JP2708576B2 - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、２位に二環性複素環チオ基を、１位にアル
キル基をもつカルバペネム誘導体Ｉ及びその塩に関する
ものである。

〈従来の技術〉 従来から広く使用されている有力な抗生物質には抗菌
スペクトルの広いペニシリン、セファロスポリン系抗生
物質がある。これらは各種感染症に対し優れた効果を発
揮してきた。しかし、有効な抗菌剤が次々に使用される
ため病原菌の耐性株を生じ、このため新しい抗菌剤の必
要が絶えず生じる。即ち、上記ペニシリン、セファロス
ポリン系抗生物質でも、耐性菌の出現のため抗菌スペク
トル、抗菌活性、体内動態あるいは安全性などの面で、
必ずしも満足度は高くない。

チエナマイシンはカルバペネム誘導体の一種で（特開
昭51-73191号）、ペニシリン、セファロスポリン系抗生
物質の耐性菌に対しても感受性を示し、広い抗菌スペク
トルを有する。このものの発見以来、カルバペネム誘導
体の合成研究及び類似の骨格を持つ化合物の合成研究が
盛んに行われている。しかし、従来公知のカルバペネム
系、ペネム系抗生物質は物理化学的に不安定であり、腎
臓のデヒドロペプチダーゼなどにより分解を受け易く、
医薬品として評価の高い化合物は得られていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 感染症の治療には抗生物質が有効であるが、一方で耐
性菌の出現という問題があり、これは広い抗菌スペクト
ルを有するものとして多用されてきたペニシリン、セフ
ァロスポリン系抗生物質についても例外ではなく、耐性
菌の出現に伴い抗菌スペクトルなどの点で問題となって
いる。

本発明の目的は広い抗菌スペクトルを有し、ペニシリ
ン、セファロスポリン系抗生物質の耐性菌に対しても感
受性を示し、しかも物理化学的性質においても有利な新
しい抗生物質を提供することにある。

〈問題点を解決するための手段〉 本研究者らは鋭意研究を重ねた結果、次の一般式Ｉを
有するカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、陰性菌に
対して強力な抗菌活性を示し、また偏性嫌気性菌に対し
ても高活性を示し、更に、ペニシリン、セファロスポリ
ン耐性菌にも高い感受性を示す等、極めて広い抗菌スペ
クトルを有することを見いだした。更に、本発明のカル
バペネム誘導体は物理化学的安定性にも優れ、また腎臓
のデヒドロペプチダーゼＩ、β−ラクタメース等による
酵素分解も受けにくい等、抗菌薬として有用性が高いこ
とを見いだし本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式Ｉ ［上記式中、 （イ） Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキ
ル基を表わし、 （ロ） COOR₂はカルボキシル基、カルボキシレートア
ニオンまたは保護されたカルボキシル基を表わし、 （ハ） Ｒ₃は低級アルキル基を表わし、 （ニ） Ｒ₄は以下の群から選ばれる二環性複素環基を
表わし、 （式中、Ｒ₅は： 水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルバメー
ト基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレ
イド基、アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニ
ル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、シアノ基、
ニトロ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシカル
バモイル基、チオカルバモイル基、トリフルオロメチル
基、イミノ基、 ・ 場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル ・ 場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル ・ 場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルケニル ・ 場合により置換されたヘテロシクリル ・ 場合により置換されたヘテロシクリルＣ₁−Ｃ₆アル
キル ・ 場合により置換されたヘテロシクリルＣ₂−Ｃ₆アル
ケニル ・ 場合により置換されたヘテロシクリルＣ₂−Ｃ₆アル
キニル ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキリデン ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆ヘテロシクリリデン ・ 場合により置換されたアリール から選ばれる一種の基を表わし、 また、基Ｒ₅上の置換基は、独立に以下の群： ・ ハロゲン原子、 ・ ヒドロキシル基、 ・ アルコキシ基、 ・ カルバモイルオキシ基、 ・ 場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
て置換されたカルバモイルオキシ基 ・ アミノ基、 ・ 場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
て置換されたカルバモイルオキシ基、 ・ 場合により３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基により置換さ
れたアルキルアンモニオ基、 ・ アシルアミノ基、 ・ 場合により１個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリール基
またはヘテロアリール基によって窒素において置換され
たアシルアミノ基、 ・ ホルミルアミノ基 ・ ウレイド基、 ・ 場合により１個〜４個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたウレイド基、 ・ アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニル
基、 ・ スルファモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたスルファモイル基、 ・ スルフィナモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたスルフィナモイル基、 ・ カルバモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたカルバモイル基、 ・ シアノ基、 ・ ニトロ基、 ・ アミジノ基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたアミジノ基、 ・ グアニジノ基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたグアニジノ基、 ・ ヒドロキシカルバモイル基、 ・ 場合により１個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリール基
またはヘテロアリール基によって窒素において置換され
たヒドロキシカルバモイル基、 ・ チオカルバモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたチオカルバモイル基、 ・ トリフルオロメチル基、 ・ アルコキシイミノ基、 ・ 場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニ
ル基、 ・ 場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
オキシ基、 から群から選ばれる一種である。

