KR100930586B1 - 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산의 3번 위치에 특정 구조에 화합물을 에스테르 결합으로 도입한 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체는 높은 경구흡수율을 나타냄으로써 경구투여가 가능하며, 그의 활성 대사체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위한 항균 활성을 나타내며, MRSA (메티실린 내성균주) 및 QRS (퀴놀론 내성균주)에 대한 우수한 항균 활성을 나타낸다.
카바페넴

Description

2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{2-ARYLMETHYLAZETIDINE-CARBAPENEM-3-CARBOXYLIC ACID ESTER DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
카바페넴계 항생제는 베타락탐계 항생제 중에서 가장 강력한 항균효과를 나타내며, 약물의 안전성과 치료효과가 우수하여 소아나 면역이 약한 노약자의 중증환자를 치료하는 데 사용되는 우수한 항생제이다. 또한 치료가 어려운 내성균에도 우수한 항균효과를 보이므로 이에 대한 치료제로서 사용되고 있다.
현재 시판되고 있는 카바페넴계 항생제에는 메로페넴(meropenem), 이미페넴(imipenem), 어타페넴(ertapenem) 등이 있으며, 최근에는 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴화합물(L-695256 및 L-742728)들이 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며(문헌[Hugh rosen et al., Science, 703(1999)] 참 고), 국제특허공개 제WO 99/62906호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다.
항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.
카바페넴계 항생제는 약효가 광범위하고 우수한 특성을 지녀 중증환자에게 투여되고 있으며, 현재 시판되고 있는 이미페넴과 메로페넴은 주사용으로만 사용가능하다. 환자의 편의를 증진시키기 위하여 경구용제의 개발이 진행되고 있으나, 아직까지 시판되는 제품은 없으며, 테비페넴(Tebipenem) 화합물이 경구용으로 사용하기 위하여 전구 물질 형태의 카바페넴 에스테르로 개발되고 있으며, 현재 임상 3상으로 진행되고 있다. 상기 테비페넴의 구조는 다음과 같다(미국 특허 제 5,783,703 호 참고):
Figure 112007084296303-pat00001
본 발명자들은 그람음성균 및 그람양성균에 광범위하게 항균활성을 나타내며, MRSA 감염을 비롯한 내성균 감염에 대한 치료효과를 갖는 하기 구조식의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산을 개발하여 보고한 바 있다(국제특허공개 제WO2006/025634호 및 대한민국 특허등록 제10-0599876호).
Figure 112007084296303-pat00002
식 중, R1은 수소, C1-C3 알킬기, C1-C3 알킬옥시기, 하이드록시기, 아민기, 알킬아민기, 알킬싸이올기, 트라이플루오로메틸기 또는 할로겐 원자이고; M은 수소 또는 알칼리 금속이다.
상기 화합물은 카바페넴의 2번 위치에 아릴메틸아제티딘기를 도입하여 얻어진 물질로서 광범위한 항균 효과를 나타내며, 특히 내성균에 특별한 항균 효과를 나타낸다. 또한, 신장에 있는 디하이드로펩티다제(dihydropeptidase)-1 효소에 대해 안전하고, 약물동태학적 성질이 우수하고, 급성독성시험에서 매우 안전하다.
[문헌 1] Hugh rosen et al., Science, 703(1999)
[문헌 2] 국제특허공개 제WO 99/62906호
[문헌 3] 미국특허 제 5,783,703 호
[문헌 4] 국제특허공개 제WO2006/025634호 (대한민국 특허등록 제10-0599876호)
본 발명의 목적은 광범위한 약효를 나타내며 내성균 감염에 대한 항균 활성을 가질 뿐만 아니라, 경구흡수율이 높아 경구투여가 가능한 카바페넴계 유도체 및 그의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 카바페넴계 유도체를 유효 성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산의 3번 위치에 특정 구조에 화합물을 에스테르 결합으로 도입한 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체는 높은 경구흡수율을 나타냄으로써 경구투여가 가능하며, 그의 활성 대사체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위한 항균 활성을 나타내며, MRSA (메티실린 내성균주) 및 QRS (퀴놀론 내성균주)에 대한 우수한 항균 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체가 제공된다:
Figure 112007084296303-pat00003
식 중, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬기이고; R2는 C4-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1-C12 알킬기, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비 치환된 C4-C7 시클로알킬기이고; n은 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112007084296303-pat00004
Figure 112007084296303-pat00005
Figure 112007084296303-pat00006
식 중, M은 수소 또는 알칼리 금속이고; X는 할로겐이고; R1, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 유효성분으로서 상기 2-아릴메틸아제티딘- 카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항생제 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체는 높은 경구흡수율을 나타냄으로써 경구투여가 가능하며, 그의 활성 대사체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위한 항균 활성을 나타내며, MRSA (메티실린 내성균주) 및 QRS (퀴놀론 내성균주)에 대한 우수한 항균 활성을 나타낸다.
