JP4377231B2 - 新規なカルバペネム化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なカルバペネム化合物に関する。詳細には、母核である7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの3位に、置換フェニルまたは置換チエニルが直接置換したカルバペネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
背景技術
これまで開発・上市されてきたカルバペネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しく、そのため、臨床上はいずれも注射剤として主に静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高く、臨床上の有用性は極めて高いものがある。とりわけ近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(BLNAR)などペニシリン結合蛋白(PBP)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性に優れ、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていたが、現在までに上市されたものは皆無である。従来、経口投与が可能なカルバペネム化合物として研究・開発されたものとしては、例えば三環性カルバペネム化合物が開示されている(WO92/03437)。この化合物は炭素−炭素結合を介して縮環した側鎖部分をその構造的な特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化しているが、臨床の場での安全性などについてはいまだ不明である。それ以外には、例えば種々の1β−メチルカルバペネム化合物が知られている(特開平2−49783、特開平8−53453、WO98/34936、WO99/57121、特開平4−279588、特開平2−223587、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、Mar.1999、p460−464)。これらはいずれも、化学的安定性ならびに生体内安定性の向上に寄与するとされる1β−メチル基ならびにスルフィド結合を介した側鎖部分を有することを構造的特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化している。とりわけ特開平2−49783ならびに特開平8−53453に記載された化合物については臨床試験が行われているが、安全性などについてはいまだ不明である。
一方で、側鎖構造として炭素−炭素結合を介したアリール環を有するカルバペネム化合物は1980年代から知られている(米国特許US4775669、米国特許US5258509、Tetrahedron、1983年、第39巻、p2531−2549、Journal of Medicinal Chemistry、 1987年、第30巻、p871−880)。これら化合物については、他にも多数の報告例があるものの、いずれも注射剤としての研究・開発が展開されているにとどまり、経口剤としての応用はなされていない。
発明の開示
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(BLNAR)などペニシリン結合蛋白(PBP)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、カルバペネム化合物の母核である7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの3位に直接置換フェニルまたは置換チエニルが導入された化合物が高い抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(BLNAR)などペニシリン結合蛋白(PBP)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、2位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で2位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロペプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、
1. 式[1]:
[式中、環Eはベンゼン環またはチオフェン環を表す。
R1はC1−C3アルキルまたは水酸基により置換されたC1−C3アルキルを表す。
Aは−(CH2)r−(式中、rは1〜3を表す)、−(CH2)s−O−(CH2)t−(式中、sおよびtはそれぞれ独立して0〜3を表す)、−(CH2)s−S−(CH2)t−(式中、sおよびtは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)s−NRa−(CH2)t−(式中、sおよびtは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)s−NRa−CRb=N−(CH2)t−(式中、Ra、sおよびtは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)s−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)t−(式中、Ra、Rb、sおよびtは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)を表す。
R0は水素原子または式[2]:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R2およびR3はそれぞれ独立して▲1▼水素原子、▲2▼置換されていてもよいC1−C6アルキル、▲3▼置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、▲4▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲5▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲6▼置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を表すか、または、R2およびR3が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を形成することもできる。)を表すほか、
下記式[3]:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子を表し、mは0または1を表し、R3aは水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、または置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を表すが、Xが酸素原子でかつm=1の場合に限ってR3aはさらに加えて、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表すこともできる。ただし、t=0でかつm=1の場合にはR3aは水素原子以外の基を表す。)を表す。
Rは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Yは水素原子、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、保護されていてもよい水酸基、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C7アルキルカルボニル、C2−C7アルキルカルボニルオキシ、C2−C7アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−NR4R5、−OCONR4R5、−CONR4SO2R5、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR4R5もしくは−NR4CONR4R5を表すか、または保護されていてもよい水酸基、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C7アルキルカルボニル、C2−C7アルキルカルボニルオキシ、C2−C7アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−NR4R5、−CONR4R5、−OCONR4R5、−CONR4SO2R5、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR4R5および−NR4CONR4R5から選択される置換基で置換されたC1−C6アルキルを表わす。ただし、アミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Yは環Eに複数置換することもできる。
R4とR5はそれぞれ独立して▲1▼水素原子、▲2▼置換されていてもよいC1−C6アルキル、▲3▼置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、▲4▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲5▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲6▼置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を表すか、または、R4とR5は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい。]
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
2. 生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式[4]:
[式中、R6は水素原子またはC1−C6アルキルを表す。R7は置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキルを表す。nは0または1を表す。]で表される基である上記1記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
3. Rが、式[4]:
[式中、R6、R7およびnは上記2における意味と同義である。]で表される基である上記1記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
4. Rがピバロイルオキシメチルである上記1記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
5. Rが水素原子である上記1記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
6. R1が1−ヒドロキシエチルである上記1〜5のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
7. R0が水素原子である上記1〜6のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
8. R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記1における意味と同義である。]で表される基である上記1〜6のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
9. R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記1における意味と同義である。]で表される基である上記1〜6のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
10. R0が、式[3]:
[式中、X、mおよびR3aは上記1における意味と同義である。]で表される基である上記1〜6のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
11. R0が、式[3a]:
[式中、mおよびR3aは上記1における意味と同義である。]で表される基である上記1〜6のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
12. R0が、式[3b]:
[式中、R´は生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。]で表される基である上記1〜6のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
13. 式[1d]:
[式中、環Eはベンゼン環またはチオフェン環を表す。
Aは−(CH2)r−(式中、rは1〜3を表す)、−(CH2)s−O−(CH2)t−(式中、sおよびtはそれぞれ独立して0〜3を表す)、−(CH2)s−S−(CH2)t−(式中、sおよびtは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)s−NRa−(CH2)t−(式中、sおよびtは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)s−NRa−CRb=N−(CH2)t−(式中、Ra、sおよびtは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)s−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)t−(式中、Ra、Rb、sおよびtは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)を表す。
R0は水素原子または式[2]:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R2およびR3はそれぞれ独立して▲1▼水素原子、▲2▼置換されていてもよいC1−C6アルキル、▲3▼置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、▲4▼置換されていてもよい、もしくはは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲5▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲6▼置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を表すか、または、R2およびR3が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を形成することもできる。)を表すほか、
下記式[3]:
(式中、Xは酸素原子または硫黄原子を表し、mは0または1を表し、R3aは水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、または環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を表すが、Xが酸素原子でかつm=1の場合に限ってR3aはさらに加えて、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表すこともできる。ただし、t=0でかつm=1の場合にはR3aは水素原子以外の基を表す。)を表す。
Rは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Yは水素原子、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、保護されていてもよい水酸基、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−NR4R5、−OCONR4R5、−CONR4SO2R5、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR4R5もしくは−NR4CONR4R5を表すか、または保護されていてもよい水酸基、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルオキシカルボニル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−NR4R5、−CONR4R5、−OCONR4R5、−CONR4SO2R5、−SO2NR4R5、−NR4SO2NR4R5および−NR4CONR4R5から選択される置換基で置換されたC1−C6アルキルを表わす。ただし、アミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Yは環Eに複数置換することもできる。
R4とR5はそれぞれ独立して▲1▼水素原子、▲2▼置換されていてもよいC1−C6アルキル、▲3▼置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、▲4▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、▲5▼置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル、もしくは▲6▼置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環を表すか、または、R4とR5は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい。]
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
14. R0が水素原子である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
15. R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
16. R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
17. R0が、式[3]:
[式中、X、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
18. R0が、式[3a]:
[式中、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
19. R0が、式[3b]:
[式中、R´は上記12における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
20. Rが水素原子である上記13〜19のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
21. 環Eがベンゼン環、R0が水素原子である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
22. 環Eがベンゼン環、R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
23. 環Eがベンゼン環、R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
24. 環Eがベンゼン環、R0が、式[3]:
[式中、X、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
25. 環Eがベンゼン環、R0が、式[3a]:
[式中、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
26. 環Eがベンゼン環、R0が、式[3b]:
[式中、R´は上記12における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
27. Rが水素原子である上記21〜26のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
28. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)v−O−(CH2)w−(式中、vおよびwのいずれかは0でもう一方は0〜3を表す)、−(CH2)v−S−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)v−NRa−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)v−NRa−CRb=N−(CH2)w−(式中、Ra、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、もしくは−(CH2)v−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)w−(式中、Ra、Rb、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、R0が水素原子である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
29. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)v−O−(CH2)w−(式中、vおよびwのいずれかは0でもう一方は0〜3を表す)、−(CH2)v−S−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)v−NRa−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)v−NRa−CRb=N−(CH2)w−(式中、Ra、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、もしくは−(CH2)v−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)w−(式中、Ra、Rb、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
30. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)v−O−(CH2)w−(式中、vおよびwのいずれかは0でもう一方は0〜3を表す)、−(CH2)v−S−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)v−NRa−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)v−NRa−CRb=N−(CH2)w−(式中、Ra、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、もしくは−(CH2)v−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)w−(式中、Ra、Rb、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
31. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)v−O−(CH2)w−(式中、vおよびwのいずれかは0でもう一方は0〜3を表す)、−(CH2)v−S−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)v−NRa−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)v−NRa−CRb=N−(CH2)w−(式中、Ra、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、もしくは−(CH2)v−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)w−(式中、Ra、Rb、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、R0が、式[3]:
(式中、X、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。)で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
32. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)v−O−(CH2)w−(式中、vおよびwのいずれかは0でもう一方は0〜3を表す)、−(CH2)v−S−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)v−NRa−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)v−NRa−CRb=N−(CH2)w−(式中、Ra、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、もしくは−(CH2)v−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)w−(式中、Ra、Rb、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、R0が、式[3a]:
(式中、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。)で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
33. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)v−O−(CH2)w−(式中、vおよびwのいずれかは0でもう一方は0〜3を表す)、−(CH2)v−S−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表す)、−(CH2)v−NRa−(CH2)w−(式中、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Raは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、−(CH2)v−NRa−CRb=N−(CH2)w−(式中、Ra、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rbは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、もしくは−(CH2)v−NRa−C(−NRbRc)=N−(CH2)w−(式中、Ra、Rb、vおよびwは前記と同じ意味を表し、Rcは水素原子または置換されていてもよいC1−C6アルキルを表す)、R0が、式[3b]:
[式中、R´は上記12における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
34. Rが水素原子である上記28〜33のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
35. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0が水素原子である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
36. 環Eがベンゼン環、、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
37. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
38. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0が、式[3]:
[式中、X、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
39. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0が、式[3a]:
[式中、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
40. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0が、式[3b]:
[式中、R´は上記12における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
41. Rが水素原子である上記35〜40のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
42. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が水素原子である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
43. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
44. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
45. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が、式[3]:
[式中、X、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
46. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が、式[3a]:
[式中、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
47. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が、式[3b]:
[式中、R´は上記12における意味と同義である。]で表される基である上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
48. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、R0が水素原子、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
49. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、Yが水素原子、R0が、式[2]:
[式中、X、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
50. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、Yが水素原子、R0が、式[2a]:
[式中、R2およびR3は上記13における意味と同義である。]で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
51. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、Yが水素原子、R0が、式[3]:
[式中、X、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
52. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、Yが水素原子、R0が、式[3a]:
[式中、mおよびR3aは上記13における意味と同義である。]で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
53. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、Rがピバロイルオキシメチル、Yが水素原子、R0が、式[3b]:
[式中、R´は上記12における意味と同義である。]で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
54. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONH2で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
55. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONHMeで表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
56. 環Eがベンゼン環、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONMe2で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
57. Yが水素原子である上記54〜56のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
58. Rが水素原子である上記54〜57記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
59. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONH2で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
60. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONHMeで表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
61. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONMe2で表される基であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
62. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONH2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
63. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−あるいは−CH2−、R0がCONH2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
64. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−OCH2−、−CH2O−あるいは−O−、R0がCONH2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
65. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONH2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
66. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONHMe、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
67. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−あるいは−CH2−、R0がCONHMe、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
68. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−OCH2−、−CH2O−あるいは−O−、R0がCONHMe、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
69. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONHMe、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
70. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONMe2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
71. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−(CH2)2−あるいは−CH2−、R0がCONMe2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
72. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−OCH2−、−CH2O−あるいは−O−、R0がCONMe2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
73. 環Eがベンゼン環、Rがピバロイルオキシメチル、Aが−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−、R0がCONMe2、Yが水素原子であり、ベンゼン環上でAが7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記13記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
74. 上記1〜73のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
75. 上記1〜73のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明の第1態様は、上記のカルバペネム化合物に関するものである。次に本明細書において言及される各種用語およびその好適な例について説明する。
R1における「C1−C3アルキル」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜3のものが挙げられる。好適なものとしてはエチルあるいはイソプロピルが挙げられる。
R1における「水酸基により置換されたC1−C3アルキル」としては例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシプロピル等の炭素数1〜3のものが挙げられる。好適なものとしては1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルあるいは1−ヒドロキシ−1−メチルエチルが挙げられる。特に好適なものとしては1−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「C1−C6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜3のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
「環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール」としては例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、キナゾリル、イソキナゾリル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環式もしくは縮合多環式芳香環が挙げられる。好適なものとしてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルあるいはトリアゾリルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルあるいはチアゾリルが挙げられる。
「環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル」としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、ナフチルメチル、キナゾリルメチル、イソキナゾリルメチル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環式もしくは縮合多環式芳香環と炭素数1〜3のアルキレン鎖との組み合わせから成るものが挙げられる。好適なものとしてはピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチルあるいはトリアゾリルメチルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチルあるいはチアゾリルメチルが挙げられる。
「C3−C7シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数3〜7のものが挙げられる。
「置換されていてもよいC1−C6アルキル」、「置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル」、「置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール」及び「置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキル」の置換基としては、例えば水酸基、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C7アルキルカルボニル、C2−C7アルキルカルボニルオキシ、C2−C7アルキルオキシカルボニル、C3−C7シクロアルキル、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−NR4R5、−CONR4R5、−OCONR4R5、−CONR4SO2R5、−SO2NR4R5、−R4SO2NR4R5、−NR4CONR4R5(R4およびR5は前記と同義である。)、−COOCH2OCOR8(R8はC1−C6アルキルを表わす。)等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
「C1−C6アルキルオキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。好適なものとしてはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜3のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシあるいはエトキシが挙げられる。
「C1−C6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。好適なものとしてはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数1〜3のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルチオあるいはエチルチオが挙げられる。
「C2−C7アルキルカルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のC2−C7アルキルカルボニルが挙げられる。好適なものとしてはアセチル、プロピオニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数2〜4のものが挙げられる。特に好適なものとしてはアセチルあるいはプロピオニルが挙げられる。
「C2−C7アルキルカルボニルオキシ」としては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、n−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、n−ペンチルカルボニルオキシ、n−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のC2−C7アルキルカルボニルオキシが挙げられる。好適なものとしてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数2〜4のものが挙げられる。特に好適なものとしてはアセチルオキシあるいはプロピオニルオキシが挙げられる。
「C2−C7アルキルオキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のC2−C7アルキルオキシカルボニルが挙げられる。好適なものとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数2〜4のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシカルボニルあるいはエトキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
R2およびR3において好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。
R2、R3およびR3aにおける「3ないし7員のヘテロ環」ならびにR2およびR3が一緒になって窒素原子と共に形成する場合の「3ないし7員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の1または2個の窒素原子、0または1個の硫黄原子および0または1個の酸素原子を有する飽和または不飽和の3ないし7員のヘテロ環が挙げられる。好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリンあるいはチオモルホリンが挙げられる。特に好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾリン、チアゾリジンあるいはモルホリンが挙げられる。
R3aにおいて好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。
「置換されていてもよい3ないし7員のヘテロ環」の置換基としては、例えばC1−C6アルキル、水酸基、C1−C6アルキルオキシ、C2−C7アルキルカルボニル、C2−C7アルキルカルボニルオキシ、C2−C7アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ等が挙げられる。
「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式[4]:
[式中、R6、R7およびnは前記と同義である。]で表される基が挙げられる。具体的には、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ−1−エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−1−エチル等が挙げられ、特に好適なものとしては、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、エチル等のC1−C6アルキル、およびメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシエトキシメチル等のC2−C12アルキルオキシアルキル、さらに(2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−t−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル等を挙げることができ、特に好適なものとしては、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルを挙げることができる。
カルボキシルの保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状のC1−C6アルキル、例えば2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチル等のC1−C6ハロゲノアルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル等のC2−C7アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル,ピバロイルオキシメチル等のC2−C7アルキルカルボニルオキシメチル、例えば1−エトキシカルボニルオキシエチル等のC4−C111−アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、3−メチルアリル等のC3−C7アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル、(2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−t−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル等が挙げられる。
水酸基の保護基、アミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、tert−ブトキシカルボニル等のC2−C7アルキルオキシカルボニル、例えば2−ヨウ化エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル等の炭素数1〜5のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換のC2−C7アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されて水酸基および/またはアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、(5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オン−4−イル)メトキシカルボニル等が挙げられる。
環Eにおいて好適なものとしてはベンゼン環が挙げられる。
Aにおいて好適なものとしてはrが1〜2であるかもしくは、sおよび/またはtが0であるものが挙げられる。特に好適なものとしては−(CH2)2−、−CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−O−、−NHCH2−、−CH2NH−あるいは−NH−が挙げられる。
Xにおける好適なものとしては酸素原子が挙げられる。
Yにおいて好適なものとしては水素原子、保護されていてもよい水酸基、C1−C6アルキルオキシ、ハロゲン原子あるいはシアノが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第2の態様は、本発明のカルバペネム化合物を有効成分とする医薬に関する。
本発明のカルバペネム化合物は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたDHP−1に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
本発明のカルバペネム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(BLNAR)などペニシリン結合蛋白(PBP)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼーI(DHP−I)は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はDHP−Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはDHP−I阻害剤との併用も可能である。
本発明のカルバペネム化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日100〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
本発明のカルバペネム化合物は種々の公知方法(Tetrahedron,39,2531−2549(1983)、Tetrahedron Letters,31,2853−2856(1990),ibid.34,3211−3214(1993)、ibid.36,4563−4566(1995)、特公平4−40357等)により製造することができる。例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。
[式中、環E、R1、A、R6、R7およびYは前記と同じ意味を表し、R9はカルボキシル基の保護基を、R1aおよびR1bはそれぞれ炭素数1〜3のアルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数1〜3のアルキルを表し、R0aおよびR0bはそれぞれ水酸基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、あるいはメルカプト基の保護基または式[2]:
(式中、X、R2およびR3は前記と同じ意味を表す。)を表すほか、
下記式[3]:
(式中、X、mおよびR3aは前記と同じ意味を表す)を表すこともできる。Zは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
工程1:化合物4の製法
化合物2と化合物3を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノクロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−78℃〜+60℃の範囲で行われるが、−36℃〜+40℃の範囲が好適である。
また、原料化合物3は公知方法(例えば、日本化学会編 新実験化学講座 第14巻 有機化合物の合成と反応[II](1977)(丸善株式会社)751頁〜875頁や同会編 第4版 実験化学講座 第21巻 有機合成[III]アルデヒド・ケトン・キノン(1991)(丸善株式会社)149頁〜353頁に記載の方法に準じて製造することができる。)で得られる各種アセトフェノン誘導体またはアセチルチオフェン誘導体をエノールエーテル化することにより得られる。
工程2:化合物6の製法
化合物4と化合物5Aとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当するヘミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は+50℃〜+200℃の範囲で行われるが、+80℃〜+150℃の範囲が好適である。また、公知方法(例えば、Journal of Organic Chemistry,61,7889−7894(1996)に記載の方法)に従って化合物4と化合物5Bとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるイミド体を引き続いて還元することにより相当するヘミアセタール体を得ることもできる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられる。イミド化に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は−50℃〜+50℃の範囲で行われるが、−30℃〜+30℃の範囲が好適である。還元剤としては亜鉛が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と1,2−ジクロロエタン、酢酸とモノクロロベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は−50℃〜+50℃の範囲で行われるが、−30℃〜+30℃の範囲が好適である。
得られたヘミアセタール体を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩化剤を使用して化合物6を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は−78℃〜+60℃の範囲で行われるが、−30℃〜40℃の範囲が好適である。
工程3:化合物7の製法
化合物6をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でトリフェニルホスフィンを使用して化合物7を得る。反応温度は0℃〜+100℃の範囲で行われるが、+10℃〜+70℃の範囲が好適である。
工程4:化合物8の製法
必要に応じてR1aにおける水酸基の保護基ならびにR0aにおける保護基の除去と引き続いての再保護反応を行う。保護基の除去ならびに導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Protective Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981を参照することができる。
工程5:化合物9の製法
化合物8の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度+80℃〜200℃の範囲で行ない化合物9を得る。
工程6:化合物10の製法
化合物9のR0bにおける保護基を除去し、引き続いて必要に応じて公知の化学反応(アシル化、カルバメート化、ウレア化など)を行うことにより化合物10を得る。保護基の除去方法はそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Protective Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981を参照することができる。
工程7:カルバペネム化合物1(R=水素原子)の製法
化合物9のR9におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またR1bが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物1を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Protective Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981を参照することができる。また、R0bが水酸基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、あるいはメルカプト基の保護基であった場合には引き続いて必要に応じて公知の化学反応(アシル化、カルバメート化、ウレア化など)を行うこともできる。
工程8:カルバペネム化合物1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)の製法
常法に従って、カルバペネム化合物1(R=水素原子)に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物1(Rが水素原子である)またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下に化合物11で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−78℃〜+100℃の範囲で行われるが、−20℃〜+60℃の範囲が好適である。また、R0bが水酸基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、あるいはメルカプト基の保護基であった場合には引き続いて必要に応じて公知の化学反応(アシル化、カルバメート化、ウレア化など)を行うこともできる。
以上の工程において、化合物5Aまたは5Bの段階でR9が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用いて、各工程を経て、カルバペネム化合物1(R=生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基)を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
本発明のカルバペネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。
本発明のカルバペネム化合物には、式[1]:
に示されるように、母核である7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの5位、6位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好適なものとして、5位の炭素原子がR配位である化合物((5R,6R)または(5R,6S))を挙げることができ、さらに好適なものとしては、式[1b]:
で示される配位を示す化合物が挙げられる。
さらに、R1が1−ヒドロキシエチルの場合、式[1c]:
に示されるように8位においてもR配位のものとS配位の異性体があり、好適なものとしてR配位を挙げることができる。
3位側鎖のベンゼン環およびチオフェン環上の−A−R0の置換位置に関しては、いずれの位置で置換された異性体であってもよい。ベンゼン環の場合、好適なものとしてはメタ位およびパラ位置換体を挙げることができる。
本発明のカルバペネム化合物の具体例として、例えば以下の例示化合物1〜72に示した化合物を挙げることができる。
これら例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在、またそれ以外にも不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在するが、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Me:メチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Ph:フェニル基
Ac:アセチル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
ALOC:アリルオキシカルボニル基
TMS:トリメチルシリル基
TES:トリエチルシリル基
TBDMS:tert−ブチル(ジメチル)シリル基
PNB:p−ニトロベンジル基
THF:テトラヒドロフラン
ATR:全反射吸収法
実施例1
本発明では、下記化合物から選択されるカルバペネム化合物が合成できる。
工程a)
4−ニトロベンジル{(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(358mg)のTHF(6ml)溶液に室温でトリエチルアミン(405mg)とクロロトリメチルシラン(435mg)を加え、1時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を冷食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去して4−ニトロベンジル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得られた4−ニトロベンジル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートと2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾール(触媒量)にトルエン(50ml)を加え、バス温100℃にて2.5時間加熱攪拌した。さらにバス温130℃にて6.5時間加熱攪拌した後減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルから結晶化・濾取・洗浄後減圧下に乾燥して4−ニトロベンジル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−3−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(218mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(9H,s),0.25(9H,s),1.30(3H,d,J=6.2Hz),3.11−3.35(3H,m),4.18−4.32(2H,m),5.15−5.41(2H,m),6.77−6.88(2H,m),6.90−6.99(1H,m),7.12−7.23(1H,m),7.44(2H,d,J=8.9Hz),8.15(2H,d,J=8.8Hz).
工程c)
4−ニトロベンジル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−3−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(207mg)をアセトニトリル(3ml)に溶解し、氷冷下0.1規定塩酸(0.3ml)を加えて15分間攪拌した。0.1規定炭酸水素ナトリウム水(0.3ml)を加えて中和した後、さらにpH6の0.25Mリン酸緩衝液(10ml)とアセトニトリル(7ml)を加えた。亜鉛末(1.49g)を加えて、氷冷下に1時間さらに室温で1時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾別・水洗・クロロホルム洗浄した後、濾液と洗液を合わせて分液した。水層をクロロホルムで洗浄・分液(2回)した後水層中の有機溶媒を減圧下除去した。得られた水溶液をポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、水のみで溶出した分画を集め凍結乾燥することで(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(14mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.90−3.04(1H,m),3.25−3.38(1H,m),3.43(1H,dd,J=2.8Hzと5.9Hz),4.09−4.27(2H,m),6.71−6.81(2H,m),6.81−6.89(1H,m),7.18(1H,t,J=7.9Hz).
実施例3
(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(106mg)の乾燥ジメチルホルムアミド(4.5ml)溶液を氷冷し、ピバロイルオキシメチルヨーダイド(123mg)を加え同温度で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加えて分液し、有機層を冷食塩水洗浄(4回)後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(36mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.17−3.40(3H,m),4.21−4.34(2H,m),5.72−5.90(2H,m),6.80−6.95(3H,m),7.17−7.25(1H,m).
実施例4
工程a)
実施例1と同様にして、アリル((2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.30g)の塩化メチレン(46ml)溶液に室温で4−(ジメチルアミノ)ピリジン(60mg)とトリエチルアミン(2.25g)を加え、0℃に冷却して塩化トリエチルシリル(1.67g)を滴下した。室温に戻して1時間攪拌後、メタノール(3ml)を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、アリル((3S,4R)−2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(3−{[(トリエチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]−3−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得られたアリル((3S,4R)−2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(3−{[(トリエチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)エチル]−3−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートにトルエン(100ml)を加え、バス温130℃にて2.5時間加熱攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、アリル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−3−(3−{[(トリエチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(1.44g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.59−0.68(m,12H),0.95−0.99(m,18H),1.31(d,3H,J=6.2Hz),3.12−3.32(m,3H),4.22−4.27(m,2H),4.59−4.69(m,2H),3.71(s,2H),5.15−5.27(m,2H),5.79−5.87(m,1H),7.23−7.31(m,4H).
工程c)
THF(7ml)と水(4ml)にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えてpH2.2とした溶液に0℃で、アリル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−3−(3−{[(トリエチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(520mg)を加えた。1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、アリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程d)
前項で得られたアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートと2−エチルヘキサン酸ナトリウム(242mg)とトリフェニルホスフィン(32mg)をTHF(10ml)に溶かし、0℃に冷却後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg)を加えた。30分後にヘキサン(3ml)を加え、さらに30分撹拌した。析出した沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、これを減圧乾燥して、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(217mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(d,3H,J=6.4Hz),2.98−3.04(m,1H),3.34−3,40(m,1H),3.43−3.45(m,1H),4.16−4.20(m,2H),4.54(s,2H),7.22−7.33(m,4H).
実施例5
実施例3と同様にして、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.34(d,3H,J=6.2Hz),3.09−3.34(m,3H),4.17−4.30(m,2H),4.68(s,2H),5.73(d,1H,J=5.5Hz),5.83(d,1H,J=5.5Hz),7.29−7.36(m,4H).
