JPWO2002044178A1 - 新規β−ラクタム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

式［１］：［式中、Ｒ１は低級アルキル基など；Ｒ２はＨ、低級アルキル基；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ；ｍおよびｎは０〜５で、その和が１〜５；Ｙ１はハロゲンなど；Ｙ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基など］で表わされる新規β−ラクタム化合物またはその塩もしくは無毒性エステル。この化合物はグラム陽性菌、特にメチシリン耐性ブドウ球菌およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して優れた抗菌活性を示す。

Description

技術分野
本発明は、抗菌活性を有する後記一般式［１］で表わされる新規β−ラクタム化合物に関する。
背景技術
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年ＭＲＳＡ感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳと略記する。）の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗ＭＲＳＡ活性、抗ＭＲＣＮＳ活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式［１］で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対し、優れた抗菌活性を示すことを見出し本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、
（１）一般式［１］

［式中、Ｒ^１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜５であって、かつｍとｎの和が１〜５であり、Ｙ^１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ^３）＝ＮＲ^４（ただし、Ｒ^３およびはＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^３とＲ^４はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。ただし、Ｙ^１が水素原子を表わすとき、Ｙ^２は水素原子および置換されていてもよい低級アルキル基以外の基を意味する。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（２）ｍとｎの和が３である（１）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（３）ｍとｎの和が４である（１）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（４）ＸがＳである（１）−（３）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（５）Ｒ^１が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルである（１）−（４）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
（６）一般式［１］

［式中、Ｒ^１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜５であって、かつｍとｎの和が１〜５であり、Ｙ^１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ^３）＝ＮＲ^４（ただし、Ｒ^３およびはＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^３とＲ^４はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。ただし、Ｙ^１が水素原子を表わすとき、Ｙ^２は水素原子および置換されていてもよい低級アルキル基以外の基を意味する。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式［２］

〔式中、Ｒ^１ａは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は前記と同じ意味を有し、Ｒ^５はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。］
で表わされる化合物と、一般式［３］

［式中、ｍ、ｎ、ＸおよびＹ^１は前記と同じ意味を有し、Ｙ^３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ^３）＝ＮＲ^４ａ（ただし、Ｒ^３は前記と同じ意味を有し、Ｒ^４ａは水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、またはイミドイル基の保護基を示し、またＲ^３とＲ^４ａはそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。ただし、Ｙ^１が水素原子を表わすとき、Ｙ^３は水素原子および置換されていてもよい低級アルキル基以外の基を意味する。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式「２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを反応させ、一般式［４］

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ^１およびＹ^３は前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物とし、Ｒ^１ａおよびＹ^１における水酸基の保護基の除去反応、Ｙ^１におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｙ^３におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはＹ^３におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ^５およびＹ^１におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩の製造法、
（７）前記（１）−（５）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩または無毒性エステルを有効成分として含有する医薬、および
（８）前記（１）−（５）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩または無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
発明を実施するための形態
本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルケニル基としては、例えばビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ペンテニル、４−ヘキセニルまたは３−メチル−２−ヘキセニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルのような炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシル）アミノのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル基がモノまたはジ置換したアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
５ないし７員のヘテロ環としては、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール環、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン環、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン環などが挙げられる。
置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＲ^６Ｒ^７（Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。また、Ｒ^６とＲ^７は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジンなどの５−７員環を形成してもよい。）、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７（ただし、Ｒ^６とＲ^７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ^６ａＣＯＲ^７ａ（ただし、Ｒ^６ａとＲ^７ａはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。）、−ＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７（ただし、Ｒ^６とＲ^７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７（ただし、Ｒ^６とＲ^７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ^６ａＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７（ただし、Ｒ^６ａ、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ^６ａＣＯＮＲ^６Ｒ^７（ただし、Ｒ^６ａ、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＣＯＯＣＨ_２ＯＣＯＲ^８（ただし、Ｒ^８は低級アルキル基を表わす。）といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオまたはｎ−ヘキシルチオのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキルチオ基が挙げられる。
低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニルまたはｎ−ヘキシルスルフィニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキルスルフィニル基が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシまたはｎ−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルまたはｎ−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基、またはカルバモイル基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基、またはアミノ基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよい５ないし７員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−（Ｃ_１〜Ｃ_５）低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。
水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。
前記一般式［１］で表されるβ−ラクタム化合物における、好ましい置換基Ｙ^１としては、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ_１−Ｃ_３のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フロロメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチル（−ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ_２）、ウレイドメチル（−ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ_２）、スルファモイルメチル（−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２）、スルファモイルアミノメチル（−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２）、カルバモイルなどが挙げられ、そして好ましい置換基Ｙ^２としては、水素、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ_１−Ｃ_３のアルキル基、イミノメチル（−ＣＨ＝ＮＨ）、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＮＨなどが挙げられる。
また、前記一般式［１］の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに３位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。
一般式［１］の２位カルボキシル基における無毒性エステルとは、医薬品として許容される慣用的なものを意味し、好適には例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロヘキシルアセトキシメチル、（１−メチルシクロヘキサンカルボキシ）メチル、のような（炭素数２〜１０のアルカノイル）オキシメチルエステル、例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｎ−プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−［（炭素数１〜１０のアルコキシ）カルボニルオキシ］−（炭素数１〜３のアルキル）エステル、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルエステル、フタリジルエステルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
一般式［１］で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
一般式［２］

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^５およびＬは前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物と、一般式［３］

［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ^１およびＹ^３は前記と同じ意味を有す。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式［４］

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ^１およびＹ^３は前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物またはその塩を製造することができる。
上記Ｌにおける水酸基の活性エステルとは、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。
一般式［２］で表わされる化合物と、一般式「３」で表わされる化合物から塩基の存在下、一般式「４］で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒をあげることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、のような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵと略記する。）のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものとしてＤＢＵが挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物に対して通常１〜３当量を用いておこなうことができる。
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［２］で表わされる化合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができる。
反応温度は−１００℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表わされる化合物のチオレート塩との反応により一般式「４］で表わされる化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
チオレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［２］で示される化合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができる。
反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
チオレート塩は一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。
次に、得られた一般式［４］で表わされる化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、Ｒ^１ａおよびＹ^１における水酸基の保護基の除去反応、Ｙ^１におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｙ^３におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはＹ^３におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ^５およびＹ^１におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことにより一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造することができる。
上記の基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることかできる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいフッ化テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、０価パラジウムを用いる手法も用いることができる。
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては−３０℃〜＋４０℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応生成物を得ることができる。
一般式［２］で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭６３−５５５１４号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は公知の各種の方法、例えばＫ．Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．６（１９５３），Ｊ．Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ，同書ｖｏｌ．３４（１９７９），Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ，同書ｖｏｌ．４５（１９８６），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．あるいはＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｄｖａｎｓｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３２（１９８２），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓといった叢書記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより製造することができる。
前記一般式「１］で表わされる化合物には次式

に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。
好適なものとしてＲ^２が水素の場合には、５位の炭素原子がＲ配位の（５Ｒ，６Ｒ）配位または（５Ｒ，６Ｓ）配位の化合物を挙げることができ、Ｒ^２が低級アルキル基の場合には４位の炭素原子がＲ配位で５位の炭素原子がＳ配位を有する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。
さらにＲ^１が１−ヒドロキシエチルの場合、次式

