KR20010029454A - 신규한 β-락탐 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
[화학식 1]
[식 중, R1은 저급알킬 또는 OH 치환저급알킬이고, R2는 H 또는 저급알킬이며, X 는 O, S 또는 NH 이고, n 은 1 내지 3 이고, R3은 -C(Ra)=NH (Ra는 H, 저급알킬 또는 치환저급알킬이다)]. 이들 화합물은, 그램양성균 특히 메티실린 내성 포도구균 및 메티실린 내성 코어그라제 음성 포도구균에 대해 우수한 항균활성을 가진다.
Description
본 발명은, 하기 화학식 [1] 로 표시되는 신규한 β-락탐화합물에 관한 것이다.
제 3 세대 세파로스포린 약제의 광범위한 임상응용에 따라 그램양성균의 분리빈도의 증가가 보여지고, 그 중에서도 메티실린 내성 포도구균 (이하, MRSA 라고 한다.) 의 분리빈도의 증가는, 그에 따른 감염증의 난치화에 의해 임상상 큰 문제가 되고 있다. 최근, MRSA 감염증에 대해 다용되고 있는 밴코마이신은 부작용 등의 이유에서 투여방법이 어려운 면이 있고, 또한 앞으로 글리코펩티드 내성균의 증대도 예상된다. 또한, 최근 메티실린 내성 코어그라제 음성 포도구균 (MRCNS) 의 분리빈도의 증가도 보고되고 있다. 이러한 점에서, 보다 안전하고 강력한 항 MRSA 활성, 항 MRCNS 활성을 갖는 약제의 개발이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명은, 그램양성균 특히 MRSA, MRCNS 에 대해 우수한 항균활성을 갖는 β-락탐약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 여러가지 검토를 행한 결과, 하기 화학식 [1] 로 표시되는 화합물이 그램양성균에 대해 강력한 효과를 나타내고, 특히 MRSA, MRCNS 에 대해 우수한 항균활성을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 [1]
[식중, R1은 저급알킬기 또는 수산기에 의해 치환된 저급알킬기이고, R2는 수소 원자 또는 저급알킬기이며, X 는 O, S 또는 NH 이고, n 은 1 내지 3 이며, R3은 -C(Ra)=NH (Ra는 수소 원자, 저급알킬기 또는 치환 저급알킬기를 나타낸다) 를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 [1]
[화학식 1]
[식중, R1, R2, R3, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르를 제조함에 있어서, 하기 화학식 [2]
[식 중, R2는 상기 정의와 동일한 의미를 가지며, R1a는 저급알킬기, 수산기에 의해 치환된 저급알킬기 또는 보호기에 의해 보호된 수산기로 치환된 저급알킬기, R4는 카르복실기의 보호기를, L 은 수산기의 활성 에스테르를 나타낸다] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 [3]
[식 중, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 가지며, R3a는 -C(Ra)=NRb (Ra는 상기 정의와 동일한 의미를 가지며, Rb 는 수소 원자 또는 이미도일기의 보호기를 나타낸다) 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다] 으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는 화학식 [2] 로 표시되는 화합물과 화학식 [3] 으로 표시되는 화합물의 티올레이트염을 반응시켜, 하기 화학식 [4]
[식 중, R1a, R2, R3a, R4, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, R1a에 있어서의 수산기의 보호기의 제거반응, R3a에 있어서의 아미노기의 보호기의 제거반응 및 그에 따른 보호기가 제거된 아미노기의 이미도일화 반응, 또는 R3a에 있어서의 이미도일기의 보호기의 제거반응, 카르복실기의 보호기의 R4의 제거반응으로부터 적절히 선택된 반응을 행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 [1], [2], [3] 및 [4] 중, R1, R1a, R2, R3및 R3a에 있어서의 저급알킬기로, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸과 같은 탄소수 1 내지 5 인 것을 들 수 있다.