実施例6
実施例3と同様にして、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.34(d,3H,J=6.2Hz),3.09−3.34(m,3H),4.17−4.30(m,2H),4.68(s,2H),5.73(d,1H,J=5.5Hz),5.83(d,1H,J=5.5Hz),7.29−7.36(m,4H).
実施例7
実施例4で得た(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(160mg)をDMF(2.0ml)に溶かし、0℃で4−(ブロモメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(143mg)を加え、0℃で1時間攪拌後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を冷飽和食塩水で3回洗浄し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得た残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/アセトン)にて精製し、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(62mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.3Hz),1.76(broad d,1H,J=3.9Hz),2.13(s,3H),3.19−3.37(m,3H),4.28−4.34(m,2H),4.72−4.73(m,2H),4.79(d,1H,J=13.9Hz),4.93(d,1H,J=13.9Hz),7.18−7.20(m,1H),7.32(s,1H),7.35−7.36(m,2H).
IR(ATR)3421(broad),2968,2927,2877,1817,1770,1732,1718,1437,1387,1338,1267,1228,1190,1030,1009,768,696cm−1
実施例8
工程a)
実施例4の工程b)で得たアリル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−3−(3−{[(トリエチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(911mg)をTHF(13ml)に溶かし、0℃で水(6ml)と酢酸(3ml)を加え、30分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、アリル(5R,6S)−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(535mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ00.57−0.67(m,6H),0.95−0.99(m,9H),1.30(d,3H,J=6.2Hz),1.76(broad s,1H),3.13−3.33(m,3H),4.23−4.28(m,2H),4.59−4.73(m,4H),5.16−5.29(m,2H),5.81−5.90(m,1H),7.26−7.37(m,4H).
IR(KBr)3522(broad),2956,2877,1779,1723,1272,1203,1005,746cm−1
工程b)
前項で得たアリル(5R,6S)−3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(250mg)を塩化メチレン(10ml)に溶かし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14mg)とイソシアン酸メチル(276mg)を加え、一日攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、アリル(5R,6S)−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(122mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.62(q,2H x 3,J=7.8Hz),0.97(t,3H x 3,J=7.8Hz),1.30(d,3H,J=6.2Hz),2.82(d,3H,J=4.9Hz),3.13−3.33(m,3H),4.22−4.28(m,2H),4.59−4.72(m,3H),5.09(s,2H),5.16−5.28(m,2H),5.81−5.88(m,1H),7.29−7.52(m,4H).
工程c)
アリル(5R,6S)−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(284mg)のTHF(4ml)溶液に、0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.6ml)を水(2ml)に溶かしたものを加え、25分攪拌後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、アリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(139mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.3Hz),1.77(d,1H,J=4.9Hz),2.82(d,3H,J=4.9Hz),3.18−3.34(m,3H),4.25−4.33(m,2H),4.59−4.74(m,3H),5.09(s,2H),5.16−5.28(m,2H),5.79−5.88(m,1H),7.30−7.36(m,4H).
工程d)
実施例4の工程d)と同様にして、アリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートより、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.61(s,3H),2.99(dd,1H,J=17.0Hzと9.8Hz),3.34(dd,1H,J=17.0Hzと8.5Hz),3.42(dd,1H,J=6.0Hzと2.8Hz),4.13−4.24(m,2H),4.99(s,2H),7.21−7.33(m,4H).
実施例9
実施例3と同様にして、実施例8で得た(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),1.86(broad s,1H),2.82(d,3H,J=4.9Hz),3.18−3.36(m,3H),4.25−4.33(m,2H),4.78(broad s,1H),5.10(s,2H),5.77(d,1H,J=5.5Hz),5.84(d,1H,J=5.5Hz),7.26−7.34(m,4H).
IR(ATR)3396(broad),2972,1701,1527,1259,1187,1120,1095,1022,980,775,698cm−1
実施例10
実施例2と同様にして合成した(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−(ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(43mg)を原料に用い、実施例3と同様にして[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−(ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(28.7mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.16−3.33(3H,m),4.21−4.31(2H,m),5.74−5.91(2H,m),6.81(2H,d,J=8.7Hz),7.31(2H,d,J=8.7Hz).
実施例11
工程a)
4−ニトロベンジル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−3−{3−[(トリメチルシリル)オキシ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(500mg)のTHF(8.6ml)溶液に−78℃で酢酸(51mg)を加え、引続いて1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(0.86ml)を滴下した後、同温度で15分攪拌した。炭酸水素ナトリウム(72mg)を溶解した冷水と酢酸エチルの混合物中に反応液をあけて抽出・分液した。有機層を冷食塩水(3回)、冷水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得られた4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートの塩化メチレン(10ml)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(触媒量)を加えて氷冷し、メチルイソシアネート(57mg)の塩化メチレン(5ml)溶液を加えた。氷冷下に2時間攪拌した後、室温まで昇温し、冷水と酢酸エチルの混合物中に反応液をあけて抽出・分液した。有機層を冷水(2回)、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(276mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(9H,s),1.30(3H,d,J=6.2Hz),2.89と2.91(合わせて3H,それぞれs),3.14−3.36(3H,m),4.18−4.31(2H,m),4.97(1H,broad d,J=4.4Hz),5.16−5.40(2H,m),7.04−7.22(3H,m),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz),8.15(2H,d,J=8.8Hz).
工程c)
実施例2の工程c)と同様にして4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(270mg)より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(66mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.20(3H,d,J=6.4Hz),2.69(3H,s),2.94−3.05(1H,m),3.26−3.37(1H,m),3.42(1H,dd,J=2.8Hzと5.9Hz),4.10−4.26(2H,m),6.92−7.04(2H,m),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,t,J=7.9Hz).
実施例12
実施例3と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(53mg)より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(3−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(28mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.89と2.91(合わせて3H,それぞれs),3.17−3.37(3H,m),4.21−4.35(2H,m),4.99(1H,broad d,J=3.4Hz),5.74−5.90(2H,m),7.06−7.23(3H,m),7.33(1H,t,J=7.9Hz).
実施例13
実施例2の工程c)と同様にして4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(4−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(340mg)より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(112mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(3H,d,J=6.4Hz),2.70(3H,s),2.95−3.07(1H,m),3.29−3.40(1H,m),3.42(1H,dd,J=2.8Hzと5.9Hz),4.11−4.27(2H,m),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz).
実施例14
実施例3と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{〔(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(78mg)より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{[(メチルアミノ)カルボニル]オキシ}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(40.2mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.90と2.91(合わせて3H,それぞれs),3.14−3.36(3H,m),4.20−4.35(2H,m),5.00(1H,broad d,J=4.9Hz),5.71−5.91(2H,m),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz).
実施例15
工程a)
クロロトリメチルシランの代わりにクロロトリエチルシラン(3.20g)を用い実施例2の工程a)と同様にして、4−ニトロベンジル{(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.90g)より4−ニトロベンジル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(トリエチルシリル)オキシ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得られた4−ニトロベンジル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(トリエチルシリル)オキシ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを用い、実施例2の工程b)と同様にして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの後クロロホルム/アセトン)により精製し、4−ニトロベンジル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−3−{4−[(トリエチルシリル)オキシ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(395mg、ほぼ等モル量のトリエチルシラノールとの混合物)を得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程c)
4−ニトロベンジル(5R,6S)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−3−{4−[(トリエチルシリル)オキシ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(367mg、ほぼ等モル量のトリエチルシラノールとの混合物)を用い、実施例11の工程a)と同様にして得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(210mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.55−0.68(6H,m),0.96(9H,t,J=7.9Hz),1.31(3H,d,J=6.2Hz),3.13−3.31(3H,m),4.21−4.31(2H,m),5.16−5.43(3H,m),6.78(2H,d,J=8.7Hz),7.31(2H,d,J=8.7Hz),7.53(2H,d,J=8.7Hz),8.18(2H,d,J=8.8Hz).
工程d)
前項で得られた4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(200mg)を塩化メチレン(4.5ml)に溶解し、氷冷下に触媒量もピリジンとトリクロロアセチルイソシアネート(106mg)を加え1時間攪拌した。冷水と酢酸エチルの混合物中に反応液をあけて抽出・分液した。有機層を冷水(2回)、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノール(13.5ml)に溶解し、氷冷下にシリカゲル(2.7g)を加え1.5時間攪拌した後、一晩冷蔵した。反応液をクロロホルムで希釈した後、シリカゲルを濾別、クロロホルム/メタノール(=4/1)洗浄、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=9/1)により精製し、4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]フェニル}−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(113mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53−0.69(6H,m),0.96(9H,t,J=7.9Hz),1.31(3H,d,J=6.2Hz),3.11−3.35(3H,m),4.22−4.35(2H,m),5.14−5.43(2H,m),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.35(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.17(2H,d,J=8.8Hz).
工程e)
前項で得られた4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]フェニル}−6−{(1R)−1−[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(110mg)のTHF(1.9ml)溶液に氷冷で酢酸(11mg)を加え、引続いて1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(0.19ml)を滴下した後、同温度で45分攪拌した。実施例11の工程a)と同様に後処理して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=2/1)により精製し、4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(11mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.31(3H,d,J=6.3Hz),3.15−3.50(2H,m),3.36(1H,dd,J=2.8Hzと6.8Hz),4.07−4.19(1H,m),4.25−4.35(1H,m),5.18−5.40(2H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.40(2H,d,J=8.7Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),8.16(2H,d,J=8.8Hz).
工程f)
実施例2の工程c)と同様にして4−ニトロベンジル(5R,6S)−3−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(11mg)より(5R,6S)−3−{4−[(アミノカルボニル)オキシ]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(4mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(3H,d,J=6.4Hz),2.93−3.08(1H,m),3.25−3.40(1H,m),3.42(1H,dd,J=2.8Hzと6.0Hz),4.10−4.28(2H,m),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz).
実施例16
工程a)
参考例7で得られたアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(94mg)を用い、実施例1の工程b)と同様にしてアリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシラート(25mg)を得た。
工程b)
工程a)で得られた化合物(25mg)、酢酸(8μl)および水素化トリブチル錫(140μl)の塩化メチレン(2ml)溶液に塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.6mg)を室温で加え30分撹拌した。反応混合物に0.1規定炭酸水素ナトリウム水(10ml)を加え水層を分離した。有機層を水(2X5ml)で抽出した。水層を合わせて塩化メチレンで洗浄後水層中の有機溶媒を減圧下除去した。得られた水溶液をポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、水のみで溶出した分画を集め凍結乾燥することで(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(1.4mg)を得た。
1H NMR(300MHz,D2O)δ1.15(d,3H,J=6.2Hz),2.53(s,3H),2.91(dd,1H,J=10.6Hzと17.0Hz),3.28(dd,1H,J=8.8Hzと17.0Hz),3.35(dd,1H,J=2.9Hzと5.8Hz),4.07−4.14(m,4H),7.06−7.21(m,4H).
IR(ATR)3315(broad),2954,2924,1749,1576,1456,1396,1375,1259,1134,1068,881,833,785cm−1.
実施例17
工程a)
参考例10で得られたアリル((2R,3S)−2−{2−[4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.61g)、ビストリメチルシリルアミド(0.34ml)をトルエン/ジオキサン(10ml/5ml)に溶かし、6時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製しアリル(5R,6S)−3−[4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシラート(0.24g)を薄黄油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.10(s,9H),1.24(d,3H,J=6.2Hz),2.64(d,3H,J=4.8Hz),3.07(dd,1H,J=9.9Hzと18.1Hz),3.16(dd,1H,J=2.7Hzと6.6Hz),3.20(dd,1H,J=18.1Hz),4.14−4.20(m,2H),4.23(d,2H,J=5.8Hz),4.43−4.58(m,1H),4.61−4.70(m,1H),5.07(q,1H,J=4.8Hz),5.12−5.16(m,1H),5.22−5.28(m,1H),5.42(t,1H,J=5.8Hz),5.76−5.86(m,1H),7.15−7.17(m,2H),7.21−7.24(m,2H).
工程b)
工程a)で得られた化合物(0.24g)をTHF/水(12ml/3ml)に溶かし、氷冷下1規定塩酸を加えてpH2.5にし1時間撹拌した。ここにpH6.86リン酸緩衝液(15ml)、飽和食塩水(15ml)を加え、酢酸エチル(3 X 20ml)で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して黄色油状物(0.24g)を得た。このものとトリフェニルホスフィン(13mg)および2−エチルヘキサン酸ナトリウム(93mg)をTHF(6mL)に溶解し、氷冷下テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg)を加え1時間撹拌した。析出した固体を濾取し少量のTHFで洗浄し、減圧乾燥して(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(183mg)を薄黄固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.15(d,3H,J=6.3Hz),2.54(d,3H,J=4.6Hz),2.85(dd,1H,J=9.9Hzと15.7Hz),3.07(dd,1H,J=8.5Hzと15.7Hz),3.12(dd,1H,J=2.8Hzと6.6Hz),3.88−3.93(m,1H),3.97−4.02(m,1H),4.12(d,2H,J=5.8Hz),4.99(d,1H,J=5.0Hz),6.01(q,1H,J=4.6Hz),6.56(t,1H,J=6.1Hz),7.07−7.09(m,2H),7.38−7.40(m,2H).
IR(ATR)3309,2931,1749,1578,1560,1508,1396,1254,1221,1157,1130,1072,808,789,669cm−1.
実施例18
工程a)
参考例11で得られたアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.83g)を用い、実施例2の工程a)と同様にしてアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−({トリメチルシリル}オキシ)エチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
工程a)で得られた化合物を用い、実施例2の工程b)と同様にしてアリル(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.14g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.29(d,3H,J=6.2Hz),3.13(dd,1H,J=9.9Hzと18.1Hz),3.21(dd,1H,J=2.8Hzと6.7Hz),3.26(dd,1H,J=8.9Hzと18.1Hz),4.19−4.25(m,2H),4.29(d,2H,J=5.8Hz),4.55(broad s,2H),4.58−4.63(m,1H),4,66−4.71(m,1H),5.17−5.21(m,1H),5.29−5.34(m,1H),5.38(t,1H,J=5.8Hz),5.81−5.91(m,1H),7.23−7.25(m,2H),7.28−7.30(m,2H).