본 발명은 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체를 포함한다:
<화학식 1>
Figure 112007084296303-pat00007
식 중, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬기이고; R2는 C4-C7 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1-C12 알킬기, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 비치환된 C4-C7 시클로알킬기이고; n은 0 또는 1이다.
상기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체 에 있어서, 바람직하게는 R1은 수소 또는 C1-C4 알킬기이고; R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1-C10 알킬기, C4-C7 시클로알킬메틸, C4-C7 시클로알킬, 또는 C1-C4 알킬로 치환된 C4-C7 시클로알킬이고; n은 0 또는 1이다. 더욱 바람직하게는 R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 메틸, t-부틸, 이소부틸, 이소프로필, n-헥실, n-노닐, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 또는 1-메틸시클로헥실이고; n은 0 또는 1이다.
상기 화학식 1의 1-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체로서 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
피발로일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
시클로헥실아세톡시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
(1-메틸시클로헥산카복시)메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
이소발레로일메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]- 6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
n-데카노일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
1-(n-헥실옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
1-(아세톡시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
상기 화학식 1의 1-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체로서 특히 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
피발로일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트;
1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
본 발명에 따른 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체는 경구투여시, 높은 흡수율로 소화관을 통하여 흡수되며, 생체 내에서 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 즉, (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6- [(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 형태로 대사된다. 상기 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위한 항균 활성을 나타내며, MRSA (메티실린 내성균주) 및 QRS (퀴놀론 내성균주)에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르 유도체의 제조방법을 포함한다:
<화학식 1>
Figure 112007084296303-pat00008
<화학식 2>
Figure 112007084296303-pat00009
<화학식 3>
Figure 112007084296303-pat00010
식 중, M은 수소 또는 알칼리 금속이고; X는 할로겐이고; R1, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법을 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112007084296303-pat00011
상기 반응식 1에서 M은 수소 또는 알칼리 금속(바람직하게는 나트륨 또는 칼륨, 더욱 바람직하게는 칼륨)이고; X는 할로겐(바람직하게는 클로로 또는 요오도)이고; R1, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 2의 화합물은 국제특허공개 제WO2006/025634호(대한민국 특허등록 제10-0599876호)에 따라 제조할 수 있다. 필요할 경우 알칼리 금속염 형태의 화학식 2의 화합물은 그의 수용액 중에서 pH를 산성을 조정하여 자유 염기 형태의 화합물로 전환시켜 사용할 수 있다. 화학식 3의 화합물은 미국특허 제5,886,172호를 참조하여 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기 존재하에서 수행될 수 있으며, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기; 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘과 같은 유기염기 중에서 1 종 이상을 선택된 염기를 포함한다. 예를 들어, 상기 염기는 트리에틸아민 및/또는 탄산칼륨을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은, 염기에 추가하여, 4차 암모늄염 존재하에서 수행될 수 있으며, 상기 4차 암모늄염은 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 등을 포함한다.
또한, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드 등의 용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 상기 용매 중 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드가 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.
화학식 3의 화합물의 사용량은 화학식 2의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1 내지 3몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2몰 당량을 사용할 수 있으나, 특별히 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 염기 및 4차 암모늄염의 사용량도 화학식 2의 화합물 1 몰 당량에 대하여 1 내지 3몰 당량을 사용할 수 있으나, 특별히 제한되는 것은 아니다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응에 있어서, 반응온도는 약 -20 ℃ 내지 약 75 ℃의 범위일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물에서 X가 염소인 경우, 40 ℃ 내지 75 ℃의 범위에서 반응을 수행할 수 있고, X가 요오드인 경우 -20 ℃ 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다. 반응시간은 10분 내지 2시간의 범위일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상의 방법에 따라 분리 및 정제할 수 있으며, 예를 들어, 반응액으로부터 화학식 1의 화합물을 분리하고, 추출, 세척, 감압농축, 컬럼크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법에 따라 정제할 수 있다.