또한, R1, R1a에 있어서의 수산기에 의해 치환된 저급알킬기로는, 예를 들면, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필과 같은 탄소수 1 내지 5 인 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 치환 저급알킬기의 치환기로는, 예를 들면, 수산기, 저급 알콕시기, 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급알킬기 또는 수산기 혹은 아미노기에 의해 치환된 저급알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노기, 구아니디노기, 저급알킬기 또는 수산기 혹은 아미노기에 의해 치환된 저급알킬기로 트리- 치환된 4 급 암노늄기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 저급알킬기 또는 수산기 혹은 아미노기에 의해 치환된 저급알킬기로 모노- 또는 디- 치환된 아미노 카르보닐기, 할로겐원자, 시아노기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬아미디노기, 구아니디노카르보닐기 등의 기를 들 수 있다. 이들 치환기는 적당한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 치환위치는 화학적으로 가능한 위치면 제한은 없고, 일개소 또는 복수개소, 예를 들면, 1 내지 3 개의 치환이 가능하다. 또한, 치환저급알킬기에는, 치환기인 헤테로원자를 통해 3 내지 7 원환을 형성한 것도 포함된다. 3 내지 7 원환으로는, 예를 들면 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 호모피페라진 또는 테트라히드로푸란 등의 고리를 들 수 있다.
상기 화학식 [2] 및 [4] 에 있어서의 카르복실기의 보호기 R4로는, 통상 사용되는 각종 보호기가 가능하지만, 바람직한 것은, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸과 같은 직쇄상 또는 분지쇄상으로 탄소수 1 내지 5 의 저급알킬기, 예를 들면, 2-요오드화 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 탄소수 1 내지 5 의 할로게노 저급알킬기, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸과 같은 탄소수 1 내지 5 의 저급 알콕시메틸기, 예를 들면, 아세트옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸과 같은 탄소수 2 내지 5 의 저급 지방족 아실옥시메틸기, 예를 들면, 1-에톡시카르보닐옥시에틸과 같은 1-(C1∼C5)알콕시카르보닐옥시에틸기, 예를 들면, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질과 같은 아랄킬기, 예를 들면, 알릴, 3-메틸알릴과 같은 탄소수 3 내지 7 의 저급 알케닐기, 벤즈히드릴기 또는 프탈리딜기를 들 수 있다.
또한, 화학식 [2] 및 [4] 에 있어서의 R1a에서의 수산기의 보호기, 그리고 화학식 [3] 및 [4] 에 있어서의 R3a에서의 이미도일기의 보호기 및 아미노기의 보호기로는, 통상 사용되는 각종 보호기가 가능하지만, 바람직한 것은, 예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐과 같은 탄소수 1 내지 5 의 알콕시카르보닐기, 예를 들면, 2-요오드화 에틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐과 같은 탄소수 1 내지 5 의 할로게노알콕시카르보닐기, 예를 들면, 알릴옥시카르보닐과 같은 치환 또는 비치환의 탄소수 3 내지 7 의 알케닐옥시카르보닐기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 아랄킬옥시카르보닐기, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴기를 들 수 있다.
상기 화학식 [1] 로 표시되는 화합물의 약제학적으로서 허용되는 염은 상용의 무독성염이다. 그와 같은 염으로는, 우선 분자내의 카르복실산의 염으로서, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄과 같은 무기성 염기염, 예를 들면, 트리에틸암모늄, 피리듐, 디이소프로필암모늄과 같은 유기성 염기염, 그리고 3 위 측쇄상의 4 급 암모늄 이온 등의 양전하와 함께 형성되는 분자내염을 들 수 있고, 다음으로 분자내염기의 염으로는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산 등의 무기산염, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 옥살산, 메타술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산염을 들 수 있다.
화학식 [1] 의 화합물의 무독성 에스테르로는, 카르바페넴 항균제의 2 위 카르복실기에 있어서의 약제학적으로 허용되는 관용적인 에스테르를 의미하고, 예를 들면, 아세트옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜과의 에스테르 등의 생체내에서 용이하게 가수분해되는 것을 들 수 있다.
화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르는, 그들의 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
다음에 본 발명 화합물의 제조방법에 대해 상세하게 설명한다.
하기 화학식 [2]
[화학식 2]
[식 중, R1a, R2, R4및 L 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 로 표시되는 반응성 에스테르와, 하기 화학식 [3]
[화학식 3]
[식 중, R3a, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 으로 표시되는 메르캅탄 화합물을 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 반응시키거나, 또는 화학식 [2] 로 표시되는 화합물과 화학식 [3] 으로 표시되는 화합물의 티올레이트염을 불활성용매중에서 반응시킴으로써, 화학식 [4]
[화학식 4]
[식 중, R1a, R2, R3a, R4, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
여기서 수산기의 활성 에스테르는, 예를 들면, 벤젠술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르. p-니트로벤젠술폰산에스테르, p-브로모벤젠술폰산에스테르 등의 치환 또는 비치환 아릴술폰산에스테르, 예를 들면, 메탄술폰산에스테르, 에탄술폰산에스테르 등의 탄소수 1 내지 5 의 알칸술폰산에스테르 등, 예를 들면, 트리플루오로메탄술폰산에스테르 등의 탄소수 1 내지 5 의 할로게노알칸술폰산에스테르, 예를 들면, 디페닐인산에스테르 등의 아릴인산에스테르, 예를 들면, 할로겐화수소와의 에스테르인 염소화물, 브롬화물, 요오드화물 등의 할로겐화물 등을 들 수 있다. 이와같은 수산기의 반응성 에스테르 중에서 바람직한 것으로는, p-톨루엔술폰산에스테르, 메탄술폰산에스테르, 트리플루오로메탄술폰산에스테르, 디페닐인산에스테르를 들 수 있다.
화학식 [2] 로 표시되는 화합물과 화학식 [3] 으로 표시되는 화합물에서 염기의 존재하, 화학식 [4] 로 표시되는 화합물을 얻는데 사용되는 불활성 용매로는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 헥사메틸포스포라미드 등, 또는 그들의 혼합용매를 들 수 있다.
염기로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기염기, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU) 와 같은 유기염기를 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로 DBU 를 들 수 있다. 염기는, 반응이 충분히 진행될만큼의 양이 필요하며, 화학식 [3] 으로 표시되는 메르캅탄 화합물에 대해 통상 1 내지 3 당량을 사용하여 행할 수 있다.
화학식 [3] 으로 표시되는 메르캅탄화합물은 반응이 충분히 진행될만큼의 양이 필요하며, 과량을 사용할 수 있지만, 화학식 [2] 로 표시되는 화합물에 대해 통상 1 내지 2 당량을 사용하여 행할 수 있다.
반응온도는 -78℃ 내지 +60℃의 범위에서 행해지는데, -40℃ 내지 +40℃의 범위가 바람직하다. 또한, 반응종료후는 통상의 유기화학적 수법에 의해 성적체를 취출할 수 있다.
화학식 [2] 로 표시되는 화합물과 화학식 [3] 으로 표시되는 화합물의 티올레이트염과의 반응에 의해, 화학식 [4] 로 표시되는 화합물을 제조하는데 사용되는 불활성용매로는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 헥사메틸포스포라미드 등, 또는 그들의 혼합용매를 들 수 있다.
티올레이트염은 반응이 충분히 진행될만큼의 양이 필요하며, 과량을 사용할 수 있지만, 화학식 [2] 로 표시되는 화합물에 대해 통상 1 내지 2 당량을 사용하여 행할 수 있다.
반응온도는 -78℃ 내지 +60℃ 의 범위에서 행해지는데, -40℃ 내지 +40℃ 의 범위가 바람직하다. 또한, 반응종료후는 통상의 유기화학적 수법에 의해 성적체를 취출할 수 있다.
티올레이트염은, 화학식 [3] 으로 표시되는 메르캅탄 화합물과 염기에 의해 제조할 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기염기, tert-부톡시칼륨, 나트륨메톡시드와 같은 금속알콕시드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디실라지드와 같은 금속아미드를 들 수 있다.