工程c)
工程b)で得られた化合物(0.14g)を用い、実施例17の工程b)と同様にして、(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩の粗生成物(0.16g)を得、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、水のみで溶出した分画を集め凍結乾燥することで目的物(0.02g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.21(d,3H,J=6.3Hz),2.91(dd,1H,J=9.8Hzと15.6Hz),3.13(dd,1H,J=8.5Hzと15.6Hz),3.19(dd,1H,J=2.8Hzと6.6Hz),3.95−3.98(m,1H),4.03−4.08(m,1H),4.17(d,2H,J=5.9Hz),5.05(broad s,1H),5.60(broad s,2H),6.56(t,1H,J=5.9Hz),7.13−7.16(m,2H),7.45−7.47(m,2H).
IR(ATR)3323,1743,1655,1581,1560,1394,1340,1304,1252,1221,1132,806,789cm−1.
実施例19
実施例3と同様にして、実施例17で得られた(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.34(d,3H,J=6.3Hz),2.74(d,3H,J=4.8Hz),3.08(dd,1H,J=9.9Hzと18.3Hz),3.20−3.27(m,2H),4.16−4.26(m,2H),4.31(d,2H,J=5.7Hz),4.86(q,1H,J=4.8Hz),5.22(t,1H,J=5.7Hz),5.73(d,1H,J=5.5Hz),5.82(d,1H,J=5.5Hz),7.21(broad s,4H).
IR(ATR)3356,2970,1774,1751,1637,1558,1481,1458,1414,1338,1265,1192,1153,1122,1095,1022,991,978,943,816,752,665cm−1.
実施例20
実施例3と同様にして、実施例18で得られた(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.05(s,9H),1.10(d,3H,J=6.3Hz),2.99(dd,1H,J=10.0Hzと18.3Hz),3.19(dd,1H,J=2.9Hzと6.1Hz),3.27(dd,1H,J=8.8Hzと18.3Hz),3.34(d,1H,J=4.8Hz),3.92−4.01(m,1H),4.08−4.13(m,3H),4.74(broad s,2H),5.58(d,1H,J=5.8Hz),5.61(t,1H,J=6.0Hz),5.66(d,1H,J=5.8Hz),7.10−7.12(m,2H),7.17−7.19(m,2H).
IR(ATR)3369,2972,1768,1751,1728,1655,1602,1541,1481,1458,1336,1269,1194,1122,1094,1022,991,978,750,667cm−1.
実施例21
実施例16と同様にして、参考例12で得られたアリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−6−{(1R)−1−[(アリルオキシカルボニル)オキシ]エチル}−3−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−{(1R)−1−[(アリルオキシカルボニル)オキシ]エチル}−3−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.49(3H,d,J=6.3Hz),3.13−3.33(2H,m),3.42(1H,dd,J=2.8Hzと8.5Hz),4.28(1H,dt,J=2.8Hzと9.4Hz),4.55−4.78(5H,m),5.11(2H,s),5.12−5.42(5H,m),5.80−6.00(2H,m),7.35(4H,s).
(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(3H,d,J=6.4Hz),2.93−3.05(1H,m),3.28−3.40(1H,m),3.42(1H,dd,J=2.8Hzと6.0Hz),4.10−4.27(2H,m),5.00(2H,s),7.29(4H,s).
実施例22
(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(13mg)の乾燥ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液を氷冷し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mg)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(5mg)ならびにピバロイルオキシメチルクロリド(11mg)を加えた後、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加えて分液し、有機層を冷水洗浄(3回)ならびに冷食塩水洗浄(2回)後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(9.2mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.15−3.38(3H,m),4.20−4.35(2H,m),4.73(2H,broad s),5.11(2H,s),5.74−5.90(2H,m),7.35(4H,s).
実施例23
実施例16と同様にして、参考例14で得られたアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−{2−[5−({[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−[5−({[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−[5−({[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(d,3H,J=6.3Hz),3.28−3.46(m,3H),4.22(td,1H,J=9.4,2.8Hz),4.63−4.65(m,4H),4.72−4.78(m,1H),4.83−4.89(m,1H),5.14−5.18(m,1H),5.25−5.49(m,8H),5.87−6.03(m,3H),7.09(d,1H,J=3.9Hz),7.43(d,1H,J=3.9Hz).
(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.21(d,3H,J=6.4Hz),3.17−3.29(m,2H),3.38(dd,1H,J=5.9Hzと2.7Hz),4.13−4.18(m,2H),4.66(s,2H),6.89(d,1H,J=3.6Hz),7.02(d,1H,J=3.6Hz).
IR(ATR)3267(broad),2968,1734,1593,1387,1300,1254,1227,1132,1007,802cm−1
実施例24
実施例3と同様にして、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートナトリウム塩(108mg)より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(114mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),1.80(d,1H,J=4.7Hz),1.92(t,1H,J=6.1Hz),3.20(dd,1H,J=6.8Hzと2.8Hz),3.31−3.49(m,2H),4.21−4.29(m,2H),4.84(d,2H,J=5.9Hz),5.91(d,1H,J=5.5Hz),5.99(d,1H,J=5.5Hz),7.00(d,1H,J=3.9Hz),7.47(d,1H,J=3.9Hz).
IR(ATR)3408(broad),2972,1751,1271,1189,1093,1022,985,802cm−1
実施例25
工程a)
実施例2の工程a)およびb)と同様にしてアリル[(2R,3S)−2−[2−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−3−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.30(d,3H,J=6.1Hz),3.15−3.30(m,3H),4.17−4.24(m,2H),4.64−4.73(m,4H),5.17−5.40(m,4H),5.86−6.00(m,2H),6.76(s,1H),7.32−7.40(m,4H)
工程b)、工程c)
実施例17の工程b)と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル(5R,6S)−3−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートよりアリル(5R,6S)−3−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、実施例16の工程b)と同様にして(5R,6S)−3−(4−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−3−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.3Hz),3.17−3.30(m,3H),4.22−4.30(m,2H),4.64−4.74(m,4H),5.17−5.40(m,4H),5.84−5.98(m,2H),6.73(s,1H),7.34−7.38(m,4H)
(5R,6S)−3−(4−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.40(d,3H,J=6.4Hz),3.13(dd,1H,J=16.9Hzと9.7Hz),3.48(dd,1H,J=16.9Hzと8.6Hz),3.53−3.58(m,1H),4.30−4.39(m,2H),6.85−6.93(m,2H),7.28−7.33(m,2H)
実施例26
実施例3と同様にして(5R,6S)−3−(4−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(4−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(s,9H),1.36(d,3H,J=6.3Hz),3.16−3.26(m,3H),3.89(broads,2H),4.18−4.30(m,2H),5.81(d,1H,J=5.5Hz),5.90(d,1H,J=5.5Hz),6.62(d,2H,J=8.6Hz),7.28(d,2H,J=8.6Hz)
実施例27
工程a)
実施例2の工程a)およびb)と同様にしてアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.14(s,9H),1.30(d,3H,J=6.2Hz),2.76(d,3H,J=4.8Hz),3.15−3.28(m,3H),3.57(s,2H),4.21−4.26(m,2H),4.64−4.67(m,1H),4.70−4.74(m,1H),5.17−5.22(m,1H),5.28−5.35(m,1H),5.46(broads,1H),5.82−5.90(m,1H),7.26(d,2H,J=8.1Hz),7.36(d,2H,J=8.1Hz)
工程b)、工程c)
実施例17の工程b)と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル(5R,6S)−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートよりアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキン酸を得た後、実施例4の工程d)と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキンレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.3Hz),2.11(brs,1H),2.77(d,3H,J=4.8Hz),3.18−3.30(m,3H),3.57(s,2H),4.26−4.32(m,2H),4.64−4.67(m,1H),4.70−4.74(m,1H),5.17−5.22(m,1H),5.26−5.34(m,1H),5.46(broads,1H),5.83−5.93(m,1H),7.24(d,2H,J=8.2Hz),7.36(d,2H,J=8.2Hz)
(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.14(d,3H,J=6.5Hz),2.58(s,3H),2.95(dd,1H,J=17.0Hz,9.8Hz),3.31(dd,1H,J=17Hz,8.5Hz),3.36−3.40(m,1H),3.46(s,2H),4.10−4.22(m,2H),7.13(d,2H,J=8.2Hz),7.21(d,2H,J=8.2Hz)
実施例28
実施例3と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.38(d,3H,J=6.3Hz),2.48(d,3H,J=4.8Hz),3.15−3.35(m,3H),3.60(s,2H),4.24−4.34(m,2H),5.65(broads,1H),5.73(d,1H,J=5.5Hz),5.82(d,1H,J=5.5Hz),7.24(d,2H,J=8.2Hz),7.29(d,2H,J=8.2Hz)
実施例29
工程a)
実施例2の工程a)およびb)と同様にしてアリル[(2R,3S)−2−{2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−3−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.30(d,3H,J=6.2Hz),3.15−3.28(m,3H),3.58(s,2H),4.20−4.25(m,2H),4.63−4.67(m,1H),4.68−4.72(m,1H),5.17−5.22(m,1H),5.27−5.33(m,1H),5.52(broads,1H),5.82−5.90(m,1H),7.25−7.28(m,2H),7.36(d,2H,J=8.2Hz)
工程b)、工程c)
実施例17の工程b)と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル(5R,6S)−3−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いて、アリル(5R,6S)−3−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、実施例4の工程d)と同様にして(5R,6S)−3−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−3−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.2Hz),3.14−3.35(m,3H),3.59(s,2H),4.22−4.35(m,2H),4.60−4.68(m,1H),4.69−4.77(m,1H),5.17−5.22(m,1H),5.25−5.34(m,1H),5.44(broads,1H),5.80−5.94(m,1H),7.25−7.28(m,2H),7.37(d,2H,J=8.2Hz)
(5R,6S)−3−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.12(d,3H,J=6.4Hz),2.89(dd,1H,J=17.0Hと9.8Hz),3.25(dd,1H,J=17Hzと8.5Hz),3.28−3.34(m,1H),3.43(s,2H),4.04−4.16(m,2H),7.09(d,2H,J=8.2Hz),7.16(d,2H,J=8.2Hz)
実施例30
実施例3と同様にして(5R,6S)−3−[4−(2−2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−[4−(−2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),3.16−3.35(m,3H),3.60(s,2H),4.26−4.35(m,2H),5.32(broads,1H),5.41(broads,1H),5.73(d,1H,J=5.5Hz),5.82(d,1H,J=5.5Hz),7.25−7.34(m,4H)
実施例31
工程a)
実施例2の工程a)およびb)と同様にしてアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを用いて、アリル(5R,6S)−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.30(d,3H,J=6.1Hz),2.76(d,3H,J=4.8Hz),3.18−3.28(m,3H),3.57(s,2H),4.19−4.25(m,2H),4.62−4.67(m,1H),4.67−4.72(m,1H),5.17−5.23(m,1H),5.29−5.36(m,1H),5.72(broads,1H),5.80−5.95(m,1H),7.24−7.30(m,3H),7.32−7.39(m,1H)
工程b)、工程c)
実施例17の工程b)と同様に脱トリメチルシリルエーテル化してアリル(5R,6S)−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを用いて、アリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、実施例4の工程d)と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,3H,J=6.1Hz),2.77(d,3H,J=4.8Hz),3.22−3.32(m,3H),3.58(s,2H),4.25−4.34(m,2H),4.62−4.67(m,1H),4.67−4.74(m,1H),5.18−5.25(m,1H),5.29−5.36(m,1H),5.72(broads,1H),5.85−5.95(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.32−7.39(m,1H)
(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.18(d,3H,J=6.4Hz),2.93(s,3H),2.92−3.01(m,1H),3.28−3.36(m.1H),3.38−3.42(m,1H),3.47(s,2H),4.12−4.24(m,2H),7.08−7.15(m,2H),7.16−7.20(m,1H),7.22−7.28(m,1H)
実施例32
実施例3と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.38(d,3H,J=6.3Hz),2.78(d,3H,J=4.8Hz),3.21−3.57(m,3H),3.59(s,2H),4.25−4.34(m,2H),5.77(d,1H,J=5.5Hz),5.81(broads,1H),5.84(d,1H,J=5.5Hz),7.15−7.27(m,3H),7.30−7.37(m,1H)
実施例33
工程a)
参考例26で得られたアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{4−[({[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.52g)を用い、実施例2の工程a)と同様にしてアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−({トリメチルシリル}オキシ)エチル]−2−(2−{4−[({[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得られた化合物を用い、実施例2の工程b)と同様にしてアリル(5R,6S)−3−{4−[({[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシラート(0.21g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,3H,J=6.2Hz),2.19(s,3H),3.16(dd,1H,J=9.9Hzと18.1Hz),3.22(dd,1H,J=2.8Hzと6.9Hz),3.28(dd,1H,J=8.9Hzと18.1Hz),4.19−4.25(m,2H),4.36(d,2H,J=6.0Hz),4.60−4.65(m,1H),4.69−4.74(m,1H),4.84(s,2H),5.17−5.21(m,1H),5.28−5.33(m,1H),5.30(broad s,1H),5.82−5.92(m,1H),7.25−7.27(m,2H),7.33−7.36(m,2H).
工程c)
工程b)で得られた化合物(0.05g)を用い、実施例17の工程b)と同様にして、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[({[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩の粗生成物(0.01g)を得、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、THF2〜8%で溶出した分画を集め凍結乾燥することで目的物(0.01g)を得た。
LC/MS(EI)459(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.09(d,3H,J=6.2Hz),2.08(s,3H),2.78(dd,1H,J=10.0Hzと15.6Hz),3.00(dd,1H,J=8.6 and 15.6Hz),3.06(dd,1H,J=2.7Hzと6.5Hz),3.81−3.83(m,1H),3.85−3.88(m,1H),4.07(d,2H,J=5.9Hz),4.82(s,2H),4.92(br,1H),7.01−7.03(m,2H),7.32−7.34(m,2H),7.84(t,1H,J=5.9Hz).
IR(ATR)3348(broad),1817,1736,1718,1591,1518,1394,1308,1252,1227,1196,1132,1038,1011,984,769cm−1.
実施例34
実施例16と同様にして、参考例27で得られたアリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(d,3H,J=6.3Hz),3.17−3.33(m,2H),3.42(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),4.26−4.31(m,1H),4.59−4.73(m,6H),5.09(s,2H),5.15−5.40(m,5H),5.80−5.98(m,2H),7.30−7.37(m,4H).
IR(ATR)3178(broad),2981(broad),1778,1720,1331,1257,1180,748,721cm−1.
LC/MS(EI)471(M+1)+.
(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(d,3H,J=6.4Hz),3.00(dd,1H,J=17.0,9.8Hz),3.36(dd,1H,J=17.0,8.5Hz),3.44(dd,1H,J=6.0,2.8Hz),4.16−4.26(m,2H),4.72(s,2H),7.23−7.33(m,4H).
IR(ATR)3336(broad),2966,1709,1589,1392,1335,1049,787,698cm−1.
実施例35
実施例3と同様にして、実施例34で得られた(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(s,9H),1.36(d,3H,J=6.3Hz),1.97(br−s,1H),3.19−3.36(m,3H),4.25−4.33(m,2H),4.74(br−s,2H),5.10(s,2H),5.77(d,1H,J=5.5Hz),5.84(d,1H,J=5.5Hz),7.28−7.37(m,4H).
IR(ATR)3460(broad),3367(broad),2974,1713,1331,1265,1122,1095,1049,1022,980,787,698cm−1.
LC/MS(EI)461(M+1)+.
実施例36
実施例16と同様にして、参考例28で得られたアリル[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−(2−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで(5R,6S)−3−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2,0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(d,3H,J=6.3Hz),3.21−3.29(m,1H),3.56(dd,1H,J=18.1,8.6Hz),3.71(dd,1H,J=6.5,3.0Hz),4.33−4.38(m,1H),4.44(d,2H,J=6.3Hz),4.57−4.70(m,4H),5.11−5.18(m,2H),5.23−5.39(m,3H),5.83−6.02(m,2H),7.29−7.31(m,2H),7.39−7.41(m,2H),7.62(br−s,1H),8.26(d,1H,J=0.5Hz).
IR(ATR)3375(broad),2939,1774,1743,1720,1670,1373,1335,1254,1192,1138,1107,945,752cm−1.
LC/MS(EI)455(M+1)+.
(5R,6S)−3−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.99(dd,1H,J=16.9,7.8Hz),3.35(dd,1H,J=17.0,8.5Hz),3.42(dd,1H,J=6.0,2.8Hz),4.16−4.35(m,2H),4.72(s,1.76H),4.77(s,0.24H),7.21(d,2H,J=8.4Hz),7.26−7.28(m,2H),8.06(s,0.12H),8.08(s,0.88H).
IR(ATR)3248(broad),2974,1743,1659,1585,1385,1308,1242,1223,1130,671cm−1.
実施例37
実施例3と同様にして、実施例36で得られた(5R,6S)−3−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.37(d,3H,J=5.6Hz),1.88(br−s,1H),3.17−3.34(m,3H),4.24−4.33(m,2H),4.44(d,0.3H,J=6.6Hz),4.50(d,1.7H,J=5.8Hz),5.74−5.77(m,1H),5.83−5.86(m,1H),5.95(br−s,1H),7.29−7.36(m,4H),8.19−8.28(m,1H).
IR(ATR)3367(broad),2974,2935,2873,1774,1747,1662,1269,1122,1095,1022,991,980cm−1.
LC/MS(EI)445(M+1)+.
実施例38
実施例16と同様にして、参考例29で得られたアリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートより、アリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た後、脱保護反応することで(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
アリル(5R,6S)−6−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−3−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(d,3H,J=6.3Hz),3.15−3.30(m,2H),3.40−3.42(m,1H),3.71(s,3H),4.25−4.30(m,1H),4.37(d,2H,J=6.0Hz),4.60−4.66(m,3H),4.69−4.75(m,1H),5.02(br−s,1H),5.13−5.22(m,2H),5.26−5.28(m,1H),5.30−5.31(m,1H),5.34−5.40(m,1H),5.82−5.99(m,2H),7.27(d,2H,J=8.3Hz),7.33(d,2H,J=8.3Hz).
IR(ATR)3251(broad),2947,1778,1743,1716,1254,748,721cm−1.
LC/MS(EI)485(M+1)+.
(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.96−3.03(m,1H),3.32−3.38(m,1H),3.41−3.43(m,1H),3.58(s,3H),4.14−4.24(m,4H),7.20(d,2H,J=8.4Hz),7.25−7.27(m,2H).
IR(ATR)3302(broad),2966,1747,1693,1589,1551,1389,1261cm−1.
実施例39
実施例3と同様にして、実施例38で得られた(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),1,85(br−s,1H),3.16−3.34(m,3H),3.71(s,3H),4.25−4.32(m,2H),4.38(d,2H,J=5.9Hz),5.06(br−s,1H),5.76(d,1H,J=5.5Hz),5.85(d,1H,J=5.5Hz),7.26−7.33(m,4H).
IR(ATR)3390(broad),2974,1701,1527,1261,1192,1122,1095,1022,991,980,775cm−1.
LC/MS(EI)475(M+1)+.
実施例40
工程a)
実施例2の工程b)と同様にして、参考例32で得たアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(3.32g)よりアリ((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.80g)を得た。得られた生成物は精製することなく、実施例2の工程b)と同様にして、アリル(5R,6S)−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−6−{(1R)−1−[(−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(2.86g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.30(d,3H,J=6.0Hz),3.15−3.28(m,3H),4.19−4.23(m,2H),4.65−4.73(m,2H),5.19−5.35(m,2H),5.85−5.95(m,1H),7.50−7.56(m,2H),8.18(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),9.10(s,1H)
工程b)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(1.43g)よりアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.49g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.0Hz),3.24−3.30(m,3H),4.26−4.31(m,2H),4.66−4.74(m,2H),5.20−5.35(m,2H),5.86−6.00(m,1H),7.44(d,2H,J=8.4Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.99(s,1H),8.25(d,1H,J=7.6Hz),8.80(d,1H,J=6.4Hz),9.14(s,1H)
工程c)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(0.49g)より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(0.28g)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.12(d,3H,J=6.4Hz),2.92(dd,1H,J=16.8Hz,9.8Hz),3.26(dd,1H,J=16.8Hz,8.4Hz),3.31−3.33(m,1H),4.05−4.14(m,2H),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.35(d,2H,J=8.4Hz),7.40−7.43(m,1H),8.10(d,1H,J=8.0Hz),8.53(d,1H,J=2.0Hz),8.79(d,1H,J=8.0Hz)
工程d)
実施例3と同様にして、前項で得られた化合物(0.22g)より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシメチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.17g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.37(d,3H,J=6.0Hz),3.20−3.37(m,3H),4.25−4.33(m,2H),5.78(d,1H,J=5.6Hz),5.87(d,1H,J=5.6Hz),7.42(d,2H,J=8.8Hz),7.47−7.51(m,1H),7.67(d,2H,J=8.8Hz),8.80(s,1H),8.24(d,1H,J=6.8Hz),8.79(d,1H,J=3.6Hz),9.13(s,1H)
実施例41
工程a)
実施例2の工程b)と同様にして、参考例33で得たアリル((2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−{2−[4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル]−2−オキソエチル1}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.15g)よりアリル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.16g)を得た。得られた生成物は精製することなく、実施例2の工程b)と同様にして、アリル(5R,6S)−3−[4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル]−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(2.35g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.30(d,3H,J=6.0Hz),3.15−3.30(m,3H),4.17−4.25(m,2H),5.19−5.35(m,2H),5.83−5.95(m,1H),7.13−7.15(m,2H),7.75−7.77(m,2H),7.99−8.01(m,2H),8.18(s,1H),8.78−8.80(m,2H)
工程b)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(1.18g)よりアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.25g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.4Hz),3.20−3.12(m,3H),4.20−4.33(m,2H),4.61−4.80(m,2H),5.20−5.35(m,2H),5.85−5.93(m,1H),7.45(d,2H,J=8.8Hz),7.65(d,2H,J=8.8Hz),7.72−7.73(d,2H,J=8.8Hz),7.90(s,1H),8.89−8.90(m,2H)
工程c)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(0.25g)より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル]−7 オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(0.19g)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(d,3H,J=6.4Hz),2.96−3.03(m,1H),3.31−3.37(m,3H),3.40−3.43(m,1H),4.16−4.22(m,2H),7.27(s,4H)
工程d)
実施例3と同様にして、前項で得られた化合物(0.12g)より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシメチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.08g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H),1.37(d,3H,J=6.0Hz),3.23−3.35(m,3H),4.26−4.30(m,2H),5.79(d,1H,J=5.6Hz),5.88(d,1H,J=5.6Hz),7.42(d,2H,J=8.8Hz),7.66(d,2H,J=8.8Hz),7.72(d,2H,J=6.0Hz),7.95(s,1H),8.83(d,2H,J=6.0Hz)
実施例42
工程a)
実施例2の工程b)と同様にして、参考例34で得たアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートよりアリ((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートを得た。得られた生成物は精製することなく、実施例2の工程b)と同様にして、アリル(5R,6S)−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)−6−{(1R)−1−[(−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.31(d,3H,J=6.0Hz),3.12−3.35(m,3H),4.15−4.25(m,2H),4.60−4.67(m,2H),5.19−5.34(m,2H),5.85−5.95(m,1H),7.44(d,2H,J=8.4Hz),7.48−7.51(m,1H),7.78(d,2H,J=8.4Hz),7.80−7.94(m,1H),8.30(d,1H,J=7.6Hz),8.63(d,1H,J=4.4Hz)
工程b)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物よりアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,3H,J=6.0Hz),3.24−3.31(m,3H),4.21−4.34(m,2H),4.60−4.83(m,2H),5.18−5.36(m,2H),5.80−5.91(m,1H),7.41−7.52(m,2H),7.77−7.82(m,2H),7.92−7.94(m,1H),8.30(d,1H,J=4.0Hz),8.63(d,1H,J=4.4Hz),10.09−10.13(m,1H)
工程c)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.12(d,3H,J=6.4Hz),2.91(dd,1H,J=16.8Hz,9.6Hz),3.22−3.33(m,2H),4.03−4.14(m,2H),7.23(d,2H,J=8.8Hz),7.42−7.47(m,3H),7.85−7.87(m,1H),7.93(d,1H,J=8.0Hz),8.48(d,1H,J=4.4Hz)
工程d)
実施例3と同様にして、前項で得られた化合物より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシメチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H),1.37(d,3H,J=6.0Hz),3.22−3.48(m,3H),4.27−4.33(m,2H),5.80(d,1H,J=5.6Hz),5.89(d,1H,J=5.6Hz),7.44(d,2H,J=8.8Hz),7.49−7.52(m,1H),7.79(d,2H,J=8.8Hz),7.90−7.95(m,1H),8.30(d,1H,J=8.0Hz),8.63(d,1H,J=4.0Hz),10.13(s,1H)
実施例43
工程a)
実施例2の工程b)と同様にして、参考例35で得たアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.64g)よりアリル((2R,3S)−2−(2−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.59g)を得た。得られた生成物は精製することなく、実施例2の工程b)と同様にして、アリル(5R,6S)−3−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(2.66g)を得た。
LC/MS(EI)459(M+1)
工程b)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(1.33g)よりアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.29g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(d,3H,J=6.4Hz),3.05−3.20(m,3H),3.67(s,3H),4.14−4.22(m,2H),4.50−4.68(m,2H),5.08−5.22(m,2H),5.74−5.81(m,1H),6.55(s,1H),7.20−7.28(m,4H)
工程c)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(0.29g)より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(0.11g)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.11(d,3H,J=6.4Hz),2.87−2.94(m,1H),3.21−3.32(m,3H),4.04−4.12(m,2H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),7.34(d,2H,J=8.4Hz),7.49(s,1H),7.72(d,2H,J=6.0Hz),8.52(d,2H,J=6.0Hz)
工程d)
実施例3と同様にして、前項で得られた化合物(0.15g)より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシメチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.11g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.36(d,3H,J=6.4Hz),3.18−3.33(m,3H),3.78(s,3H),4.24−4.32(m,2H),5.78(d,1H,J=5.6Hz),5.87(d,1H,J=5.6Hz),6.68(s,1H),7.30−7.38(m,4H)
実施例44
実施例26で得た[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(4−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸とジイソプロピルエチルアミンおよび塩化メチレンの混合物を0℃に冷却し、これにアセチルクロライドを滴下し撹拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈し、抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシメチル(5R,6S)−3−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
LC/MS(EI)459(M+1)
実施例45
工程a)
実施例2の工程b)と同様にして、参考例38で得たアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートよりアリ((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートを得た。得られた生成物は精製することなく、実施例2の工程b)と同様にして、アリル(5R,6S)−7−オキソ−3−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ)フェニル)−6−{(1R)−1−[(−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
LC/MS(EI)506(M+1)
工程b)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物よりアリル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(d,3H,J=6.0Hz),3.20−3.38(m,3H),4.26−4.38(m,2H),4.60−4.78(m,2H),5.16−5.30(m,2H),5.82−5.89(m,1H),7.16(d,1H,J=6.8Hz),7.37(t,1H,J=8.0Hz),7.44−7.48(m,1H),7.48(s,1H),7.72(s,1H),8.07(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),8.78(d,1H,J=6.4Hz),9.09(s,1H)
工程c)
実施例17の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物より(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.13(d,3H,J=6.4Hz),2.94(dd,1H,J=17.6Hz,7.6Hz),3.28(dd,1H,J=17.2Hz,8.8Hz),3.33−3.35(m,1H),4.06−4.16(m,2H),7.08(d,2H,J=8.4Hz),7.25(d,1H,J=8.0Hz),7.29(s,3H),7.34(d,1H,J=7.6Hz),7.42−7.45(m,1H),8.12(s,1H),8.54(d,1H,J=4.4Hz),8.81(s,1H)
工程d)
実施例3と同様にして、前項で得られた化合物より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシメチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(s,9H),1.37(d,3H,J=6.4Hz),3.24−3.42(m,3H),4.26−4.33(m,2H),5.75(d,1H,J=5.6Hz),5.82(d,1H,J=5.6Hz),7.09(d,1H,J=6.8Hz),7.38−7.46(m,3H),8.32(d,1H,J=6.0Hz),8.71(s,1H),8.78(d,1H,J=6.0Hz),9.24(s,1H)
実施例46
実施例2の工程b)と同様の方法で、添加剤としてビストリメチルシリルアミドを添加し、参考例39で得たアリル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.62g)よりアリル(5R,6S)−7−オキソ−3−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。これを用いて、実施例17の工程b)と同様の方法で、(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩(54.4mg)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.25(d,3H,J=6.4Hz),2.95(dd,1H,J=17.0Hz,9.8Hz),3.32−3.42(m,1H),3.42−3.47(m,1H),3.77(s,2H),4.17−4.24(m,2H),7.47−7.52(m,2H),8.34−8.38(m,2H)
実施例47
実施例46で得た(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を用い、実施例3と同様にして[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
LC/MS(EI)522(M+1)
実施例48
工程a)
実施例2の工程b)と同様の方法で、添加剤としてビストリメチルシリルアミドを添加し、参考例42で得たアリル((2R,3S)−2−[2−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ)フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アセチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
LC/MS(EI)472(M+1)
工程b)
前項で得られた化合物を用いて、実施例17の工程b)と同様の方法で、(5R,6S)−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウムを得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ0.98(t,3H,J=7.2Hz),1.17(d,3H,J=6.4Hz),2.94(dd,1H,J=16.9Hz,9.8Hz),3.06(q,2H,J=7.2Hz),3.29(dd,1H,J=16.9Hz,8.5Hz),3.32−3.39(m,1H),4.08−4.20(m,2H),7.09−7.15(m,2H),7.16−7.22(m,2H)
実施例49
実施例3と同様にして、実施例48で得た(5R,6S)−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウムを用いて、[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.10−1.19(m,3H),1.36(d,3H,J=6.3Hz),3.12−3.38(m,5H),4.11−4.28(m,2H)4.92(brs,1H),5.77(d,1H,J=5.5Hz),5.87(d,1H,J=5.5Hz),6.51(s,1H),7.20−7.35(m,4H)
実施例50
工程a)
実施例2の工程b)と同様にして、参考例44で得たアリル[(2R,3S)−2−[2−(3−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル(5R,6S)−3−(3−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(s,9H),1.29(d,3H,J=6.1Hz),3.16−3.28(m,3H),4.17−4.25(m,2H),4.57−4.78(m,4H),5.13−5.44(m,4H),5.80−6.06(m,2H),6.65(brs,1H),7.03−7.09(m,1H),7.24−7.31(m,2H),7.47(brs,1H)
工程b)
実施例17の工程b)と同様に脱トリメチルシリルエーテル化して、アリル(5R,6S)−3−(3−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートよりアリル(5R,6S)−3−(3−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(d,3H,J=6.3Hz),3.13−3.38(m,3H),4.19−4.35(m,2H),4.54−4.77(m,4H),5.12−5.42(m,4H),5.74−6.04(m,2H),6.75(brs,1H),7.02−7.09(m,1H),7.24−7.32(m,2H),7.47(brs,1H)
工程c)
実施例16の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物より(5R,6S)−3−(3−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.19(d,3H,J=6.4Hz),2.94(dd,1H,J=17.0Hz,9.8Hz),3.28(dd,1H,J=17.0Hz,8.5Hz),3.35−3.42(m,1H),4.10−4.20(m,2H),6.62−6.73(m,3H),7.03−7.11(m,1H)
実施例51
実施例3と同様にして、実施例50で得た(5R,6S)−3−(3−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(3−アミノフェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.36(d,3H,J=6.3Hz),3.12−3.28(m,3H),4.20−4.31(m,2H),5.72−5.78(m,1H),5.79−5.84(m,1H),6.62−6.73(m,3H),7.07−7.16(m,1H)
実施例52
実施例3と同様にして、実施例16で得た(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,9H),1.33(d,3H,J=6.3Hz),2.75(s,3H),3.20−3.28(m,2H),4.13−4.27(m,2H),4.30−4.38(m,2H),5.70(d,1H,J=5.6Hz),5.79(d,1H,J=5.6Hz),7.15−7.17(m,1H),7.19−7.30(m,3H).
実施例53
工程a)
参考例11と同様にして、参考例6で得たアリル{(2R,3S)−2−{2−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートからアリル{(2R,3S)−2−[2−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得た化合物を用い、実施例2の工程a)と同様にしてアリル{(2R,3S)−2−[2−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−({トリメチルシリル}オキシ)エチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程c)
前項で得た化合物を用い、実施例2の工程b)と同様にしてアリル(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。さらに実施例8の工程b)と同様にして(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.09(d,3H,J=6.3Hz),2.78(dd,1H,J=9.8,15.6Hz),3.01(dd,1H,J=8.5,15.6Hz),3.07(dd,1H,J=2.8,6.5Hz),3.80−3.88(m,1H),3.91−3.96(m,1H),4.03,(d,2H,J=5.9Hz),4.93(d,1H,J=5.0Hz),6.32(t,1H,J=5.9Hz),6.92(br.d,1H,J=7.7Hz),7.07(br.t,1H,J=7.7Hz),7.19(br.s,1H),7.33(br.d,1H,J=8.0Hz).
IR(ATR)3338(br),2972,1743,1649,1570,1489,1389,1340,1308,1246,1223,1132,1092,1039,999,978,951,887,783,696cm−1.
実施例54
実施例3と同様にして、実施例53で得られた(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−3−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.14(s,9H),1.31(d,3H,J=6.3Hz),3.12(dd,1H,J=18.5,9.9Hz),3.20−3.28(m,2H),4.09−4.25(m,2H),4.31(br.s,2H),5.69(d,1H,J=5.6Hz),5.79(d,1H,J=5.6Hz),5.95(br.s,1H),7.16−7.18(m,1H),7.23−7.28(m,3H).
実施例55
工程a)
参考例9で得られたアリル{(2R,3S)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(3.05g)、トリエチルアミン(1.26ml)のTHF(45ml)溶液にニコチノイルクロライド塩酸塩(1.19g)のピリジン(10mL)懸濁液を室温で加え10分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100ml)を加え、飽和食塩水(100mlずつ3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2 150g、クロロホルム/メタノール=97:3〜91:9)で精製し、アリル{(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(4−{[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]アゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
工程b)
前項で得られた化合物を用い、実施例2の工程a)と同様にしてアリル{(2R,3S)−2−[2−(3−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−({トリメチルシリル}オキシ)エチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものはさらに精製することなく次工程に用いた。
工程c)
前項で得られた化合物を用い、実施例2の工程b)と同様にしてアリル(5R,6S)−7−オキソ−3−(4−{[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。さらに実施例8の工程b)と同様にして(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−(4−{[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.14(d,3H,J=6.3Hz),2.86(dd,1H,J=15.7,9.9Hz),3.08(dd,1H,J=15.7,8.5Hz),3.13(dd,1H,J=6.6,2.8Hz),3.90(br,1H),4.00(td,1H,J=8.9,2.7Hz),4.44(d,2H,J=5.9Hz),5.01(br.d,1H,J=3.7Hz),7.17(d,2H,J=8.4Hz),7.42(d,2H,J=8.4Hz),7.49(ddd,1H,J=0.8,4.8,7.9Hz),8.22(td,1H,J=2.0,7.9Hz),8.69(dd,1H,J=1.7,4.8Hz),9.03(dd,1H,J=0.8,2.2Hz),9.31(t,1H,J=5.9Hz).
IR(ATR)3267,1747,1643,1589,1547,1477,1392,1308,1246,1223,1158,1130,1092,1030,987,945,879,802,787,706,675,621cm−1.
実施例56
実施例3と同様にして、実施例55で得た(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−(4−{[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩より[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−(4−{[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,3H),1.37(d,3H,J=3.6Hz),3.21(dd,1H,J=9.9Hzと18.5Hz),3.27(dd,1H,J=2.8Hzと6.6Hz),3.31(dd,1H,J=8.9Hzと18.5Hz),4.21−4.37(m,2H),4.67(d,2H,J=5.5Hz),5.73(d,1H,J=5.5Hz),5.81(d,1H,J=5.5Hz),6.74(br.t,1H),7.30−7.36(m,4H),7.40(ddd,1H,J=0.7Hzと4.8Hzと8.0Hz),8.18(dt,1H,J=8.0Hzと2.0Hz),8.73(dd,1H,J=1.7Hzと4.8Hz),9.02(d,1H,J=1.7Hz).
参考例1
(2R,3R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソ−2−アゼチジニルアセテート(5.75g)とtert−ブチル(ジメチル)(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェノキシ)シラン(約20mmol)の乾燥塩化メチレン(36ml)溶液に室温で沃化亜鉛(6.38g,20mmol)を加え同温度で終夜反応した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を飽和食塩水(2回)、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘキサンから結晶化・濾取・洗浄後減圧下に乾燥して、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン(7.161g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.078(6H,s),0.084(6H,s),0.22(9H,s),0.88(9H,s),1.00(9H,s),1.25(3H,d,J=6.2Hz),2.89(1H,dd,J=2.3Hzと5.4Hz),3.07−3.18(1H,m),3.37−3.49(1H,m),4.07−4.16(1H,m),4.17−4.28(1H,m),6.11(1H,s),7.03−7.12(1H,m),7.30−7.44(2H,m),7.52(1H,d,J=7.8Hz).
参考例2
工程a)
p−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物(2.73g)をトルエン(100ml)に溶解し、加熱還流下に共沸脱水した。一旦室温まで冷却した後、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン(4.78g)を加えて溶解し、加熱還流下に共沸脱水した。原料の消失後減圧下に溶媒を留去した。残渣を乾燥THF(40ml)に溶解し、2,6−ルチジン(1.61g)を加え−20〜−30℃に冷却した。同温度で塩化チオニル(1.78g)を滴下した。不溶物を濾別・乾燥THF洗浄した濾液をバス温35℃以下で減圧下に濃縮した。残渣を乾燥1,4−ジオキサン(40ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(5.77g)および2,6−ルチジン(2.36g)を加えバス温50℃で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルおよび冷食塩水を加えて抽出・分液した。有機層を冷硫酸水素カリウム水溶液(2回)、冷食塩水、冷炭酸水素ナトリウム水、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、4−ニトロベンジル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(7.310g)を得た。
工程b)
4−ニトロベンジル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.89g)と酢酸(2.40g)をTHF(20ml)に溶解し、室温で1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(12ml)を滴下した後、バス温50℃で7.5時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルおよび冷食塩水を加えて抽出・分液した。有機層を冷炭酸水素ナトリウム水、冷食塩水(3回)の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をジエチルエーテルから結晶化・濾取・洗浄後減圧下に乾燥して4−ニトロベンジル{(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−[2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.168g)を得た。
IR(KBr)3423(broad),1727,1604,1256,750,720,692cm−1
参考例3
参考例1と同様にして、tert−ブチル(ジメチル)(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェノキシ)シランの代わりにtert−ブチル(ジメチル)[(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}ベンジル)オキシ]シランを用いて、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オンを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(s,6H),0.12(s,6H),0.87(s,9H),0.95(s,9H),1.25(d,3H,J=5.6Hz),2.87−2.89(m,1H),3.13−3.20(m,1H),3.46(dd,1H,J=17.7,3.0Hz),4.21−4.24(m,1H),4.80(s,2H),6.11(s,1H),7.46(t,1H,J=7.7Hz),7.57(d,1H,J=7.7Hz),7.82(d,1H,J=7.7Hz),7.90(s,1H).
参考例4
参考例2と同様にして、p−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル((2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
IR(KBr)3324(broad),1767,1738,1671,1439,1373,1245,1124,1107,1084,692cm−1
参考例5
参考例1と同様にして、tert−ブチル(ジメチル)(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェノキシ)シランの代わりにtert−ブチル(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}ベンジル)カルバメートを用いて、tert−ブチル3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}ベンジルカルバメートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.88(s,9H),1.25(d,3H,J=6.3Hz),1.47(s,9H),2.89(dd,1H,J=2.2Hzと5.3Hz),3.17(dd,1H,J=10.1Hzと17.8Hz),3.46(dd,1H,J=3.0Hzと17.8Hz),4.09−4.16(m,1H),4.19−4.27(m,1H),4.38(d,2H,J=6.2Hz),4.96(broad s,1H),6.14(broad s,1H),7.43−7.48(m,1H),7.52−7.55(m,1H),7.82−7.87(m,2H).
参考例6
工程a)
参考例5で得られたtert−ブチル3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}ベンジルカルバメート(4.75g)を用い、参考例2と同様にして、p−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル[(2R,3S)−2−[2−(3−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
工程b)
工程a)で得られた化合物(1.0g)を70%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し室温で1時間撹拌した。0.1Mリン酸緩衝液(pH6.86,10ml)を加え酢酸エチル(3X10ml)で抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去してアリル{(2R,3S)−2−{2−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
参考例7
参考例6で得られたアリル{(2R,3S)−2−{2−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.7g)をTHF(2ml)に溶かし4−ニトロフェニルメチルカルバメート(196mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)を加え1時間撹拌し、さらに4−ニトロフェニルメチルカルバメート(50mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)を加え1時間撹拌した。ここに0.1Mリン酸緩衝液(pH6.86,10ml)を加え酢酸エチル(3X10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去した。残渣、トリエチルアミン(0.17mL)および4−ジメチルアミノピリジン(7.3mg)をTHF(2mL)に溶かし、0℃でクロロギ酸アリル(0.095ml)を加え14時間室温で反応した。ここに0.1Mリン酸緩衝液(pH6.86,10mL)を加え酢酸エチル(3X10ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜10:1)で精製しアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを薄黄油状物(94mg)として得た。
参考例8
参考例1と同様にして、tert−ブチル(ジメチル)(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェノキシ)シランの代わりにtert−ブチル(4−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}ベンジル)カルバメートを用いて、tert−ブチル4−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}ベンジルカルバメート(5.53g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.86(s,9H),1.24(d,3H,J=6.2Hz),1.45(br,9H),2.87(dd,1H,J=2.3Hzと5.4Hz),3.14(dd,1H,J=10.2Hzと17.7Hz),3.43(dd,1H,J=3.0Hzと17.7Hz),4.08−4.12(m,1H),4.18−4.24(m,1H),4.37(d,2H,J=5.9Hz),4.95(broad s,1H),6.11(broad s,1H),7.37−7.39(m,2H),7.89−7.91(m,2H).
参考例9
工程a)
参考例8で得られたtert−ブチル4−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}ベンジルカルバメート(18.7g)を用い、参考例2と同様にして、p−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル[(2R,3S)−2−[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
工程b)
工程a)で得られた化合物(2.0g)を70%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し室温で1夜反応した。飽和炭酸水素ナトリウム水(10ml)、炭酸水素ナトリウムを加え中和しクロロホルム(3X20ml)で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去してアリル{(2R,3S)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
参考例10
参考例9で得られたアリル{(2R,3S)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.8g)を、THF(10ml)に溶かし4−ニトロフェニルメチルカルバメート(565mg)、トリエチルアミン(0.34ml)を加え1夜反応し、さらにトリエチルアミン0.34ml)を加えた。トリエチルアミン(0.68ml)、クロロトリメチルシラン(0.74ml)を加え3時間撹拌した。ここに0.1Mリン酸緩衝液(pH6.86,30ml)を加え酢酸エチル(3X20ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製しアリル((2R,3S)−2−{2−[4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.74g)を得た。
参考例11
参考例9で得られたアリル{(2R,3S)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.7g)を、THF(5ml)に溶かしトリメチルシリルイソシアネート(0.57ml)を加え、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95:5〜100:20)で精製しアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
参考例12
工程a)
反応温度を氷冷で行った以外は参考例2の工程b)と同様にしてアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
工程b)
アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(900mg)とピリジン(触媒量)を塩化メチレン(7.5ml)に溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート(345mg)を加え氷冷下に1時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を5%硫酸水素カリウム水、水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をアセトニトリル(21ml)に溶解し、氷冷下に三フッ化ホウ素エーテル錯体(519mg)を加え15分攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣のうち92/100(重量比)を塩化メチレン(6ml)に溶解し、氷冷下に4−ジメチルアミノピリジン(410mg)およびクロロギ酸アリル(270mg)を加え3時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム水を用いて水層を酸性にした後、抽出・分液した。有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をメタノール(30ml)に溶解し、シリカゲル(10.5g)を加え室温で3日間静置した。反応物にクロロホルム(150ml)を加え、シリカゲルを濾別し、クロロホルム/メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/アセトン)により精製し、アリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(409mg)を得た。
参考例13
工程a)
5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸(41.44g)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(926mg)、エチレングリコール(226g)およびトルエン(500ml)の混合物を加熱還流下に13時間、共沸脱水し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、褐色液体を得た。これをTHF(500ml)に溶かし、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(19.22g)とTHF(750ml)の混合物へゆっくり滴下し、2時間後、10%水酸化ナトリウム水溶液(1000ml)を加えた。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗(2回)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、[5−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)チエン−2−イル]メタノールを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程b)
前項で得られた[5−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)チエン−2−イル]メタノールをTHF(240ml)に溶かし、1N塩酸(48ml)を加え、室温で2時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム(4.04g)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、1−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]エタノンを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程c)
前項で得られた1−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]エタノンをDMF(84ml)に溶かし、イミダゾール(27.11g)を加え、氷冷下、tert−ブチルジメチルクロロシラン(30.01g)を滴下し、30分後、氷水(250ml)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、1−[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]エタノン(46.53g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.11(s,6H),0.93(s,9H),2.53(s,3H),4.87(d,2H,J=0.9Hz),6.92(d,1H,J=3.8Hz),7.56(d,1H,J=3.8Hz).
工程d)
1−[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]エタノン(19.75g)をTHF(200ml)に溶かし、トリエチルアミン(11.08g)を加え、−78℃に冷却し、1N−リチウムヘキサメチルジシラザン(87.63ml)を滴下後、クロロトリメチルシラン(9.52g)を滴下して1時間攪拌した。この反応混合物にヘキサン(200ml)を加え、これを水(300ml)へ注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、tert−ブチル(ジメチル)[(5−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}チエン−2−イル)メトキシ]シランを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程e)
前項で得られたtert−ブチル(ジメチル)[(5−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}チエン−2−イル)メトキシ]シランと(2R,3R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソ−2−アゼチジニルアセテート(20.99g)より、参考例3と同様にして、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オン(10.32g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.069(s,3H),0.075(s,3H),0.12(s,3H+3H),0.87(s,9H),0.94(s,9H),1.24(d,3H,J=6.2Hz),2.87(dd,1H,J=5.4Hzと2.2Hz),3.07(dd,1H,J=16.9Hzと10.1Hz),3.34(dd,1H,J=6.9Hzと3.3Hz),4.07−4.11(m,1H),4.18−4.24(m,1H),4.89(d,2H,J=0.7Hz),6.08(s,1H),6.94(s,1H,J=3.9Hz),7.58(d,1H,J=3.9Hz).
参考例14
工程a)
参考例4と同様にして、参考例12で得た(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オン(4.92g)よりアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.90g)を得た。
LC−MS(m/e):856(M+1).
工程b)
前項で得たアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.90g)をアセトニトリル(58ml)に溶かし、0℃で三フッ化ホウ素エーテル錯体(2.89g)を加え室温で24時間攪拌し、0.1Mリン酸緩衝液(pH6.86,87ml)を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下除去し、アリル((2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−{2−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。このものは精製することなく次工程に用いた。
工程c)
前項で得られたアリル((2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−{2−[5−(ヒドロキシメチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを塩化メチレン(30ml)に溶かし、N,N−ジメチルアミノピリジン(2.98g)を加え、氷冷下、クロロギ酸アリル(2.45g)を加え、室温で一晩攪拌し、クロロホルムと冷硫酸水素カリウム水溶液を加えて抽出・分液した。有機層を飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−{2−[5−({[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)チエン−2−イル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.56g)を得た。
参考例15
参考例1と同様にして、tert−ブチル(ジメチル)(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェノキシ)シランの代わりにトリエチル[2−(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェニル)エトキシ]シランを用いて、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オンを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.88(s,9H),1.26(d,3H,J=6.2Hz),1.46(br.t,1H,J=4.8Hz),2.89(dd,1H,J=2.3Hzと5.4Hz),2.95(t,2H,J=6.5Hz),3.18(dd,1H,J=10.2Hzと17.7Hz),3.46(dd,1H,J=3.0Hzと17.7Hz),3.91(broad dt,2H,J=4.8Hzと6.5Hz),4.10−4.14(m,1H),4.20−4.26(m,1H),6.13(broad s,1H),7.42−7.52(m,2H),7.80−7.83(m,2H).
参考例16
参考例15で得られた(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オン(3.0g)と三塩化ルテニウム(79mg)をアセトン(77ml)に溶かし、室温で過ヨウ素酸ナトリウム(3.3g)の水(40ml)溶液を滴下し、30分撹拌した。さらに過ヨウ素酸ナトリウム(0.66g)の水(4ml)溶液を加え3時間撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、アセトンを減圧除去し、水層(約50ml)に飽和食塩水(100ml)を加え酢酸エチル(3X50ml)で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去して(3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)酢酸(2.72g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.87(s,9H),1.24(d,3H,J=6.2Hz),2.91(dd,1H,J=2.2,5.2Hz),3.19(dd,1H,J=10.0Hzと17.7Hz),3.43(dd,1H,J=3.1Hzと17.7Hz),3.72(s,2H),4.11−4.19(m,1H),4.20−4.26(m,1H),6.39(broad s,1H),7.44−7.53(m,2H),7.84−7.88(m,2H).
参考例17
参考例16で得られた(3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)酢酸(2.62g)、4−ジメチルアミノピリジン(78mg)および2.0Mメチルアミン/THF(3.3ml)を塩化メチレン(25ml)に溶解し、0℃で1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.24g)を加え6時間撹拌した。さらに1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.13g)および2.0Mメチルアミン/THF(0.33ml)を加え1夜反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)を加え酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(2X50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して2−(3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)−N−メチルアセトアミド(1.96g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.88(s,9H),1.26(d,3H,J=6.3Hz),2.79(d,3H,J=5.0Hz),2.89(dd,1H,J=2.3,5.4Hz),3.17(dd,1H,J=10.1Hzと17.8Hz),3.47(dd,1H,J=2.9Hzと17.8Hz),3.62(s,2H),4.12−4.16(m,1H),4.20−4.28(m,1H),5.62(broad s,1H),6.33(broad s,1H),7.45−7.50(m,1H),7.54−7.57(m,1H),7.84−7.87(m,2H).
参考例18
参考例17で得られた2−(3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)−N−メチルアセトアミド(1.96g)を用い、参考例2の工程a)と同様にして、p−ニトロベンジルグリオキサレート一水和物の代わりにアリルグリオキサレート一水和物を用いて、アリル[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−(2−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.73g)を得た。
参考例19
参考例1と同様にして、tert−ブチル(ジメチル)(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェノキシ)シランの代わりにtert−ブチル(ジメチル)[2−(4−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェニル)エトキシ]シランを用いて、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オン(16.3g)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,6H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),0.89(s,9H),0.91(s,9H),1.29(d,3H,J=6.0Hz),2.87−2.94(m,3H),3.19(dd,1H,J=10.2Hzと17.6Hz),3.49(dd,1H,J=3.0Hzと17.6Hz),3.85−3.89(m,2H),4.13−4.18(m,1H),4.24−4.28(m,1H),6.16(broad s,1H),7.32−7.38(m,2H),7.89−7.93(m,2H).
参考例20
参考例1と同様にして、アリル4−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニルカルバメートを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07(s,6H),0.87(s,9H),1.24(d,3H,J=6.2Hz),2.86−2.89(m,1H),3.08−3.16(m,1H),3.39−3.45(m,1H),4.09−4.13(m,1H),4.18−4.25(m,1H),4.69(d,2H.J=5.8Hz),5.25−5.42(m,2H),5.92−6.01(m,1H),6.15(s,1H),7.52(d,2H,J=8.7Hz),7.91(d,2H,J=8.7Hz)
参考例21
工程a)
参考例9の工程a)と同様にして、4−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニルカルバメートを用いて、アリル[(2R,3S)−2−[2−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)805(M+1)
工程b)
参考例9の工程b)と同様にして、アリル[(2R,3S)−2−[2−(4−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)691(M+1)
参考例22
工程a)
参考例9の工程a)と同様にして、(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−{2−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]−2−オキソエチル}アゼチジン−2−オンを用いて、アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)865(M+1)
参考例23
工程a)
アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(25.7g)をTHF(300ml)に溶解した。この溶液に酢酸(2.95ml)、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(26ml)を加え24時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(15.3g)を得た。
LC/MS(EI)750(M+1)
工程b)
前項で得られた化合物(3g)をアセトン(30ml)に溶解し、ジョーンズ試薬(3ml)を加えた。30分後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し目的物(4−{[(2R,3S)−1−[2−(アリルオキシ)−2−オキソ−1−(トリフェニルホスホラニリデン)エチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)酢酸(3.17g)を得た。
LC/MS(EI)764(M+1)
工程c)
前項で得られた化合物(3.17g)を塩化メチレン(30ml)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.04ml)、塩化チオニル(0.37ml)を加えた。1.5時間後、この反応液を40%メチルアミン水溶液(30ml)と塩化メチレン(10ml)の混合液に滴下した。この反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮しアリル[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−(2−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)777(M+1)
工程d)
前項で得られた化合物を70%トリフルオロ酢酸水溶液(45ml)に溶解し、1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)にて精製し、アリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{4−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.82g)を得た。
LC/MS(EI)663(M+1)
参考例24
工程a)
参考例23の工程c)と同様にして(4−{[(2R,3S)−1−[2−(アリルオキシ)−2−オキソ−1−(トリフェニルホスホラニリデン)エチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)酢酸よりアリル[(2R,3S)−2−{2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)763(M+1)
工程b)
参考例23の工程d)と同様にしてアリル[(2R,3S)−2−{2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル[(2R,3S)−2−{2−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)649(M+1)
参考例25
参考例23の工程d)と同様にしてアリル[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−(2−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートよりアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{3−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチヂン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)663(M+1)
参考例26
参考例9で得られたアリル{(2R,3S)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.6g)とトリエチルアミン(0.35ml)をTHF(13ml)に溶かし(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル 4−ニトロフェニルカーボネート(0.40g)を0℃で加え、2時間撹拌した。さらに(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル 4−ニトロフェニルカーボネート(0.80g)とトリエチルアミン(0.35ml)を加え室温で34時間反応した。反応混合物に飽和食塩水(50ml)を加え酢酸エチル(3X50ml)で抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)により精製しアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{4−[({[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.52g)を得た。
参考例27
工程a)
参考例12の工程a)と同様にしてアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.978g)よりアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.358g,淡黄色アモルファス)を得、原料のアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.308g)を回収した。
アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート
IR(ATR)2953,2927,2885,2856,1743,1682,1620,1437,1371,1252,1103,833,775,690cm−1.