に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
また、置換基Ｙ^１の種類およびＹ^１が結合する環の種類により、異性体が存在する。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式［２］および／または［３］で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
前記一般式［１］で示される本発明化合物は、カルバペネム骨格の３位に各種の置換基を有するアゾールチオ基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。
本発明によって得られる一般式［１］を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表１に示した化合物を挙げることができる。

上記表１に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。また、Ｙ^１が置換されることにより異性体が生じる場合があるが、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
本発明の一般式［１］で表わされる新規β−ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、特にグラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。
さらに、本発明化合物［１］は各々の化合物によってその程度は異なるが、中枢性副作用が一層低減されていること、あるいは医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼーＩ（ＤＨＰ−Ｉと略記する。）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明の一般式［１］で表わされる化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。
前記の適当な投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
実施例１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１９ｍｌのアセトニトリルに１．９０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリルオキシカルボニルオキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解してなる溶液に、０．２３ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６５％）を一度に室温で加える。この混合物を１時間攪拌し、０℃まで冷却し、３．００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加える。得られた溶液を４℃で４日間冷蔵庫に保存し、次に５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの１Ｎ冷塩酸を加える。混合物を０℃で１５分間攪拌する。分液し、有機層をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を集め、蒸発乾燥させて、０．２３ｇの無色の発泡体を生ずる（約０．９７ｇの出発材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリルオキシカルボニルオキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルが回収される）。
この物質９５ｍｇを３ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に２１１ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物、２２μｌの酢酸および０．４ｍｌの水素化トリブチル錫を、室温でよく攪拌しながら加える。すぐに激しくガスが発生する。室温での攪拌を３０分間継続する。得られた懸濁液に１０ｍｌのｐＨ４．００の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をＭＣＩゲル（ＣＨＰ２０Ｐ）上でクロマトグラフィーにより精製して、０．０４５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を凍結乾燥後に白色粉末として得る。
ＩＲ：１７５５ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１２．４（Ｍ＋Ｈ）
ＨＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．２−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）
出発材料の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリルオキシカルボニルオキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルは、下記のようにして得る。
ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
２０ｍｌのテトラヒドロフランと１０ｍｌのヘキサンに２．００ｇの（１Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、２．６２ｇのブロモクロロメタン（１．３６ｍｌ、０．０２０モル）を加え、混合物を−１００℃まで冷却する。この温度でｎ−ヘキサン（０．０２０モル）にｎ−ブチルリチウムを溶解してなる−７８℃の冷１．６ｍ溶液の１２．６７ｍｌを１５分間加える。反応混合物に１０％クエン酸を加えることにより反応を停止する。分液し、有機層を１０％重炭酸カリウムと塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。油状残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルでｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２を用いて精製し、１．３４ｇの無色の油を得る。ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝２４７。この油を１５ｍｌのエタノールに溶解し、０．７０ｇのジチオカルバミン酸アンモニウムを加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、２時間還流する。混合物は水と酢酸エチルに分配される。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルを用いて精製し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共に粉砕し、０．８５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを１４０−１４１℃の融点を有する黄色結晶として得る。
ＨＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６ δ ｐｐｍ）１．９０（ｄ，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．３−２．５（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｓ，１Ｈ）；４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ）；５．７０−６．００（ｍ，１Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：（ＥＩ＋Ｑ１）Ｍ＝２８６
ＭＡ：Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ_２ Ｃ：４６．１４，Ｈ：４．９３，Ｎ：９．７８ ｆｏｕｎｄ Ｃ：４５．９６，Ｈ：４．９３，Ｎ：９．５８
ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリルオキシカルボニルオキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
２０ｍｌのアセトニトリルに２．００ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．２５６ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンと３．０６２ｇのアリル−１−ベンゾトリアゾリル炭酸塩を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。この混合物は水とエチルエステルに分配され、有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製する。生成物画分を集め、蒸発乾燥して、２．０３ｇ（０．０１０モル）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリルオキシカルボニルオキシ−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを無色の粘稠な油として得る。
ＨＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）２．４−２．７（ｍ，２Ｈ）；３．６−３．９（ｍ，２Ｈ）；４．５−４．７（ｍ，４Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２−５．５（ｍ，４Ｈ）；５．８−６．０５（ｍ，２Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；１１．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３７１
実施例２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（３Ｒ，５Ｓ）−５−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

２２ｍｌのアセトニトリルに２．２ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−４−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０℃で０．２６ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を一度に加える。混合物を０．５時間攪拌し、４．６ｇの（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−７−オキソ−３−［［（トリフルオロメチル）スルフォニル］オキシ］−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加える。得られた溶液を冷蔵庫２４°Ｃで１８時間保存する。反応混合物は水と酢酸エチルに分配され、有機層をシリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、２．８９ｇの無色の発泡体を得る。これを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５０ｍｌの１Ｎ冷塩酸で処理する。混合物を０℃で５分間攪拌する。分液し、有機相を重炭酸カリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．３０ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物、０．６ｍｌの酢酸および１１．２ｍｌの水素化トリブチル錫を、室温で攪拌しながら加える。直ぐに激しいガスの発生が起こる。室温での攪拌を３０分間続ける。得られた混合物に氷冷したｐＨ４．００の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をＭＣＩゲル（ＣＨＰ２０Ｐ）上でクロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に１．３５ｇの白色粉末を得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３−２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．１３−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７４−４．０（ｍ，２Ｈ）；４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．９０−５．００（ｄ，ｄ Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４６７．２
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５５ｃｍ^−１
出発材料の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを、下記の方法で得る。
４０ｇの（２Ｓ−シス）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルおよび２７．７ｇのシアン化テトラエチルアンモニウムを２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解してなる混合物をアルゴン下で８時間還流する。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで徹底的に抽出する。有機層をクロマトグラフィーにより１ｋｇのシリカゲルでジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５：４：１を用いて精製し、明るい茶色の油を得る。この油を２Ｎ塩酸のエタノール中で２時間還流する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分散させる。有機層を１０％重炭酸カリウムと塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルを用いて精製する。得られた生成物を１５０℃で０．１ミリバール下で蒸留し、１２．０ｇの（３Ｓ，５Ｒ）−５−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを無色の油（ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝２９９．４）として得る。これを１２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に、１０．４ｇのブロモクロロメタンを６０ｍｌのｎ−ヘキサンに溶解してなる溶液を加え、混合物を−１００℃に冷却する。得られた透明な溶液に、ｎ−ブチルリチウムをｎ−ヘキサンに溶解してなる−７８℃冷１．６Ｍ溶液５０．４ｍｌを加えて、温度が−９５℃を越えないような速度で攪拌する。この温度での攪拌を１０分間続ける。次に、１０％クエン酸を添加してその反応を停止する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で蒸発させ、無色の油を得る。これを１６０ｍｌのエタノールに溶解する。得られた透明な溶液に６．９ｇのジチオカルバミン酸アンモニウム塩を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、１時間還流する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配され、有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して、７．５４ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−４−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを明るい黄色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：２．１−２．４（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；３．００ ａｎｄ ３．０３（ｓ，ｓ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ ａｍｉｄｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ）；３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．７−３．９（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．６（ｍ，２Ｈ）；４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．１−５．４（ｍ，２Ｈ）；５．７−６．０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；１３．２３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝３４１
実施例３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−および−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸＝１：１の混合物の合成：