Ｒ₆はＲ₅に関し定義されている基から独立的に選ばれる
（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよい。）。ただ
し、COOR₂がカルボキシレートアニオンのときは、Ｒ₄は
四級化窒素含有複素環基となる。）］ を有するカルバペネム誘導体及びその薬理学上許容され
る塩、並びにそれらの異性体に関するものである。

前記一般式Ｉにおいて、好適なカルバペネム誘導体は
以下のような置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄を有するもの
である。

まずＲ₁としてはヒドロキシル基を有することもある
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基等のＣ₁−Ｃ₆アルキル基または水素原
子が挙げられる。

Ｒ₂としては水素原子またはメチル、エチル、イソブ
チル、第三級ブチル等の炭素数１−６個を有する直鎖状
若しくは分岐鎖状低級アルキル基、メトキシメチル、メ
トキシエチル等のＣ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル
基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ₁−Ｃ₆脂肪族アシ
ルオキシメチル基、フタリジル基または本発明の化合物
の製造に際して、カルボキシル基の保護基を兼ね、温和
な条件下で容易に除去し得るエステル残基として、例え
ば０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒ
ドリル若しくは２−ナフチルメチル基等のアルラルキル
基、アリル基、またはトリメチルシリル等のＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルシリル基等が挙げられる。

また、COOR₂はカルボキシレートアニオンである場合
もあり、これは本発明の化合物の置換基Ｒ₄の状態に依
存して、カルバペネム３位のカルボキシル基がその対イ
オンとしてのカルボキシレートアニオンの形で存在する
場合を意味する。例えばＲ₄が四級化窒素含有複素環で
ある場合、カルボキシル基はその対イオンとしてのカル
ボキシレートアニオンの形で存在し、また本発明の化合
物が強酸との塩である場合、すなわち四級化窒素の対イ
オンが強酸のアニオンである場合、Ｒ₂は水素原子の状
態で存在することもあり、いわゆるベタイン化合物の特
性を有しており、このような一般式Ｉの酸付加塩は以下
の如く記載することもできる。

（式中、Ｘ^-は酸のアニオンを意味する。） 更にＲ₄が塩基性基である場合、本発明の化合物がおか
れている環境（pH）により、COOR₂はカルボキシル基の
場合とカルボキシレートアニオンの場合のいずれかの状
態にあり、これはいわゆるアミノ酸のような双性イオン
（Zwitter ion）構造で存在する場合を意味し、一般式
Ｉの化合物はこのような双性イオン構造の化合物をも包
含するものである。

Ｒ₃としてはメチル、エチル、プロピル等の炭素数１
〜６個を有する直鎖状若しくは分岐鎖状低級アルキル
基、メトキシメチル、メトキシエチル等Ｃ₁−Ｃ₆アルコ
キシＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アミノメチル基、アシルアミ
ノメチル基等が挙げられる。

本発明のカルバペネム誘導体において、好適な置換基
Ｒ₄の例としては以下のものが包含される。置換基Ｒ₄が
以下の式： （ただし、X,Y,Zは窒素または炭素であり、Ｒ₅及びＲ
₆は上記定義通りである） で示されるものから選ばれるような誘導体であり、この
場合、Ｒ₅、Ｒ₆としては以下の群から選ばれる一種であ
ることが好ましい。

本発明において好ましいカルバペネム誘導体は、以下
に示すような二環性複素環基（Ｒ₄）を有するものであ
る。

なお、本発明においてＲ₄が不斉炭素原子を有する場
合には立体異性体が存在する。例えば、不斉炭素原子が
１個の場合、２種の立方異性体が生ずるが、以下の記載
においては一方を「異性体Ａ」他方を「異性体Ｂ」と便
宜上記述した。

一般式Ｉにおいて、５位の炭素原子の立方配置は天然
のチエナマイシンに対応するＲ配置が好適である。すな
わち５位の炭素原子に結合した水素原子はα配置である
のがよい（註、チエナマイシンは１位が水素置換である
ため５位はＳ配置となる。）。また好適なＲ₁としては
水素原子及び１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。特
に好適な例としては１−ヒドロキシエチル基の結合する
６位炭素原子の立体配置がＳ配置であり、ヒドロキシル
基の置換する８位炭素原子の立体配置がＲ配置のものが
挙げられる。また、Ｒ₃の好適なものとしては低級アル
キル基が挙げられ、特に好適な例としては、メチル基で
ある。この際生ずる１位の不斉炭素原子の立体配置はＲ
配置のものがよい。

