
（６.５７ミリモル）を加え、塩化スルファモイル（１
９.３７ミリモル）のジクロルメタン（６.８ml）溶液を
２０分間かけて滴下し、３０分間攪拌する。反応液に−
５０℃で再びトリエチルアミン３.８４ml（２７.５９ミ
リモル）を１時間にわたって滴下する。反応液を同温で
一晩放置後、減圧濃縮する。残留する油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することに
より、（２Ｓ,４Ｓ）-１-アリルオキシカルボニル-２-
（スルファモイルアミノ）メチル-４-メルカプトピロリ
ジン２.６４ｇを得る。収率：６８％。白色粉末。
【０２５９】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.4-1.6(m, 1H), 1.8
3(d, J=6.2Hz, 1H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.11(dd, J=8.2H
z, J=11.6Hz, 1H), 3.3-3.4(m, 1H), 3.71(dd, J=2.9H
z, J=15.2Hz, 1H), 4.13(dd, J=7.3Hz, J=11.7Hz, 1H),
4.16(dd, J=10.3Hz, J=14.9Hz, 1H), 4.3-4.6(m, 3H),
4.7(m, 2H), 5.2-5.4(m, 4H), 5.8-6.0(m, 2H), 6.0
(m, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1684, 1158。
【０２６０】〔ピロリジン誘導体の製造例９〕
【０２６１】
【化２６】
【０２６２】（工程１）Ｎ-保護化およびＯ-メシル化 （２Ｓ,４Ｒ）-４-ヒドロキシ-２-メトキシカルボニル
ピロリジン塩酸塩１７.０ｇ（１００ミリモル）をジク
ロルメタン２００mlに懸濁し、窒素中、氷冷下、トリエ
チルアミン２９.２ml（２１０ミリモル）を滴下し、混
合物を室温で５分間攪拌後、クロロギ酸アリルエステル
１１.２ml（１００ミリモル）のジクロルメタン２０ml
溶液を滴加し、室温で一時間攪拌後、水２５０mlで薄め
る。有機層を分取し、水と飽和食塩水とで順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、
油状の（２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-４-
ヒドロキシ-２-メトキシカルボニルピロリジン２１.８
２ｇを得る。これをジクロルメタン１００mlに溶かし、
窒素中、氷冷下、トリエチルアミン１６.７ml（１２０
ミリモル）と塩化メタンスルホニル９.２ml（１２０ミ
リモル）とを加え、１０分間攪拌する。反応液を重曹水
と飽和食塩水とで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（トル
エン−酢酸エチル）で精製することにより、（２Ｓ,４
Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-４-メタンスルホニル
オキシ-２-メトキシカルボニルピロリジン２７.６２ｇ
を油状物として得る。収率：９０％。
【０２６３】NMR δ(CDCl3) ppm: 2.2-2.4(m, 1H), 2.2
-2.5(m, 1H), 2.5-2.8(m, 2H), 3.06(s, 3H), 3.74 &
3.77(2×s, 3H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.4-4.7(m, 3H), 5.
2-5.4(m, 3H), 5.8-6.0(m, 1H)。
【０２６４】（工程２）メチロール化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-４-メタン
スルホニルオキシ-２-メトキシカルボニルピロリジン２
７.１２ｇ（７４.０ミリモル）をテトラヒドロフラン
（９４ml）とエタノール（１４０ml）との混液に溶か
し、窒素中、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１２ｇ
（３１.７ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌する。
反応液に氷冷下に濃硫酸８.８ml（１５８.４ミリモル）
を滴下する。反応液を約半容まで減圧濃縮し、酢酸エチ
ル１００mlと氷水１００mlを加える。有機層を分取し、
重曹水と飽和食塩水とで順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮することにより、（２Ｓ,４Ｒ）-１
-アリルオキシカルボニル-４-メタンスルホニルオキシ
ピロリジン-２-メタノール１９.３３ｇを得る。収率：
７７％。無色油状物質。
【０２６５】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.9-2.1(m, 1H), 2.3
-2.5(m, 1H), 3.05(s, 3H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.7-4.1
(m, 2H), 4.1-4.3(m, 1H), 4.6(m, 2H), 5.2-5.4(m, 3
H), 5.8-6.1(m, 1H)。
【０２６６】（工程３）アセチルチオ化 （２Ｓ,４Ｒ）-１-アリルオキシカルボニル-４-メタン
スルホニルオキシピロリジン-２-メタノール１９.３２
ｇ（６９.１７ミリモル）と９０％チオ酢酸カリウム１
０.７３ｇ（８９.９ミリモル）とをジメチルホルムアミ
ド２１７mlに溶かし、６５℃で５時間加熱攪拌する。反
応液に酢酸エチル２００mlと氷水２００mlを加える。有
機層を分取し、０.０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、０.
１Ｎ塩酸、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、（２Ｓ,４
Ｓ）-４-アセチルチオ-１-アリルオキシカルボニルピロ
リジン-２-メタノール１５.３４ｇを得る。収率：９０
％。
【０２６７】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.5-1.7(m, 1H), 2.3
4(s, 3H), 2.4-2.6(m, 1H), 3.19(dd, J=8.0Hz, J=11.5
Hz, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 3.8-4.0(m, 1H), 4.0-4.2
(m, 2H), 4.6(m, 2H), 5.2-5.4(m, 2H), 5.8-6.1(m, 1
H)。
【０２６８】（工程４）スルファミド化 （２Ｓ,４Ｓ）-４-アセチルチオ-１-アリルオキシカル
ボニルピロリジン-２-メタノール８.０２ｇ（約３０ミ
リモル）を酢酸エチル８３mlに溶かし、氷冷下、トリフ
ェニルホスフィン９.４４ｇ（１３.６ミリモル）、Ｎ-
アリルオキシカルボニルスルファミド３.１２ｇ（１５.
９ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル
５.６７ｍl（３６ミリモル）を順次加え、氷冷下で５５
分間攪拌した後、室温で４時間攪拌する。この反応液を
トルエン６０mlで薄め、濃縮後、トルエン６０mlを追加
して、析出する結晶を濾去し、その濾液を濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、（２Ｓ,４Ｓ）-４-アセチルチオ-１-アリルオキシ
カルボニル-２-（Ｎ-スルファモイル-Ｎ-アリルオキシ
カルボニルアミノ）メチルピロリジン６.７４ｇを得
る。収率：５５％。無色油状物質。
【０２６９】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.5-1.7(m, 1H), 2.3
5(s, 3H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.19(dd, J=6.3Hz, J=11.5
Hz, 1H), 3.68(dd, J=3.8Hz, J=14.5Hz, 1H), 3.9-4.3
(m, 3H), 4.3-4.7(m, 5H), 5.2-5.4(m, 4H), 5.8-6.1
(m, 4H)。
【０２７０】（工程５）脱アセチル化 （２Ｓ,４Ｓ）-４-アセチルチオ-１-アリルオキシカル
ボニル-２-（Ｎ-スルファモイル-Ｎ-アリルオキシカル
ボニルアミノ）メチルピロリジン６.７０ｇ（１６.４ミ
リモル）をトルエン５０mlに溶かし、-３０℃で４.９２
Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液５.０ml（２
４.７ミリモル）を加え、３０分間攪拌後、水５５mlで
薄める。水層を分取し、トルエン５０mlで薄め、氷冷下
にて濃塩酸２.３mlで酸性化した後、攪拌する。有機層
を分取し、水と飽和食塩水とで順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）で精製
することにより、（２Ｓ,４Ｓ）-１-アリルオキシカル
ボニル-２-（Ｎ-スルファモイル-Ｎ-アリルオキシカル
ボニルアミノ）メチル-４-メルカプトピロリジン４.８
９ｇを得る。収率：７８％。無色油状物。
【０２７１】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.5-1.7(m, 1H), 2.3
5(s, 3H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.19(dd, J=6.3Hz, J=11.5
Hz, 1H), 3.68(dd, J=3.8Hz, J=14.5Hz, 1H), 3.9-4.3
(m, 3H), 4.3-4.7(m, 5H), 5.2-5.4(m, 4H), 5.8-6.1
(m, 4H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1718, 1684, 1179, 1160。
【０２７２】〔実施例〕
【０２７３】
【化２７】
【０２７４】
【化２８】
【０２７５】〔実施例１〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成１ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-オキソ-１-メチル-１-カルバペナム-３-カルボ
ン酸ｐ-メトキシベンジルエステル１.４５ｇをアセトニ
トリル１５mlに溶かし、−２５℃でジフェニル燐酸塩化
物０.９５３mlとジイソプロピルエチルアミン０.８７２
mlとを順次加え、室温で１時間撹拌する。次いで、氷冷
下で、２-スルファモイルアミノメチル-１-ｔ-ブトキシ
カルボニル-４-メルカプトピロリジン１.６９ｇとジイ
ソプロピルエチルアミン０.９４５mlとを加え、２２時
間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸１５mlを加え、酢酸エチ
ルで希釈する。有機層を分取し、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮する。残渣を１０％含水シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、（１
Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕
-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメチル-
１-ｔ-ブトキシカルボニルピロリジン-３-イル〕チオ-
１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メト
キシベンジルエステル１.６１ｇを得る。収率：６０
％。淡黄色泡状物。
【０２７６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.25(d, J=7.2Hz, 3
H), 1.32(d, J=6.4Hz, 3H), 1.47(s,9H), 1.75〜2.0(m,
1H), 2.4〜2.65(m, 1H), 2.61(br s, 4H), 3.1〜3.7
(m, 6H), 3.81(s, 3H), 3.75〜4.25(m, 4H), 5.19, 5.2
5(ABq, J=12.1Hz, 2H), 6.89(d,J=8.6Hz, 2H), 7.39(d,
J=8.6Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3400, 3290, 1770, 1682。
【０２７７】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメ
チル-１-ｔ-ブトキシカルボニル-１-ピロリジン-３-イ
ル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン
酸ｐ-メトキシベンジルエステル１.０８３ｇをジクロル
メタン１６.５ml、アニソール１.５２mlおよびニトロメ
タン３.１mlの混液に溶かし、窒素気流中、−６０℃で
１.０Ｍ塩化アルミニウムのニトロメタン溶液１２.９３
mlを滴加する。徐々に−４０℃まで昇温しながら２時間
撹拌する。反応液を酢酸ナトリウム３.１８ｇの水２４m
l溶液中に注ぎ、エーテルおよびエーテル−石油エーテ
ル混液で順次洗浄した後、スチレン−ジビニルベンゼン
共重合体樹脂カラムクロマトグラフィーで脱塩・精製
し、目的画分を凍結乾燥することにより、（１Ｒ,５Ｓ,
６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-
〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメチル-１-
ピロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペ
ネム-３-カルボン酸０.４２９ｇを得る。収率：６７
％。淡黄色泡状物。
【０２７８】NMR δ(D2O) ppm: 1.22(d, J=7.2Hz, 3H),
1.27(d, J=6.3Hz, 3H), 1.64〜1.82(m, 1H), 2.62〜2.
80(m, 1H), 3.26〜3.59(m, 5H), 3.63〜3.76(m, 1H),
3.84〜4.10(m, 2H), 4.16〜4.29(m, 2H). IR ν(KBr) cm-1: 3400, 1750. MIC(μｇ/ml): 黄色ブドウ球菌3626株: 25、溶血性連鎖
球菌C203株: <0.003。
【０２７９】〔実施例２〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成２ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-ジフェノキシホスホリルオキシ-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-ニトロベンジルエ
ステル３.０４ｇ（５.１２ミリモル）をアセトニトリル
３０mlに溶かし、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン
１.１６ml（１.３当量）と２-スルファモイルアミノメ
チル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル-４-メル
カプトピロリジン２.４ｇ（１.２当量）のアセトニトリ
ル２０ml溶液とを加え、氷冷下で１４０分間撹拌する。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,
５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメチル-１-ｐ-ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピロリジン-３-イル〕チオ-
１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-ニト
ロベンジルエステル３.３５ｇを得る。収率：８９％。
【０２８０】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.28(d, J=7Hz, 3H),
1.37(d, J=6Hz, 3H), 4.68(s, 2H), 5.22, 5.50(ABq,
J=14Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 7.52(d, J=9Hz, 2H), 7.65
(d,J=9Hz, 2H), 8.21(d, J=2.5Hz, 2H), 8.26(d, J=2.5
Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1773, 1720, 1704。
【０２８１】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメ
チル-１-ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-
カルボン酸ｐ-ニトロベンジルエステル３ｇを、テトラ
ヒドロフラン６０mlと０.１Ｍ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ７.