５ｍｌのアセトニトリルに０．２９ｇの（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解してなる溶液に、４０ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６０％）を攪拌しながら加える。直ちに、ガスの発生が起こる。ガスの発生が終了した後（約１５分間）、混合物を−１５℃まで冷却し、次に、１．５ｍｌのアセトニトリルに（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解してなる溶液を攪拌しながら加える。得られた透明な反応混合物をアルゴン下で冷蔵庫に４℃で一晩保存する。この反応混合物に２０ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの１Ｎ塩酸を加え、混合物を１５分間攪拌する。分液し、有機層を濃縮し、クロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチル：ヘキサン＝１：１；酢酸エチルおよび酢酸エチル：メタノール＝８：２を用いて精製する。最も極性の高い成分を収集し、濃縮する。残留物を高真空下で一定の重量まで乾燥し、０．１６ｇの無色の固体を得る。この固体を５ｍｌのジクロロメタンに溶解してなる溶液に、０．０２０ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）および０．５ｍｌの水素化トリブチル錫を室温で攪拌しながら加える。ガスの発生が起こり、混合物を室温で１５分間攪拌し、氷冷したｐＨ７．００の燐酸緩衝液を加え（１５ｍｌ）、分液する。水層をクロマトグラフィーによりＭＣＩ（ＣＨＰ−２０）ゲル上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製する。生成物を約８％のアセトニトリルで溶出する。生成物画分を濃縮し、凍結乾燥して、０．０７０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［（３Ｒ，４Ｒ）−および−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸＝１：１の混合物を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；３．０８−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４−３．８５（ｍ，５Ｈ）；４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４１２．３
ＩＲ（ＮＪＬ）：１７５５ｃｍ^−１
出発材料である（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを下記の方法で得る。
ａ）（ラセミ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステルの合成：
１０００ｍｌの１，２−ジクロエタンに９５．００ｇの２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸アリルエステルおよび１８３．５ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸を加えてなる混合物を室温で２０時間攪拌する。固型物を濾過して除去する。母液を１０００ｍｌの水と混合し、混合物に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．５に調整する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーにより１．７５ｋｇのシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製して、３８．７３ｇのラセミ性６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：３．３９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｄｄ，Ｊ_１＝１２Ｈｚ，Ｊ_２＝１０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５−５．００（ｍ，２Ｈ）；５．１５−５．３５（ｍ，２Ｈ）；５．７５−６．００（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝１６９
ｂ）（トランス）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
３２．９ｇのトリメチルシリシアニドと４．５ｇのアルミニウムトリイソプロポキシドの混合物に、３７．４ｇの６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステルを加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物は１Ｎ塩酸と酢酸エチルとに分配される。分液し、有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：２を用いて精製して、３２．１８ｇの（トランス）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．８５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．７０−３．９５（ｍ，３Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，２Ｈ）；５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８５−６．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝１９７．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：２２４６ｃｍ^−１
ｅ）（トランス）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルの合成：
エタノール中、２００ｍｌの２Ｎ塩酸に２０．０ｇの（トランス）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液を１８時間還流する。反応混合物は水と酢酸エチルの間に分配され、有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：２を用いて精製して、１５．００ｇの（トランス）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；２．９４−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．９０（ｍ，３Ｈ）；４．２０（ｑｕ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８３−６．０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝２４４．３
ＩＲ（ＦＬＭ）：１７４０ｃｍ^−１
ｄ）（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
５０ｍｌのジメチルホルムアミドに５．００ｇの（トランス）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを溶解した溶液に、４．００ｇのクロロジメチルテキシルシランと１．６０ｇのイミダゾールを加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。この混合物は、水と酢酸エチルに分配させる。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いて精製して、７．１ｇの油を得る。この油を５０ｍｌのテトラヒドロフランと２５ｍｌのヘキサンに溶解した溶液に、５．２４ｇのブロモクロロメタンを加え、得られた混合物を−１００℃まで冷却する。この温度で、ｎ−ヘキサン中にｎ−ブチルリチウムを溶解した−７８℃の冷１．６Ｍ溶液２５．３４ｍｌを１５分間加える。反応混合物に１０％クエン酸を加えることにより反応を停止する。分液し、有機層を１０％重炭酸カリウムと塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。油性残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲルでｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２を用いて精製して、５．０ｇの油を得、これを５０ｍｌのエタノールに溶解し、ジチオカルバミン酸アンモニウム塩で処理して２時間還流する。反応混合物は水と酢酸エチルに分配され、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。固体残留物を２５ｍｌのメタノールに溶解し、１．２０ｇのフッ化アンモニウムを加える。混合物を撹拌し、２時間還流する。溶剤を蒸発させ、残留物は水と酢酸エチルに分配される。有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルを用いて精製して、１．０５ｇの（トランス）−３−ヒドロキシ−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを白色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．５５−３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１５−５．３５（ｍ，２Ｈ）；５．５２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；１３．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝２８６
ＩＲ（ＭＩＲ）：１６６４ｃｍ^−１
実施例４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［（Ｒ）−４−（１−イミノメチル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１．５ｍｌの水に０．１ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、０．０６０ｇのホルムイミド酸ベンジルエステル塩酸塩（１：１）を攪拌しながら室温で添加する。ｐＨを７に調整する。ｐＨが８に上昇したら、別の０．０４０ｇのホルムイミド酸ベンジルエステル塩酸塩（１：１）を加える。ｐＨは約６．８まで低下し、再び上昇を始める。その工程はＨＰＬＣで保持時間が原料よりも短い生成物に完全に変換されるまで４回繰り返される。反応混合物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）で含水率３０％までのアセトニトリルで精製し、凍結乾燥して、０．０４５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［（Ｒ）−４−（１−イミノメチル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色の粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．０５−２．６（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．５０−４．００（ｍ，４Ｈ）；４．０３−４．２０（ｍ，２Ｈ）；７．４２ ａｎｄ７．４４（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ ａｍｉｄｉｎｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ）；７．９６−７．９９（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ ａｍｉｄｉｎｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体））．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４２３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５４ｃｍ^−１
出発材料（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を下記の方法で製造する。
ａ）（Ｓ）−３−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルの合成：
１００ｍｌのジクロロメタンに１５．００ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に１０．６４ｇのトリエチルアミンを加える。混合物を０℃に冷却し、１１．０４ｇのメタンスルフォニルクロリドを２０分間攪拌しながら加える。攪拌を室温で３０分間継続する。水を加える。分液し、有機層を１０％クエン酸、重炭酸カリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥および蒸発して、２２．７２ｇの（Ｓ）−３−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルを淡黄色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．０５−２．４２（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２−５．４（ｍ，３Ｈ）；５．８４−６．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：１７０２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝２５０．２
ｂ）（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
２００ｍｌのアセトニトリルに２２．４０ｇの（Ｓ）−３−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、２５．８４ｇのシアン化テトラエチルアンモニウムを加え、混合物を７５℃で１８時間攪拌する。生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製して、１１．５０ｇの（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを淡黄色の油として得る。（ｅｅ９５％キラルＧＣによる）
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．１４−２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．４８−３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２−５．４（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０２（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：２２４５ｃｍ^−１
ＭＳ（ＴＳＰ＋Ｑ１）：Ｍ＝１８０
ｃ）（Ｒ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルの合成：
４５ｍｌの２Ｎ塩酸のエタノール溶液に４．２０ｇの（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液を１８時間還流する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配され、有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製して、４．６４ｇの（Ｒ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；２．０７−２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．９６−３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．７７（ｍ，４Ｈ）；４．１７（ｑｕ，Ｊ＝７ＨＺ，２Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２−５．４（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：１７３１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝２２７
ｄ）（Ｒ）−３−クロロアセチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
５０ｍｌのテトラヒドロフランと２５ｍｌのヘキサンに５．００ｇの（Ｒ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルと５．７ｇのブロモクロロメタンを溶解した溶液に、−１００℃で、２７．５ｍｌの−７８℃の冷１．６Ｍｎ−ブチルリチウム・ｎ−ヘキサン溶液を１０分間加える。反応を１０％クエン酸を加えることにより停止する。相分離が起こる。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥して、５．２６ｇの（Ｒ）−３−クロロアセチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを無色の油として得る。ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．０７−２．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．８０（ｍ，５Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．３８（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：１６９６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＴＳＰ＋Ｑ１）：Ｍ＝２３１
ｅ）（Ｒ）−３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
１４ｍｌのエタノールに５．２０ｇの（Ｒ）−３−クロロアセチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、３．０ｇのジチオカルバミン酸アンモニウム塩を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次に１時間還流する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配され、有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝１：２を用いて精製して、４．６３ｇの（Ｒ）−３−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを明るい黄色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．９６−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；１２．３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：１６６４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝２７０
ｆ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成：
４０ｍｌのアセトニトリルに１．８９２ｇの（Ｒ）−３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．３０８ｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６５％）を加え、混合物を３０分間室温で攪拌する。得られた溶液に４．００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷凍庫に４℃で４８時間保存する。固型物を濾過により除去し、母液は水と酢酸エチルに分配される。有機層を氷冷した１Ｎ塩酸で２０分間処理する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、クロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルを用いて精製して、２．７５９ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを無色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．９５−２．３０（ｍ，３Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．７２（ｍ，５Ｈ）；３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．８２−４．９２（ｍ，１Ｈ）；５．２８−５．５０（ｍ，４Ｈ）；５．８７−６．０４（ｍ，２Ｈ）；７．０９ ａｎｄ ７．１０（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）ａｓ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｂａｍａｔｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：１７７２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝５２０．３
ｇ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：
６ｍｌのジクロロメタンに０．３０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ「３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルと２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）を溶解した溶液に、０．６０ｍｌの水素化トリブチル錫を一度にアルゴン下で室温で攪拌しながら加える。激しいガスの発生が起こる。混合物を室温で２０分間攪拌する。ｐＨ７．００の低燐酸緩衝液を加えると、分液し、水相をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率１０％までのアセトニトリルを用いて精製して、０．１３４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色の凍結乾燥品として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）；２．０８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．５８（ｍ，１Ｈ）；３．０４−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．２８−３．８０（ｍ，５Ｈ）；４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３９６．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５５ｃｍ^−１
実施例５
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｒ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１．５ｍｌの水に０．１ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、室温で０．１６ｇのエチルアセトイミデート塩酸塩を４回に分けて１５分間隔で加える。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．００に調整する。生成物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水量３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥させて、０．０７０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色の粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）；２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．２５（，ｓ，３Ｈ）；２．３８−２．５８（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４７−４１０（ｍ，５Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４３７．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５３ｃｍ^−１
実施例６
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（Ｒ）−４−（１−カルバムイミドイル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１．５ｍｌの水に０．１０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、０．０５０ｇの１−アミジノ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩を加え、次に１０％重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを７．００に調整する。攪拌を１時間継続する。生成物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥させて、０．０１５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（１−カルバムイミドイル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）；２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．５２（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．９０（ｍ，５Ｈ）；４．１４−４．２６（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４３８．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５１ｃｍ^−１
実施例７
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［（Ｓ）−４−（１−イミノメチル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１．５ｍｌの水に０．０６０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、０．１６０ｇのホルムイミド酸ベンジルエステル塩化物を０．０４０ｇずつに分けて１５分間隔で室温で攪拌しながら加える。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを７に調整する。反応混合物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥させて、０．０３０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［（Ｓ）−４−（１−イミノメチル−ピロリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色の粉末として得る。ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．０５−２．６（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．５０−４．００（ｍ，４Ｈ）；４．０３−４．２０（ｍ，２Ｈ）；７．４３ ａｎｄ７．４５（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ ａｍｉｄｉｎｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体））；７．９６ ａｎｄ ８．００（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ ａｍｉｄｉｎｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体））．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４２３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５４ｃｍ^−１
出発材料（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を下記の方法で製造する。
ａ）（Ｒ）−３−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルの合成：
１００ｍｌのトルエンに１６．８４ｇのメタンスルホン酸を混合した混合物に、０°Ｃで１７．７３ｇのトリエチルアミンと４７．８８ｇのトリフェニルホスフィンを攪拌しながら加える。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、混合物を２５０ｍｌのトルエンに２５．００ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に加える。得られた混合物に、３８．３８ｇのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを１０分間にわたり加え、この混合物を２時間攪拌しながら８０℃まで加熱する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配される。分液し、有機層を１０％クエン酸、重炭酸カリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２を用いて精製して、２８．２ｇの（Ｒ）−３−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルを淡黄色の油として得る（ｅｅ９６％キラルＧＣによる）。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．０５−２．４２（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．２−５．４（ｍ，３Ｈ）；５．８４−６．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：ｎＳＯ_２＝１６９２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝２５９
ｂ）（Ｓ）−３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
（Ｒ）−３−［（メチルスルフォニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルを対掌体と同じ連続工程により（Ｓ）−３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルに変換する（実施例４参照）。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．９６−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；１２．４３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１６６５ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＝２７０
ｃ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成：
４０ｍｌのアセトニトリルに１．８９ｇの（Ｓ）−３−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．３０８ｇの水素化ナトリウムを攪拌しながら加える。激しいガスの発生が起こり、攪拌を１５分間継続する。混合物を０°Ｃに冷却し、２０ｍｌのアセトニトリルに４．００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液を攪拌しながら加える。得られた溶液を冷蔵庫に４℃で４日間保存する。得られた懸濁液を５０ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの氷冷した１Ｎ塩酸で効果的に攪拌しながら希釈する。攪拌を０°Ｃで１５分間継続する。分液し、有機層を水と重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲルでジクロロメタン：酢酸エチル＝７：３を用いて精製して、２．４５６ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを無色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．５５（ｍ，５Ｈ）；３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．６９−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）５．２０−５．３０（ｍ．２Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．８８−６．００（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７７３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝５２０．３
ｄ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：
３０ｍｌのジクロロメタンに１．６８ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．１３３ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物を攪拌しながら加える。得られた溶液を０°Ｃに冷却し、５．０ｍｌの水素化トリブチル錫を一度に攪拌しながら加える。混合物を０°Ｃで１５分間攪拌する。ガム質が形成される。５０ｍｌのｐＨ７．００の氷冷した燐酸緩衝液を加えて、分液する。有機層を５０ｍｌのｐＨ７．００の燐酸緩衝液で抽出し、水層を５０ｍｌのジクロロメタンで逆洗浄する。水層をわずかに濃縮し、クロマトグラフィーによりＭＣＩゲル上で含水率２０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥後に０．７３ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）；２．０４−２．２３（ｍ，１Ｈ）：２．３７−２．５５（ｍ，１Ｈ）；３．００−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．６０（ｍ，３Ｈ）；３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．１２−４．３２（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３９６．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５３ｃｍ^−１
実施例８
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｓ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１．５ｍｌの水に０．１ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、室温で０．１６ｇのエチルアセトイミデート塩酸塩を４回に分けて１５分の間隔で加える。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．００に調整する。生成物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥させて、０．０５０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｓ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．６−（ｍ，１Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．４０−４．００（ｍ，７Ｈ）；４．００−４．３０（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４３７．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７６０ｃｍ^−１
実施例９
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｒ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