更に詳しく態様を示せば、特に好適なＲ₂としては、
水素原子またはアニオン荷電であり、代謝されうるエス
テル残基の好ましい例としてはピバロイルオキシメチル
基、フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル
基が挙げられる。また、一般式Ｉの化合物の合成に際
し、カルボキシル基の保護基として好適なエステル残基
はｐ−ニトロベンジル基、アリル基等が挙げられる。

なお、本発明の化合物及び中間体のあるものは互変異
性体の構造をとることも考えられる。本明細書ではこれ
らを一種類の構造式で表すが、これは限定を意味するも
のではない。

好適なＲ₄としては以下に例示するような二環性複素
環基を挙げることが出来る。

で示される各誘導体である。

前記した一般式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩
は、カルボン酸無毒性塩、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、アンモニ
ウム塩及びプロカイン、トリエチルアミン、ベンジルア
ミンとの塩及びペニシリン類、セファロスポリン類の塩
形成に用いられる他のアミン類等の無毒性のアミン類と
の塩を包含する。特に好適な塩としてはナトリウム塩、
カリウム塩を挙げることができる。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在する
ので、医薬として許容される酸付加塩、例えば塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン
酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等有
機酸との塩類とすることもできる。

特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げること
ができる。また、式Ｉの化合物は種々の溶媒和したもの
でも良く、例えば水和物も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定剤、溶
解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とすること
ができる。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口投与
あるいは静注、筋注剤、坐剤等の非経口投与のいずれで
あっても良い。投与量は通常成人１日250mg〜3000mgで
あり、これを数回に分割投与するが、年齢、性別、症状
により適宜増減することができる。

本発明の化合物Ｉは、下記の反応式で例示する方法に
よって製造することができる。

第１工程： 公知の方法（特開昭58-26887）及びそれに準ずる方法
で合成できる一般式II（式中、Ｒ₁は前記と同じ、Ｒ₂は
前記エステル残基、Ｒ₇は有機基、例えばアルキル基、
好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル基等のアルキル基；フェニル、ナフチル基等のアリー
ル基;2−アシルアミノエチル基、２−アシルアミノビニ
ル基；ベンジル、メチルベンジル、フェネチル基等のア
ルキル基）で示されるカルバペネム誘導体を、適当な溶
媒中で酸化剤、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化セレン、オゾン又はメ
タ過ヨード酸ナトリウム等、好適には、ｍ−クロロ過安
息香酸で酸化するとスルホキシド体IIIが高収率で得ら
れる。ここに得られるスルホキシド体は立体異性体の混
合物であるが、分離することなく好適に次の第２工程の
反応に使用することができる。

本反応に用いられる反応溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド（以下、DMFと略記す
る）、水及びリン酸緩衝液等の反応原料や生成物に支障
をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適に用いられ
る。

反応温度は−50℃〜50℃、好適には−30℃〜室温の緩
和な温度条件が有利である。

反応時間は５分〜４時間、通常は30分〜１時間で十分
である。

第２工程： 本工程は、上述の如く得られたスルホキシド体IIIと
チオール体IV（式中、Ｒ₄は前記定義通りである）、ま
たはその酸付加塩若しくは反応性誘導体と置換反応であ
る。

本反応に用いられる反応溶媒としては、メタノール、
エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、DMF、アセトアミド、DMSO、テト
ラヒドロフラン（以下、THFと略記する）、アセトニト
リル、ヘキサメチルホスホトリアミド、水等の反応原料
や生成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が
好適に用いられる。

反応温度は−50℃〜室温、特に−30℃〜０℃が好適で
ある。

反応時間は通常15分〜２時間、特に30分〜２時間が好
適である。

一般式IVのチオール体は塩基と共存させると反応性に
富み、良好に反応が進行するが、塩基はなくともよい。
使用可能な塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等のアルキルアミン類、1,8−ジアザ
ビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン（以下、DBUと略記
する）、Ｎ−メチルモルホリン等の脂環状アミン類、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等の無機塩基、カリウム、ｔ−ブトキサイ
ド、ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラート類、
ナトリウムアミド等が挙げられ、ジイソプロピルエチル
アミン、DBUが好適に使用される。

一般式IVのチオール化合物の反応性誘導体の例として
は、一般式:MS−Ｒ₄（式中、Ｍはアルカリ金属であり、
Ｒ₄は前記定義通りである）で表されるチオレート化合
物が挙げられる。この置換反応では一般式IVのチオール
化合物は、通常スルホキシド体IVの１〜３当量、特に１
〜２当量で使用することが好適であり、また塩基はチオ
ール化合物IVと当量で使用することが好ましい。ただ
し、チオール化合物IVが酸付加塩である場合は、付加さ
れている酸を中和するに必要な量の塩基を更に加えるこ
とにより良好な結果を得る事ができる。

上述の反応において生成する置換成績体は通常の後処
理により単離される。

第３工程： 上記の置換反応成績体に保護基がある場合は、所望に
より保護基を除去できる。保護基の除去法としては、水
素添加による還元的分解、科学的還元、そして酸、塩基
又は酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられる。

一般式Ｉにおいて、置換基Ｒ₂はエステル残基であ
り、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基若しくは
２−ナフチルメチル基等である場合には、パラジウム担
持炭素、酸化白金その他の公知の金属触媒を用いて接触
還元して脱保護し、一般式ＩでCOOR₂がカルボキシル基
又はカルボキシレートアニオンであるカルバペネム誘導
体とすることができる。

この反応溶媒としてはジオキサン、THF、水、緩衝液
（混合溶媒をも含む）を用い、好適には含水THF、含水
ジオキサン、リン酸緩衝液とTHFとの混合溶媒等であ
り、１−４気圧の水素圧下にて、０℃〜50℃、好適には
10℃〜30℃で、30分〜16時間、好適には10分〜１時間反
応することにより、一般式ＩでCOOR₂がカルボキシル基
又はカルボキシレートアニオンである目的のカルバペネ
ム誘導体を得ることができる。

また、一般式ＩのＲ₂がｐ−ニトロベンジル基である
場合には、THF、ジオキサン等の不溶性有機溶媒中で塩
化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させることで、更
に、Ｒ₂がアリル基である場合にはTHF、メチレンクロリ
ド等の非プロトン性溶媒中にて、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（０）、トリフェニルホスフィ
ンおよび２−エチルヘキサン酸と反応させることによ
り、更に、Ｒ₂が2,2,2−トリクロロエチル基である場合
には亜鉛末還元による脱保護にて、各々一般式ＩのCOOR
₂がカルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオン
である目的化合物を得ることができる。

上述の第２工程における置換成績体はその物性によっ
ては単離精製しにくいものがあり、一般式ＩのCOOR₂が
カルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオンであ
る化合物の製造を目的とする場合には、中間の置換成績
体を単離することなく同一反応容器中で、若しくは簡単
な通常の後処理を施した後、保護基を脱離することによ
り良好な結果が得られる場合がある。これは、特に大量
の目的物を製造する際には、繁雑な作業もなく、収率、
品質の点でも優れた簡便な方法である。

一般式Ｉの目的化合物は通常の単離手段、即ち抽出
後、濃縮し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロマ
トグラフィー等によって精製することができる。また、
一般式Ｉの化合物は結晶化することによって高純度のも
のが得られ、この目的のために塩とすることで好ましい
結果が得られる。その際、塩としては必ずしも無毒性酸
付加塩である必要はなく、毒性のある塩として結晶化
し、精製の後酸を除去するか、若しくは薬理上許容され
る塩に変換して目的化合物を純度良く得ることができ
る。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシ
リン類やセファロスポリン類における方法に準じ、一般
式ＩのCOOR₂のＲ₂としてあらかじめ入れておくか、また
はカルボキシル基あるいはカルボキシレートアニオンの
化合物をエステル化すればよい。

実施例 以下、実施例及び参考例に従って本発明の化合物の製
造方法をより具体的に説明する。しかしながら、本発明
の範囲は以下の実施例により何等制限されない。なお、
以下の実施例及び参考例の構造式において以下の略号を
使用する。： 実施例１ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ
−［1,2−ｃ］イミダゾール−７−イル）チオ］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸の製造： （１） ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−２−
［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ−［1,2−ｃ］イミダゾ
ール−７−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートの合成： ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−フェニルスルフィニル−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト357mgをTHF 2mlアセトニトリル2ml,DMS0 0.5mlの混液
に溶解し、−35℃に冷却攪拌下6,7−ジヒドロ−７−メ
ルカプト−5H−ピロ［1,2−ｃ］イミダゾール200mgのTH
F 2ml、アセトニトリル2ml溶液及びジイソプロピルエチ
ルアミン1.6mlを加え、同温にて120分攪拌した。反応液
にヘキサンを加え、上澄液を傾瀉して除去し、更にエー
テルにて洗浄し、残渣をシリカゲル5gを用いたカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−メタノー
ル（97:3）の流分より標記化合物を150mg得た。¹ Ｈ−NMRδ（CDCl₃）:1.20-1.44（6H,m）,2.60-3.40（4
H,m）,3.90-4.50（4H,m）,4.70-4.90（1H,m）,5.20 and
5.52（each 1H,each d,J＝15Hz）,6.92（1H,br s）,7.
52（1H,s）,7.68 and 8.24（each 2H,each d,J＝9Hz） （２） （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H
−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾール−７−イル）チオ］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物230mgをTHF 20ml及び水20mlの混
液に溶かし、重曹28mg及び10％ Pd-C200mgを加え4atmで
15分間、水素雰囲気下で還元反応に付した。触媒を濾去
し、濾液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオン
HP-20（20×300mm）のカラムクロマトグラフィーで精製
した。水で溶出された最初の画分100mlを除去し、次い
で水及び５％ THF−水での溶出部分を合わせ、減圧濃縮
し、高速液体クラマトグラフィー（HPLC）［担体：ヌク
レオシル（Nucleosil）7C₁₈（10×300mm）、溶媒:3％ア
セトニトリル−水、流速:5ml/分］にて精製し、目的物
を含む保持時間12.1分、13.4分の画分をそれぞれ分取
し、凍結乾燥すると黄淡色粉末の異性体A,Bが得られ
た。収量：異性体A 14mg、異性体B 13mg 異性体A: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:300¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.295（3H,d,J＝7.2Hz）,1.32（3
H,d,J＝6.4Hz）,2.62-2.66（1H,m）,3.11-3.16（1H,
m）,3.43-3.50（2H,m）,4.17-4.29（4H,m）,4.80（HO
D）,4.83-4.85（1H,m）,6.93（1H,br s）,7.73（1H,
s）， HPLC保持時間（分）:12.1 ［HPLC条件：上記に同じ］ 異性体B: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:300¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.185（3H,d,J＝7.2Hz）,1.325
（3H,d,J＝6.4Hz）,2.57-2.61（1H,m）,3.13-3.17（1H,
m）,3.41-3.48（2H,m）,4.18-4.31（4H,m）,4.80（HO
D）,6.86（1H,br s）,7.71（1H,s） HPLC保持時間（分）:13.4 ［HPLC条件：上記に同じ］ 実施例２ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ
−［1,2−ｃ］イミダゾール−６−イル）チオ］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸の製造： （１） ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−２−
［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ−［1,2−ｃ］イミダゾ
ール−６−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートの合成： ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−フェニルスルフィニル−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト471mgをTHF 3ml、アセトニトリル3ml、DMSO0.5mlの混
液に溶解し、−50℃に冷却攪拌下6,7−ジヒドロ−６−
メルカプト−5H−ピロ［1,2−ｃ］イミダゾール762mgの
THF 3ml,アセトニトリル3ml溶液を加え、−30℃〜−40
℃にて４時間攪拌した。反応液に石油エーテルを加え、
上澄液を傾瀉して除去し、更にイソプロピルエーテル、
エーテルにて洗浄し、残渣をシリカゲル10gを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（92:8）の流分より、標記化合物を得た。¹ Ｈ−NMRδ（CDCl₃）:1.20-1.4（6H,m）,2.7-4.6（9H,
m）,5.27 and 5.56（each 1H,each d,J＝15Hz）,6.7-6.
9（1H,br s）,7.5-7.6（1H,br s）,7.86 and 8.43（eac
h 2H,each d,J＝9Hz）， （２） （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H
−ピロロ−［1,2−ｃ］イミダゾール−６−イル）チ
オ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物350mgをTHF 15ml及び水15mlの混
液に溶かし、重曹70mg及び10％ Pd-C 250mgを加え3.4at
omで10分間、水素雰囲気下で還元反応に付した。触媒を
濾去し、濾液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイ
オンHP-20（20×300mm）のカラムクロマトグラフィーで
精製した。水で溶出された最初の画分100mlを除去し、
次いで水及び５％ THF−水での溶出部分を合わせ、減圧
濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）［担体：
ヌクレオシル（Nucleosil）7C₁₈（10×300mm）、溶媒:1
2％メタノール−水、流速:6ml/分］にて精製し、目的物
を含む保持時間７分、９分の画分をそれぞれ分取し、凍
結乾燥すると淡黄色粉末の異性体Ａ、Ｂが得られた。収
量：異性体A 22mg、異性体B 29mg 異性体A: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:300¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.27（3H,d,J＝7.2Hz）,1.33（3
H,d,J＝6.4Hz）,3.13（1H,dd,J＝16.7,2.4Hz）,3.45（1
H,dt,J＝16.7,7.1Hz）,3.50-3.57（2H,m）,4.25-4.31
（2H,m）,4.35（1H,dd,J＝12.7,3.2Hz）,4.60-4.63（1
H,m）,4.72-4.75（1H,m）,4.80（HOD）,7.21（1H,d,J＝
1.4Hz）,8.64（1H,s） HPLC保持時間（分）:7 HPLC条件：上記に同じ］ 異性体B: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:300¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.28（3H,d,J＝7.2Hz）,1.33（3
H,d,J＝6.4Hz）,3.05（1H,dd,J＝15.9,4.8Hz）,3.44（1
H,dt,J＝16.7,7.1Hz）,3.51-3.58（2H,m）,4.25-4.34
（2H,m）,4.36（1H,dd,J＝12.7,3.2Hz）,4.60-4.65（1
H,m）,4.72（1H,dd,J＝12.7,6.3Hz）,4.80（HOD）,7.23
（1H,s）,8.62（1H,s） HPLC保持時間（分）:9 ［HPLC条件：上記に同じ］ 実施例３ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ
［1,2−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸の製造： （１） ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−２−
［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ−［1,2−ａ］イミダゾ
ール−６−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートの合成： ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−ヒドロキ
シエチル）−２−フェニルスルフィニル−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート471m
gをTHF 5ml、DMSO 0.5mlの混液に溶解し、−50℃に冷却
攪拌下6,7−ジヒドロ−６−メルカプト−5H−ピロロ
［1,2−ａ］イミダゾール280mg及びジイソプロピルエチ
ルアミン0.174mlを加え、−30℃〜−40℃にて30分間攪
拌した。反応液に石油エーテルを加え、上澄液を傾瀉し
て除去し、更にイソプロピルエーテル、エーテルにて洗
浄し、残渣をシリカゲル8.5gを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（93:7）の
流分より、標記化合物を得た。収量297mg¹ Ｈ−NMRδ（CDCl₃）:1.30（3H,d,J＝6Hz）,1.38（3H,
d,J＝5Hz）,2.6-3.6（4H,m）,3.6-4.6（5H,m）,5.35（2
H,AB q,J＝14Hz）,6.89（1H,s）,7.05（1H,s）,7.61 an
d 8.19（each 2H,each d,J＝9Hz） （２） （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H
−ピロロ［1,2−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物297mgをTHF 7ml及び水12mlの混液
に懸濁し、重曹51mg及び10％ Pd-C 120mgを加え4atomで
10分間、水素雰囲気下で還元反応に付した。触媒を濾去
し、濾液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオン
HP-20（20×200mm）のカラムクロマトグラフィーで精製
した。水で溶出された最初の画分50mlを除去し、次いで
水及び５％ THF−水での溶出部分を合わせ、減圧濃縮
し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）［担体：ヌク
レオシル（Nucleo-sil）7C₁₈（20×300mm）、溶媒:5％
アセトニトリル−水、流速:6.5ml/分］にて精製し、目
的物を含む保持時間７分、８分の画分をそれぞれ分取
し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の異性体Ａ、Ｂが得られ
た。収量：異性体A 22mg、異性体B 26mg 異性体A: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:297¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.29（3H,d,J＝7.2Hz）,1.33（3
H,d,J＝6.4Hz）,2.92（1H,dd,J＝4.0,17.5Hz）,3.35-3.
45（1H,m）,3.45-3.55（2H,m）,4.12（1H,dd,J＝3.2,1
1.1Hz）,4.25-4.35（2H,m）,4.50-4.65（2H,m）,4.80
（HOD）,7.14（1H,s）,7.17（1H,s） HPLC保持時間（分）:7 ［HPLC条件：上記に同じ］ 異性体B: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:299¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.27（3H,d,J＝7.2Hz）,1.33（3
H,d,J＝6.4Hz）,3.02（1H,dd,J＝4.0,17.5Hz）,3.35-3.
45（1H,m）,3.45-3.55（2H,m）,4.07（1H,dd,J＝3.2,1
1.1Hz）,4.25-4.35（2H,m）,4.50-4.65（2H,m）,4.80
（HOD）,7.14（1H,s）,7.20（1H,s）， HPLC保持時間（分）:8 ［HLPC条件：上記に同じ］ 実施例４ （1R,5S,6S,8R）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ
−［2,1−ｃ］−1,2,4−トリアゾール−６−イル）チ
オ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造： ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−［（１−
ヒドロキシエチル）−２−フェニルスルフィニル−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート471mgをTHF 8ml、アセトニトリル4ml、DMSO4mlの混
液に溶解し、−50℃に冷却攪拌下6,7−ジヒドロ−６−
メルカプト−5H−ピロロ［2,1−ｃ］−1,2,4−トリアゾ
ールトリフロロメタンスルホネート545mg及びジイソプ
ロピルエチルアミン0.75mlを加え、−30℃〜−40℃にて
30分間攪拌した。反応液にエーテルを加え、上澄液を傾
瀉して除去し、更にイソプロピルエーテル、エーテルに
て洗浄し、残渣をTHF5ml及びpH7のリン酸緩衝液5mlの混
液に溶かし、10％ Pd-C 350mgを加え4atomで15分間、水
素雰囲気下で還元反応に付した。

触媒を濾去し、濾液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液を
ダイヤイオンHP-20（20×200mm）のカラムクロマトグラ
フィーで精製した。水で溶出された最初の画分50mlを除
去し、次いで水及び５％THF−水で溶出部分を合わせ、
減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）［担
体：ヌクレオシル（Nucleosil）7C₁₈（20×300mm）、溶
媒:10％アセトニトリル−水、流速:12ml/分］にて精製
し、目的物を含む保持時短７分、８分の画分を各々分取
し、凍結、乾燥すると淡黄色粉末の異性体A,Bが得られ
た。収量：異性体A 26g、異性体B 9mg。

異性体A: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:298¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.33（3
H,d,J＝6.4Hz）,2.94（1H,dd,J＝4.0,17.3Hz）,3.38-3.
45（2H,m）,3.49（1H,dd,J＝2.4,5.6Hz）,3.84（1H,dd,
J＝4.8,11.9Hz）,4.26-4.30（2H,m）,4.34（1H,dd,J＝
8.0,11.9Hz）,4.61-4.64（1H,m）,4.80（HOD） HPLC保持時間（分）:8 ［HPLC条件：上記に同じ］ 異性体B: UVλmax（Ｈ₂Ｏ）nm:298¹ Ｈ−NMRδ（Ｄ₂Ｏ）:1.27（3H,d,J＝7.2Hz）,1.33（3
H,d,J＝6.4Hz）,2.86（1H,dd,J＝4.7,16.7Hz）,3.38-3.
43（2H,m）,3.51（1H,dd,J＝2.4,6.3Hz）,3.86（1H,dd,
J＝4.0,11.1Hz）,4.27-4.34（3H,m）,4.58-4.65（1H,
m）,4.80（HOD） HPLC保持時間（分）:11 ［HLPC条件：上記に同じ］ 〈発明の効果〉 本発明のカルバペネム誘導体は、物理化学的安定性に
優れた化合物であるとともにグラム陽性菌、例えば、S.
アウレウス、S.スミス、S.エピデルミディス,56500、St
r.ピオゲネス,G−36、Str.ミチス,IID685、Str.フェカ
リス,ATCC19433等及びグラム陰性菌、例えば、E.コリ,N
IHJ、S.フレキシネリ,2a 5503、Sal.エンテリチディス,
IID 604、H.アルベイ,IID 978、C.フロインディ,IID 97
6、Pr.ブルガリス,08601、Pr.ミラビリス,IFO 3849、K.
ニューモニエ,Type 1、Ent.クロアカエ,03402、Ent.エ
ロゲネス,ATCC 8329、Ser.マルセッセンス,10100、Y.エ
ンテロコリチカ,Te 591、A.フェカリス,ATCC 19108、P
S.エルギノーザ,32233等の広範囲の好気性菌に対して強
い抗菌活性を示し、更にB.フラジリス,PA-2-11、F.ニュ
ークリエイタム,IPP 143、C.ペルフリンブェンス,22、
C.ディフィシル,GAI-0547等の偏性嫌気性菌に対しても
強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用であり、人及び
家畜の医薬として安全に使用され、また魚類にも用いる
ことができる。

本発明の化合物は飼料の防腐、医療用機器等の殺菌剤
としても使用できる。

本発明によって得られる化合物のうちのいくつかのも
のの抗菌活性を次表に示す。比較化合物としてMK-0787
が表に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 甲田 浩子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 早野 健 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 審査官 横尾 俊一 (56)参考文献 特開 平１−125385（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−61985（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−149683（ＪＰ，Ａ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式Ｉの化合物及び薬理学上許容される
   塩、並びにそれらの異性体。 ［上記式中、 （イ） Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   低級アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキ
   ル基を表わし、 （ロ） COOR₂はカルボキシル基、カルボキシレートア
   ニオンまたは保護されたカルボキシル基を表わし、 （ハ） Ｒ₃は低級アルキル基を表わし、 （ニ） Ｒ₄は以下の群から選ばれる二環性複素環基を
   表わし、 （式中、Ｒ₅は： 水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルバメー
   ト基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレ
   イド基、アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニ
   ル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシカル
   バモイル基、チオカルバモイル基、トリフルオロメチル
   基、イミノ基、 ・ 場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル ・ 場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル ・ 場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルケニル ・ 場合により置換されたヘテロシクリル ・ 場合により置換されたヘテロシクリルＣ₁−Ｃ₆アル
   キル ・ 場合により置換されたヘテロシクリルＣ₂−Ｃ₆アル
   ケニル ・ 場合により置換されたヘテロシクリルＣ₂−Ｃ₆アル
   キニル ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキリデン ・ 場合により置換されたＣ₃−Ｃ₆ヘテロシクリリデン ・ 場合により置換されたアリール から選ばれる一種の基を表わし、 また、基Ｒ₅上の置換基は、独立に以下の群： ・ ハロゲン原子、 ・ ヒドロキシル基、 ・ アルコキシ基、 ・ カルバモイルオキシ基、 ・ 場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたカルバモイルオキシ基 ・ アミノ基、 ・ 場合により１個または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたカルバモイルオキシ基、 ・ 場合により３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基により置換さ
   れたアルキルアンモニオ基、 ・ アシルアミノ基、 ・ 場合により１個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリール基
   またはヘテロアリール基によって窒素において置換され
   たアシルアミノ基、 ・ ホルミルアミノ基 ・ ウレイド基、 ・ 場合により１個〜４個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたウレイド基、 ・ アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニル
   基、 ・ スルファモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたスルファモイル基、 ・ スルフィナモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたスルフィナモイル基、 ・ カルバモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたカルバモイル基、 ・ シアノ基、 ・ ニトロ基、 ・ アミジノ基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたアミジノ基、 ・ グアニジノ基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたグアニジノ基、 ・ ヒドロキシカルバモイル基、 ・ 場合により１個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリール基
   またはヘテロアリール基によって窒素において置換され
   たヒドロキシカルバモイル基、 ・ チオカルバモイル基、 ・ 場合により１個〜２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
   換されたチオカルバモイル基、 ・ トリフルオロメチル基、 ・ アルコキシイミノ基、 ・ 場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニ
   ル基、 ・ 場合により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル
   オキシ基、 から群から選ばれる一種である。 Ｒ₆はＲ₅に関し定義されている基から独立的に選ばれる
   （Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよい。）。ただ
   し、COOR₂がカルボキシレートアニオンのときは、Ｒ₄は
   四級化窒素含有複素環基となる。）］
2. 【請求項２】（1R,5S,6S,8S）−６−（１−ヒドロキシ
   エチル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請求項
   １）記載の化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
3. 【請求項３】一般式 Ia: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表し、Ｒ₅及びＲ₆は水素
   原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−CONHMeまたは−CON
   Me₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよ
   い。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
4. 【請求項４】一般式 Ib: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表し、Ｒ₅及びＲ₆は水素
   原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−CONHMeまたは−CON
   Me₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよ
   い。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
5. 【請求項５】一般式 Ic: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表し、Ｒ₅及びＲ₆は水素
   原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−CONHMeまたは−CON
   Me₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよ
   い。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
6. 【請求項６】一般式 Id: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表し、Ｒ₅及びＲ₆は水素
   原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−CONHMeまたは−CON
   Me₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよ
   い。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
7. 【請求項７】一般式 Ie: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表し、Ｒ₅及びＲ₆は水素
   原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−CONHMeまたは−CON
   Me₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよ
   い。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
8. 【請求項８】一般式 If: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表し、Ｒ₅及びＲ₆は水素
   原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−CONHMeまたは−CON
   Me₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異っていてもよ
   い。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
9. 【請求項９】一般式 Ig: （ただし、COOR₂はカルボキシル基またはカルボキシレ
   ートアニオン（この場合、二環性複素環基部分は四級化
   窒素含有複素環基となる。）を表す。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
   れらの異性体。
10. 【請求項１０】一般式 Ia: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表し、
    Ｒ₅及びＲ₆は水素原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−C
    ONHMeまたは−CONMe₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異
    っていてもよい。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
    れらの異性体。
11. 【請求項１１】一般式 Ib: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表し、
    Ｒ₅及びＲ₆は水素原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−C
    ONHMeまたは−CONMe₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異
    っていてもよい。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
    れらの異性体。
12. 【請求項１２】一般式 Ic: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表し、
    Ｒ₅及びＲ₆は水素原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−C
    ONHMeまたは−CONMe₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異
    っていてもよい。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
    れらの異性体。
13. 【請求項１３】一般式 Id: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表し、
    Ｒ₅及びＲ₆は水素原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−C
    ONHMeまたは−CONMe₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異
    っていてもよい。）。）
14. 【請求項１４】一般式 Ie: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表し、
    Ｒ₅及びＲ₆は水素原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−C
    ONHMeまたは−CONMe₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異
    っていてもよい。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
    れらの異性体。
15. 【請求項１５】一般式 If: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表し、
    Ｒ₅及びＲ₆は水素原子、−CH₃、−CH₂OH、−CONH₂、−C
    ONHMeまたは−CONMe₂を表す（Ｒ₅及びＲ₆は同一でも異
    っていてもよい。）。） で示される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
    れらの異性体。
16. 【請求項１６】一般式 Ig: （ただし、COOR₂は保護されたカルボキシル基を表
    す。） で表される化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそ
    れらの異性体。
17. 【請求項１７】COOR₂がピバロイルオキシメチル基で保
    護されたカルボキシル基である請求項10）乃至請求項1
    6）の化合物及び薬理学上許容される塩、並びにそれら
    の異性体。
18. 【請求項１８】請求項１）乃至請求項17）記載のいずれ
    か一項記載の化合物もしくは薬理学上許容される塩、ま
    たはそれらの異性体を有効成分として含有する抗菌剤