０）との混液に溶かし、１０％パラジウム炭２ｇを加
え、常圧で水素気流中、４時間振り混ぜる。反応液を濾
過して触媒を除き、酢酸エチルで洗って中性物質を除い
たのち、濃縮する。残留した水溶液をスチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体樹脂カラムクロマトグラフィーで精
製し、５〜１０％エタノール水溶出部を凍結乾燥するこ
とにより、実施例１の生成物と同じ（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,
５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメチル-１-ピロリジン
-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カ
ルボン酸１.４２ｇを得る。収率：８４.８％。
【０２８２】〔実施例３〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成３ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-ジフェノキシホスホリルオキシ-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジル
エステル１ミリモルをアセトニトリル１０mlに溶解さ
せ、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン１.２ミリモ
ルと、２-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルスルフ
ァモイルアミノメチル-１-ｐ-メトキシベンジルオキシ
カルボニル-４-メルカプトピロリジン１ミリモルとを加
え、一晩放置する。反応液をジクロルメタンで希釈し、
希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより、（１Ｒ,
５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２
-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-ｐ-メトキシベンジルオキシカル
ボニルスルファモイルアミノメチル-１-ｐ-メトキシベ
ンジルオキシカルボニルピロリジル-３-イル〕チオ-１-
メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキ
シベンジルエステルを得る。収率：５０〜８０％。
【０２８３】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.20(d, J=6.4Hz, 3
H), 1.34(d, J=6.1Hz, 3H), 3.79(s,9H), 5.00〜5.12
(m, 4H), 5.23, 5.15(ABq, J=14.0Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3390, 1770, 1740, 1693, 1610。
【０２８４】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-ｐ-メトキシベンジルオキ
シカルボニルスルファモイルアミノメチル-１-ｐ-メト
キシベンジルオキシカルボニルピロリジル-３-イル〕チ
オ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-
メトキシベンジルエステル１ミリモルをジクロルメタン
２０mlに溶かし、−４０℃でアニソール１０ミリモルと
２Ｍ塩化アルミニウムのニトロメタン溶液３〜４mlを加
え、同温度で１〜１.５時間撹拌する。反応液を酢酸ナ
トリウム１９〜２５ミリモルの水（１００ml）溶液中に
注ぎ、ジクロルメタンで洗浄し、中性物質を除去する。
水層をスチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂カラム
クロマトグラフィーで精製し、溶出部を凍結乾燥するこ
とにより、実施例１の生成物と同じ（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,
５Ｓ）-５-スルファモイルアミノメチル-１-ピロリジン
-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カ
ルボン酸を得る。収率：６０〜７０％。
【０２８５】〔実施例４〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成４ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-ジフェノキシホスホリルオキシ-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジル
エステル７００ｍｇをアセトニトリル４mlに溶かし、−
３０℃でジイソプロピルエチルアミン１８２μｌと、１
-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４-メルカプト
-２-（Ｎ-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メ
チルスルファモイルアミノメチル）ピロリジン４０１mg
とを含むアセトニトリル３mlを加え、氷冷下、９０分間
撹拌する。反応液を酢酸エチル−希塩酸混液に注ぎ、酢
酸エチル層を分取する。有機層を水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１：２）で精
製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）
-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-ｐ-メ
トキシベンジルオキシカルボニル-５-（Ｎ-ｐ-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル-Ｎ-メチルスルファモイルア
ミノメチル）ピロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジル
エステル５１２mgを得る。
【０２８６】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.22(d, J=7.0Hz, 3
H), 1.34(d, J=6.4Hz, 3H), 1.6〜1.9(m, 1H), 2.25〜
2.5(m, 1H), 3〜3.6(m, 7H), 3.778(s, 3H), 3.783(s,
3H), 3.788(s, 3H), 5.05(s, 2H), 5.13(s, 2H), 5.2(A
Bq, J=12Hz, 2H), 6.3〜6.5(m,1H), 6.8〜7.0(m, 6H),
7.2〜7.4(m, 6H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1767, 1697。
【０２８７】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-〔（３Ｓ，５Ｓ）-１-ｐ-メトキシベンジルオ
キシカルボニル-５-（Ｎ-ｐ-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル-Ｎ-メチルスルファモイルアミノメチル）ピロ
リジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム
-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジルエステル６１０mg
をジクロルメタン６mlとニトロメタン２mlとアニソール
４mlとの混液に溶かし、−４０℃で撹拌下、２Ｍ塩化ア
ルミニウムのニトロメタン溶液２.６ml（７.５当量）を
加え、−３５±５℃で１時間３０分撹拌する。反応液を
酢酸ナトリウム１.３４ｇを含む水２０mlとジクロルメ
タン２０mlとの混合物中注ぎ、水層を分取する。水層を
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにかける。８％エタノールで流出
する部分を凍結乾燥することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６
Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３
Ｓ,５Ｓ）-５-Ｎ-メチルスルファモイルアミノメチルピ
ロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネ
ム-３-カルボン酸２０６mgを得る。収率６８.６％。
【０２８８】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.22(d, J=7.0Hz, 3
H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 1.5〜1.8(m, 1H), 2.63(s,
3H), 2.6〜2.8(m, 1H), 3.1〜3.6(m, 5H), 3.65, 3.72
(dd,J=6.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 3.8〜4.4(m, 4H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1750, 1585. MIC(μｇ/ml): 黄色ブドウ球菌3626株: 25、溶血性連鎖
球菌C203株: <0.003。
【０２８９】〔実施例５〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成５ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-ジフェノキシホスホリルオキシ-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジル
エステル１ミリモルをアセトニトリル１０mlに溶解さ
せ、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン１.２ミリモ
ルと２-Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファモイルアミノメチル-１
-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-４-メルカプト
ピロリジン１ミリモルとを加え、一晩放置する。反応液
をジクロルメタンで希釈し、希塩酸および水で順次洗浄
し、乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６
Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３
Ｓ,５Ｓ）-５-Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファモイルアミノメ
チル-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-
カルボン酸ｐ-メトキシベンジルエステルを得る。収
率：５０〜８０％。
【０２９０】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.22(d, J=7.2Hz, 3
H), 1.34(d, J=6.2Hz, 3H), 2.76(s,6H), 3.79(s, 3H),
3.81(s, 3H), 5.06(s, 2H), 5.24, 5.18(ABq, J=12Hz,
2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3390, 1770, 1725, 1690, 1610。
【０２９１】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファ
モイルアミノメチル-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カル
バ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジルエス
テル１ミリモルをジクロルメタン２０mlに溶かし、−４
０℃に冷却する。これにアニソール１０ミリモルおよび
２Ｍ塩化アルミニウムのニトロメタン溶液３〜４mlを加
え、同温で１〜１.５時間撹拌する。反応液を酢酸ナト
リウム１９〜２５ミリモルの水１００ml溶液に注ぎ、ジ
クロルメタンで洗浄し、中性物質を除去する。水層をス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂カラムクロマト
グラフィーで精製し、溶出部を凍結乾燥することによ
り、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシ
エチル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-Ｎ,Ｎ-ジメチルスル
ファモイルアミノメチルピロリジン-３-イル〕チオ-１-
メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸を得る。収
率：６０〜７０％。
【０２９２】NMR δ(D2O) ppm: 1.2(d, J=7.4Hz, 3H),
1.28(d, J=6.4Hz, 3H), 1.65〜1.80(m, 1H), 2.65〜2.8
0(m, 1H), 2.81(s, 6H), 3.29〜3.55(m, 5H), 3.65〜3.