５ｍｌの水に０．５５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、室温で攪拌しながら３．００ｇのエチルアセトイミデート塩酸塩を１０分間隔で２００ｍｇに分けて加える。反応の間、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７に調整する。生成物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に０．３８５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｒ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：ｃａ ３：２ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体）ａｔ ｔｈｅ ａｍｉｄｉｎｅ １．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ａｎｄ １．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．１６ ａｎｄ ２．３８（ｓ，ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ）；２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ）；２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５５−４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；５．７０−５．９４（ｍ，１Ｈ）；７．５６−７．６０（ｓ ３：２ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４３７．３
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５６ｃｍ^−１
出発材料の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を下記の連続工程により調製する。
ａ）（Ｒ）−２−クロロアセチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
４６０ｍｌのテトラヒドロフランと１３５ｍｌのヘキサンに１７．６０ｇの（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−エチルエステルと１９．８８ｇのブロモクロロメタンを溶解した溶液に、−１００℃で、１０分間にわたり、ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した−７８℃の冷溶液９８ｍｌを加え、その混合物を−１００℃で１５分間攪拌する。４６０ｍｌの１０％クエン酸を加えることにより反応を停止し、５００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機層をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いて精製して、１２．０２ｇの（Ｒ）−２−クロロアセチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを油として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３．δ ｐｐｍ）：１．８６−２．０７（ｍ，３Ｈ）；２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４８−３．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．３７（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．６５（ｍ，３Ｈ）；５．１８−５．３７（ｍ，２Ｈ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１６９１ｃｍ^−１
ＭＳ（＋ｃ ＥＩ）：Ｍ−Ｏａｌｌｙｌ＝１７４
ｂ）（Ｒ）−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
１７０ｍｌのエタノールに８．５０ｇの（Ｒ）−２−クロロアセチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルと４．８０ｇのジチオカルバミン酸アンモニウム塩を加えた混合物を室温で２０分間攪拌し、次に４時間加熱して環流する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配される。分液し、有機層をクロマトグラフィーによリシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１を用いて精製し、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化した後、５．５０ｇの（Ｒ）−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを白色の固体として得る。
ｍ．ｐ．：９１℃
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．５４−４．７１（ｍ，２Ｈ）；４．８０−４．８８（ｍ，１Ｈ）；５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８６−６．００（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）；１１．３（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１６３９ｃｍ^−１
ＭＳ（＋ｃ ＥＩ）：Ｍ＝２７０．１
（ｅｅ＞９９％キラルＧＣによる）
ｃ）（Ｓ）−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
上記と同じ連続工程により、（Ｓ）−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルを（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アリルエステル２−エチルエステルから得る（ｅｅ＞９９％キラルＧＣによる）。
ｄ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−［（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成：
３５ｍｌのアセトニトリルに１．４９ｇの（Ｒ）−２−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．２４ｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６５％）を加え、混合物を３０分間０°Ｃで攪拌する。得られた溶液に３．５０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷凍庫２４°Ｃで６６時間保存する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配される。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝２：１を用いて精製して、２．２４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを淡黄色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１２（ｓ，９Ｈ）；１．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４７−３．７０（ｍ，２Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．４０−４．５５（ｍ，２Ｈ）；４．６０−４．８５（ｍ，２Ｈ）；４．９５−５．５０（ｍ，５Ｈ）；５．６０−６．００（ｍ，２Ｈ）；７．０１−７．１４（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）ａｓ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｂａｍａｔｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体））．ＩＲ（ＦＬＭ）：１７８３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝５９２．１
ｅ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｒ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：
２０ｍｌの酢酸エチルに２．１６ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、２０ｍｌの氷冷した１Ｎ塩酸を加え、混合物を０°Ｃで１時間攪拌する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。固体の残留物を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．１２８ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物、０．４９ｍｌの氷酢酸および５．８ｍｌの水素化トリブチル錫を加える。激しいガスの発生が起こる。混合物を室温で２０分間攪拌する。得られた混合物２４０ｍｌのｐＨ７．００の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥後に１．０７ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−｛（Ｒ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０−２．２（ｍ，３Ｈ）；２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．４５（ｍ，５Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，１）；４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．７３（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３９６．２
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５９ｃｍ^−１
実施例１０
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｓ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成