LC/MS(EI)851(M+1)+.
アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート
IR(ATR)3417(broad),2951,2927,1740,1678,1620,1439,1373,1242,1103,833,775,752,717,690cm−1.
LC/MS(EI)737(M+1)+.
工程b)
アリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.341g)とピリジン(触媒量)を塩化メチレン(11ml)に溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート(514mg)を加え氷冷下に1時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を冷5%硫酸水素カリウム水、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去しアリル[(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[({[(トリクロロアセチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(淡黄色アモルファス)を得た。
LC/MS(EI)925.5(M+1)+.
IR(ATR)2951,2931,1797,1724,1605,1439,1246,1169,1103,829,690cm−1.
工程c)
工程b)で得たアリル[(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[({[(トリクロロアセチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを精製することなく、アセトニトリル(31ml)に溶解し、氷冷下に三フッ化ホウ素エーテル錯体(568mg)を加え室温で20時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで希釈し抽出・分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去してアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[({[(トリクロロアセチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(黄白色アモルファス)を得た。
LC/MS(EI)811(M+1)+.
IR(ATR)3286(broad),1794,1767,1728,1508,1439,1246,1169,1103,1045,999,825,748,690,667cm−1.
工程d)
工程c)で得たアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[({[(トリクロロアセチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを精製することなく、塩化メチレン(15ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(1.00g)およびクロロギ酸アリル(921mg)を加え5日間攪拌した。反応液を氷水にあけてクロロホルムで希釈し、5%硫酸水素カリウム水を用いて水層を酸性にした後、抽出・分液した。有機層を食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次いでクロロホルム/メタノール=100/1〜100/4)により精製し、アリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(3−{[(アミノカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(553mg,黄褐色油状物)を得た。
LC/MS(EI)750(M+1)+.
IR(ATR)3359(broad),2974,2939,1736,1616,1250,1103,1053,752,717,690cm−1.
参考例28
工程a)
参考例9の工程a)で得られたアリル[(2R,3S)−2−[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(10.06g)と酢酸(5.79g)のTHF(30ml)溶液に1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液(60ml)を滴下後、バス温40℃で7時間加熱後、室温で20時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび冷食塩水を加えて抽出・分液した。有機層を冷炭酸水素ナトリウム水、冷食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2次いで酢酸エチルのみ)にて精製し、アリル{(2R,3S)−2−[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(7.185g,褐色アモルファス)を得た。
IR(ATR)3348(broad),2978,1736,1709,1682,1608,1439,1365,1250,1165,1103,752,717,690cm−1.
LC/MS(EI)722(M+1)+.
工程b)
工程a)で得られた化合物(7.17g)と4−ジメチルアミノピリジン(3.64g)の塩化メチレン(70ml)溶液にクロロギ酸アリル(3.36g)を加え5日間攪拌後、。反応液を氷水にあけてクロロホルムで希釈し、5%硫酸水素カリウム水を用いて水層を酸性にした後、抽出・分液した。有機層を食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/5、次いで酢酸エチルのみ、次いで酢酸エチル/アセトン=500/15〜500/20)にて精製し、アリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリロキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(5.866g,黄褐色アモルファス)を得た。
IR(ATR)3329(broad),2981,2935,1740,1709,1682,1608,1439,1365,1250,1165,1107,752,717,690cm−1.
LC/MS(EI)806(M+1)+.
工程c)
工程b)で得られた化合物(1.10g)に氷冷下、トリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温に戻して1時間攪拌後、トルエンを加えて減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水を加え、水層をクロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去してアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(黄色アモルファス)を得た。
IR(ATR)1743,1674,1142,1107cm−1.
LC/MS(EI)706(M+1)+.
工程d)
文献(Synthesis,1992,1058)記載の方法に準じて、工程c)で得られた化合物(全量)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、N−(ジエチルカルバモイル)−N−メトキシホルムアミド(310mg)を加え、室温で16時間攪拌後、減圧濃縮し、クロロホルムに溶かし、炭酸水素ナトリウム水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次いでクロロホルム/メタノール=100/1〜100/5)にて精製し、アリル[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−(2−{4−[(ホルミルアミノ)メチル]フェニル}−2−オキソエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(721mg,黄色アモルファス)を得た。
IR(ATR)3298(broad),3059,2935,1740,1678,1608,1439,1377,1450,1103,752,717,690cm−1.
LC/MS(EI)733(M+1)+.
参考例29
参考例28の工程b)で得られたアリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリロキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.258g)を参考例9xxx1の工程c)と同様の方法でアリル((2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートとし、これをTHF(20ml)に溶かし、トリエチルアミン(1.0ml)を加えた後、クロロギ酸メチル(151mg)を加え、5時間攪拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで抽出・分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2、次いで酢酸エチルのみ)にて精製し、アリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(801mg,黄白色アモルファス)を得た。
IR(ATR)3305(broad),3059,2942,1740,1250,1103,752,717,690cm−1.
LC/MS(EI)764(M+1)+.
参考例30
工程a)
4−アセチルフェニルイソシアナート(20.00g)、t−ブチルアルコール(31.00g)およびジオキサン(60mL)の混合物を60℃に加熱し、これにトリエチルアミン(20.40g)を滴下し6時間撹拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈し、抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、薄黄色粉末状残渣を得た。これにヘキサン100mLを加え、20分間撹拌後、濾取・洗浄後減圧下にて乾燥してp−(N−tert−ブトキシカルボニル)−アミノアセトフェノン(24.61g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),2.56(s,3H),7.42(d,2H,J=20Hz),7.90(d,2H,J=20Hz)
工程b)
前項で得られたp−(N−t−ブトキシカルボニル)−アミノアセトフェノン(23.20g)を塩化メチレン(116mL)に溶かし−10℃から−15℃に冷却した。これにトリエチルアミン(20.98g)、トリフルオロメタンスルフォン酸トリメチルシリルエステル43.84gの順にゆっくりと滴下し同温度で1.5時間撹拌後、ヘキサンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、tert−ブチル トリメチルシリル(4−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェニル)カルバメート(36.4g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.17(s,9H),δ0.24(s,9H),δ1.48(s,9H),4.38(s,1H),4.86(s,1H),6.98(d,2H,J=16Hz),7.52(d,2H,J=16Hz
工程c)
前項で得られた化合物(約98.60mmol)と(2R,3R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソ−2−アゼチジニルアセテート(28.34g)の塩化メチレン溶液(727mL)に室温で沃化亜鉛(9.44g)を加え同温度で4時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで希釈し、抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル4−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニルカルバメート(24.60g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07(s,6H),0.87(s,9H),1.24(d,3H,J=6.0Hz),2.87(dd,1H,J=2.4Hzと5.2Hz),3.11(dd,1H,J=10.0Hzと17.6Hz),3.41(dd,1H,J=2.8Hzと17.2Hz),4.08−4.12(m,1H),4.20−4.23(m,1H),6.11(s,1H),6.71(s,1H),7.47(d,2H,J=8.0Hz),7.89(d,2H,J=8.0Hz)
参考例31
工程a)
参考例9の工程a)と同様にして、参考例30の工程c)で得たtert−ブチル4−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニルカルバメートよりアリル[(2R,3S)−2−(2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−2−オキソエチル)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(30.3g)を得た。
LC/MS(EI)822(M+1)
工程b)
参考例9の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(3.0g)よりアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.53g)を得た。
LC/MS(EI)607(M+1)
参考例32
参考例31の工程b)で得られたアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.51g)をピリジン(50mL)に溶かし0℃に冷却した。これにニコチノイルクロライド塩酸塩(0.85g)のピリジン溶液(50mL)をゆっくりと滴下し同温度で10分間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出・分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下除去し、アリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(3.32g)を得た。
LC/MS(EI)712(M+1)
参考例33
参考例32と同様にし、さらに反応温度を50℃にして、参考例H2の工程b)で得たアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートよりアリル((2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−{2−[4−(イソニコチノイルアミノ)フェニル]−2−オキソエチル 1}−4−オキソアゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートを得た
LC/MS(EI)712(M+1)
参考例34
参考例32と同様にして、参考例31の工程b)で得たアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.50g)よりアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[(ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.69g)を得た
LC/MS(EI)712(M+1)
参考例35
参考例32と同様にして、参考例31の工程b)で得たアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートよりアリル[(2R,3S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(2−{4−[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−2−ヒドロキシエチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートを得た
LC/MS(EI)665(M+1)
参考例36
工程a)
参考例30の工程a)と同様にして、3−アセチルフェニルイソシアナート(25.00g)、t−ブチルアルコール(38.75g)よりm−(N−tert−ブトキシカルボニル)−アミノアセトフェノン(33.78g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(s,9H),2.60(s,3H),6.58(s,1H),7.38(t,1H,J=8.0Hz),7.60−7.65(m,2H),7.91(s,1H)
工程b)
参考例30の工程b)と同様にして、前項で得られたm−(N−t−ブトキシカルボニル)−アミノアセトフェノン33.78gよりtert−ブチルトリメチルシリル(3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]ビニル}フェニル)カルバメート(55.7g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.17(s,9H),δ0.24(s,9H),δ1.48(s,9H),4.42(s,1H),4.89(s,1H),6.96(d,1H,J=8.0Hz),7.20(s,1H),7.26(t,1H,J=8.0Hz),7.43(d,1H,J=8.0Hz)
工程c)
参考例30の工程c)と同様にして、前項で得られた化合物よりtert−ブチル3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニルカルバメート(52.9g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(s,6H),0.87(s,9H),1.25(d,3H,J=6.4Hz),2.89(dd,1H,J=2.4Hzと5.2Hz),3.16(dd,1H,J=10.4Hzと17.6Hz),3.45(dd,1H,J=3.2Hzと18.0Hz),4.09−4.14(m,1H),4.21−4.23(m,1H),6.10(s,1H),6.60(s,1H),7.40(t,1H,J=8.0Hz),7.60(t,2H,J=8.0Hz),7.97(s,1H)
参考例37
工程a)
参考例9の工程a)と同様にして、参考例36で得たtert−ブチル3−{[(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニルカルバメート(34.49g)よりアリル[(2R,3S)−2−(2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−2−オキソエチル)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(40.90g)を得た。
LC/MS(EI)822(M+1)
工程b)
参考例9の工程b)と同様にして、前項で得られた化合物(10.0g)よりアリル{(2R,3S)−2−[2−(3−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(8.01g)を得た。
LC/MS(EI)607(M+1)
参考例38
参考例32と同様にして、参考例37の工程b)で得られたアリル{(2R,3S)−2−[2−(3−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートよりアリル[(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{3−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)712(M+1)
参考例39
参考例23の工程b)で得られた(4−{[(2R,3S)−1−[2−(アリルオキシ)−2−オキソ−1−(トリフェニルホスホラニリデン)エチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]アセチル}フェニル)酢酸(3.76g)を塩化メチレン(40ml)に溶解し、ジメチルホルムアミド(1滴)、塩化チオニル(0.43ml)を加え2時間攪拌した。反応液を濃縮した。これを塩化メチレン(40ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.43ml)、4,4−ジメチルアミノピリジン(1.8g)、4−アミノピリジン(0.93g)を加え4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)にて精製し、アリル[(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.0g)を得た。
LC/MS(EI)841(M+1)
参考例40
参考例23の工程d)と実施例2の工程a)と同様にして、参考例39で得られたアリル[(3S,4R)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}エチル)アゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.0g)より、アリル((3S,4R)−2−オキソ−4−(2−オキソ−2−{4−[2−オキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)エチル]フェニル}エチル)−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(0.72g)を得た。
参考例41
参考例31の工程b)で得られたアリル{(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートをジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾールを加えて12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、アリル[(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.13g)を得た。
LC/MS(EI)763(M+1)
参考例42
工程a)
参考例41で得られたアリル[(2R,3S)−2−[2−(4−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.92g)をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン(2.43g)、エチルイソシアネート(0.84g)を加えて50℃にて攪拌した。30時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加え、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮しアリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.06g)を得た。
LC/MS(EI)792(M+1)
工程b)
参考例23の工程d)と実施例2の工程a)と同様にして、アリル{(2R,3S)−3−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−[2−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートより、アリル((2R,3S)−2−[2−(4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アセチジン−1−イル)(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)750(M+1)
参考例43
参考例2の工程b)と同様にして、参考例37の工程b)で得られたアリル{(2R,3S)−2−[2−(3−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−オキソアゼチジン−1−イル}(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートよりアリル((2R,3S)−2−[2−(3−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテートを得た。
LC/MS(EI)679(M+1)
参考例44
参考例43で得られたアリル((2R,3S)−2−[2−(3−アミノフェニル)−2−オキソエチル]−4−オキソ−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}アゼチジン−1−イル)(トリフェニルフォスフォラニリデン)アセテート(2.24g)を塩化メチレンに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(2.04g)、クロロギ酸アリル(1.06g)を加えて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)にて精製し、アリル[(2R,3S)−2−[2−(3−{[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−オキソエチル]−3−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−4−オキソアゼチジン−1−イル](トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.65g)を得た。
LC/MS(EI)763(M+1)
産業上の利用可能性
本発明によって、広範囲のグラム陽性菌、グラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(BLNAR)などペニシリン結合蛋白(PBP)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、経口吸収性の高いβ−ラクタム薬剤を提供することができる。
Claims (3)
- 式[1d]:
[式中、環Eはベンゼン環を表し、ベンゼン環上で−A−R 0 の置換位置が7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エンの結合位置に対しメタ位またはパラ位であり、
Aが−CH 2 O−を表し且つR 0 がCONHMeを表すか、またはAが−CH 2 NH−を表し且つR 0 がCO 2 Meを表し、
Rは水素原子、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ-1-エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシエトキシメチル、(2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、(5−t−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル、または(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルを表し、
Yは水素原子を表す。]
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
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