75(m, 1H), 3.80〜4.10(m, 2H), 4.16〜4.30(m, 2H). IR ν(KBr) cm-1: 3400, 1750. MIC (μｇ/ml): 黄色ブドウ球菌3626株: 25、溶血性連
鎖球菌C203株: <0.003。 〔実施例６〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成６ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホリルオキシ
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル６.８８ｇ（１１ミリモル）をジクロルメタン７０m
lに溶かし、氷冷下、トリメチルクロロシラン１.８１ml
（１４.３ミリモル）とトリエチルアミン１.９９ml（１
４.３ミリモル）とを加え、２５分間撹拌する。反応液
を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を水および
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮する。得られた（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシ
ホスホリルオキシ-１-メチル-６-〔（１Ｒ）-１-トリメ
チルシリルオキシエチル〕-１-カルバ-２-ペネム-３-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルを含む残渣をアセト
ニトリル７０mlに溶かし、氷冷下に（２Ｓ,４Ｓ）-１-
ｔ-ブトキシカルボニル-２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニ
ル-Ｎ-スルファモイルアミノ）メチル-４-メルカプトピ
ロリジン５.４３ｇ（１３.２ミリモル）とジイソプロピ
ルエチルアミン２.３０ｇ（１３.２ミリモル）とを加
え、４.５時間撹拌する。得られた（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-
２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-５-
（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-スルファモイルアミ
ノ）メチルピロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル-６-
〔（１Ｒ）-１-トリメチルシリルオキシエチル〕-１-カ
ルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルを含む反応液に、１Ｎ塩酸５.５mlを加え、２０分間
撹拌後、酢酸エチル１５０mlで薄め、氷水に注ぐ。有機
層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をトルエンから結晶化することにより、（１
Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカ
ルボニル-５-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-スルファ
モイルアミノ）メチルピロリジン-３-イル〕チオ-６-
〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-カル
バ-２-ペネム-３-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
７.５３ｇを得る。収率：８７％。無色結晶。mp.１６３
〜１６４℃。
【０２９３】NMR δ(CDCl3) ppm : 1.27(d, J=7.2Hz, 3
H), 1.39(s, 9H), 1.42(s, 9H), 2.45〜2.65(m, 1H),
3.1〜3.35(m, 2H), 3.28(dd, J=7.2Hz, J=2.6Hz, 1H),
3.5〜3.77(m, 2H), 3.9〜4.15(m, 2H), 4.26(dd, J=7.0
Hz, J=2.6Hz, 1H), 4.2〜4.37(m, 1H), 4.45〜4.66(m,
1H), 6.07(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.2〜7.6(m, 10H). IR ν(CHCl3) cm-1: 3385, 3230, 1778, 1715, 1685. 元素分析: C38H50N4O10S2として計算値 C, 57.99; H, 6.40; N, 7.
12; S, 8.15. 実験値 C, 57.87; H, 6.46; N, 6.99; S, 7.93。
【０２９４】（工程２）脱保護 塩化アルミニウム３.２０ｇ（２４ミリモル）をアニソ
ール２４mlとジクロルメタン２４mlとの混液に溶かし、
−４０℃に冷却下、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,
５Ｓ）-１-ｔ-ブトキシカルボニル-５-（Ｎ-ｔ-ブトキ
シカルボニル-Ｎ-スルファモイルアミノ）メチルピロリ
ジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル２.３６ｇ（３ミリモル）のジ
クロルメタン１２ml溶液を徐々に滴加後、−２５〜３０
℃で３.５時間激しく撹拌する。反応液を酢酸ナトリウ
ム５.９１ｇ（７２ミリモル）の水４８ml溶液中に注
ぐ。水層を分取し、ジクロルメタンで洗浄し、残存有機
溶媒を減圧下に留去後、スチレン−ジビニルベンゼン共
重合体樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ
る。メタノール−水（１：９）で流出する部分を凍結乾
燥することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）
-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-スル
ファモイルアミノメチルピロリジン-３-イル〕チオ-１-
メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸９１０mgを
得る。収率：７２％。無色泡状物。
【０２９５】NMR δ(D2O) ppm: 1.22(d, J=7.2Hz, 3H),
1.27(d, J=6.3Hz, 3H), 1.64〜1.82(m, 1H), 2.62〜2.
80(m, 1H), 3.26〜3.59(m, 5H), 3.63〜3.76(m, 1H),
3.84〜4.10(m, 2H), 4.16〜4.29(m, 2H). IR ν(KBr) cm-1: 3400, 1750. MIC (μｇ/ml) : 黄色ブドウ球菌3626株: 25. 血中濃度 マウス静注15分後（μｇ/ml）: 9.8. 尿中回収率 マウス静注（％）: 36.3。
【０２９６】〔実施例７〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成７ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-１-メチル-２-オキソ-１-カルバペナム-３-カルボ
ン酸ｐ-メトキシベンジルエステル２７７mgをアセトニ
トリル４mlに溶かし、氷冷下、ジフェニル燐酸塩化物１
９８μlおよびジイソプロピルエチルアミン１６６μlを
順次加え、室温で１時間撹拌する。得られた（１Ｒ,５
Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホリルオキシ-６-
〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-カル
バ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジルエス
テルを含む反応液に氷冷下、（２Ｓ,４Ｓ）-２-（２-ヒ
ドロキシエチル）スルファモイルアミノメチル-１-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニル-４-メルカプトピロ
リジン３４４mgとジイソプロピルエチルアミン１６６μ
lとを加え、同温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ルで薄め、水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１
Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-
（２-ヒドロキシエチル）スルファモイルアミノメチル-
１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルピロリジン-
３-イル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カ
ルボン酸ｐ-メトキシベンジルエステル１５６mgを得
る。収率：２６％。
【０２９７】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.22(d, J=7.0Hz, 3
H), 1.34(d, J=6.2Hz, 3H), 3.79(s,3H), 3.80(s, 3H),
5.05(s, 2H), 5.17, 5.24(ABq, J=12.2Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1775, 1690。
【０２９８】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（２-ヒドロキシエチル）
スルファモイルアミノメチル-１-ｐ-メトキシベンジル
オキシカルボニルピロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル
-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベン
ジルエステル１４８mgをジクロルメタン３mlとニトロメ
タン７５０μlとの混液に溶かし、窒素中、−４０℃で
アニソール２５８μlと１.０Ｍ-塩化アルミニウムのニ
トロメタン溶液１.８mlとを加え、同温で１.５時間撹拌
する。反応液を、酢酸ナトリウム４５４mgの水８ml溶液
中に注ぎ、エーテル−ヘキサン混液で洗浄する。水層を
４mlまで減圧濃縮後、スチレン−ジビニルベンゼン共重
合体樹脂カラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシ
エチル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（２-ヒドロキシエチ
ル）スルファモイルアミノメチルピロリジン-３-イル〕
チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸４
２mgを得る。収率：４６％。
【０２９９】NMR δ(D2O) ppm: 1.21(d, J=7.4Hz, 3H),
1.28(d, J=6.4Hz, 3H), 1.66〜1.81(m, 1H), 2.66〜2.
81(m, 1H), 3.15(t, J=5.6Hz, 2H), 3.32〜3.54(m, 5
H), 3.65〜3.75(m, 3H), 3.87〜4.07(m, 2H), 4.18〜4.
27(m, 2H). IR ν(KBr) cm-1: 3400, 1750. 血中濃度 マウス静注15分後μｇ/ml:29.3。
【０３００】〔実施例８〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成８ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホリルオキシ
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジル
エステル４５６mgをアセトニトリル３mlに溶かし、氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン１６５μlと（２Ｓ,４
Ｓ）-２-（１,１-ジオキソ-２-ｐ-メトキシベンジルオ
キシカルボニル-１,２,５-チアジアゾリジン-５-イル）
メチル-４-メルカプト-１-ｐ-メトキシベンジルオキシ
カルボニルピロリジン４４５mgとを加え、０℃で一晩放
置する。反応液を酢酸エチルで薄め、水、希塩酸および
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-
５-（１,１-ジオキソ-２-ｐ-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル-１,２,５-チアジアゾリジン-５-イル）メチル
-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニルピロリジン-
３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-
１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メト
キシベンジルエステル５１０mgを得る。収率：７２％。
【０３０１】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.22(d, J=7.4Hz, 3
H), 1.34(d, J=6.2Hz, 3H), 5.04(s,2H), 5.23(s, 2H),
5.18, 5.24(ABq, J=11.9Hz, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1773, 1735, 1700。
【０３０２】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（１,１-
ジオキソ-２-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-
１,２,５-チアジアゾリジン-５-イル）メチル-１-ｐ-メ
トキシベンジルオキシカルボニルピロリジン-３-イル〕
チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル
-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベン
ジルエステル５００mgをジクロルメタン８mlとニトロメ
タン３mlとの混液に溶かし、窒素中、−４０℃でアニソ
ール７２９μlと１.０Ｍ塩化アルミニウムのニトロメタ
ン溶液５.０３mlとを加え、同温で１.５時間撹拌する。
反応液を酢酸ナトリウム１.２８ｇの水５０ml溶液中に
注ぎ、エーテル−ヘキサン混液で洗浄する。水層を約１
５mlまで減圧濃縮後、スチレン−ジビニルベンゼン共重
合体樹脂カラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（１,
１-ジオキソ-１,２,５-チアジアゾリジン-５-イル）メ
チルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒド
ロキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カ
ルボン酸１８０mgを得る。収率：７２％。
【０３０３】NMR δ(D2O) ppm: 1.21(d, J=7.4Hz, 3H),
1.28(d, J=6.4Hz, 3H), 1.68〜1.84(m, 1H), 2.71〜2.
85(m, 1H), 3.28〜3.77(m, 10H), 3.94〜4.12(m, 2H),
4.17〜4.31(m, 2H). IR ν(KBr) cm-1: 3400, 1750. MIC (μｇ/ml) : 黄色ブドウ球菌3626株: 25. 血中濃度 マウス静注15分後（μｇ/ml）: 31.8。
【０３０４】〔実施例９〕 （３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジルチオカルバペネム誘導体の合
成９ （工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホリルオキシ
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシベンジル
エステル６３８mgをアセトニトリル６mlに溶かし、氷冷
下、ジイソプロピルエチルアミン２３０μlと（２Ｓ,４
Ｓ）-２-（１,１-ジオキソ-２-ｐ-メトキシベンジルオ
キシカルボニル-３,４,５,６-テトラヒドロ-１,２,６-
チアジアジン-６-イル）メチル-４-メルカプト-１-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニルピロリジン７００mg
とを加え、５℃で２時間と室温で１時間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで薄め、水、希塩酸、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-
２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（１,１-ジオキソ-２-ｐ-メト
キシベンジルオキシカルボニル-３,４,５,６-テトラヒ
ドロ-１,２,６-チアジアジン-６-イル）メチル-１-ｐ-
メトキシベンジルオキシカルボニルピロリジン-３-イ
ル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メ
チル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ｐ-メトキシ
ベンジルエステル６４０mgを得る。収率：６４％。
【０３０５】NMR δ(CDCl3) ppm: 1.22(d, J=7.4Hz, 3
H), 1.34(d, J=6.4Hz, 3H), 5.04(s,2H), 5.17, 5.25(A
Bq, J=12.3Hz, 2H), 5.19(s, 2H). IR ν(CHCl3) cm-1: 1700, 1770。
【０３０６】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（１,１-
ジオキソ-２-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル-
３,４,５,６-テトラヒドロ-１,２,６-チアジアジン-６-
イル）メチル-１-ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロ
キシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カル
ボン酸ｐ-メトキシベンジルエステル６００mgをジクロ
ルメタン９mlとニトロメタン３.５mlとの混液に溶か
し、窒素中、−４０℃でアニソール８６１μlと１.０Ｍ
-塩化アルミニウムのニトロメタン溶液５.９４mlとを加
え、同温で１.５時間撹拌する。反応液を酢酸ナトリウ
ム１.５２ｇの水５０ml溶液中に注ぎ、エーテル−ヘキ
サン混液で洗浄する。水層を約１５mlまで減圧濃縮後、
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂カラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６
Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-（１,１-ジオキソ-３,４,
５,６-テトラヒドロ-１,２,６-チアジアジン-６-イル）
メチルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒ
ドロキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-
カルボン酸１９０mgを得る。収率：６３％。
【０３０７】NMR δ(D2O) ppm: 1.20(d, J=7.2Hz, 3H),
1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 1.65〜1.80(m, 3H), 2.65〜2.
80(m, 1H), 3.27〜3.56(m, 9H), 3.64〜3.74(m, 1H),
3.91〜4.10(m, 2H), 4.15〜4.30(m, 2H). IR ν(KBr) cm-1: 3400, 1750. MIC (μｇ/ml) : 黄色ブドウ球菌3626株: 25. 血中濃度 マウス静注15分後（μｇ/ml）：28.4。
【０３０８】〔実施例１０〜１２〕 （３Ｒ,５Ｒ）、（３Ｒ,５Ｓ）、および（３Ｓ,５Ｒ）-
ピロリジルチオカルバペネム誘導体（スルファミド誘導
体）の合成
【０３０９】
【化２９】
【０３１０】（工程１）ピロリジルチオ化 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホリルオキシ
-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-
カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（基質）と１-ｔ-ブトキシカルボニル-２-（Ｎ-ｔ-
ブトキシカルボニル-Ｎ-スルファモイルアミノ）メチル
-４-メルカプトピロリジン（Pyld）とをアセトニトリル
（MeCN）に溶かし、氷冷下でジイソプロピルエチルアミ
ン（HNPr-i）を滴下後、表４の条件下で攪拌し、反応さ
せる。反応液に酢酸エチルと氷水を加え、有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-
２-〔１-ｔ-ブトキシカルボニル-５-（Ｎ-ｔ-ブトキシ
カルボニル-Ｎ-スルファモイルアミノ）メチルピロリジ
ン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルを得る。
【０３１１】
【表４】
【０３１２】得られたそれぞれの化合物のスペクトルデ
ータを次に示す。
【０３１３】（３Ｒ,５Ｒ）異性体。NMR δ (CDCl3) pp
m: 1.26(d, J=7.2Hz, 3H), 1.39(d, J=6.2Hz, 3H), 1.4
3(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.5(m, 1H), 3.1〜3.9(m, 6
H), 4.0〜4.7(m, 4H), 6.1(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.1
〜7.6(m, 10H). IR ν (KBr) cm- 1: 3400, 3240, 1770,
1710, 1670。
【０３１４】（３Ｓ,５Ｒ）異性体。NMR δ (CDCl3) pp
m: 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.36(s, 9H), 1.40(d, J=6.
2Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 2.0(m, 1H), 3.2〜3.9(m, 7
H), 4.2〜4.4(m, 2H), 4.4〜4.6(m, 1H), 6.01(s, 2H),
6.94(s, 1H), 7.1〜7.6(m, 10H). IR ν (KBr) cm-1:
3400, 3240, 1772, 1708, 1682。
【０３１５】（３Ｒ,５Ｓ）異性体。NMR δ (CDCl3) pp
m: 1.76(d, J=7.2Hz, 3H), 1.3〜1.5(m, 12H), 1.52(s,
9H), 1.9〜2.1(m, 1H), 3.2〜3.9(m, 7H), 4.1〜4.4
(m, 2H),4.4〜4.6(m, 1H), 6.04(s, 2H), 6.94(s, 1H),
7.1〜7.6(m, 10H). IR ν (KBr) cm-1: 3420, 1770, 1
710。
【０３１６】（工程２）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔１-ｔ-ブトキシカルボニル-
５-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-スルファモイルア
ミノ）メチルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）
-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネ
ム-３-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（基質）を
ジクロルメタン（DCM）に溶かし、これを窒素中、塩化
アルミニウム（AlCl3）のジクロルメタン（DCM）−アニ
ソール（PhOMe）混液に滴下後、表５の条件下で攪拌
し、反応させる。反応液に酢酸ナトリウム水溶液を加
え、水層を分取し、ジクロルメタンで洗浄後、スチレン
−ジビニルベンゼン共重合体樹脂カラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-
〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔５-スルファ
ミドメチルピロリジン-３-イル〕チオ-１-メチル-１-カ
ルバ-２-ペネム-３-カルボン酸を得る。
【０３１７】
【表５】
【０３１８】得られたそれぞれの化合物のスペクトルデ
ータを次に示す。
【０３１９】（３Ｒ,５Ｒ）異性体。NMR δ (D2O) ppm:
1.18(d, J=7.2Hz, 3H), 1.27(d, J=6.2Hz, 3H), 1.9
(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.2〜3.6(m, 5H), 3.6〜3.8(m,
1H), 3.8〜4.1(m, 2H), 4.2(m, 2H). IR ν (KBr) c
m-1: 3360, 1750。
【０３２０】（３Ｓ,５Ｒ）異性体。NMR δ (CD3SOCD3)
ppm: 1.09(d, J=7.0Hz, 3H), 1.14(d, J=6.2Hz, 3H),
1.7〜2.0(m, 1H), 1.9〜2.2(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.0
〜3.3(m, 4H), 3.3〜3.6(m, 1H), 3.6〜3.8(m, 2H), 3.
9(m, 1H), 4.1(m, 1H). IR ν (KBr) cm-1: 3340, 176
5, 1740, 1620, 1575, 1548。
【０３２１】（３Ｒ,５Ｓ）異性体。NMR δ (D2O) ppm:
0.86(d, J=7.4Hz, 3H), 0.93(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43
(d, J=6.4Hz, 3H), 1.90(dd, J=9.0Hz, J=4.4Hz, 2H),
2.9〜3.3(m, 5H), 3.48(dd, J=13.2Hz, J=7.2Hz, 1H),
3.7〜3.8(m, 2H), 3.8〜4.0(m,2H), 4.47DHO. IR ν (K
Br) cm-1: 3400, 1750, 1585。
【０３２２】〔実施例１３〕（３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジル
チオカルバペネム誘導体のモノアリルオキシカルボニル
中間体を用いた合成
【０３２３】
【化３０】
【０３２４】（工程１）トリメチルシリル化 （３Ｓ,４Ｓ）-３-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-
４-〔（１Ｒ）-１-フェニルチオカルボニルエチル〕-１
-アリルオキシカルボニルメチル-２-アゼチジノン５.０
４ｇ（１３.３５ミリモル）のトルエン４０ml溶液にピ
リジン１.５１ml（１８.６９ミリモル）を添加し、次い
で、氷冷下、トリメチルクロロシラン２.２６ml（１７.
３６ミリモル）を滴下する。室温で１.５時間攪拌後、
水８０mlを加え分液し、水層をトルエンで再抽出して合
わせた有機層を水（２回）および飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。これに
より、油状残渣として、粗製の（３Ｓ,４Ｓ）-３-
〔（１Ｒ）-１-トリメチルシリルオキシエチル〕-４-
〔（１Ｒ）-１-フェニルチオカルボニルエチル〕-１-ア
リルオキシカルボニルメチル-２-アゼチジノン５.６１
４ｇを得る。収率９４％。
【０３２５】（工程２）閉環反応 工程１で得られた粗製の（３Ｓ,４Ｓ）-３-〔（１Ｒ）-
１-トリメチルシリルオキシエチル〕-４-〔（１Ｒ）-１
-フェニルチオカルボニルエチル〕-１-アリルオキシカ
ルボニルメチル-２-アゼチジノン５.６０ｇ（１２.４５
４ミリモル）のテトラヒドロフラン６２ml溶液に−６０
℃で１Ｍ−ｔーブトキシカリウムのテトラヒドロフラン
溶液２４.９ml（２４.９ミリモル）を滴下し、１０分間
攪拌する。同温度でヨードメタン０.４８ml（１４.９４
ミリモル）を添加し、２０分間攪拌後ジフェニル燐酸ク
ロリド２.７３ml（１２.４５ミリモル）を加え、１時間
かけて温度を氷冷温度にまで昇温させる。反応液にトル
エン１２０mlと水１２０mlを加え分液し、水層をトルエ
ンで再抽出する。有機層を合わせ、これを水（２回）、
重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。これにより油状残渣とし
て、粗製の（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホ
リルオキシ-６-〔（１Ｒ）-１-トリメチルシリルオキシ
エチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン
酸アリルエステル３.７９５ｇを得る。収率１０４％。
【０３２６】IR ν (CHCl3) cm-1：3008, 1778, 1722,
1636, 1589, 1489. NMR δ (CDCl3) ppm: 0.12(9H, s), 1.19(3H, d, J=7.2
Hz), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 3.24(1H, dd, J=3.0Hz, J
=6.8Hz), 3.3〜3.6(1H, m), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=
10.2Hz), 4.1〜4.3(1H, m), 4.6〜4.7(2H, m), 5.1〜5.
5(2H, m), 5.7〜6.0(1H, m), 7.1〜7.5(10H, m)。
【０３２７】（工程３）縮合 工程２で得られた粗製（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノ
キシホスホリルオキシ-６-〔（１Ｒ）-１-トリメチルシ
リルオキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-
３-カルボン酸アリルエステル２.５６ｇ（４.２ミリモ
ル）と（２Ｓ,４Ｓ）-１- アリルオキシカルボニル-２-
（Ｎ-スルファモイルアミノ）メチル-４-メルカプトピ
ロリジン１.４８ｇ（５.０ミリモル）とをアセトニトリ
ル１３mlに溶かし、氷冷下にジイソプロピルエチルアミ
ン０.９５ml（５.４６ミリモル）を滴下し、同温で７.
５時間攪拌する。反応後、１Ｎ塩酸６.３mlで酸性と
し、同温度で３０分攪拌した後、反応液に酢酸エチル８
０ml、氷水８０mlを加え有機層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トル
エン−酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ,５
Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-アリルオキシカルボ
ニル-５-（Ｎ-スルファモイルアミノ）メチルピロリジ
ン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチ
ル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸ア
リルエステル１.６３ｇを得る。収率：７１％ 。
【０３２８】1HNMR δ (CDCl3) ppm: 1.26(3H, d, J=7.
0Hz), 1.35(3H, d, J=6.0Hz), 1.7〜2.7(3H, m), 3.1〜
3.5(5H, m), 3.5〜3.8(1H, m), 3.9〜4.4(4H, m), 4.5
〜4.9(4H, m), 5.0〜5.5(5H, m), 5.8〜6.1(2H, m). IR ν (CHCl3) cm-1: 1772, 1691, 1410。
【０３２９】（工程４）脱保護 （１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-アリルオ
キシカルボニル-５-（Ｎ-スルファモイルアミノ）メチ
ルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）-１-ヒドロ
キシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カル
ボン酸アリルエステル３７９mg（０.６９５ミリモル）
のアセトン（１４ml）溶液に、トリフェニルホスフィン
５５mg（０.２１ミリモル）、水素化トリ-ｎ-ブチルス
ズ０.４２４ml（１.５３ミリモル）を添加し、氷冷下、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１
mg（０.０７ミリモル）を加える。同温度で４５分攪拌
し、さらに室温で１時間攪拌後、水３５ml、塩化メチレ
ン５０mlを加え分液する。水層を塩化メチレンで洗浄後
凍結乾燥することにより、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-
〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,５
Ｓ）-５-スルファモイルアミノメチルピロリジン-３-イ
ル〕チオ-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン
酸２３８mgを得る。収率：８２％（ＨＰＬＣ純度８５
％）。
【０３３０】NMR δ (D2O)ppm: 1.22(d, J=7.2Hz, 3H),
1.27(d, J=6.3Hz, 3H), 1.64-1.82(m, 1H), 2.62-2.80
(m, 1H), 3.25-2.59(m, 5H), 3.63-3.76(m, 1H), 3.84-
4.10(m, 2H), 4.16-4.29(m, 2H). IR ν (KBr) cm-1:1340, 1750。
【０３３１】〔実施例１４〕（３Ｓ,５Ｓ）ーピロリジル
チオカルバペネム誘導体のジアリルオキシカルボニル中
間体を用いた合成
【０３３２】
【化３１】
【０３３３】（工程１）トリメチルシリル化 （３Ｓ,４Ｓ）-３-〔（１Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-
４-〔（１Ｒ）-１-フェニルチオカルボニルエチル〕-１
-アリルオキシカルボニルメチル-２-アゼチジノンを、
実施例１３の工程１と同様にして、トリメチルシリル化
することにより、（３Ｓ,４Ｓ）-３-〔（１Ｒ）-１-ト
リメチルシリルオキシエチル〕-４-〔（１Ｒ）-１-フェ
ニルチオカルボニルエチル〕-１-アリルオキシカルボニ
ルメチル-２-アゼチジノンを得る。
【０３３４】（工程２）閉環反応 工程１で得られた粗製の（３Ｓ,４Ｓ）-３-〔（１Ｒ）-
１-トリメチルシリルオキシエチル〕-４-〔（１Ｒ）-１
-フェニルチオカルボニルエチル〕-１-アリルオキシカ
ルボニルメチル-２-アゼチジチノンを、実施例１３の工
程２と同様にして、閉環反応を行うことにより、粗製の
（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェノキシホスホリルオキシ
-６-〔（１Ｒ）-１-トリメチルシリルオキシエチル〕-
１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸アリル
エステルを得る。
【０３３５】（工程３）縮合 工程２で得られた粗製の（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-２-ジフェ
ノキシホスホリルオキシ-６-〔（１Ｒ）-１-トリメチル
シリルオキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム
-３-カルボン酸アリルエステル５.０５ｇ（８.３ミリモ
ル）と（２Ｓ,４Ｓ）-１-アリルオキシカルボニル-２-
（Ｎ-アリルオキシカルボニル-Ｎ-スルファモイルアミ
ノ）メチル-４-メルカプトピロリジン３.７７ｇ（９.９
４ミリモル）を用い同様の反応条件で、（１Ｒ,５Ｓ,６
Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-アリルオキシカルボニル-
５-（Ｎ-アリルオキシカルボニル-Ｎ-スルファモイルア
ミノ）メチルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１Ｒ）
-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-ペネ
ム-３-カルボン酸アリルエステル３.６５ｇを得る。収
率：７０％。
【０３３６】NMR δ (CDCl3) ppm: 1.27(3H, d, J=7.2H
z), 1.37(3H, d, J=6.2Hz), 2.5〜2.7(1H, m), 3.1〜3.
3(3H, m), 3.6〜3.8(2H, m), 4.0〜4.3(4H, m), 4.4〜
4.9(6H, m), 5.2〜5.5(6H, m), 5.7〜6.1(5H, m). IR ν (CHCl3) cm-1: 1777, 1718, 1686, 1395。
【０３３７】（工程４）脱保護 実施例１３の工程４と全く同様の条件で、（１Ｒ,５Ｓ,
６Ｓ）-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-１-アリルオキシカルボニ
ル-５-（Ｎ-アリルオキシカルボニル-Ｎ-スルファモイ
ルアミノ）メチルピロリジン-３-イル〕チオ-６-〔（１
Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-１-メチル-１-カルバ-２-
ペネム-３-カルボン酸アリルエステル３６９mg（０.５
８６ミリモル）を用い、トリフェニルホスフィン８３mg
（０.３２ミリモル）、水素化トリ-ｎ-ブチルスズ０.６
４ml（２.３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１２２mg（０.１１ミリモ
ル）で脱保護すれば、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）-６-〔（１
Ｒ）-１-ヒドロキシエチル〕-２-〔（３Ｓ,５Ｓ）-５-
スルファモイルアミノメチルピロリジン-３-イル〕チオ
-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸２０６
mgを得る。収率：８４％（ＨＰＬＣ純度８５％）。
【０３３８】NMR δ(D2O)ppm: 1.22(d, J=7.2Hz, 3H),
1.27(d, J=6.3Hz, 3H), 1.64-1.82(m, 1H), 2.62-2.80
(m, 1H), 3.26-3.59(m, 5H), 3.63-3.76(m, 1H), 3.84-
4.10(m, 2H), 4.16-4.29(m, 2H). IR ν (KBr) cm-1: 3400, 1750。
【０３３９】
【発明の効果】本発明によれば、このように、広範囲の
抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌、およびグラム陰
性菌の両者に強い抗菌性を示す新規ピロリジニルチオカ
ルバペネム誘導体および該カルバペネム誘導体を含有す
る抗菌剤さらに該カルバペネム誘導体を調製する方法が
提供される。さらに、このカルバペネム誘導体を調製す
る中間体である新規ピロリジン誘導体およびその調製方
法が提供される。
【０３４０】本発明のピロリジルチオカルバペネム誘導
体の最小細菌発育阻止濃度および細菌感染症発症予防効
果を、メロペネム（特開昭６０−２３３０７６）および
イミペネム（特開昭５５−９０９０）とそれぞれ比較す
ると、一般にグラム陽性菌にはメロペネムより強く、グ
ラム陰性菌にはイミペネムより強い。グラム陰性菌の１
種である緑膿菌に対してはイミペネム、メロペネムおよ
びメシレート（特開昭６３−１７９８７６）に比べてそ
れぞれ同等または２倍の抗菌力を示す。ウレア（特開昭
６２−１５５２７９）に比較すると、グラム陽性菌には
同等または２倍、グラム陰性菌には２倍、緑膿菌には２
倍から８倍強い抗菌力を示す。このピロリジルチオカル
バペネム誘導体は生体に対する毒性が従来のカルバペネ
ム誘導体に比べて低い。体内における分解速度が遅いた
め、長時間にわたり抗菌効果が持続する。さらに従来の
カルバペネム誘導体に比べて水溶性の度合が高いためこ
のカルバペネム誘導体を含有する注射剤として容易に利
用され得る。

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉで表されるピロリジルチオカルバペネ
    ム誘導体： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2、Ｒ
    3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、置換されていて
    もよい低級アルキル、またはアミノ基の保護基であり、
    もしくはＲ2とＲ3とが窒素原子と共に飽和もしくは不飽
    和の環式基を形成するか、またはＲ2あるいはＲ3とＲ4
    とが窒素原子２個と硫黄原子１個と共に飽和もしくは不
    飽和の環式基を形成し、該環式基はそれぞれ、さらに酸
    素、硫黄および窒素原子でなる群から選択される少なく
    とも一種を有していてもよく、該環式基はそれぞれ置換
    されていてもよく、Ｘ1は水素、または水酸基の保護基
    であり、Ｘ2は水素、カルボキシ基の保護基、アンモニ
    オ基、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり、
    そして、Ｙ2は水素、またはアミノ基の保護基であ
    る）、またはその医薬品として受容される塩。
  2. 【請求項２】前記Ｒ 1 が水素である、請求項１に記載の
    ピロリジルチオカルバペネム誘導体。
  3. 【請求項３】前記Ｘ 1 、Ｘ 2 およびＹ 2 がいずれも水素で
    ある、請求項１または２に記載のピロリジルチオカルバ
    ペネム誘導体。
  4. 【請求項４】前記Ｒ 2 が水素である、請求項１から３の
    いずれかに記載のピロリジルチオカルバペネム誘導体。
  5. 【請求項５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
    １−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
    スルファモイルアミノメチル−１−ピロリジン−３−イ
    ル］チオ−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−
    カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
    １−ヒドロキシエチル］−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
    （２−ヒドロキシエチル）スルファモイルアミノメチル
    ピロリ ジン−３−イル］チオ−１−メチル−１−カルバ
    −２−ペネム−３−カルボン酸または（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（１，１−ジオキソ
    −１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）メチルピ
    ロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
    ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム
    −３−カルボン酸である、請求項１に記載のピロリジル
    チオカルバペネム誘導体。
  6. 【請求項６】式IIで表されるピロリジン誘導体： 【化２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水
    素、置換されていてもよい低級アルキル、またはアミノ
    基の保護基であり、もしくはＲ2とＲ3とが窒素原子と共
    に飽和もしくは不飽和の環式基を形成するか、またはＲ
    2あるいはＲ3とＲ4とが窒素原子２個と硫黄原子１個と
    共に飽和もしくは不飽和の環式基を形成し、該環式基は
    それぞれ、さらに酸素、硫黄および窒素原子でなる群か
    ら選択される少なくとも一種を有していてもよく、該環
    式基はそれぞれ置換されていてもよく、Ｙ1は水素、ま
    たはメルカプト基の保護基であり、そして、Ｙ2は水
    素、またはアミノ基の保護基である）。
  7. 【請求項７】４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン
    酸誘導体の４位の水酸基をメルカプト基に変換する工
    程；２位のカルボキシ基をヒドロキシメチル基に変換す
    る工程；該ヒドロキシメチル基の水酸基をスルファミド
    化するか、又はアミノ基に変換後スルファモイル化する
    工程；を包含する、式IIで表されるピロリジン誘導体の
    製造方法： 【化３】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水
    素、置換されていてもよい低級アルキル、またはアミノ
    基の保護基であり、もしくはＲ2とＲ3とが窒素原子と共
    に飽和もしくは不飽和の環式基を形成するか、またはＲ
    2あるいはＲ3とＲ4とが窒素原子２個と硫黄原子１個と
    共に飽和もしくは不飽和の環式基を形成し、該環式基は
    それぞれ、さらに酸素、硫黄および窒素原子でなる群か
    ら選択される少なくとも一種を有していてもよく、該環
    式基はそれぞれ置換されていてもよく、Ｙ1は水素、ま
    たはメルカプト基の保護基であり、そして、Ｙ2は水
    素、またはアミノ基の保護基である）。
  8. 【請求項８】式IIIで表されるカルバペネム誘導体に、
    請求項６のピロリジン誘導体を反応させ、必要に応じて
    脱保護させることにより、請求項１のピロリジルチオカ
    ルバペネム誘導体を得る工程、を包含するピロリジルチ
    オカルバペネム誘導体の製造方法： 【化４】 （式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｘ1は水
    素、または水酸基の保護基であり、Ｘ2は水素、カルボ
    キシ基の保護基、アンモニオ基、アルカリ金属、または
    アルカリ土類金属であり、そしてＸ3は脱離基であ
    る）。
  9. 【請求項９】請求項１のピロリジルチオカルバペネム誘
    導体を有効成分とする抗菌剤。
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