１０ｍｌの水と５ｍｌのアセトニトリルに０．５０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を溶解した溶液に、５．００ｇのエチルアセトイミデート塩酸塩を２００ｍｇずつに分けて５分間の間隔をあけて超音波浴中で室温で攪拌しながら加える。反応中１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを７に調整する。生成物をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥後に（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−｛（Ｓ）−４−［１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）： ｃａ ３：２ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体）ａｔ ｔｈｅ ａｍｉｄｉｎｅ １．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ａｎｄ １．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ；１．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；２．１７ ａｎｄ ２．３９（ｓ，ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ）；２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ）；２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．５５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；５．２０−５．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５４−７．５８（ｓ ３：２ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝４３７．４
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５６ｃｍ^−１
出発材料（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を下記の連続工程により得る。
ａ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘブト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成：
３０ｍｌのアセトニトリルに１．２８ｇの（Ｓ）−２−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、０．２０６ｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６５％）を加え、混合物を３０分間０°Ｃで攪拌する。得られた溶液に３．００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｓ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷凍庫２４°Ｃで１３８時間保存する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配される。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝２：１を用いで精製して、１．８６ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを淡黄色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１２（ｓ，９Ｈ）；１．０５ ａｎｄ １．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ）；１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４７−３．７０（ｍ，２Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．４０−４．５５（ｍ，２Ｈ）；４．６０−４．８５（ｍ，２Ｈ）；４．９５−５．５０（ｍ，５Ｈ）；５．６０−６．００（ｍ，２Ｈ）；７．０１ ａｎｄ ７．１４（ｓ，ｓ １：１ ｔｏｇｅｔｈｅｒ １Ｈ）ａｓ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｂａｍａｔｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７７８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝５９２．１
ｂ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：
２０ｍｌの酢酸エチルに１．８０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、２０ｍｌの氷冷した１Ｎ塩化酸を加え、混合物を０°Ｃで１時間攪拌する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。固体の残留物を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．１０６ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物、０．４１ｍｌの氷酢酸および４．８４ｍｌの水素化トリブチル錫を加える。激しいガスの発生が起こる。混合物を室温で２０分間攪拌する。得られた混合物２４０ｍｌのｐＨ７．００の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層に生成した結晶を濾過により収集して、０．８４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。母液をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、さらに０．１００ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸が生成物画分濃縮の際に結晶性白色粉末として得る。融点：２１９℃（分解）。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６，δ ｐｐｍ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０−２．２（ｍ，３Ｈ）；２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．４５（ｍ，５Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，１）；４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．７３（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３９６．２
ＩＲ（ＮＪＬ）：１７４６ｃｍ^−１
実施例１１
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１４０ｍｌの酢酸エチルに１３．８７ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（３Ｒ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、１４０ｍｌの氷冷した１Ｎ塩酸を加え、混合物を０°Ｃで１時間攪拌する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１．３１ｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物、２．６４ｍｌの氷酢酸および４４．７ｍｌの水素化トリブチル錫を加える。激しいガスの発生が起こる。混合物を室温で１０分間攪拌する。得られた混合物に７００ｍｌのｐＨ７．００の燐酸緩衝液を加える。分液し、水相をクロマトグラフィーにより７００ｍｌのＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率１５％までのアセトニトリルを用いて精製する。生成物画分を濃縮することにより結晶化が起こり、６．２９ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を２３８℃の融点（分解）を有する白色結晶粉末として得る（母液を凍結乾燥することにより、さらに１．６０ｇの表題の化合物を非晶質粉末として得る。）。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．７４−４．１０（ｍ，５Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）Ｍ＋Ｈ＝４２６．３
ＭＡ ｃａｌｃ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２ Ｃ：５０．８１％ Ｈ：５．４５％ Ｎ：９．８８％ ｆｏｕｎｄ（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｆｏｒ＋０．９７％Ｈ_２Ｏ；カール フィシャー法で決定）Ｃ：５０．８９％ Ｈ：５．４２％ Ｎ：９．８５％
実施例１１ａ
実施例１１で製造される副生成物として、０．４１ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を凍結乾燥後に白色の粉末として得る。

ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．３６−２．５４（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．７７−４．１３（ｍ，５）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；５．５５−５．６５（ｍ，２Ｈ）；５．９４−６．０７（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７５８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）Ｍ＋Ｈ＝４２６．３
出発材料の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−（３Ｒ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを下記の連続工程により得る。
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シリルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
２８００ｍｌのジメチルホルムアミドに２８０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、１４２ｇのイミダゾールを加える。得られた溶液に０°Ｃで３０分間に２４８．８ｇのクロロジメチルテキシルシランを加え、次に、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物はヘキサンと水に分配される。有機層を１０％クエン酸と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で蒸発させ、高真空下で一定の重量（３９６．８ｇ）まで乾燥させ、その内の３９０ｇを３５００ｍｌのジクロロメタンに溶解する。得られた溶液に０°Ｃで１３７．８ｍｌのトリエチルアミンを一度に加え、５００ｍｌのジクロロメタンに１４３ｇのメタンスルホニルクロリドを溶解した溶液を３０分間にわたり加える。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。分液し、有機層を１０％クエン酸と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で蒸発させ、高真空下で一定の重量まで乾燥させ、４５０．０ｇの明るいオレンジ色の油を得る。この油を２５００ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に２００ｇのシアン化テトラエチルアンモニウムを加え、混合物を加熱して１８時間環流させる。反応混合物を室温まで冷却し、２０００ｍｌのヘキサンと５５００ｍｌの水を加える。分液し、軽い方の層を３０００ｍｌの水とアセトニトリル＝２：１の混合物で洗浄する。水層を２０００ｍｌのヘキサンで抽出する。集めたヘキサン画分を１０００ｍｌのアセトニトリルで４回抽出し、集めたアセトニトリル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、２２７ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シリルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを明るい茶色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．０５（ｓ，３Ｈ）；−．０３（ｓ，３Ｈ）；０．７５−０．９０（ｍ，１２Ｈ），１．５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３０−４．２０（ｍ，６Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：２２４６ｃｍ^−１
ＭＳ（＋ｃＥＩ）：Ｍ−ＣＨ３＝３３７．２
ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルの合成：
８．０ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シリルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した８０ｍｌの２Ｎ塩酸エタノール溶液を加熱して、１８時間環流する。反応混合物は水と酢酸エチルに分配させる。有機層を１０％重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、蒸発させて、５．００ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０４−３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．５８−３．８１（ｍ，５Ｈ）；４．０３−４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｑｕ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７３１および１６７７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＋Ｈ＝２５８．１
ｃ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリメチルシリルオキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルの合成：
５１．５ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルと３２．３０ｇのヘキサメチルジシラザンと０．２２８ｇの３，４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンとの混合物を７５°Ｃで１時間加熱する。生成物を１１０°Ｃ、０．０６ミリバールで分別蒸留することにより精製して、６２．３４ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリメチルシリルオキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１０（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）；３．１４−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．８０（ｍ，５Ｈ）；３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｑｕ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７３４ ａｎｄ １７０１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）：Ｍ＋Ｈ＝３３０．４
ｄ）（４Ｒ，２Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルオキシメチル−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
２００ｍｌのテトラヒドロフランと１００ｍｌのヘキサンに２０．００ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−トリメチルシリルオキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルと１５．７０ｇのブロモクロロメタンを溶解した溶液に、−１００°Ｃで３０分間にわたり、−７８°Ｃの冷１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液７５．８ｍｌを加える。混合物を−１００°Ｃで１５分間撹拌する。反応混合物に１０％クエン酸を加えることにより反応を停止する。分液し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で蒸発させる。残留した無色の油（１９．７４ｇ）を２００ｍｌのエタノールに溶解する。得られた溶液に７．８１ｇのジチオカルバミン酸アンモニウム塩を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に加熱して２時間環流する。反応混合物は、ｐＨ１０．００で水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに分配される。分液し、水層を酢酸エチルと混合する。ｐＨを５．００に調整し、分液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて得られた１６．４６ｇの淡黄色の発泡体を１６０ｍｌのアセトニトリルに溶解する。得られた溶液に６．５８ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンと１４．１６ｇのアリル１−ベンゾトリアゾリル炭酸塩を加え、混合物を３０分間室温で撹拌する。反応混合物は、ｐＨ１０．０で水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに分配される。分液し、水層を酢酸エチルと混合する。ｐＨを５．００に調整し、分液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン：酢酸エチル＝８５：１５を用いて精製して、１０．９８ｇの（４Ｒ，２Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルオキシメチル−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを無色の発泡体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．１７−２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．７４−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．４４（ｍ，３Ｈ）；４．５７−４．７０（ｍ，４Ｈ）；５．２０−５．４４（ｍ，４Ｈ）；５．８４−６．０４（ｍ，２Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；１１．９０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７４４ ａｎｄ １６７１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３８５．２
ｄ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成：