본 발명은 유효 성분으로서 상기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항생제 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물의 총중량에 대하여 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 함량으로 상기 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 경구용 조성물은 정제, 환제, 연질 또는 경질 캅셀제, 액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 과립제 등이 형태일 수 있으며, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈, 글리신 등), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리 콜 등)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 경구용 조성물은 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물은 혼합, 과립화 및 코팅과 같은 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 주사제, 바람직하게는 등장 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.. 상기 약학 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제, 유화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 전형적인 하루 투여량은 인간을 포함한 포유동물의 경우 2.5 내지 200 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 범위일 수 있으며, 단회 또는 수회로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1: 1- 요오도에틸 이소프로필카보네이트의 제조
Figure 112007084296303-pat00012
(1) 1-클로로에틸 이소프로필카보네이트의 제조
1-클로로에틸 클로로포르메이트(31.7 g, 0.22몰)를 메틸렌 클로라이드 200 ml에 용해시킨 후, 빙냉하에서 이소프로판올 39.7 ml(0.52 몰)을 첨가하였다. 반응혼합물에 피리딘 23 ml(0.28 몰)을 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 온도를 서서히 실온으로 올리고, 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물, 5% 소금물, 5% 황산수소칼륨 수용액으로 차례로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 증류하여 1-클로로에틸 이소프로필카보네이트 25 g(68%)를 얻었다.
bp55mmHg: 92-94 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 1.79(d, J=6.0Hz, 3H), 4.84(heptet, J=6.0Hz, 1H), 6.37(q, J=6.0Hz, 1H)
(2) 1-요오도에틸 이소프로필카보네이트의 제조
단계(1)에서 제조한 1-클로로에틸 이소프로필카보네이트 (13 g, 78 밀리몰)를 아세토니트릴 40 ml에 용해시키고, 요오드화나트륨 (4.2 g, 280 밀리몰, 3.58 당량) 첨가하였다. 반응혼합물을 60 ℃에서 70분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사에 물과 에틸 아세테이트를 가하여 추출하였다. 분리된 유기층을 5% 티오황산 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 증 류하여 1-요오도에틸 이소프로필카보네이트 12.3 g을 수득하였다. 상기 생성물은 불안정하여 즉시 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 2.28(d, J=6.0Hz, 3H), 4.82(heptet, J=6.0Hz, 1H), 6.43(q, J=6.0Hz, 1H)
제조예 2: 1- 요오도에틸 시클로헥실카보네이트의 제조
Figure 112007084296303-pat00013
(1) 1-클로로에틸 시클로헥실카보네이트의 제조
시클로헥산올 (19 ml, 0.18 몰)를 메틸렌 클로라이드 300 ml에 용해시킨 후, 빙냉하에서 피리딘 (14.8 ml, 0.18 몰)을 첨가하였다. 반응혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (20 ml, 0.185 몰)를 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 온도를 서서히 실온으로 올리고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물, 소금물, 5% 티오황산 나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 1-클로로에틸 시클로헥실카보네이트 26.06 g (70%)를 얻었다.
bp55mmHg: 101-103 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.0-2.3(m, 10H), 1.38(d, J=5.8Hz, 3H), 4.60- 4.80(m, 1H), 6.40(q, J=5.8Hz, 1H).
(2) 1-요오도에틸 시클로헥실카보네이트의 제조
단계(1)에서 제조한 1-클로로에틸 시클로헥실카보네이트 (2.6 g, 13 밀리몰)를 아세토니트릴 80 ml에 용해시키고, 요오드화나트륨 (8.5 g, 56.7 밀리몰, 4.36 당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 60 ℃에서 70분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 실온으로 냉각하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 물과 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 5% 티오황산 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 증류하여 1-요오도에틸 시클로헥실카보네이트 2.68 g을 얻었다. 상기 생성물은 불안정하여 즉시 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.9-2.2(m, 10H), 2.20(d, J=5.8Hz, 3H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.81(q, J=5.8Hz, 1H).
제조예 3: 요오도메틸 피발레이트의 제조
Figure 112007084296303-pat00014
클로로메틸 피발레이트 (15.0 g, 0.1 몰) 및 요오드화나트륨 (65 g, 0.43 몰)을 아세토니트릴 600 ml에 용해시킨 후, 제조예 2와 동일한 방법으로 요오도메틸 피발레이트 22.5 g(93%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.24(s, 9H), 5.92(s, 2H).
제조예 4: (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실산의 제조
국제특허공개 제WO2006/025634호(대한민국 특허등록 제10-0599876호)에 따라 제조한 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트(20 g, 44.9 밀리몰)를 물 60ml에 용해시키고 초산으로 pH 5.5로 조절하였다. 반응혼합물을 C18 역상컬럼크로마토그래피(용리제: 물, 10% 아세토니릴/물, 및 20% 아세토니트릴/물)로 분리 정제하였다. 얻어진 분액분(fraction)을 동결건조하여 표제화합물(17.3g, 95% 수율, HPLC 순도 99%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, D2O) δ 1.17d, J=7.3Hz, 3H), 1.31d, J=6.1Hz, 3H), 3.20, 1H), 3.41(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.07(s, 1H), 4.18(m, 5H), 7.20(m, 2H), 7.40(m, 2H).
실시예 1: 피발로일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3- 일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
방법 A
Figure 112007084296303-pat00015
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 (1.77 g, 4 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 35 ml에 용해시키고, 빙냉하에서 트리에틸아민 (0.526 g, 5.2 밀리몰)과 분말상의 탄산칼륨 (0.55 g, 4 밀리몰)을 가하였다. 제조예 3에서 제조한 요오도메틸 피발레이트 (0.968 g, 4 밀리몰)를 반응혼합물에 서서히 가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 온도를 올려가면서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1, v/v)로 정제하여 흰색 분말 상태의 표제 화합물 1.6 g(72%)을 수득하였다.
mp 65-67 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.23(s, 9H), 1.32(d, J=9.3 Hz, 3H), 3.01-3.17(m, 1H), 3.18-3.28(m, 3H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 5.90( AB-q, 2H), 7.01(m, 2H), 7.21(m, 2H); LCMS(m/e) 521(M+), 491, 407, 389, 320.
방법 B
Figure 112007084296303-pat00016
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 (2.0 g, 4.9 밀리몰), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (2.22 g, 9.8 밀리몰), 및 클로로메틸 피발레이트 (1.47 g, 9.8 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 50 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.4 ml, 9.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 65 - 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1, v/v)로 정제하여 흰색 분말 상태의 표제 화합물 2.11 g(83%)을 얻었다. 분석결과 방법 A에서 얻은 물질과 동일하였다.
실시예 2: 1-( 이소프로필옥시카보닐옥시 )에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로 벤질) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실 레이트
방법 A
Figure 112007084296303-pat00017
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 (1.0 g, 2.25 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해시키고, 빙냉하에서 분말상의 탄산칼륨 (0.48 g, 4.5 밀리몰)을 가하였다. 제조예 1에서 제조한 1-요오도에틸 이소프로필카보네이트 (0.5 g, 2.47 밀리몰)을 반응혼합물에 서서히 가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 온도를 올려가면서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1, v/v)로 정제하여 흰색 분말 상태의 표제 화합물 0.84 g(72%)을 수득하였다.
mp 85-87 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31-1.61(m, 9H), 1.33(d, J=9.3 Hz, 3H), 1.48(t, J=24 Hz, 3H), 2.05(d, J=7.2 Hz, 3H), 3.02-3.08(m, 1H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.85-4.94(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.21-7.28(m, 2H); LCMS(m/e) 521(M+), 496, 400, 389, 320.
방법 B
Figure 112007084296303-pat00018
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 (2.0 g, 4.9 밀리몰), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (2.22 g, 9.8 밀리몰) 및 제조예 1에서 제조한 1-요오도에틸 이소프로필카보네이트 (1.6 g, 9.8 밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드 50 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.4 ml, 9.8 밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물을 65 - 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 온도를 올려가면서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1, v/v)로 정제하여 흰색 분말 상태의 표제 화합물 1.4 g(52%)을 수득하였다. 분석결과 방법 A에서 얻은 물질과 동일하였다.
실시예 3: 1-( 시클로헥실옥시카보닐옥시 )에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로 벤질) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
방법 A
Figure 112007084296303-pat00019
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 (1.0 g, 2.25 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해시키고, 빙냉하에서 분말상의 탄산칼륨 (0.48 g, 4.5 밀리몰)을 가하였다. 제조예 2에서 제조한 1-요오도에틸 시클로헥실카보네이트 (0.74 g, 2.47 mmol)을 반응혼합물에 서서히 가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 온도를 올려가면서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1, v/v)로 정제하여 흰색 분말 상태의 표제 화합물 1.06 g(82%)을 수득하였다.
mp 110-113 ℃;
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31-1.61(m, 9H), 1.33-1.91(m, 13H), 3.02-3.15(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.01(t, 2H), 7.21-7.28(m, 2H); LCMS(m/e) 577(M+),428, 389, 320.
방법 B
Figure 112007084296303-pat00020
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 (2.0 g, 4.9 밀리몰), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (2.2 g, 9.8 밀리몰), 및 제조예 2에서 제조한 1-클로로에틸 시클로헥실카보네이트 (2.0 g, 9.8 밀리몰)를 N,N-디메틸 포름아미드 50 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.4 ml, 9.8 밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물을 65 - 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 5% 소금물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=20:1, v/v)로 정제하여 흰색 분말 상태의 표제 화합물 1.9 g(70%)을 수득하였다. 분석결과 방법 A에서 얻은 물질과 동일하였다.
화학식 3의 할로겐 치환 유도체(미국 특허 제 5,886,172 호 참고)로서, 시클로헥실아세톡시메틸 클로라이드, (1-메틸시클로헥산카복시)메틸 클로라이드, 이소발레로일메틸 클로라이드, n-데카노일옥시메틸 클로라이드, 및 1-(n-헥실옥시카보닐옥시)에틸 클로라이드를 각각 출발물질로 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로, 실시예 4 내지 8의 화합물을 제조하였다.
실시예 4: 시클로헥실아세톡시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 및 시클로헥실아세톡시메틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (반응온도: 60 ℃, 반응시간: 2시간, 수율: 76%)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.81-1.00(m, 2H), 1.00-1.23(m, 3H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.25(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.55-1.81(m, 5H), 2.18(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.14(m, 2H), 3.10(quint., 1H, J=7.25 Hz), 3.17-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 5.83(d, J=5.61 Hz, 5.61(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H).
실시예 5: (1- 메틸시클로헥산카복시 ) 메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤 질) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 및 (1-메틸시클로헥산카복시)메틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (반응온도: 65 ℃, 반응시간: 2시간, 수율: 72%)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.11-1.54(m, 8H), 1.16(s, 3H), 1.21(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.55-1.81(m, 2H), 2.21(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.01-3.14(m, 2H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.68-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 1H), 4.18-4.23(m, 4H), 4.60-4.72(m, 1H), 5.84(d, J=5.61 Hz, 5.60(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.22-7.30(m, 2H).
실시예 6: 이소발레로일메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 및 이소발레로일메틸 클로라이드를 사용하 여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (반응온도: 70 ℃, 반응시간: 2시간, 수율: 76%)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.94(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.17(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.26(d, J=7.26 Hz, 3H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.23(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.02-3.0(m, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.85-4.94(m, 1H), 5.85(d, J=5.61 Hz, 5.91(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H).
실시예 7: n- 데카노일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 및 n-데카노일옥시메틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (반응온도: 65 ℃, 반응시간: 2시간, 수율: 81%)
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.78-0.82(m, 3H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17-1.23(m, 12H), 1.27(d, J=7.26 Hz, 3H), 1.51-1.58(m, 2H), 2.31(t, J=7.58 Hz, 2H), 3.03-3.17(m, 1H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.81(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.77(d, J=5.61 Hz, 5.86(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 7.22-7.33(m, 2H).
실시예 8: 1-(n- 헥실옥시카보닐옥시 )에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤 질) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 및 1-(n-헥실옥시카보닐옥시)에틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응온도: 70 ℃, 반응시간: 2시간, 수율: 65%
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.79-0.81(m, 3H), 1.15(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16-1.27(m, 9H), 1.27(d, J=7.26 Hz, 3H), 1.51-1.62(m, 3H), 3.03-3.17(m, 2H), 3.17-3.30(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64-3.83(m, 2H), 3.82-4.01(m, 2H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 6.77-6.83(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.20-7.33(m, 2H).
