JPH0770139A

JPH0770139A - ２−（モノ又はジ置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ−カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH0770139A
Application number: JP6170497A
Authority: JP
Inventors: Sei Tamai; 聖玉井; Taketoshi Isoda; 武寿磯田; Ado Mihira; 亜土三平; Toshio Kumagai; 年夫熊谷
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1993-06-30
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1995-03-14

Abstract

(57)【要約】【目的】強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタ
マーゼ及び腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性
を有する化合物、並び該化合物を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗菌剤の提供。【構成】一般式（Ｉ）：【化１】式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、一方が水素原子のとき他方が以
下のいずれかの基： (1) ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基及
びアミノ基の中から選択される基で置換されていてもよ
い低級アルキル基； (2) カルバモイル基； (3) モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミド基； (4) ハロゲン原子、である２−（モノ又はジ置換−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリ
ウム−６−イル）チオ−カルバペネム誘導体及びその薬
理学的に許容される塩、並びに該化合物を有効成分とし
て含有する抗菌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
に関し、更に詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−
配位のメチル基を有し、かつ、２位に（モノ又はジ置換
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピ
ラゾリウム−６−イル）チオ基を有するカルバペネム誘
導体及びその薬理学的に許容される塩、並びに該化合物
を有効成分として含有する抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、種々の抗菌活性を目的として
次式（Ａ）

【０００３】

【化２】

【０００４】で示されるカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸を基本骨格とするカルバペネム系抗生物質が多数
提案されている。

【０００５】例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、
ストレプトミセス・カトレヤ（Streptomyces cattleya
）の発酵により得られる次式（Ｂ）

【０００６】

【化３】

【０００７】で示されるチエナマイシンのような、天然
由来のカルバペネム化合物である。このチエナマイシン
は広範囲にわたるグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し
て優れた抗菌スペクトラムを有するため、有用性の高い
化合物としてその医薬品としての開発が期待されたもの
の、化学的安定性が悪く、実用化されるまでには至って
いない。

【０００８】そのため多くの研究者は、上記式で示され
るチエナマイシンの抗菌活性を保有しかつその化学的安
定性が確保されたカルバペネム化合物を開発するために
努力し、その結果、チエナマイシンの２位側鎖のアミノ
基をホルムイミドイル化した次式（Ｃ）

【０００９】

【化４】

【００１０】で示されるイミペネム（imipenem；ＩＮ
Ｎ）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

【００１１】しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネ
ムは、チエナマイシンより優れた抗菌活性を示し、化学
的安定性はある程度確保されているものの、生体内にお
いて腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活
性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有して
いる。そのため、イミペネムは単独投与することができ
ず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制し
てやらなければならない。したがって、この化合物の実
際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ci
lastatin；ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチ
ンの配合処方となっている。

【００１２】しかしながら、臨床的に使用される実用的
な抗菌剤としては、薬剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生
体内の他の組織において好ましからざる副作用を発揮す
るおそれも考えられるので、配合処方は極力回避したほ
うが良いことはいうまでもない。そのため、抗菌活性と
同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化
合物の開発が強く要望されている。

【００１３】最近に至り上述の目的を達成させるものと
して、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入され、
かつ２位に単環式若しくは二環式の第四級ヘテロアリー
ルアルキルチオ置換基が導入された１−メチルカルバペ
ネム化合物が提案されている。例えば特開昭６１−６３
６７９号公報には、下記一般式（Ｄ）

【００１４】

【化５】

【００１５】で示される２−第四級ヘテロアリールアル
キルチオ−１−メチルカルバペネム類が開示されてお
り、これら化合物は抗菌活性が優れたものであるととも
にＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が著しく改
善され、有用性が高いものであると報告されている。

【００１６】しかしながら、当該公報には約３００種類
のカルバペネム化合物が例示されているものの、その製
造が現実に確認されている化合物は実施例に示されるわ
ずか１６種類に過ぎない。また、例示され、あるいは製
造が確認されている化合物の中に、本発明によって提供
される化合物、すなわち２位側鎖として（モノ又はジ置
換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
ピラゾリウム−６−イル）チオ基が導入された化合物は
含まれていない。したがって、当該公報には、本発明の
特異的置換基を有するカルバペネム誘導体についての具
体的記載はもちろんのこと、その化学構造の示唆すら見
出すことはできない。

【００１７】ところで、カルバペネム系化合物には、幅
広い菌種に対して抗菌活性を示すものがある。しかしな
がら、現在臨床の場で一般に用いられているβ−ラクタ
ム系抗生物質がそうであるように、新規カルバペネム系
化合物についても、当初有効でありながら徐々に耐性菌
が出現することは十分に予想される。そのため、将来出
現する耐性菌による感染症への対策のためにも、ユニー
クな構造を有するカルバペネム系抗生物質の開発が強く
要望されている。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、今回、１
位がβ−配置でメチル置換され、２位に（モノ又はジ置
換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］
ピラゾリウム−６−イル）チオ基が導入されており、か
つ、この２位置換基の四級アンモニウムイオンが３位の
カルボキシレートアニオンとの間で分子内塩を形成して
いるカルバペネム誘導体を見出した。そして、当該化合
物が強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタマーゼ
阻害作用並びに腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた
耐性を有することを確認して、本発明を完成するに至っ
た。かくして、本発明は式（Ｉ）

【００１９】

【化６】

【００２０】式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、一方が水素原子の
とき他方が以下のいずれかの基： (1) ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基及
びアミノ基の中から選択される置換基で置換されていて
もよい低級アルキル基； (2) カルバモイル基； (3) モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミド基； (4) ハロゲン原子、である２−（モノ又はジ置換−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリ
ウム−６−イル）チオ−カルバペネム誘導体およびその
薬理学的に許容し得る塩、並びにこれらの化合物を有効
成分として含有する抗菌剤を提供するものである。

【００２１】また本発明の好ましい実施態様として、上
記式（Ｉ）の置換基Ｒ¹ 及びＲ² が、一方が水素原子の
とき他方が以下のいずれかの基： (1) ヒドロキシ基及びアミノ基の中から選択される置換
基で置換されていてもよい低級アルキル基； (2) カルバモイル基； (3) モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミド基； (4) ハロゲン原子、である２−（モノ又はジ置換−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリ
ウム−６−イル）チオ−カルバペネム誘導体およびその
薬理学的に許容し得る塩、ならびにこれらの化合物を有
効成分として含有する抗菌剤を提供するものである。

【００２２】さらに本発明は、特に好ましい実施態様と
して、上記式（Ｉ）の置換基Ｒ¹ がヒドロキシ基及びア
ミノ基の中から選択される置換基で置換されていてもよ
い低級アルキル基であり、かつ置換基Ｒ² が水素原子で
あるか、または、置換基Ｒ¹が水素原子であり、かつ置
換基Ｒ² がカルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキル置換アミド基又はハロゲン原子である２−（モノ
又はジ置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ−カルバペネム
誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩、並びにこれ
らの化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供する
ものである。

【００２３】本発明のカルバペネム化合物は、先行文
献、例えば、前述の特開昭６１−６３６７９号公報の上
位概念による包括的な記載には包含され得るが、具体的
な製造方法や化学的・薬理学的データは一切知られてい
ない新規な化合物であり、その抗菌力が特異的に優れて
いる点に特徴を有するものである。

【００２４】以下に本発明について詳細に説明するが、
本明細書中において、「低級」なる語はこの語が付され
た基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは
１〜４個であることを意味する。

【００２５】また、「低級アルキル基」は直鎖状または
分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、イソヘプチル等が挙げられるが、好ましくはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
ある。

【００２６】「低級アルコキシ基」は、低級アルキル基
が上記の意味を有する低級アルキル置換オキシ基を意味
し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシル
オキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等が
挙げられるが、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。

【００２７】「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素等であり、好ましくは塩素もしくはフッ素を
意味する。

【００２８】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例を挙げれば、下記表１及び表２に示すとおりで
ある。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】さらに本発明の化合物には、上記表１及び
表２に示した化合物を適当な有機酸又は無機酸で処理す
ることによって得られる酸付加塩のうち、薬学的に許容
し得るものも含まれる。かかる酸付加塩としては、例え
ば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息
香酸等の置換または未置換の安息香酸；メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級ア
ルキルスルホン酸；ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の
置換または未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリ
ン酸等の有機リン酸などの有機酸との塩、または「無機
酸」としては例えば亜硝酸、硝酸、硫酸または過塩素
酸、ホウフッ化水素酸等のハロゲン化水素酸などの無機
酸との塩を上げることができる。

【００３２】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を模
式的に示せば、下記反応式Ａのとおりである。

【００３３】

【化７】

【００３４】式中、Ｒ³ はカルボキシル保護基を表し、
Ｒ^a はアシル基を表し、Ｘ^- は塩形成性陰イオンを表
し、Ｒ¹ 及びＲ² は前記定義のとおりである。

【００３５】ここで、置換基Ｒ³ で表される「カルボキ
シル保護基」としてはエステル残基を例示することがで
き、かかるエステル残基としてはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキルエステ
ル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル等のアラルキルエステル残基；アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイル
オキシメチル等の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等
が挙げられる。

【００３６】また、Ｒ^a で表される「アシル基」は、単
に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた
残りの原子団のみならず、広義に、有機スルホン酸や有
機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル
基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル
基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベンゼンス
ルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニル等の置換もしく
は未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホスホリ
ル基等が挙げられる。

【００３７】さらに、Ｘ^- で表される「塩形成性陰イオ
ン」には、四級アンモニウムの陽イオンに対応する陰イ
オンが包含され、具体的には、ヒドロキシアニオン；メ
トキシアニオン、エトキシアニオン等のアルコキシアニ
オン；クロルアニオン、ブロモアニオン、ヨードアニオ
ン、フッ素アニオン等のハロゲンアニオン；または次に
述べる「酸アニオン」等を例示することができる。「酸
アニオン」は広義にプロトン供与性分子から水素原子を
除いた残りの原子団を意味し、その代表例としては前記
で定義した有機酸または無機酸の酸残基を例示すること
ができる。

【００３８】式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩ
Ｉ）で示される２−置換、または１，３−ジ置換−６，
７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１，
２−ａ］ピラゾリウム塩との反応は、例えば、式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、約１〜約
５倍モル量、好ましくは約１〜約３倍モル量の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基の存在下に、約−４０〜約２５℃程度の
温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行う
ことができる。

【００３９】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００４０】この反応により式（ＩＶ）の化合物が得ら
れ、反応液はそのまま次の工程で用いることができる
が、場合によっては、反応液を通常の精製手段に付すこ
とにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製することもで
きる。

【００４１】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、次いで、カルボキシル保護基Ｒ³ を脱離せしめ
ることにより本発明の目的化合物である式（Ｉ）の化合
物に変換される。

【００４２】カルボキシル保護基Ｒ³ の脱離は、ソルボ
リシス又は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護
基反応により行うことができる。

【００４３】具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、例え
ば、ｐＨ５．５の酢酸緩衝液、ｐＨ５．５のモルホリノ
プロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ
５．５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナ
トリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒド
ロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサ
ン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒
中で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウ
ム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒
の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２
５〜約５時間処理することにより行うことができる。

【００４４】また、保護基Ｒ³ の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えば
リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸
緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができ
る。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜
鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されな
いが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し１〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内とするこ
とができる。また、本脱離反応においては、必要に応
じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒として
は、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ
る。反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは室
温〜約３０℃の温度で、０．１ないし５時間程度処理す
ることにより完了させることができる。

【００４５】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（モノ若しくは
ジ置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−
ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートを高収率で得ることがで
き、該化合物は、必要に応じてイオン交換樹脂または高
分子吸着樹脂を用いて精製することにより、高純度で単
離することができる。

【００４６】なお、必要に応じて、上記の方法で得られ
る式（Ｉ）の化合物を前記した有機酸または無機酸で処
理すれば、式（Ｉ）の化合物の任意の酸付加塩として単
離することもできる。

【００４７】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報
に記載の方法によって製造することができ、あるいは好
適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することができる。

【００４８】また、上記式（ＩＩＩ）の２−置換若しく
は１，３−ジ置換−６，７−ジヒドロ−６−メルカプト
−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム塩は、例
えば、下記反応式Ｂに示す方法によって製造することが
できる。

【００４９】

【化８】

【００５０】式中、Ｒ⁴ はヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^a 及びＸ^- は前記定義のとおりである。

【００５１】ここで、置換基記Ｒ⁴ によって表される
「ヒドロキシル保護基」としては、例えば、アセチル、
ベンゾイル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル等の脂肪族あるいは芳香族アシル基；ベンジル、トリ
フェニルメチル等のアラルキル基；ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル等の置換若しくは非置
換ベンジルオキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェ
ニルイソプロピルジメチルシリル等の置換シリル基；テ
トラヒドロピラニル基等を例示することができるが、好
ましくは、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基又はテトラヒドロピラニル基を用いるこ
とができる。

【００５２】上記反応式Ｂにおいては、まず、式（Ｖ）
の化合物からアシル基Ｒ^a を脱離させてメルカプト化合
物となし、次いでこの化合物を酸化することによって、
ジスルフィド誘導体である式（ＶＩ）の化合物を製造す
る。

【００５３】アシル基Ｒ^a の脱離は、式（Ｖ）の化合物
を適当なアルコ−ル溶媒中で、塩基、例えばナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド等の金属アルコ
キサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の金属炭酸化物などで処理することによって行
なうことができ、これによりメルカプト化合物が得られ
る。次いで、得られるメルカプト化合物を適当な酸化
剤、例えば、酸素、過酸化水素、過酸、塩化第二銅、臭
素、ヨウ素、ハロサクシイミド、空気酸化（塩素又は鉄
の存在下）等を用いるそれ自体既知のチオ−ルの酸化反
応に付すことによって式（ＶＩ）で示される化合物を得
ることができる。

【００５４】次いで、上記で得られる式（ＶＩ）の化合
物は、ヒドロキシル保護基Ｒ⁴ を脱離することによっ
て、式（ＶＩＩ）の化合物へ誘導される。

【００５５】上記ヒドロキシル保護基Ｒ⁴ の脱離反応
は、ヒドロキシル保護基の脱離反応として通常行なわれ
る方法で実施することができ、例えば、水、メタノ−
ル、エタノ−ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロ
ロホルム、ジクロクメタン等の不活性溶媒又はこれらの
混合溶媒中で、塩酸、硫酸等の無機酸、もしくは、ギ
酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、トリクロロ酢酸、トロ
フルオロ酢酸、トルエンスルホン酸等の有機酸の存在す
る酸性条件下、あるいは水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物の存在するアル
カリ性条件下、攪拌することにより行うことができる。
また、上記不活性溶媒中で触媒存在下に水素添加分解を
行うことにより実施することもできる。

【００５６】上記反応により得られる式（ＶＩＩ）の化
合物は、次いで、閉環して式（ＶＩＩＩ）の化合物へ誘
導される。

【００５７】式（ＶＩＩ）の化合物の閉環反応は、例え
ば、式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を、メタン
スルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ナ
フタレンスルホニルクロリドもしくはこれらの化合物の
誘導体であるスルホン酸塩化物等、またはチオニルクロ
リド等で処理することによって一旦アルコールの反応性
誘導体となし、次いで不活性有機溶媒又は無溶媒中で、
室温下もしくは加熱下攪拌することによって行なうこと
ができる。

【００５８】さらに、上記反応で得られる式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を還元することにより、目的とする式（Ｉ
ＩＩ）の化合物へ誘導される。

【００５９】式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元反応は、通
常の有機化学反応におけるジスルフィドの硫黄−硫黄結
合を開裂させるのに汎用されている還元条件下で実施す
ることができ、具体的には例えば、トリメチルホスフィ
ン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等の
トリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の
トリアリ−ルホスフィンを用いる方法、あるいは金属に
よる還元、または水酸化ホウ素ナトリウム、水酸化リチ
ウムアルミニウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等
の水素化金属化合物による還元が好ましく、なかでもト
リブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンを利用
する方法が好ましい。反応は、通常、溶媒中で行なわ
れ、用いうる溶媒としては反応に直接の影響を与えない
ものならば任意に選択することができ、用いる還元試薬
により、水；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−
ル等のアルコ−ル系溶媒；エ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエ−テル系溶媒を必要に応じ適宜組
合せて使用することができる。

【００６０】反応終了後、式（ＩＩＩ）の化合物の単離
はそれ自体既知の方法、例えば、溶媒留去、抽出、洗
浄、凍結乾燥、結晶化等の手段を適宜組合せることによ
り行なうことができる。

【００６１】また、上記式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＩＩ）
の化合物は、通常、四級アンモニウムの塩の形で単離す
ることができる。かかる四級アンモニウムの塩を形成す
る陰イオン部分は酸残基が該当し、酸残基を構成する酸
としては上記した如く脂肪酸、置換または未置換の安息
香酸、置換または未置換のアリ−ルスルホン酸、有機リ
ン酸等に代表される有機酸、硝酸、硫酸、ハロゲン化水
素酸等に代表される無機酸が挙げられるが、中でもメタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸等の有機酸、あるいは塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフツ化水素酸、過塩素
酸、亜硝酸等の無機酸が好ましい。

【００６２】したがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
それぞれの工程で生成せしめた後反応液中で、あるいは
単離した後適当な溶媒に溶解させて、上記の酸、または
当該酸のナトリウムもしくはカリウム等の金属塩で処理
することにより、任意の陰イオンとの塩として単離、精
製することができる。そして、式（ＶＩＩＩ）及び（Ｉ
ＩＩ）の化合物は、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン
酸塩又はトリフルオロ酢酸塩とした場合安定な固体とし
て単離することができるため、あらかじめ合成原料とし
て製造し保存しておくことができ、本発明の化合物を工
業的規模で製造する場合に有利である。

【００６３】上記反応式Ｂにおいて出発原料として用い
られる式（Ｖ）の化合物は、容易に入手可能な４−モノ
置換、または３，５−ジ置換ピラゾ−ルから、例えば後
記製造例に記載される方法によって製造することができ
る。

【００６４】また、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば特
開平４−２３０２８６号公報に記載される下式

【００６５】

【化９】

【００６６】で示される化合物にα位がハロゲン化され
たマロンジアルデヒドを反応させて合成することもでき
る（後記製造例３参照）。

【００６７】以上の方法によって合成される本発明の式
（Ｉ）の化合物は、前述のとおり従来の文献に具体的に
は開示されていない新規な化合物であって、抗菌力が特
異的に優れている。

【００６８】本発明の化合物の優れた抗菌力は、以下の
抗菌試験の結果により証明することができる。

【００６９】［抗菌試験］１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。

【００７０】ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。

【００７１】なお、試験化合物としては後記実施例に記
載の化合物（２６）及び（２８）を用いた。

【００７２】２．結果結果を下記表３に示す。

【００７３】

【表３】

【００７４】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は優れた抗菌力を有することが明らかである。

【００７５】さらに、本発明の化合物は、１位がβ−配
置でメチル置換されていること、および、２位置換基と
してユニークな（モノ又はジ置換−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イ
ル）チオ基を有していること等の構造上の特徴のため
に、腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）による攻撃に対
して極めて安定であり、かつ化学的および物理的安定性
も高いことが予測される。

【００７６】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例に
記載の本発明のカルバペネム化合物を含む溶液を皮下投
与し、１週間にわたる観察を行った。その結果、本発明
のカルバペネム化合物（２６）、（２８）及び（３０）
は５００ｍｇ／ｋｇの投与でもすべて異常なく生存した
ことが観察された。

【００７７】したがって、本発明の式（Ｉ）で示される
化合物は、腎ＤＨＰ阻害剤との併用が必要でなく単独で
使用することができ、しかも、種々の病原菌による細菌
感染症の治療や予防に極めて有用な抗菌剤となることが
期待される。

【００７８】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。

【００７９】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。

【００８０】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００８１】本発明のカルバペネム化合物は特に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適である。

【００８２】

【実施例】次に、製造例および実施例により、本発明の
カルバペネム化合物についてさらに詳細に説明するが、
本発明が以下の記載によって何ら限定されるものでない
ことはいうまでもない。

【００８３】なお、以下の記載中の各記号は、下記の意
味を有する。Ｐｈ：フェニルＡｃ：アセチルＭｓ：メシルＴｒｔ：トリチルＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジルＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル

【００８４】製造例１（ａ）

【００８５】

【化１０】

【００８６】３，５−ジメチルピラゾール（１）１．１
１６ｇの無水エタノール１５ｍｌ溶液にグリシドール
０．７７ｍｌを加えて、窒素ガス気流中５時間加熱還流
する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：
アセトン＝１：２）に付して、１−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−３，５−ジメチルピラゾール（２）を
白色結晶として１．１９４ｇ（収率：６０．４％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．２０（ｓ，３
Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝４．３Ｈｚ）、３．８６〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、
５．８１（ｓ，１Ｈ）

【００８７】（ｂ）

【００８８】

【化１１】

【００８９】上記（ａ）で得られた化合物（２）６７
１．６ｍｇの無水アセトニトリル２０ｍｌ溶液にピリジ
ン０．１１ｍｌ及びトリチルクロリド１．９８４ｇを加
えて、窒素ガス気流中室温にて１８．５時間攪拌する。
反応液の溶媒を減圧下留去して得られる残渣に酢酸エチ
ル２０ｍｌを加えて、水及び飽和食塩水で順次洗浄す
る。得られる溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロルメタン：酢酸エチル＝５：
１）に付して、１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオ
キシプロピル）−３，５−ジメチルピラゾール（３）を
白色固体として１．２８１ｇ（収率：７８．７％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１６（ｓ，３
Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．９，９．２Ｈｚ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ，
５．０，９．２Ｈｚ）、４．１６〜３．９６（ｍ，３
Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．６４
（ｍ，１５Ｈ）

【００９０】（ｃ）

【００９１】

【化１２】

【００９２】上記（ｂ）で得られた化合物（３）１．５
５６ｇの無水ジクロルメタン１２ｍｌ溶液に、窒素ガス
気流中氷冷下にてトリエチルアミン１．０６ｍｌ及びメ
チル硫酸クロリド０．４４ｍｌを加え、同温度にて１．
５時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られ
る残渣に酢酸エチル２０ｍｌを加えて、水及び飽和食塩
水で順次洗浄する。得られる溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）に付して、１−（２−メシルオキシ−
３−トリチルオキシプロピル）−３，５−ジメチルピラ
ゾール（４）を白色固体として１．７１５ｇ（収率：９
２．７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１５（ｓ，３
Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、
３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１０．９Ｈｚ）、
３．５７（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．９Ｈｚ）、
４．１２（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝４．０，１４．９Ｈｚ）、
４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１４．９Ｈｚ）、
５．０６〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１
Ｈ）、７．６４〜７．０１（ｍ，１５Ｈ）

【００９３】（ｄ）

【００９４】

【化１３】

【００９５】上記（ｃ）で得られた化合物（４）３．７
７３ｇの無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液にチオ
硫酸カリウム１．７５７ｇを加えて、窒素ガス気流中８
０℃にて１３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル１５０
ｍｌを加えて、水及び飽和食塩水で順次洗浄する。この
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付して、
１−（２−アセチルチオ−３−トリチルオキシプロピ
ル）−３，５−ジメチルピラゾール（５）を黄色油状物
として２．５１７ｇ（収率：６９．６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１３（ｓ，３
Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、
３．２２〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．３３
（ｍ，３Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．
６４（ｍ，１５Ｈ）

【００９６】（ｅ）

【００９７】

【化１４】

【００９８】上記（ｄ）で得られた化合物（５）２２
５．３ｍｇの無水メタノール１２ｍｌ溶液に、窒素ガス
気流中氷冷下にて２８％ナトリウムメトキシド１００．
７ｍｇを加え、同温度にて２０分間攪拌する。次いで、
反応液にヨウ素６３．８ｍｇを加え０℃にて１時間攪拌
する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣
に酢酸エチル２０ｍｌを加えて、飽和亜硫酸ナトリウム
水及び飽和食塩水で順次洗浄する。この溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、ジ［１−
（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）−３−トリチル
オキシ−プロパン−２−イル］ジスルフィド（６）を黄
色油状物として２１１．５ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．０３、２．０５、
２．０７及び２．０９（ｓ，１２Ｈ）、３．０９〜３．
２９（ｍ，６Ｈ）、４．０３〜４．２１（ｍ，４Ｈ）、
５．６３（Ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１
５〜７．６４（ｍ，３０Ｈ）

【００９９】（ｆ）

【０１００】

【化１５】

【０１０１】上記（ｅ）で得られた化合物（６）２１
１．５ｍｇのトリフルオロ酢酸１．２ｍｌ溶液に、窒素
ガス気流中、メタノール８．０ｍｌ、１０％塩酸１．７
５ｍｌ及び９８％ギ酸０．４８ｍｌを加えて、室温にて
２１．５時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して
得られる残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（１：
１）混合液に溶解する。この溶液を重曹でアルカリ性と
した後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：アセト
ン＝１：１）に付して、ジ［３−ヒドロキシ−１−
（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）−プロパン−２
−イル］ジスルフィド（７）を黄色油状物として８８．
７ｍｇ（収率：定量的）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９及び２．２６
（ｓ，６Ｈ）、３．２８〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．
６９〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｄｄ，４Ｈ，
Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３０１０ｃｍ^-1

【０１０２】（ｇ）

【０１０３】

【化１６】

【０１０４】上記（ｆ）で得られた化合物（７）５５
２．５ｍｇのクロロホルム７．５ｍｌ溶液に、窒素ガス
気流中チオニルクロリド０．３３ｍｌを加えて、室温に
て４時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得ら
れる残渣をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）
混合液に溶解する。この溶液を重曹でアルカリ性とした
後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン：アセトン＝
１０：１）に付して、ジ［３−クロロ−１−（３，５−
ジメチル−１−ピラゾリル）−プロパン−２−イル］ジ
スルフィド（８）を黄色油状物として５６７．１ｍｇ
（収率：９３．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９及び２．２５
（ｓ，６Ｈ）、３．５４〜３．８０（ｍ，６Ｈ）、４．
０３〜４．３１（ｍ，４Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）

【０１０５】（ｈ）

【０１０６】

【化１７】

【０１０７】上記（ｇ）で得られた化合物（８）３４
６．０ｍｇを無水エタノール２８ｍｌに溶解し、窒素ガ
ス気流中４時間加熱還流する。反応液の溶媒を減圧下留
去して、ジ（６，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−５
Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）
ジスルフィド（９）の粗生成物を褐色固体として得た。
この反応混合物は、精製することなくそのまま次の反応
に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：２．３６（ｓ，１２
Ｈ）、４．５０〜４．５５（ｂｒ，４Ｈ）、４．７４〜
４．８５（ｂｒ，６Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）

【０１０８】（ｉ）

【０１０９】

【化１８】

【０１１０】上記（ｈ）で得られた化合物（９）のテト
ラヒドロフラン３．４ｍｌ溶液に、窒素ガス気流中、水
３．４ｍｌ及びトリフェニルホフスフィン２２８．９ｍ
ｇを加えて、室温にて３時間攪拌する。反応液の溶媒を
減圧下留去して得られる残渣に水５ｍｌを加えて、酢酸
エチル５ｍｌで５回洗浄する。得られる油状物残渣を減
圧下乾燥して、（６，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル
−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イ
ル）チオール・塩化物（１０）の粗生成物を白色固体と
して得た。この反応混合物は、精製することなくそのま
ま次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：２．４１（ｓ，６
Ｈ）、４．２４〜４．９４（ｍ，６Ｈ）、６．４６
（ｓ，１Ｈ）

【０１１１】製造例２（ａ）

【０１１２】

【化１９】

【０１１３】４−ピラゾールカルボン酸（１１）２．５
９ｇを、窒素気流下、塩化チオニル２５ｍｌ中で５時間
還流した後、反応液を濃縮する。得られた濃縮液をテト
ラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、この溶液を５０％ジ
メチルアミン水溶液１０．４ｍｌのテトラヒドロフラン
溶液７４ｍｌに、窒素気流中０°Ｃで滴下し、同温度で
１時間撹拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）ピラゾール（１２）を白色結
晶として３．１４ｇ（収率：９７．５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：３．１３（ｓ，３
Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、７．７４−８．０８（ｂ
ｒｄ，２Ｈ）

【０１１４】（ｂ）

【０１１５】

【化２０】

【０１１６】上記（ａ）で得られた化合物（１２）３．
１４ｇの無水エタノール溶液４５ｍｌにグリシドール
２．５ｍｌを加え、窒素気流中一夜還流を行う。反応溶
液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラ
ン）に付して、１−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾー
ル（１３）を白色結晶として４．２９ｇ（収率：８９．
４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．０７（ｂｒｓ，３
Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２
Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、
７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）

【０１１７】（ｃ）

【０１１８】

【化２１】

【０１１９】上記（ｂ）で得られた化合物（１３）４．
２６ｇの無水塩化メチレン溶液１００ｍｌにジメチルア
ミノピリジン１２４ｍｇ、トリエチルアミン４．２ｍｌ
及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド３．６
３ｇを加え、窒素気流中一夜撹拌する。反応溶液を減圧
濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、
水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、１−（３−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキ
シ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾー
ル（１４）を白色固体として５．３０ｇ（収率：８１．
０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．１２（ｓ，６
Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、３．０４−３．３６（ｂ
ｒ，６Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
１０．２Ｈｚ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、４．０３−４．１５（ｂｒ，１
Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１３．
９Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
３．９Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，
１Ｈ）

【０１２０】（ｄ）

【０１２１】

【化２２】

【０１２２】上記（ｃ）で得られた化合物（１４）５．
２８ｇの無水塩化メチレン溶液５４ｍｌに、窒素気流中
０°Ｃでトリエチルアミン４．５ｍｌ及び塩化メシル
１．９ｍｌを加え、同温度で３０分撹拌する。反応液を
減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加
えて、水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、１−
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メ
シルオキシ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
ピラゾール（１５）を白色固体として６．４０ｇ（収
率：９８．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．１１（ｓ，６
Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、
３．００−３．４２（ｂｒ，６Ｈ）、３．８３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、３．８９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）、４．３６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ）、４．
４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ）、
４．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８
１（ｓ，１Ｈ）

【０１２３】（ｅ）

【０１２４】

【化２３】

【０１２５】上記（ｄ）で得られた化合物（１５）０．
５１ｇの無水ジメチルホルムアミド溶液１３ｍｌに、窒
素気流下チオ酢酸カリウム１．４４ｇを加え６０°Ｃで
４０時間撹拌する。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加
え、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、１−（２−ア
セチルチオ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾー
ル（１６）を黄色油状物として０．３９ｇ（収率：７
９．９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０７（ｓ，３
Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、
２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｂｒ，６Ｈ）、３．
６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．６Ｈｚ）、
３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．６Ｈ
ｚ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）、４．４６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）、７．７３（ｓ，
１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）

【０１２６】（ｆ）

【０１２７】

【化２４】

【０１２８】上記（ｅ）で得られた化合物（１６）１．
５２ｇの無水メタノール溶液７８ｍｌに、窒素気流下、
０°Ｃで２８％ナトリウムメトキサイド０．７６ｇを加
え、同温度で２０分間撹拌した後、更にヨウ素０．５１
ｇを加え、０°Ｃで１．５時間撹拌する。反応液を減圧
濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、
飽和亜硫酸ナトリウム水１００ｍｌ、飽和食塩水１００
ｍｌで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧下留去することにより、ジ｛３−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−１−ピラゾリル］−プロパン−２−イ
ル｝ジスルフィド（１７）の粗生成物を黄色油状物とし
て１．３８ｇを得た。得られた化合物（１７）は精製す
ることなく、そのまま次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ，１２
Ｈ）、０．９２（ｓ，１８Ｈ）、３．１６（ｂｒ，１２
Ｈ）、３．３２（ｂｒ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，４
Ｈ）、４．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１４．
２Ｈｚ）、４．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１
４．２Ｈｚ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，
２Ｈ）

【０１２９】（ｇ）

【０１３０】

【化２５】

【０１３１】上記（ｆ）で得られた化合物（１７）１．
３８ｇの無水テトラヒドロフラン溶液３９ｍｌに、窒素
気流下０°Ｃでフッ化テトラブチルアンモニウムの１．
１規定テトラヒドロフラン溶液７．２ｍｌを加えた後、
室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、得られた
残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加え、５０％炭酸カリ
ウム水１００ｍｌで２回洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧濃縮する。得られた残渣をクロロホ
ルム１０ｍｌに溶解し、窒素気流下、塩化チオニル０．
７ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン−メタノール
（１：１）混液に溶解し、炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とする。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチ
レン−アセトン）に付して、ジ｛３−クロロ−１−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−ピラゾ
リル］−プロパン−２−イル｝ジスルフィド（１８）を
黄色油状物として０．５１ｇ（収率：５２．８％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．１４（ｂｒ，１２
Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、４．３４（ｄｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１４．５Ｈｚ）、４．５１（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ）、７．７７（ｓ，
２Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）

【０１３２】（ｈ）

【０１３３】

【化２６】

【０１３４】上記（ｇ）で得られた化合物（１８）４２
３ｍｇの無水エタノール溶液２２ｍｌを、窒素気流下１
週間還流する。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に水
３０ｍｌを加え酢酸エチル１０ｍｌで４回洗浄する。得
られた油状物残渣を減圧乾燥することにより、ジ［６，
７−ジヒドロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−５Ｈ−ピラゾロ［１．２−ａ］ピラゾリウム−６−イ
ル］ジスルフィド・二塩化物（１９）の粗生成物を、淡
褐色固体として３４６ｍｇを得た。得られた化合物（１
９）は精製することなく、そのまま次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：３．００（ｓ，６
Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、
４．６４−４．８２（ｍ，６Ｈ）、４．９９−５．０６
（ｍ，４Ｈ）、８．９０（ｓ，４Ｈ）

【０１３５】（ｉ）

【０１３６】

【化２７】

【０１３７】上記（ｈ）で得られた化合物（１９）３１
９ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２．７ｍｌに、窒素気
流下、水２．７ｍｌ、トリフェニルホスフィン２２１ｍ
ｇを加え、室温で４．５時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮後、得られた残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル１
０ｍｌで４回洗浄する。得られた油状物残渣を減圧乾燥
することにより［６，７−ジヒドロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）−５Ｈ−ピラゾロ［１．２−ａ］
ピラゾリウム−６−イル］チオール・塩化物（２０）の
粗生成物を淡褐色固体として２４５ｍｇを得た。得られ
た化合物（２０）は精製することなく、そのまま次の反
応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：３．００（ｓ，３
Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、
４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．９４（ｍ，２Ｈ）、８．８
６（ｓ，２Ｈ）

【０１３８】製造例３（ａ）フルオロ酢酸ナトリウム２５ｇ（０．２４ｍｏ
ｌ）の無水ジメチルホルムアミド１７０ｍｌ溶液に、−
２０℃で塩化オキザリル４７．５ｍｌ（０．５４ｍｏ
ｌ）を５０分かけて滴下する。反応液を０℃、６０℃で
それぞれ３０分間攪拌した後、−２０℃でトリエチルア
ミン６８．３ｍｌ（０．４９ｍｏｌ）を滴下する。反応
液を０℃、５５℃でそれぞれ３０分間攪拌した後、氷水
５０ｍｌ、５０％炭酸カリウム水溶液３００ｍｌを加
え、８０℃で４０分間攪拌する。反応液を室温まで冷や
した後濾過し、残渣をベンゼン１００ｍｌで３回洗浄す
る。濾液を濃縮後、クロロホルム１００ｍｌを加えて濾
過し、残渣をクロロホルム１００ｍｌで３回洗浄する。
濾液を水１００ｍｌで５回洗浄した後、減圧濃縮するこ
とにより、２−フルオロ−３−ジメチルアミノ−アクロ
レインの粗生成物を褐色油状物として１６．２ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．１５（ｓ，６
Ｈ）、６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ_FH＝２５．４Ｈｚ）、
８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ_FH＝２０．１Ｈｚ）

【０１３９】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物１６．
２ｇと水酸化ナトリウム５．８４ｇ（０．１４ｍｏｌ）
の水溶液２２ｍｌを７０℃で３０分間攪拌後、反応溶液
を減圧濃縮する。得られた反応液残渣にアセトン２０ｍ
ｌを加え濾過した後、乾燥エタノール５ｍｌ、アセトン
２０ｍｌの混合溶液で５回残渣を洗浄する。残渣をよく
乾燥させた後、水−アセトンで再結晶することにより、
フルオロマロンジアルデヒド・ナトリウム塩を淡褐色結
晶として１０．２ｇ（収率：３７．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ_FH
＝２３．１Ｈｚ）

【０１４０】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物４３５
ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル２０ｍ
ｌ溶液中に、０℃で塩化水素ガスを３０分間導入する。
反応液を室温で１時間攪拌した後濾過し、残渣を無水ジ
エチルエーテル２０ｍｌで洗浄する。濾液を減圧濃縮す
ることにより、フルオロマロンジアルデヒドの粗生成物
を黄色固体として２１０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：８．１５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ_FH＝２２．１Ｈｚ）

【０１４１】（ｄ）

【０１４２】

【化２８】

【０１４３】上記（ｃ）で得られた化合物２１０ｍｇの
５０％メタノール水溶液６ｍｌに、窒素気流下、ジ（ピ
ラゾロリジン−４−イル）ジスルフィド・二塩酸塩（２
１）２９０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と７０％過塩素酸
０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間
攪拌する。反応溶液を濾過した後、９０％アセトンで残
渣を洗浄する。濾液を減圧濃縮した後、残渣をメタノー
ル５ｍｌで５回洗浄し真空乾燥することにより、ジ
（６．７−ジヒドロ−２−フルオロ−５Ｈ−ピラゾロ
［１．２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）ジスルフィド
・二過塩素酸塩（２２）の粗生成物を褐色固体として４
５０ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：４．７８（ｍ，６
Ｈ）、４．９４（ｍ，４Ｈ）、８．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ
_FH＝３．３Ｈｚ）

【０１４４】（ｅ）

【０１４５】

【化２９】

【０１４６】上記（ｄ）上で得られた化合物（２２）４
５０ｍｇの５０％テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに、
窒素気流下トリフェニルホスフィン２３２ｍｇ（０．９
ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌する。反応液に水
１０ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０ｍｌで３回洗浄す
る。酢酸エチル層を１０％アセトニトリル１０ｍｌで洗
浄した後、水層を集めて減圧濃縮することにより、
（６．７−ジヒドロ−２−フルオロ−５Ｈ−ピラゾロ
［１．２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオール・過
塩素酸塩（２３）の粗生成物を黄色油状物として３４２
ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：３．８９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｄ₂ Ｏで消失）、４．４３（ｍ，
３Ｈ）、４．９３（ｍ，２Ｈ）、８．７８（ｄ，２Ｈ，
Ｊ_FH＝２．６Ｈｚ）

【０１４７】実施例１

【０１４８】

【化３０】

【０１４９】上記製造例１で得られた化合物（１０）の
無水アセトニトリル３３ｍｌ溶液に、窒素気流中−２０
℃にて、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
２−（ジフェニルフォスフォリルオキシ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（２４）１．
１０５ｇの無水アセトニトリル１１ｍｌ溶液、及びジイ
ソプロピルエチルアミン０．３６ｍｌを加え、同温度に
て３．５時間攪拌する。反応液の溶媒を減圧下留去して
得られる残渣を酢酸エチル１０ｍｌで５回洗浄する。得
られる黄色油状物を減圧下乾燥してｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−
１，３−ジメチル−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラ
ゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（２５）の粗生成物を黄色固体と
して得た。この反応混合物は、精製することなくそのま
ま次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：１．３５（ｍ，６
Ｈ）、２．４５（ｂｒｄ，６Ｈ）、３．３２〜３．６６
（ｂｒ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．７８〜
４．９４（ｂｒ，５Ｈ）、５．４０（ｂｒｑ，２Ｈ）、
６．５２（ｂｒ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒｄ，２Ｈ）、
８．２４（ｂｒｄ，２Ｈ）

【０１５０】実施例２

【０１５１】

【化３１】

【０１５２】上記実施例１で得られた化合物（２５）を
０．１Ｍ酢酸緩衝液８０ｍｌ（ｐＨ５．５）に溶解し、
この溶液にｎ−ブタノール８０ｍｌ及び１０％パラジウ
ム炭素６６７ｍｌを加えて、水素雰囲気下（４ｋｇ／ｃ
ｍ² ）室温にて１．５時間激しく攪拌する。反応液をセ
ライトで濾過して不溶物を除去し、得られた溶液をｎ−
ブタノール５０ｍｌで洗浄する。得られる水溶液のｐＨ
を５．５に調整した後減圧下濃縮する。濃縮液をＤｉａ
ｉｏｎＳＰ−２０７（三菱化成工業株式会社製）によ
るカラムクロマトグラフィー（５％イソプロピルアルコ
ール水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（６，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ピ
ラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ］
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２
６）を淡黄色固体として３０４．７ｍｇ（化合物（８）
からの収率：４７．５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：１．３２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、３．２５〜３．３４
（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈ
ｚ）、４．４５〜４．５５（ｂｒ，２Ｈ）、４．７３〜
５．０６（ｂｒ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１３，１７５２ｃｍ^-1

【０１５３】実施例３

【０１５４】

【化３２】

【０１５５】化合物（２４）６３２ｍｇの無水アセトニ
トリル溶液１９ｍｌに、窒素気流下−２５°Ｃで、上記
製造例２で得られた化合物（２０）２３９ｍｇの無水エ
タノール溶液４ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．
２ｍｌを加え、同温度で２時間撹拌する。反応液を減圧
濃縮後、得られた残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル
１０ｍｌで３回洗浄する。得られた油状物残渣を減圧乾
燥することにより、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−｛［６，７−ジヒドロ−２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）−５Ｈ−ピラゾロ［１．２−
ａ］ピラゾリウム−６−イル］チオ｝−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート・塩化物（２７）の粗生成
物を淡褐色固体として４４０ｍｇを得た。得られた化合
物（２７）は精製することなく、そのまま次の反応に用
いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：１．１７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３
Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、
４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、５．０
２（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，４６．９Ｈｚ）、７．６
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８
３（ｓ，１Ｈ）

【０１５６】実施例４

【０１５７】

【化３３】

【０１５８】上記実施例３で得られた化合物（２７）４
３１ｍｇを０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）３７ｍｌ
に溶解し、ｎ−ブタノール３７ｍｌ、１０％パラジウム
カーボン２８０ｍｇを加え、室温、４気圧で１．５時間
接触水添を行う。反応液をセライドパッド上で濾過し、
水１０ｍｌで３回、ｎ−ブタノール３０ｍｌで１回セラ
イドパッドを洗浄する。濾液を集め、水層を分取する。
得られた水層のｐＨを５．５に補正し、減圧下、約１０
ｍｌまで水を濃縮する。得られた水溶液をＤｉａｉｏｎ
ＳＰ−２０７（三菱化成工業株式会社製）によるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：５％イソプ
ロパノール水）で精製し、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
｛［６，７−ジヒドロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−５Ｈ−ピラゾロ［１．２−ａ］ピラゾリウム
−６−イル］チオ｝−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（２８）を黄色固体として１３４ｍｇ（化合物
（１８）からの総収率：２１．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１，２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、
３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｊｚ，５．９Ｈｚ）、４．
２５（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．９９
（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，
１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１，１７５５，１６２５ｃｍ^-1

【０１５９】実施例５

【０１６０】

【化３４】

【０１６１】化合物（２４）９０４ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）の無水アセトニトリル溶液２０ｍｌに、窒素気流下
−２０℃で、上記製造例３で得られた化合物（２３）３
４２ｍｇの無水アセトニトリル溶液７ｍｌ、ジイソプロ
ピルエチルアミン０．２８ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加
え、同温度で１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮後、得
られた残渣を酢酸エチル５ｍｌ、塩化メチレン５ｍｌで
それぞれ３回洗浄し真空乾燥することにより、ｐ−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６．７−
ジヒドロ−２−フルオロ−５Ｈ−ピラゾロ［１．２−
ａ］ピラゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート・過塩素酸塩（２９）の粗
生成物を赤色アモスファスとして２６９ｍｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）δ：１．１７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）、４．２９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９．９Ｈｚ）、４．６８
（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，
２Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．
３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４８．２Ｈ
ｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．７９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ_FH＝３．０Ｈｚ）

【０１６２】実施例６

【０１６３】

【化３５】

【０１６４】上記実施例５で得られた化合物（２９）２
６９ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、０．１
Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）２０ｍｌ、ｎ−ブタノール
１５ｍｌ、１０％パラジウム炭素１７１ｍｇを加え、室
温下、水素雰囲気中（４気圧）で１．５時間接触水添を
行う。反応液をセライトパッド上で濾過し、水２０ｍｌ
で洗浄する。濾液から水層を分取した後、ｎ−ブタノー
ル１５ｍｌで２回洗浄する。得られた水層のｐＨを５．
５に補正し、減圧下約５ｍｌまで水を留去する。得られ
た水溶液をＤｉａｉｏｎＳＰ−２０７（三菱化成工業
株式会社製）１４ｍｌによるカラムクロマトグラフィー
（溶出液：４％イソプロパノール水）で精製して、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（６，７−ジヒドロ−２−フ
ルオロ−５Ｈ−ピラゾロ［１．２−ａ］ピラゾリウム−
６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（３０）を白色固体として１００ｍｇ（原料で
あるフルオロマロンジアルデヒドからの収率７．０％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９．６
Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．
３Ｈｚ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．５Ｈｚ）、５．００（ｍ，
２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ_FH＝４．３Ｈｚ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ_FH＝４．
０Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９４，１７５９，１５８６，１４
０８ｃｍ^-1

【０１６５】次に、本発明のカルバペネム化合物を用い
た製剤例を示すと以下のとおりである。

【０１６６】製剤例１（注射剤）上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【０１６７】（２）凍結乾燥する場合化合物（２８）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１０
０ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌま
たは５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１００
０ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸
留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【０１６８】（３）粉末充填する場合１バイアル中に化合物（３０）２５０ｍｇを粉末のまま
充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤
とする。

【０１６９】上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした
後、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコー
ティングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠と
する。

【０１７０】上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

【０１７１】製剤例４（カプセル剤）化合物（２６）５００ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル５１０ｍｇ上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤とする。

【０１７２】上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

【０１７３】上記の成分を混合して散剤とする。

【０１７４】製剤例７（坐剤）化合物（２８）５００ｍｇウイテツプソールＨ−１２７００ｍｇ（ダイナマイト・ノーベル社製）１坐剤１２００ｍｇ上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、一方が水素原子のとき他方が以
下のいずれかの基： (1) ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基及
びアミノ基の中から選択される基で置換されていてもよ
い低級アルキル基； (2) カルバモイル基； (3) モノ−若しくはジ−低級アルキル置換アミド基； (4) ハロゲン原子、である２−（モノ又はジ置換−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾリ
ウム−６−イル）チオ−カルバペネム誘導体およびその
薬理学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する抗菌剤。