２００ｍｌのアセトニトリルに１０．９０ｇの（４Ｒ，２Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルオキシメチル−４−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、１．１３ｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６５％）を加え、混合物を０°Ｃで３０分間撹拌する。得られた溶液に１６．２０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、その混合物を冷凍庫２４°Ｃで７２時間保存する。固形物を濾過により除去し、廃棄する。母液は３００ｍｌの１０％重炭酸ナトリウムと３００ｍｌの酢酸エチルとに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより１ｋｇのシリカゲルでヘキサン：酢酸エチル＝２：１を用いて精製して、１４．１４ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１２（ｓ，９Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．２８−３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．９２（ｍ，３Ｈ）；３．９２−４．４８（ｍ，６Ｈ）；４．５７−５．００（ｍ，６Ｈ）；５．１７−５．５２（ｍ，６Ｈ）；５．１７−５．５２（ｍ，６Ｈ）；５．８４−６．００８（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７８３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝７０６．４
実施例１２
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシメチル−１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１ｍｌの水に０．０６０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を加えて得られた懸濁液に、０．２００ｇのエチルアセトイミデート塩酸塩を０．０２５ｇずつに分けて１０分間隔で加える。１０％重炭酸ナトリウムを加えることによりｐＨを７．００に維持する。反応混合物をＭＣＩゲル（ＣＨＰ−２０）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製し、凍結乾燥後に０．０４０ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシメチル−１−（１−イミノ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル｝−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．２０ ａｎｄ ２．３０（１：１，ｓ，ｔｏｇｅｔｈｅｒ ３Ｈ）；２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．１０−３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．７４−４．１０（ｍ，５Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．５０（１：１，ｓ，ｔｏｇｅｔｈｅｒ１Ｈ）ａｓ １：１ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ａｍｉｎｄｉｎｅ ｒｏｔａｍｅｒｓ（回転異性体）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７３８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ＋Ｑ１）Ｍ＋Ｈ＝５０９．４
実施例１３
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

１５ｍｌの酢酸エチルに１．４５ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、１５ｍｌの氷冷した１Ｎ塩酸を加え、混合物を０°Ｃで４５分間激しく撹拌する。分液し、有機層を水、重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、高真空下で乾燥させて一定の重量にする。残留物を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．１５０ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物、０．３０ｍｌの酢酸および５．００ｍｌの水素化トリブチル錫を急速に連続して加える。混合物を５分間撹拌し、次に３０ｍｌのｐＨ７．００の氷冷した燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をクロマトグラフィーによりＭＣＩゲル（４００ｍｌ）上で含水率３０％までのアセトニトリルを用いて精製する。生成物を約１０％アセトニトリルで溶出する。生成物の画分を混合し、約１０ｍｌの容積まで濃縮し、凍結乾燥して０．６２ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３−［４−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を白色粉末として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，δ ｐｐｍ）：１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）； ２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ）；３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．７５−４．００（ｍ，５Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＮＪＬ）：１７６２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＝４２６．３
出発材料の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを下記の連続工程により製造する。
ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シリルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
２００ｍｌのジメチルフォルムアミドに２０．００ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸アリルエステルおよび１０．１５ｇのイミダゾールを溶解した溶液に、−１０°Ｃで１７．７７ｇのクロロジメチルテキシルシランを１０分間にわたり撹拌しながら加える。撹拌を室温で１時間継続する。反応混合物は、水とヘキサンとに分配される。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２２．７５ｇの無色の油を得、これを２００ｍｌのジクロロメタンと７．９５ｇのトリエチルアミンに溶解する。混合物を−１０°Ｃに冷却し、５０ｍｌのジクロロメタンに８．２５ｇのメタンスルフォン酸塩化物を溶解した溶液を撹拌しながら１０分間にわたり加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物は、水と酢酸エチルに分配される。有機層を１０％クエン酸、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２２．７５ｇの無色の油を得、これを２００ｍｌのアセトニトリルに溶解する。得られた溶液に９．３４ｇのシアン化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を加熱して１８時間環流する。得られた混合物２２００ｇのシリカゲルを加え、溶剤を蒸発させる。得られた茶色の残留物を１ｋｇのシリカゲルのカラムに充填し、生成物をヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出して、５．９２ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シリルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを明るい黄色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１０（ｓ，３Ｈ）；−０．０９（ｓ，３Ｈ）；０．７５−０．９０（ｍ，１２Ｈ），１．５−１．６５（ｍ，１Ｈ）；２．３１−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．９０−３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．６６−４．１０（ｍ，４Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８−５．４０（ｍ，２Ｈ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：２２４７ｃｍ^−１
ＭＳ（＋ｃＥＩ）：Ｍ−ＣＨ_３＝３３７．２
ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−トリメチルシリルオキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルの合成：
２Ｎ塩酸エタノール溶液に５．３０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シリルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液を加熱して１８時間環流する。反応混合物は、水と酢酸エチルの間に分配させる。有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留油を５０ｍｌのトルエンに溶解し、３．２７ｇのトリメチルクロロシランと３．０４ｇのトリエチルアミンを０°Ｃで撹拌しながら加える。混合物を０°Ｃで１時間撹拌する。反応混合物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いて精製して、３．１６ｇの（３Ｓ，５Ｓ）−５−トリメチルシリルオキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１０（ｓ，９Ｈ）；１．１８ ９ｔｒ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．９２（ｍ，５Ｈ）；４．０８（ｑｕ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．０８−５．３０（ｍ，２Ｈ）；５．７７−５．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＦＬＭ）：１７３４，１７０１ｃｍ^−１
ＭＳ（＋ｃＥＩ）：Ｍ＝３２９．２
ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルオキシメチル−４−（２−メルカプトチアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルの合成：
３０ｍｌのテトラヒドロフランと１５ｍｌのヘキサンに３．１０ｇの（３Ｓ，５Ｓ）−５−トリメチルシリルオキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−エチルエステルと２．４３ｇのブロモクロロメタンを溶解した溶液に、−１００°Ｃで１１．７６ｍｌの−７８°Ｃの冷１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を１５分間にわたり加える。混合物を−１００°Ｃで１５分間撹拌し、次に１０％のクエン酸を加えて反応を停止する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留油を３０ｍｌのエタノールに溶解する。得られた混合物に１．２７ｇのジチオカルバミン酸アンモニウム塩を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、さらに３０分間環流する。反応混合物は、ｐＨ１０で水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの間に分配させる。分液し、水層を酢酸エチルと混合する。ｐＨを４．００に調整し、分液する。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残っている明るい黄色の発泡体（２．０８ｇ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解する。得られた溶液に０．８１ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンと１．７５ｇのアリル１−ベンゾトリアゾリル炭酸塩を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物は、ｐＨ１０で水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの間に分配させる。分液し、水層を酢酸エチルと混合する。ｐＨを４．００に調整し、分液する。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン：酢酸エチル＝８：２を用いて精製して、１．３１ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルオキシメチル−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを白色の固体として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１．９２−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．４０（ｍ，４Ｈ）；４．４０−４．５５（ｍ，４Ｈ）；５．２０−５．４４（ｍ，４Ｈ）；５．８４−６．０６（ｍ，２Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；１１．７０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７４３ ａｎｄ １６６６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝３８５．２
ｄ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［４−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−２−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの合成：