실시예 9: 1-( 아세톡시 )에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -3-일) 티오 ]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1- 메틸 - 카바펜 -2-엠-3- 카복실레이트
(1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산(5 g, 12.3 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미 드 20 mL에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(6 g, 18.45 mmol)을 가하고 교반하였다. 반응혼합물에 1-(아세톡시)에틸 브로마이드(2.7 g, 16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6 mL, 18.45 mmol)를 가하고, 35 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100 mL와 에틸 아세테이트 100 mL를 가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제: 디클로로메탄 : 아세톤 = 4 : 1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 4.6 g(수율: 77%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.05(d, 3H), 1.13(d, 3H), 1.43(d, 3H), 1.96(s, 3H), 3.03(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.35~3.69(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.93(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.12(m, 1H), 5.07(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.28(m, 2H)
시험예 1 : 약물동태시험
마우스를 사용하여 본 발명의 화합물에 대한 약물동태시험을 수행하였다. 실시예 1 내지 3에서 제조한 화합물을 25% 에탄올에 용해시켜 40 mg/kg의 용량으로 체중 22 내지 25 g의 I.C.R(Institute of Cancer Research)계 마우스(n=3)에 피하주사(SC) 또는 경구투여(PO)하였다. 투여 후 10분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 3시간 및 4시간이 경과된 때에 마우스의 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 비교예로서 제조예 4에서 제조한 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오 로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산을 증류수에 용해시켜 40 mg/kg의 용량으로 체중 22 내지 25 g의 I.C.R.마우스(n=4)에 피하주사(SC) 또는 경구투여(PO)하였다. 피하주사 및 경구투여한 후, 상기와 같은 방법으로 혈액샘플을 채취하였다.
화합물의 혈중 농도는 bioassay 방법으로 정량하였다: 1%의 스트렙토코쿠스 파이오제니스 77A(Streptococcus Pyogenes 77A)를 포함하는 배양액(agar medium)으로 평판배지(agar plate)를 제작하고, 구멍을 내어 채혈한 혈액 샘플 및 기지의 농도를 2배씩 희석한 화합물을 함께 가하였다. 혈액 샘플을 가한 평판배지를 4℃에서 1시간 동안 보관하여 샘플이 잘 퍼지게 한 후 37 ℃에서 18시간 동안 배양하였다. 저지원 직경을 측정하여 기지 농도의 화합물로부터 얻은 검량곡선을 바탕으로 하여 혈중 화합물의 농도를 산출하였다. 얻어진 약물동태학적 파라메터(Cmax, Tmax, T1/2, 및 AUC)는 하기 표 1과 같다.
화합물 투여방법 AUC*1(μg.h/ml) Tmax *2(hr) Cmax *3(μg/ml) T1 /2 *4(hr)
비교예 (제조예 4) SC 83.24 0.38 68.5 0.76
PO 8.28 0.56 3.97 1.32
실시예 1 SC 226 1.76 97.9 6.28
PO 117 0.38 88.1 0.931
실시예 2 SC 174 0.75 66.4 3.92
PO 94.8 1.00 72.8 1.15
실시예 3 SC 56.9 2.50 16.2 1.05
PO 64.5 0.59 39.0 1.43
*1: 혈중 농도 곡선 하 면적
*2: 최대 혈중 농도에서의 시간
*3: 최대 혈중 농도
*4: 혈중 농도의 반감기
혈액 샘플의 HPLC 분석 결과, 혈액 샘플 중에서 시험물질이 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산로 대사되어 존재하는 것을 확인하였다. 표 1의 결과로부터, 실시예 1 내지 3에서 제조한 각각의 화합물의 생체내 약물동태학적 파라메터인 AUC 값의 경구투여/피하주사투여 비율은 각각 약 52%, 약 54% 및 약 113%로, 우수한 경구흡수율을 나타낸다.
시험예 2 : 최소 성장억제농도( Minimum Inhibitory Concentration , MIC ) 측정
시험예 1의 시험결과로부터, 본 발명에 따른 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 유도체는 경구투여시, 높은 흡수율로 소화관을 통하여 흡수되며, 생체 내에서 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 즉, (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산 형태로 대사되는 것을 알 수 있다.
상기 대사체는, 본 발명자들이 개시한 바와 같이(국제특허공개 제WO2006/025634호), 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위한 항균 활성을 나타내며, MRSA (메티실린 내성균주) 및 QRS (퀴놀론 내성균주)에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다. 보다 광범위한 균주(주로 임상 분리균주)에 대한 상기 대사체 즉, 1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실산의 최소억제농도를 국제특허공개 제WO2006/025634호와 동일한 방법으로 측정한 결과는 다음 표 2와 같다.
최소억제농도(MIC)
시험 균주(괄호는 시험균주 수) MIC(g/ml)
스타필로코쿠스 아우레우스 ( Staphylococcus aureus )(2) 0.002
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213 0.015
스타필로코쿠스 아우레우스 (10), MRSA 0.025-3.125
스타필로코쿠스 아우레우스 (5), QRS 0.049-0.391
스트렙토코쿠스 파이오제니스 ( Streptococcus pyogenes )(2) 0.013-0.025
스트렙토코쿠스 페시움 ( Streptococcus faecium )(1) 1.563
스트렙토코쿠스 뉴모니에 펜.R ( Streptococcus pneumoniae Pen . R)(4) 0.12
스트렙토코쿠스 뉴모니에 펜.S(4) <0.008
스트렙토코쿠스 레보 .R ( Streptococcus Levo . R)(4) 0.006-0.12
스트렙토코쿠스 레보 . S(4) <0.008-0.25
스트렙토코쿠스 ATCC 496(4) 0.03
MRCNS (2) 0.5-8
GBBS ATCC 12386 0.03
이. 콜라이 ( Escherichia coli )(4) 0.025-0.098
살모넬라 타이피뮤리움 ( Salmonella typhimurium ) 179 0.049
클렙셀라 옥시토카 ( Klebsiella oxytoca ) 1082 0.049
클렙셀라 프네우모니아이 ( Klebsiella pneumoniae )(4) 0.06-0.25
클렙셀라 프네우모니아이 ATCC 13883 0.1225
엔테로박터 클로아카에 ( Enterobacter cloacae ) P 99(2)3 0.049
엔테로박터 클로아카에 ATCC 13880 2
모르가넬라 모르가니이 ( Moganella morganii )(2) 0.25-1
모락셀라 카타르할리스 ( Moraxella catarrhalis ) AMP R(3) 0.03-0.12
모락셀라 카타르할리스 AMP S(3) <0.008
슈도모나스 애루지노사 ( Psudomonas aeruginosa )(4) 32-64
상기 표 2로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물의 대사체는 그람양성균, 그람음성균, MRSA, 및 QRS에 광범위한 항균 활성을 나타내며, 특히 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스 및 클렙셀라 균에 강한 항균활성을 나타낸다.
시험예 3 : 급성독성실험
실시예 1의 화합물에 대한 급성독성을 몇개 군의 I.C.R. 마우스(n=10)를 사용하여 측정하였다. 실시예 1의 화합물 500 mg/kg, 1,000 mg/kg, 2,000 mg/kg 용량을 경구투여하였으며, 투여 후 7 일간에 걸쳐 체온변화, 체중변화, 사망여부를 관찰하였다. 그 결과, 모든 투여군에서 사망동물은 한 마리도 없었고, 뚜렷한 체온변화, 체중감소도 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, LD50 은 적어도 2,000 mg/kg 이상이며, 본 발명의 화합물은 거의 독성이 없는 항생물질이다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 피발로일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
  4. 1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
  5. 1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)아제티딘-3-일)티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
  6. 화학식 2의 화합물과; 피발로일옥시메틸 할라이드, 1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 할라이드, 또는 1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 할라이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112009062659618-pat00023
    식 중, M은 수소 또는 알칼리 금속이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과; 피발로일옥시메틸 할라이드, 1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 할라이드, 또는 1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 할라이드와의 반응이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과; 피발로일옥시메틸 할라이드, 1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 할라이드, 또는 1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 할라이드와의 반응이 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 4차 암모늄염 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과; 피발로일옥시메틸 할라이드, 1-(이소프로필옥시카보닐옥시)에틸 할라이드, 또는 1-(시클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 할라이드와의 반응이 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 유기 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 유효성분으로서 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항생제 조성물.
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