다음에, 얻어진 화학식 [4] 로 표시되는 화합물에서는, 필요에 맞게 공지의 방법에 따라 R1a에 있어서의 수산기의 보호기의 제거반응, R3a에 있어서의 아미노기의 보호기의 제거반응 및 그에 따른 보호기가 제거된 아미노기의 이미도일화 반응, 또는 R3a에 있어서의 이미도일기의 보호기의 제거반응, 카르복실기의 보호기 R4의 제거반응으로부터 적절히 선택하여 행함으로써, 화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물을 제조할 수 있다.
R1a에 있어서의 수산기의 보호기의 제거, R3a에 있어서의 이미도일기의 보호기 및 아미노기의 보호기의 제거, 카르복실기의 보호기 R4의 제거방법은, 산, 염기, 환원제 등으로 처리한 그 자체공지의 방법이고, 예를 들면, T.W. Greene : Protective Groups in Organic Synthesis, J.Wiley ＆ Sons Inc.,1981 을 참조할 수 있다. 산으로는, 바람직한 것은 트리플루오로아세트산, 포름산, 삼불화붕소, 염화알루미늄 등, 또는 그 혼합한 것을 들 수 있다. 염기로는, 바람직한 것은 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속탄산염, 황화나트륨 또는 황화칼륨 등의 알칼리 금속황화물, 또는 불화테트라부틸암모늄을 들 수 있다. 환원에 의한 방법으로는, 바람직한 것은 아연 및 아세트산, 수소 원자 및 팔라듐-탄소 또는 백금 등에 의한 수소화 분해 등을 들 수 있다. 또한, 0가 팔라듐 또는 2가 팔라듐과 트리-n-부틸주석히드리드와 같은 환원제를 조합시키는 수법도 사용된다.
사용되는 용매로는, 본 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란이나 디옥산 등의 에테르류, 아세트산 등의 지방산류 및 그들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도로는 적절히 냉각 또는 가열함으로써, 반응을 억제 또는 촉진하는 것이 가능하고, 바람직한 온도로는 -30℃ 내지 +40℃ 를 들 수 있다. 반응종료후는 통상의 유기화학적 수법에 의해 성적체를 취출할 수 있는데, 예를 들면, 반응혼합물의 액성을 중성부근으로 한 후, 흡착수지 등을 이용한 칼럼크로마토그래피를 거쳐, 목적화합물이 용출되는 부분을 분취하고 동결건조함으로써 반응성적체를 얻을 수 있다.
화학식 [2] 로 표시되는 화합물은 공지이고, 예를 들면, 일본 특공소 63-55514 호에 기재되어 있다.
화학식 [3] 으로 표시되는 메르캅탄 화합물은, 공지의 각종 방법, 예를 들면, K.Hofmann, Heterocyclic Chemistry vol.6(1953) ; J.V.Metzger, 동서 vol.34(1979) ; I.J.Turchi, 동서 vol.45(1986) ; Interscience Publishers, Inc. 또는 A.R.Katritzky,Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.32(1982),Academic Press 등의 총서기재의 방법 또는 그것들을 조합함으로써 제조할 수 있다. 화학식 [3] 으로 표시되는 메르캅탄 화합물의 제조방법의 일례로서, 다음식
[식 중, R5는 보호기로 보호된 이미도일기 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다. tBU 는 1,1-디메틸에틸기(tert-부틸기)를 의미한다] 을 들 수 있다. 물론, 이 제조 방법의 예로, 화학식 [3] 으로 표시되는 메르캅탄 화합물의 제조 방법에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 [1] 로 표시되는 화합물에는, 다음식
[화학식 1]
[식 중, R1, R2, R3, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖고, * 는 비대칭탄소를 의미한다] 에 나타나는 것과 같이, 카르바페넴 골격의 4위, 5위, 6위의 비대칭탄소에 의거한 광학이성체가 존재하고, 이들 이성체가, 편의상 모두 단일식으로 표시되는데, 이것에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명은 각 비대칭탄소 원자에 의거한 모든 이성체 및 이성체 혼합물을 함유하는 것이다. 그러나, 바람직한 것으로, R2가 수소 원자인 경우에는, 5위 탄소원자가 R배위의 (5R,6R) 배위 또는 (5R,6S) 배위인 화합물을 들 수 있고, R2가 저급알킬기인 경우에는, 4위 탄소원자가 R배위에서 5위 탄소원자가 S배위를 갖는 (4R,5S,6S) 배위, 또는 (4R,5S,6R) 배위인 화합물을 들 수 있다. 또한, R1이 1-히드록시에틸인 경우, 다음식
[식 중, R2, R3, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 에 나타내는 것과 같이, 8위에 있어서도 R배위인 것과 S배위의 이성체가 있고, 바람직한 것으로 R배위를 들 수 있다.
이와같은 배위를 가진 이성체를 제조하는 경우는, 화학식 [2] 로 표시되는 원료화합물에 있어서 각각 대응하는 이성체를 사용하여 행할 수 있다.
또한, 상기 화학식 [1] 에는 다음 화학식
[식 중, R1, R2, Ra, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다] 에 나타내는 것과 같은 호변(互變)이성체가 존재한다고 생각되는데, 편의상, 이들 호변이성체를 포함한 식으로, 화학식 [1] 을 대표로서 나타내고 있다.
상기 화학식 [1] 로 표시되는 본 발명 화합물은, 카르바페넴 골격의 3위에 아졸티오기를 갖고, 그 아졸기의 4위에 환상 알케닐기를 가지며, 게다가 그 고리내에 각종 이미도일치환기를 갖는 아미노기를 가진 신규한 β-락탐화합물군이고, 이들의 화합물은 우수한 항균활성을 가지며, 약제학적으로서 유용한 화합물이다.
본 발명에 의해 얻어지는 상기 화학식 [1] 을 가지는 화합물의 구체예로서는, 예를 들면, 다음의 표 1 에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
표 1 에 예시한 화합물에는 상기와 같이 입체이성체가 존재하고, 예시화합물은 모든 이성체를 포함하는 것이다.
본 발명의 상기 화학식 [1] 로 표시되는 신규 β-락탐화합물은 의약으로서 유용하다. 즉, 상기 화합물 [1] 은 스타피로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타피로코쿠스 에피데르미디스(epidermidis), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 뉴모니어(pneumoniae), 인테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 등의 그램양성균, 대장균, 프로테우스(Proteus)속균, 클레브시엘라(Klebsiella) 뉴모니어, 헤모피루스(Haemophilus) 인플루엔자, 임균, 브란하멜라균(Branhamella) 등의 그램양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 항균활성을 가지는 것이지만, 특히 그램양성균에 대한 항균력이 우수하고, MRSA 및 MRCNS 도 우수한 항균활성을 가지는 것을 특징으로 들 수 있다.
신장효소인 데히드로펩티다제(dehydropeptidase)-Ⅰ(DHP-Ⅰ) 는 천연유래의 카르바페넴 화합물을 용이하게 분해하는 것이 알려져 있는데, 카르바페넴류인 본 발명의 화학식 [1] 로 표시되는 화합물은, DHP-Ⅰ 에 대해 안정된 것도 있고 단제(單劑)사용이 가능하지만, 만약 필요한 경우에는 DHP-Ⅰ 저해제와 병용도 가능하다.
또한, 본 발명 화합물은 물리화학적 성질이 우수하고, 예를 들면, 물 또는 버퍼 등의 수용액에 대해 용해성 및 안정성이 우수한 것을 특징으로 들 수 있다.
본 발명 화합물을 세균감염증을 치료하는 항균제로서 사용하기 위한 투여형태로는, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 정맥내 주사, 근육내 주사, 직장투여 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.
상기 적당한 투여제형은, 의약상 허용되는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등에 활성 화합물을 배합함으로써 제조할 수 있다. 주사제형으로 사용하는 경우에는, 의약상 허용되는 완충제, 용해보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다.
화학식 [1] 의 화합물의 투여량은, 증상, 연령, 체중, 투여형태, 투여회수 등에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대해 하루 100 내지 3000 mg 을 1 회 또는 수회에 나누어 투여한다. 필요에 따라 감량 또는 증량할 수 있다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 물론 이것들에 의해 한정되지는 않는다.
또한, 다음의 실시예에서 사용하는 약부호의 의미는 다음과 같다.
Ph : 페닐기
TMS : 트리메틸실릴기
Me : 메틸기
ALOC : 2-프로페닐옥시카르보닐기 (알릴옥시카르보닐기)
실시예 1
a) (4R, 5R, 6S, 8R)-(2-프로페닐)-3-(디페닐포스포릴옥시)-4-메틸-6-(1-(트리메틸실릴옥시)에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트 (2.02 g, 3.53 mmol) 의 아세토니트릴 (5 ml) 용액을 0 ℃ 에서 교반하고, 여기에 수소화나트륨 (101 mg, 4.23 mmol) 의 THF (30 ml) 현탁액에 2-메르캅토-4-(4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜))티아졸 (997 mg, 3.53 mmol) 을 첨가함으로써 조제한 티올레이트염 현탁액을 천천히 첨가하고, 5 ℃ 에서 72 시간 그대로 방치한다. 반응액을 0 ℃ 에서 교반하고, 여기에 1N 염산을 첨가하여 반응액을 pH3 으로 하고 30 분간 교반한다.
반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 8.5 로 하고, 아세트산에틸로 희석하고 추출하여 유기층을 황산마그네슘 건조, 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=10∼2) 로 정제하여, 담황색 아몰파스로서 (4R, 5S, 6S, 8R)-(2-프로페닐)-3-(4-(4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜))티아졸-2-일티오)-4-메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트 (810 mg, 수율 41 %) 를 얻었다.
b) (4R, 5S, 6S, 8R)-(2-프로페닐)-3-(4-(4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜))티아졸-2-일티오)-4-메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트 (610 mg, 1.09 mmol) 를 m-클로로벤젠 (15 g) 에 용해하고 아닐린 (2.03 g, 2.2 mmol) 을 첨가하여, 실온하에서 질소기류하에 30 분간 교반한다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (62.9 mg, 0.054 mmol) 을 첨가하여 1 시간 추가 교반한다.
반응액에 포화식염수 (10 ml) 와 탄산수소나트륨 수용액 (pH 8.0∼8.5, 10 ml) 을 첨가하고 디클로로메탄으로 2 회 세정하여, 수층중의 용매를 감압하 증류시킨 후, 중합체 크로마토그래피 (CHP-20P) 로 정제하고 4 내지 8 % THF 수용액에 의한 용출분획을 모아 동결건조함으로써, 백색 아몰파스로서 (4R,5S, 6S, 8R)-3-(4-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리디니오))티아졸-2-일티오)-4-메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트 (80 mg, 수율 18 %) 를 얻었다.
c) (4R, 5S, 6S, 8R)-3-(4-(4-(1,2,5,6-테트라히드로피리디니오))티아졸-2-일티오)-4-메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트 (145 mg, 0.36 mmol) 를 0.1M 나트륨-인산완충액 (pH 7.0, 4 ml) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 1N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응액의 pH 를 8.5 로 하고, 벤질포름이미데이트 염산염 (389 mg, 2.8 mmol) 을 첨가하고 1N-수산화나트륨수용액을 추가로 첨가하여, 반응액의 pH 를 8.5 로 하고, 그대로 2 시간 교반한다. 반응액에 1N-염산을 첨가하여 pH 를 7.0 으로 하고, 디클로로메탄으로 2 회 세정하고 수층중의 용매를 감압하 증류시킨 후, 중합체 크로마토그래피 (CHP-20P) 로 정제하고 4 % THF 수용액에 의한 용출분획을 모아 동결건조함으로써, 백색 아몰파스로서, (4R,5S,6S,8R)-3-(4-(4-(1-포름이미도일-1,2,5,6-테트라히드로피리디니오))티아졸-2-일티오)-4-메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트 (40 mg, 수율 25 %) 를 얻었다.
실시예 2
실시예 1 과 동일한 방법, 단, c) 공정에서 에틸아세트이미데이트염산염을 사용함으로써, 백색아몰파스로서 (4R, 5S, 6S, 8R)-3-(4-(4-(1-아세트이미도일-1,2
,5,6-테트라히드로피리디니오))티아졸-2-일티오)-4-메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-7-온-2-카르복실레이트를 얻었다.
(참고예)
다음에 화학식 [3] 으로 나타내는 메르캅토 화합물의 구체적인 제조방법의 일례를 설명한다. 또한, 다음의 참고예에서 사용하는 약부호의 의미는 다음과 같다.
Bn : 벤질기
Et : 에틸기
ALOC : 2-프로페닐옥시카르보닐기 (알릴옥시카르보닐기)
a) 브롬화 1-벤질-4-에톡시카르보닐피리디늄 (580 g, 1.80 mol) 을 에탄올 (900 ml) 과 물 (900 ml) 의 혼합용매에 현탁시키고, 반응액을 10 ℃ 이하로 유지하면서 수소화 붕소 나트륨 (74.9 g, 1.98 mol) 을 소량씩 첨가하여, 10 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축하여 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 제거한다. 잔류물을 클로로포름 (500 ml) 에 용해시키고, 가열환류하 에틸클로로포르메이트 (215 g, 1.98 mol) 를 1 시간에 걸쳐 적하하고, 추가로 30 분간 환류를 계속하였다. 반응액을 감압하 농축후, 잔류물에 농염산 (504 g) 과 물 (150 g) 을 첨가하여 10 시간 가열환류한다. 반응액을 실온으로 하여 감압하 농축하고 이소프로필알코올 (500 ml) 을 첨가하여 교반후 석출되어 있는 결정을 흡인여과하고, 소량의 에테르로 세정하고 건조하여, 백색결정으로서 1,2,5,6-테트라히드로이소니코틴산 염산염 (151.7 g, 52 %) 을 얻었다.
b) 1,2,5,6 -테트라히드로이소니코틴산 염산염 (150 g, 0.92 mol) 을 탄산나트륨 (194 g, 1.83 mol) 을 물 (920 ml) 에서 용해한 수용액에 첨가하고, 빙냉하 2-프로페닐클로로포르메이트 (116 g, 0.96 mol) 를 1 시간에 걸쳐 적하하고, 적하후 빙냉하에서 5 시간 추가 교반한다. 별도 농염산 (191 g), 디클로로메탄 (1000 ml) 을 냉각하여 두고, 반응액을 소량씩 적하하고 분액추출하여, 수층을 디클로로메탄으로 추가로 2 회 추출하고, 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘 건조,제거하여, 백색 고형물로서 1-(2-프로페닐옥시카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로이소니코틴산 (198.9 g, quant.) 을 얻었다.
c) 1-(2-프로페닐옥시카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로이소니코틴산 (114.2 g, 0.54 mol) 을 THF (450 ml) 에 용해시키고 실온하에서 카르보닐디이미다졸 (105 g, 0.65 mol) 을 첨가하여 30 분간 교반한다. 이것을 마그네슘-디(모노-tert-부틸말로네이트) (129.6 g, 0.38 mol) 를 THF (800 ml) 에 용해한 용액에 실온하 적하하고, 적하후 하룻밤 방치한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 1N-염산, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 황산 마그네슘 건조, 제거하여, 담황색의 유상(油狀)물질로서 tert-부틸-4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜)카르보닐아세테이트 (141.4 g, 86 %) 를 얻었다.
d) tert-부틸-4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜)카르보닐아세테이트 (141.4 g, 0.46 mol) 를 디클로로메탄 (400 ml) 에 용해시키고, tert-부탄올 (33.8 g, 0.46 mol) 을 첨가하여 -15 내지 -20℃ 로 냉각하고, 교반하 염화술푸릴 (38.8 ml, 0.48 mol) 을 천천히 적하하여, 적하후 그대로 1 시간 교반한다. 반응액을 실온으로 하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액추출하고, 유기층을 황산마그네슘 건조, 제거하였다. 잔류물을 에틸렌디클로리드 (350 ml) 에 용해하고, 메탄술폰산 (12.4 g, 0.13 mol) 을 첨가하여 70 ℃ 로 온도를 올리고 4 시간 교반한다. 반응액을 실온으로 하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 분액추출하고, 유기층을 황산 마그네슘 건조, 제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 = 10∼3) 로 정제하고, 담황색의 고형물로서 클로로메틸-4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜)케톤 (52.9 g, 47 %) 을 얻었다.
e) 클로로메틸-4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜)케톤 (29.4 g, 0.12 mol) 을 에탄올 (200 ml) 과 THF (200 ml) 의 혼합용매에 용해하고, 암모늄디티오카르바메이트 (14.2 g, 0.14 mol) 를 첨가하여 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응액을 감압하 농축하고 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘 건조, 제거하여 잔류물을 에탄올 (200 ml) 과 THF (200 ml) 의 혼합용매에 용해하고, 교반하 2 시간 가열환류한다. 반응액을 실온으로 하여 감압하 농축하고, 2-메르캅토-4-(4-(1-(2-프로페닐)옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딜)티아졸 (34 g, quant.) 을 얻었다.
Claims (8)
1. 하기 화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르:
[화학식 1]
[식 중, R1은 저급알킬기 또는 수산기에 의해 치환된 저급알킬기이고 R2는 수소 원자 또는 저급알킬기이며, X 는 O, S 또는 NH 이고 n 은 1 내지 3 이며, R3은 -C(Ra)=NH (Ra는 수소 원자, 저급알킬기 또는 치환저급알킬기를 나타낸다) 를 나타낸다].
제 1 항에 있어서, n 이 2 인 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 2 항에 있어서, X 가 황원자 또는 산소원자인 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 3 항에 있어서, R1이 1-(R)-히드록시에틸인 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
제 4 항에 있어서, X 가 황원자인 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르.
하기 화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 혹은 무독성 에스테르를 제조함에 있어서, 하기 화학식 [2] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 [3] 으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는 화학식 [2] 로 표시되는 화합물과 화학식 [3] 으로 표시되는 화합물의 티올레이트염을 반응시켜, 화학식 [4] 로 표시되는 화합물을 수득하고, R1a에 있어서의 수산기 보호기의 제거반응, R3a에 있어서의 아미노기 보호기의 제거반응 및 그에 따른 보호기가 제거된 아미노기의 이미도일화 반응, 또는 R3a에 있어서의 이미도일기의 보호기의 제거반응, 카르복실기의 보호기 R4의 제거반응으로부터 적절히 선택된 반응을 행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 [1] 로 표시되는 β-락탐화합물의 제조방법.
[화학식 1]
[식 중, R1은 저급알킬기 또는 수산기에 의해 치환된 저급알킬기이고 R2는 수소 원자 또는 저급알킬기이며, X 는 O, S 또는 NH 이고 n 은 1 내지 3 이며, R3은 -C(Ra)=NH (Ra는 수소 원자, 저급알킬기 또는 치환저급알킬기를 나타낸다) 를 나타낸다],
[화학식 2]
[식 중, R2는 상기 정의와 동일한 의미를 가지며, R1a는 저급알킬기, 수산기에 의해 치환된 저급알킬기 또는 보호기에 의해 보호된 수산기로 치환된 저급알킬기, R4는 카르복실기의 보호기를, L 은 수산기의 활성에스테르를 나타낸다],
[화학식 3]
[식 중, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 가지며, R3a는 -C(Ra)=NRb (Ra는 상기 정의와 동일한 의미를 가지며, Rb 는 수소 원자 또는 이미도일기의 보호기를 나타낸다) 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다],
[화학식 4]
[식 중, R1a, R2, R3a, R4, X 및 n 은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다].
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 기재된 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르를 함유하는 의약품.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 기재된 β-락탐화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 무독성 에스테르를 함유하는 항균제.
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