２０ｍｌのアセトニトリルに１．２９ｇの（４Ｓ，２Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルオキシメチル−４−（２−メルカプト−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に０．１４６ｇの水素化ナトリウム（鉱油中約６５％）を加え、その混合物を０°Ｃで３０分間撹拌する。得られた溶液に２．１３ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷凍庫２４°Ｃで７２時間保存する。反応混合物は３０ｍｌの１０％重炭酸ナトリウムと３０ｍｌの酢酸エチルとの間に分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン：酢酸エチル＝２：１および１：１を用いて精製して、１．５８ｇの（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−４−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−アリルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルスルファニル□−４−メチル−７−オキソ−６−［（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシ−エチル］−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルを無色の油として得る。
ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−０．１２（ｓ，９Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．５４（ｍ，２Ｈ）；４．００−４．５０（ｍ，６Ｈ）；４．５５−４．６７（ｍ，４Ｈ）；４．６８−４．９０（ｍ，２Ｈ）；５．１８−５．５２（ｍ，６Ｈ）；５．８４−６．０８（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＭＩＲ）：１７８３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ＝７０６．５
実施例１４
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［４−（６−メチルピペリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合溶媒に溶かし０℃に冷却する。この溶液に２Ｎ塩酸水を加えてｐＨを２−３に調製し、２０分間撹拌する。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．０４１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、水素化トリブチル錫（０．６９ｍｌ，２．５７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を順次加える。１０分後、反応溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０，２０ｍｌ）にあけて分液し有機層を水で２回抽出する。水層をジクロロメタンで２回洗浄後、水層中の有機溶媒を減圧下除去し、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製する。２−４％のテトラヒドロフラン水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［４−（６−メチルピペリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（６７．６ｍｇ，６０％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３９４，２９６９，１７６２，１５９６，１３９０，１２６２，１１４６，１０３５ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．１５（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．５７（５Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
出発原料の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルは、下記のようにして得る。
ａ）１−アリル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの合成：

６−メチルニコチン酸メチル（３．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液にベンジルブロミド（２．６ｍｌ，２１．９ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間攪拌する。室温まで冷却後、上澄みを除き残渣にヘキサンを加え、生成した結晶を濾取する。この結晶をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加える。１時間攪拌した後、酢酸エチル／食塩水に反応溶液をあけ、分液する。水層を酢酸エチルで２回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、油状物（４．７８ｇ）を得る。上記で得た油状物（２．５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸（２．５ｍｌ）、パラジウムカーボン（１ｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌する。触媒を濾別した後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解する。この溶液に０℃でクロロギ酸アリル（１．９ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６ｍｌ，５４．５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル／食塩水にあけて分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１−アリル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（６８５ｍｇ，２７％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ）．
ｂ）５−（クロロアセチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリルの合成：

１−アリル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（６８５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）とブロモクロロメタン（０．３０ｍｌ，４．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に−１００℃でｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液，２．６８ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５−（クロロアセチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル（２５２ｍｇ，３４％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ）．
ｃ）５−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリルの合成：

５−（クロロアセチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル（２５２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に０℃でジチオカルバミン酸アンモニウム（１２８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌する。減圧下溶媒を留去した後、エタノール（１０ｍｌ）を加え、還流下２時間撹拌する。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−ＮａＯＨ水に溶解しクロロホルムで洗浄する。水層を塩酸で酸性化し、クロロホルムで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去することにより、５−（２−メルカプト１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル（１９６ｍｇ，６８％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ｄ）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルの合成：

５−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル（１８５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．４ｍｌ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌する。この溶液に（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルのアセトニトリル溶液（３０％，１．７７ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１５時間静置する。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１６４ｍｇ，４３％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７０−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９１−６．０３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例１５
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の合成：

アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．９ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．００４６ｍｌ，０．０８０ｍｍｏｌ）、水素化トリブチル錫（０．０７７ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を順次加える。１０分後、反応溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０，５ｍｌ）にあけて分液し、有機層を水で２回抽出する。水層をジクロロメタンで２回洗浄後、水層中の有機溶媒を減圧下除去し、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製する。２−４％のテトラヒドロフラン水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２．４ｍｇ，１７％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８７，２９６８，１７６２，１５９７，１３８７，１２６２，１１４５，１０４４ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５２−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．１１（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ）．
出発原料のアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートは、下記のようにして得る。
ａ）メチル（２ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートの合成：

１−アリル４−メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（６３７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．２５ｍｌ，４．３７ｍｍｏｌ）、水素化トリブチル錫（４．６ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を順次加える。１０分後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけて分液し、水層をクロロホルムで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ，５３％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０８（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ｂ）１−アリル４−メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成：

メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２６ｍｌ）に溶解し、酢酸（０．５ｍｌ）、パラジウムカーボン（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下で２０時間撹拌する。触媒を濾別した後、溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解する。この溶液に０℃でクロロギ酸アリル（０．０９７ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル／食塩水にあけて分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１−アリル４−メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５３．６ｍｇ，１６％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．００（１Ｈ，ｍ）．
ｃ）アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（クロロアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：

１−アリル４−メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５３．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とブロモクロロメタン（０．０１５ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に−１００℃でｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液，０．１４ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（クロロアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ，７３％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．５６−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．００（１Ｈ，ｍ）．
ｄ）アリル（２ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：

アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（クロロアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に０℃でジチオカルバミン酸アンモニウム（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌する。減圧下溶媒を留去した後、エタノール（１．６ｍｌ）を加え、還流下２時間撹拌する。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ）を定量的に得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．００（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ｅ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの合成：

アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌する。この溶液に（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルのアセトニトリル溶液（３０％，０．３８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１５時間静置する。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶解し０℃に冷却する。この溶液に酢酸（０．０８３ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ，０．７２ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、冷蔵庫で３０時間静置する。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１８ｍｇ，３０％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８４−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．０５−２３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．８８−６．０５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
産業上の利用の可能性
本発明β−ラクタム化合物はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。

Claims (8)

1. 一般式［１］
   

   

   ［式中、Ｒ^１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜５であって、かつｍとｎの和が１〜５であり、Ｙ^１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ^３）＝ＮＲ^４（ただし、Ｒ^３およびはＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^３とＲ^４はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。ただし、Ｙ^１が水素原子を表わすとき、Ｙ^２は水素原子および置換されていてもよい低級アルキル基以外の基を意味する。］
   で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステル。
2. ｍとｎの和が３である請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステル。
3. ｍとｎの和が４である請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステル。
4. ＸがＳである請求項１−３のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステル。
5. Ｒ^１が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルである請求項１−４のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステル。
6. 一般式［１］
   

   

   ［式中、Ｒ^１は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜５であって、かつｍとｎの和が１〜５であり、Ｙ^１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ^２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ^３）＝ＮＲ^４（ただし、Ｒ^３およびはＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ^３とＲ^４はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ^１は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。ただし、Ｙ^１が水素原子を表わすとき、Ｙ^２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基以外の基を意味する。］
   で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式［２］
   

   

   ［式中、Ｒ^１ａは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ^２は前記と同じ意味を有し、Ｒ^５はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。］
   で表わされる化合物と、一般式［３］
   

   

   ［式中、ｍ、ｎ、ＸおよびＹ^１は前記と同じ意味を有し、Ｙ^３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ^３）＝ＮＲ^４ａ（ただし、Ｒ^３は前記と同じ意味を有し、Ｒ^４ａは水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、またはイミドイル基の保護基を示し、またＲ^３とＲ^４ａはそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。ただし、Ｙ^１が水素原子を表わすとき、Ｙ^３は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基以外の基を意味する。］
   で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式［４］
   

   

   ［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ^１およびＹ^３は前記と同じ意味を有する。］
   で表わされる化合物とし、Ｒ^１ａおよびＹ^１における水酸基の保護基の除去反応、Ｙ^１におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｙ^３におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはＹ^３におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ^５およびＹ^１におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩の製造法。
7. 請求項１−５のいずれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステルを有効成分として含有する医薬。
8. 請求項１−５のいずれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩若しくは無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤。