JPH02223587A - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、２位に二環性複素環チオ基を、１位にアルキ
ル基をもつカルバペネム誘導体Ｉ及びその塩に関するも
のである。

〈従来の技術〉 従来から広く使用されている有力な抗生物質には抗菌ス
ペクトルの広いペニシリン、セファロスポリン系抗生物
質がある。これらは各種感染症に対し優れた効果を発揮
してぎた。しかし、有効な抗菌剤が次々に使用されるた
め病原菌の耐性株を生じ、このため新しい抗菌剤の必要
が絶えず生じる。即ち、上記ペニシリン、セファロスポ
リン系抗生物質でも、耐性菌の出現のため抗菌スペクト
ル、抗菌活性、体内動態あるいは安全性などの面で、必
ずしも満足度は高くない。

チェナマイシンはカルバペネム誘導体の一種で（特開昭
５１−７３１９１号）、ペニシリン、セファロスポリン
系抗生物質の耐性菌に対しても感受性を示し、広い抗菌
スペクトルを有する。このものの発見以来、カルバペネ
ム誘導体の合成研究および類似の骨格を持つ化合物の合
成研究が盛んに行われている。しかし、従来公知のカル
バペネム系、ペネム系抗生物質は物理化学的に不安定で
あり、腎臓のデヒドロペプチダーゼなどにより分解を受
は易く、医薬品として評価の高い化合物は得られていな
い。

〈発明が解決しようとする問題点さ 感染症の治療には抗生物質が有効であるが、方で耐性菌
の出現という問題があり、これは広い抗菌スペクトルを
有するものとして多用されてきたペニシリン、セファロ
スポリン系抗生物質についても例外ではなく、耐性菌の
出現に伴い抗菌スペクトルなどの点で問題となっている
。

本発明の目的は広い抗菌スペクトルを有し、ペニシリン
、セファロスポリン系抗生物質の耐性菌に対しても感受
性を示し、しかも物理化学的性質においても有利な新し
い抗生物質を提供することにある。

く問題点を解決するための手段〉 本研究者らは鋭意研究を重ねた結果、次の一般式■を有
するカルバペネム８４体は、ダラム陽性菌、陰性菌に対
して強力な抗菌活性を示し、また偏性嫌気性菌に対して
も高活性を示し、更に、ペニシリン、セファロスポリン
耐性菌にも高い感受性を示す等、極めて広い抗菌スペク
トルを有することを見いだした。更に、本発明のカルバ
ペネム誘導体は物理化学的安定性にも優れ、また腎臓の
デヒドロペプチダーゼ■、β−ラクタメース等による酵
素分解も受けにくい等、抗菌薬として有用性が高いこと
を見いだし本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式１ ［上記式中、 （（）　Ｒ＋は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキ
ル基、 （ロ）　ＣＯＯＲ２はカルボキシル基、カルボキシレー
トアニオンまたは保護されたカルボキシル基、（八）　
Ｒ３は低級アルキル基、 （ニ）　Ｒ４は以下の一般式で示される置換または無置
換の二環性複素環基、 （式中、語基の部分構造である は五員環または六員環の窒素含有複素環を意味し、該窒
素含有複素環としては酸素、硫黄及び窒素から選ばれた
１〜４個の複素原子を含有する飽和または不飽和複素環
を意味する。

ここにおいてＲ５は： 水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルバメー
ト基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレ
イド基、アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニ
ル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、シアノ基、
ニトロ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシカル
バモイル基、チオカルバモイル基、トリフルオロメチル
基、イミノ基、 ・場合により置換されたＣ、−Ｃ６アルキル・場合によ
り置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル・場合により置換さ
れたＣ２−Ｃ，アルキニル・場合により置換されたＣｓ
−Ｃｅシクロアルキル・場合により置換されたＣ３−Ｃ
，シクロアルケニル・場合により置換されたヘテロシク
リル・場合により置換されたヘテロシクリルＣ，−Ｃ，
アルキル ・場合により置換されたヘテロシクリルｌｌ：２　　Ｃ
ａアルケニル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ，−Ｃ，アル
キニル ・場合により置換されたＣ３Ｃａシクロアルキリデン ・場合により置換されたＣ３　　Ｃ８へテロシフリリデ
ン ・場合により置換されたアリール から選ばれる一種の基を表す） また、基Ｒ５上の置換基は、独立に以下の群：・ハロゲ
ン原子、 ・ヒドロキシル基、 ・アルコキシ基、 ・カルバモイルオキシ基、 ・場合により１個または２個のＣ，−Ｃ６アルキル基、
アリール基またはへテロアリール基によって窒素におい
て置換されたカルバモイルオキシ基 ・アミノ基、 ・場合により１個または２個のＣ，−Ｃ，アルキル基、
アリール基またはへテロアリール基によって窒素におい
て置換されたカルバモイルオキシ基、 ・場合により３個のＣ，−Ｃ，アルキル基により置換さ
れたアルキルアンモニオ基、 ・アシルアミノ基、 ・場合により１個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリール基
またはへテロアリール基によって窒素において置換され
たアシルアミノ基、 ・ホルミルアミノ基 ・ウレイド基、 ・場合により１個−４個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたウレイド基、 ・アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニル基、 ・スルファモイル基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたスルファモイル基、・スルフィナモイル基、 ・場合により１個−２個のＣｌＣａアルキル基、アリー
ル基またはへテロアリール基によって窒素において置換
されたスルフィナモイル基、・カルバモイル基、 ・場合により１個−２個のＣ＋　　Ｃａアルキル基、ア
リール基またはヘテロアリール基によって窒素において
置換されたカルバモイル基、 ・シアノ基、 ニトロ基、 ・アミジノ基、 ・場合により１個−２泪のＣ，−［：、アルキル基、ア
リール基またはへテロアリール基によ）て窒素において
置換されたアミジノ基、 ・グアニジノ基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基によって窒素において置
換されたグアニジノ基、 ・ヒドロキシカルバモイル基、 ・場合により１個のＣ＋　　Ｃａアルキル基、アリール
基またはへテロアリール基によりて窒素において置換さ
れたヒドロキシカルバモイル基、・チオカルバモイル基
、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ６アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたチオカルバモイル基、・トリフルオロメチル基
、 ・アルコキシイミノ基、 ・場合により置換されたＣ、−Ｃ，アルコキシカルボニ
ル基、 ・場合により置換されたＣ、−Ｃ，アルキルカルボニル
オキシ基、 からなる群から選ばれる一種である。

またＲ６は下記から独立的に運ばれる。

Ｒ５に関し上記で定義されている基（Ｒ５及びＲ５は同
でも異っていてもよい）］を有するカルバペネム誘導体
及びその薬理上許容される塩に関するものである。

前記一般式Ｉにおいて、好適なカルバペネム誘導体は以
下のような置換基Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を有す
るものである。

まずＲ１としてはヒドロキシル基を有することもあるメ
チル基、エチル基、ロープロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基等のＣ＋　　Ｃ６アルキル基または水素原
子が挙げられる。

Ｒ２としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三級ブチル等の炭素数１−６個を有する直鎖状若
しくは分岐鎖状低級アルキル基、メトキシメチル、メト
キシエチル等のＣ，−Ｃ，アルコキシＣ，−Ｃ，アルキ
ル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ＋　　Ｃａ脂肪
族アシルオキシメチル基、フタリジル基または本発明の
化合物の製造に際して、カルボキシル基の保護基を兼ね
、温和な条件下で容易に除去し得るエステル残基として
、例えば０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリル若しくは２−ナフチルメチル基等のアラル
キル基、アリル基、またはトリメチルシリル等のＣ１−
Ｃ６アルキルシリル基等が挙げられる。

また、Ｃ００Ｆｈはカルボキシレートアニオンである場
合もあり、これは本発明の化合物の置換基Ｒ４の状態に
依存して、カルバペネム３位のカルボキシル基がその対
イオンとしてのカルボキシレートアニオンの形で存在す
る場合を意味する。例えばＲ４が四級化窒素含有複素環
である場合、カルボキシル基はその対イオンとしてのカ
ルボキシレートアニオンの形で存在し、また本発明の化
合物が強酸との塩である場合、すなわち四級化窒素の対
イオンが強酸のアニオンである場合、Ｒ２は水素原子の
状態で存在することもあり、いわゆるベタイン化合物の
特性を有しており、このような一般式■の酸付加塩は以
下の如く記載することもできる。

（式中、×−は酸のアニオンを意味する。）更にＲ４が
塩基性基である場合、本発明の化合物がおかれている環
境（ｐｉ（）により、　ＣＯＯＲ２はカルボキシル基の
場合とカルボキシレートアニオンの場合のいずれかの状
態にあり、これはいわゆるアミノ酸のような双性イオン
（Ｚｗｉｔｔｅｒ　ｔｏｎ）構造で存在する場合を意味
し、一般式■の化合物はこのような双性イオン構造の化
合物をも包含するものである。

Ｒ３としてはメチル、エチル、プロピル等の炭素数１〜
６個を有する直鎖状若しくは分岐鎮状低級アルキル基、
メトキシメチル、メトキシエチル等Ｃ１Ｃａアルコキシ
Ｃ＋　　Ｃ６アルキル基、アミノメチル基、アシルアミ
ノメチル基等が挙げられる。

本発明のカルバペネム誘導体において、好適な置換基Ｒ
４の例としては以下のものが包含される。

置換基Ｒ４が以下の式： （ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚは窒素または炭素であり、Ｒ５及
びＲ６は上記定義通りである） で示されるものから選ばれるような誘導体であり、この
場合、Ｒ５、Ｒ６としては以下の群から選ばれる一種で
あることが好ましい。

Ｈ，−ＯＨ，−ＣＬ、　　−Ｃ２Ｈ５，−Ｎｌ２．　−
ＣＯＮＨ２゜−Ｃｏ２Ｈ，−ＣＮ、　　−Ｆ、　　−Ｒ
１，−５ＣＨｓ、　　−０ＣＯＮ）１２゜−ＮＨＣＯＣ
８２Ｎｌｂ、　　　−Ｎｌ（ＣＯＣＯＮＨ２−５ＯＣＨ
３゜ −ＣＨ２ＣＯＮＨ２゜ ＣＨ２ＣミＣＨ１−ＣＨ２ＣＮ ＣＨ２ＣＯＮＨＣｔ１３ ＣＨ２Ｃ４１２０８゜ ＣＩ（２Ｃ８２Ｆ −（：８２Ｆ。

本発明において好ましいカルバペネム誘導体は、以下に
示すような二環性複素環基（Ｒ４）を有するものである
。

なお、本発明においてＲ４が不斉炭素原子を有する場合
には立体異性体が存在する。例えば、不斉炭素原子が１
個の場合、２種の立体異性体が生ずるが、以下の記載に
おいては一方を「異性体Ａ」他方を「異性体Ｂ」と便宜
上記述した。

一般式Ｉにおいて、５位の炭素原子の立体配置は天然の
チェナマイシンに対応するＲ配置が好適である。すなわ
ち５位の炭素原子に結合した水素原子はα配置であるの
がよい（註、チェナマイシンは１位が水素置換であるた
め５位はＳ配置となる。）。また好適なＲ１としては水
素原子及び１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。特に
好適な例としては１−ヒドロキシエチル基の結合する６
位炭素原子の立体配置がＳ配置であり、ヒドロキシル基
の置換する８位炭素原子の立体配置がＲ配置のものが挙
げられる。また、Ｒ３の好適なものとしては低級アルキ
ル基が挙げられ、特に好適な例としては、メチル基であ
る。この際生ずる１位の不斉炭素原子の立体配置はＲ配
置のものがよい。

更に詳しく態様を示せば、特に好適なＲ３としては、水
素原子またはアニオン荷電であり、代謝されうるエステ
ル残基の好ましい例としてはピバロイルオキシメチル基
、フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル基
が挙げられる。また、般式Ｉの化合物の合成に際し、カ
ルボキシル基の保護基として好適なエステル残基はｐ−
ニトロベンジル基、アリル基等が挙げられる。

なお、本発明の化合物及び中間体のあるものは互変異性
体の構造をとることも考えられる。本明細書ではこれら
を一種類の構造式で表すが、これは限定を意味するもの
ではない。

好適なＲ４としては以下に例示するような二環性複素環
基を挙げることが出来る。

で示される各誘導体である。

前記した一般式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩は
、カルボン酸無毒性塩、例えば、ナトリウム、カリウム
、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、アンモニウ
ム塩及びブロカイン、トリエチルアミン、ベンジルアミ
ンとの塩及びペニシリン類、セファロスポリン類の塩形
成に用いられる他のアミン類等の無毒性のアミン類との
塩を包含する。特に好適な塩としてはナトリウム塩、カ
リウム塩を挙げることができる。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在するの
で、医薬として許容される酸付加塩、例えば塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン酸
、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等有機
酸との塩類とすることもできる。

特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げることが
できる。また、式■の化合物は種々の溶媒和したもので
も良く、例えば水和物も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、溶
解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とすること
ができる。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あ
るいは静注、筋注剤、坐剤等の非経口投与のいずれであ
っても良い。投与量は通常成人１日２５０Ｂ〜３０００
ｍｇであり、これを数回に分割投与するが、年令、性別
、症状により適宜増減することができる。

本発明の化合物Ｉは、下記の反応式で例示する方法によ
って製造することができる。

第１工程： 公知の方法（特開昭５８−２６８８７）及びそれに準す
る方法で合成できる一般式Ｉ＋　（式中、Ｒ１は前記と
同し、Ｒ２は前記エステル残基、Ｒ７は有機基、例えば
アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル基等のアルキル基；フェニル、ナフチル
基等のアリール基；２−アシルアミノエチル基、２−ア
シルアミノビニル基：ベンジル、メチルベンジル、フェ
ネチル基等のアルキル基）で示されるカルバペネム誘導
体を、適当な溶媒中で酸化剤、例えば過安息香酸、ｍ−
クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化セレン
、オゾン又はメタ過ヨード酸ナトリウム等、好適には、
ｍ−クロロ過安息香酸で酸化するとスルホキシド体ＩＩ
＋が高収率で得られる。ここに得られるスルホキシド体
は立体異性体の混合物であるが、分離することなく好適
に次の第２工程の反応に使用することができる。

本反応に用いられる反応溶媒としては、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記す
る）、水及びリン酸緩衝液等の反応原料や生成物に支障
をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適に用いられ
る。

反応温度は一５０℃〜５０℃、好適には一り０℃〜室温
の緩和な温度条件が有利である。

反応時間は５分〜４時間、通常は３０分〜１時間で十分
である。

第２工程： 本工程は、上述の如く得られたスルホキシド体ＩＩＩと
チオール体■（式中、Ｒ４は前記定義通りである）、ま
たはその酸付加塩若しくは反応性誘導体との置換反応で
ある。

本反応に用いられる反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、　ＤＭＦ、アセトアミド、ＤＭＳＯ
、テトラヒドロフラン（以下、ＴＩＩＦと略記する）、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホトリアミト、水等
の反応原料や生成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒
も含む）が好適に用いられる。

反応温度は一り０℃〜室温、特に−３０℃〜０℃が好適
である。

反応時間は通常１５分〜２時間、特に３０分〜２時間が
好適である。

一般式■のチオール体は塩基と共存させると反応性に富
み、良好に反応が進行するが、塩基はなくともよい。使
用可能な塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等のアルキルアミン類、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０１−７−ウンデセン（以下、ＤＢ
Ｕと略記する）、Ｎ−メチルモルホリン等の脂環状アミ
ン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウム　ｔ−ブト
キサイド、ナトリウムメトキサイド等の金属アルコラー
ド類、ナトリウムアミド等が挙げられ、ジイソプロピル
エチルアミン、ＤＢＵが好適に使用される。

−１Ｑｓｔ式＋Ｖのチオール化合物の反応性誘導体の例
としでは、一般式：　ＭＳ−Ｒ４（式中、　Ｍはアルカ
リ金属であり、Ｒ４は前記定義通りである）で表される
チオレート化合物が挙げられる。この置換反応では一般
式■のチオール化合物は、通常スルホキシド体■の１〜
３当量、特に１〜２当量で使用することが好適であり、
また塩基はチオール化合物ＩＶと当量で使用することが
好ましい。ただし、チオール化合物■が酸付加塩である
場合は、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基
を更に加えることにより良好な結果を得る事ができる。

上述の反応において生成する置換成績体は通常の後処理
により単離される。

第３工程： 上述の置換反応成績体に保護基がある場合は、所望によ
り保護基を除去できる。保護基の除去法としては、水素
添加による還元的分解、化学的還元、そして酸、塩基又
は酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられる。

般式■において、置換基Ｒ２はエステル残基であり、ｐ
−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基若しくは２−ナ
フチルメチル基等である場合には、パラジウム担持炭素
、酸化白金その他の公知の金属触媒を用いて接触還元し
て脱保護し、一般式１でＣＯＯ１ｈがカルボキシル基又
はカルボキシレートアニオンであるカルバペネム誘導体
とすることができる。

この反応溶媒としてはジオキサン、　Ｔ）ＩＦ、水、緩
衝液（混合溶媒をも含む）を用い、好適には含水ＴＨＦ
、含水ジオキサン、リン酸緩衝液とＴＩ（Ｆとの混合溶
媒等であり、１−４気圧の水素圧下にて、０℃〜５０℃
、好適には１０℃〜３０℃で、３０分〜１６時間、好適
には１０分〜１時間反応することにより、一般式■でＣ
ＯＯＲ２がカルボキシル基又はカルボキシレートアニオ
ンである目的のカルバペネム誘導体を得ることができる
。

また、一般式■のＲ２がｐ−ニトロベンジル基である場
合には、ＴＩ（Ｆ、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中で
塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させることで、
更に、Ｒ２がアリル基である場合にはＴＨＦ、メチレン
クロリド等の非プロトン性溶媒中にて、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０）、トリフェニルホ
スフィンおよび２−エチルヘキサン酸と反応させること
により、更に、Ｒ２が２．２．２−トリクロロエチル基
である場合には亜鉛未還元による脱保護にて、各々一般
式ＩのＣＯＯＲ２がカルボキシル基若しくはカルボキシ
レートアニオンである目的化合物を得ることができる。

上述の第２工程における置換成績体はその物性によって
は単離精製しにくいものがあり、一般式ＩのＣＯＯＲ２
がカルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオンで
ある化合物の製造を目的とする場合には、中間の置換成
績体を単離することなく同一反応容器中で、若しくは簡
単な通常の後処理を施した後、保護基を脱離することに
より良好な結果が得られる場合がある。これは、特に大
量の目的物を製造する際には、緊雑な作業もなく、収率
、品質の点でも優れた簡便な方法である。

般式■の目的化合物は通常の単離手段、即ち抽出後、濃
縮し、さらに必要により再結晶、再沈澱、クロマトグラ
フィー等によって精製することができる。また、一般式
Ｉの化合物は結晶化することによって高純度のものが得
られ、この目的のために塩とすることで好ましい結果が
得られる。

その際、塩としては必ずしも無毒性酸付加塩である必要
はなく、毒性のある塩として結晶化し、精製の後酸を除
去するか、若しくは薬理上許容される塩に変換して目的
化合物を純度良く得ることができる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシリ
ン類やセファロスポリン類における方法に準じ、一般式
１のＣＯＯＲ２のＲ２としてあらかじめ入れておくか、
またはカルボキシル基あるいはカルボキシレートアニオ
ンの化合物をエステル化すればよい。

実施例 以下、実施例及び参考例に従って本発明の化合物の製造
方法をより具体的に説明する。しかしながら、本発明の
範囲は以下の実施例により何等制限されない。なお、以
下の実施例及び参考例の構造式において以下の略号を使
用する。：ル）チオ］−８−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルＰＮＢ　　ニ ーＣＨ２０ＮＯ２ 実施例１ （ｘＲ，ｓｓ、６ｓ、ａＲ）−２−［（６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ−（１、２−ｃｌイミダゾール−７−
イル）チオ］−８−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−１−カル７（ペン−２−エム−３−カルボン酸の
製造： （１）ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６５．８Ｒ）
−２−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２−
Ｃ］ｌイミダゾール７−イ１−カルバベン−２−エム−
３−カルボキシレートの合成： ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルスルフィニル
−１−メチル−１−カルバベン−２−エム−３−カルボ
キシレート３５７ｍｇをＴＨＦ　２ｍｌアセトニトリル
２ｍｌ、　ＤＭＳＯ０，５ＩＩｌｌの混液に溶解し、−
３５℃に冷却攪拌下６．７−シヒドロー７−メルカブト
ー５Ｈ−ピロロ［１、２−ｃｌ　イミダゾール２００ｍ
ｇのＴＨＦ　２ｍｌ、　　アセトニトリル２ｍｌ溶ン夜
及びジイソプロピルエチルアミン　１．６ｍｌを加え、
同温にて１２０分攪拌した。反応液にヘキサンを加え、
上澄液を傾瀉して除去し、更にエーテルにて洗浄し、残
渣をシリカゲル５ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
にて精製し、クロロホルム−メタノール　（９７：３）
の部分より標記化合物を１５０ｍｇ得た。

’　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　：　１．２０−１
．４４　（６Ｈ，ｍ）　。

２．６０−３．４０（４１（、ｍｌ、　３．９０−４．
５０（４Ｈ，ｍ）。

４．７０−４．９０（ＬＨ，ｍ）、　　５．２０　ａｎ
ｄ　５．５２（ｅａｃｈ　　ＩＨ，ｅａｃｈ　　ｄ、Ｊ
−１５Ｈｚ）。

６．９２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．５２（ＩＨ，ｓ）。

７Ｊ８　　ａｎｄ　　８．２４（ｅａｃｈ　　２Ｈ，ｅ
ａｃｈ　　ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）（２）　　（ＩＲ，５Ｓ、
６５，８Ｒ）−２−［（６，７−ジヒドロ−５日−ピロ
ロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）チオコー８
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
ベン−２−ニムー３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物２３０Ｉ［１ｇをＴ）ＩＦ　２０ｍ
１及び水２００１の混液に溶かし、重曹２８Ｂ及び１０
！ｋ　Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇを加え４　ａｔｏｍで１５分
間、水素雰囲気下で還元反応に付した。触媒を濾去し、
濾液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオン）Ｉ
Ｐ−２０（２０ｘ　３００　ｍｍ）のカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。水で溶出された最初の画分１００
ｍ１を除去し、次いで水及び５％Ｆ　ＴＨＦ−水での溶
出部分を合わせ、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフ
ィー（）ＩＰＬＣ）［担体：ヌクレオシル　（Ｎｕｃｌ
ｅｏｓｉｌ）　７Ｇ、、　（１０ｘ３００ｍ１１１）、
溶媒＝３９６アセトニトリルー水、流速＝５ｍｌ／分］
にて精製し、目的物を含む保持時間１２．１分、１３，
４分の画分をそれぞれ分取し、凍結乾燥すると黄淡色粉
末の異性体へ、Ｂが得られた。収量。

異性体へ１４ｍｇ、異性体８１３ｍｇ 異性体八二 ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　３００’　Ｈ−
ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２９５　　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ−７，ＨＩｚ）　。

ＩＪ２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ）、　２．６２−
２．６６（１）１．　ｍ）。

３．１１−３．１Ｂ（１８，ｍ）、　３．４３−３．５
０（２Ｈ，ｍ）。

４．１７−４．２９（４Ｈ，ｍｌ、　４．８０（ＨＯＤ
）。

４．８３−４．８５（ＬＨ，ｍ）、　６．９３（１１（
、ｂｒ　ｓ）。

７．７３（ＩＨ，’　ｓ）。

ＨＰＬＣ保持時間（分）：１２．１ ［ｏｐｔ、ｃ条件二上記に同じコ 異性体Ｂ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　３００’　Ｈ−
ＮＭＲδ（［１２０）　：１．１８５　（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ−７，２１（ｚ）　。

１．３２５（３）１．　ｄ、　Ｊ・６．４Ｈｚ）、　２
．５７−２．６１ＤＨ，ｍ）３．１３−３．１７（ＩＨ
，ｍ）、　３．４１−３．４８（２１（、ｍ）。

４．１８−４４１（４Ｈ，ｍ）、　４．８０（ＲＯＤ）
。

６．８６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．７１（ＩＨ，５）
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１３．４ ［）ＩＰＬｃ条件二条件上上記］ 実施例２ （］Ｒ，５ＳＪＳ、８Ｒ）−２−［（６，７−ジヒドロ
−５トビロロ［１，２−ｃ］　イミダゾール−６−イル
）チオコー６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−１−カルバベン−２−エム−３−カルボン酸の製造： （１）　ｐ−二トロベンジル（ＩＲ，５５，６５，８Ｒ
）−２−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２
−ｃ］コイミダゾール６−イル）チオ］−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル１−カルバベン−２−エ
ム−３−カルボキシレートの合成・ ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５５，６Ｓ、８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルスルフィニル
−１−メチル−１−カルバベン−２−エム−３−カルボ
キシレート４７１ｍｇをＴＨＦ　３ｍｌ、アセトニトリ
ル３ｍ１．ＤＭＳＯＯ１５ｍｌの混液に溶解し、−５０
’Ｃに冷却攪拌下６，７−シヒドロー６−メルカブトー
５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］　イミダゾール７６２のｇ
のＴＨＦ　３ｍｌ、アセトニトリル３ＩＩｌｌ溶液を加
え、−３０ｔ〜−４０ｔにて４時間攪拌した。

反応液に石油エーテルを加え、上澄液を傾瀉して除去し
、更にイソプロピルエーテル、エーテルにて洗浄し、残
渣をシリカゲル１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロポルム−メタノール（９２：８）の流
分より、標記化合物を得た。

ＩＨ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　　：　１．２０−１．
４（６Ｈ，ｍ）　。

２．７−４．６　（９８，ｍ）　。

５．２７　ａｎｄ　５．．５Ｂ（ｅａｃｈ　ＩＨ，ｅａ
ｃｈ　ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）。

６．７−６．９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．５−７．６
（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

７．８６　ａｎｄ　８．４３（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｅａｃ
ｈ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

（２）　　（ＩＲ，５５，６５，８Ｒ）−２−［（６，
７−シヒドロー５８−ピロロ［１、２−ｃコイミダゾー
ル−６−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−１−カルバベン−２−エム−３−カルボ
ン酸の合成： （１）で得た化合物３５０ｍｇをＴ）ＩＦ　１５ｍ１及
び木１５ｍ１の混液に溶かし、重曹７０ｍｇ及びＩＨＰ
ｄ−Ｃ２５０ｍｇを加え３．４　ａｔｏｍで１０分間、
水素雰囲気下で還元反応に付した。触媒を濾去し、濾液
及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオンＨＰ−２
０（２０ｘ３００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーで
精製した。

水で溶出された最初の画分１００ｍ１を除去し、次いで
水及び５Ｊ　ＴＨＦ−水での溶出部分を合わせ、減圧濃
縮し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　［担
体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）　７Ｃ＋ａ　
（ＩＯＸ　３００ｍｍ）、溶媒：　１２！６．Ｚタノー
ルー水、流速：　６ｍｌ／分］にて精製し、目的物を含
む保持時間７分、９分の画分をそれぞれ分取し、凍結乾
燥すると淡黄色粉末の異性体Ａ、　Ｂが得られた。収量
：異性体Ａ　２２ｍｇ、異性体８　２９ｍｇ 異性体Ａ： ＵＶλｍａｘ　（）１２０）　ｎｍ　：　３００’　Ｈ
−ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
−７，２Ｈｚ）　。

１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ〜５．４）１ｚ）　、　３．
１３　（１）１．　ｄｄ。

Ｊ−１６，７，２，４Ｈｚ）。

３．４５（１）１．　　ｄｔ、　　Ｊ−ＩＢ、７．　７
．１Ｈｚ）。

３．５０−３．５７　（２）１．　　ｍ）　、　　４．
２５−４．３１　（２Ｈ，ｍ）　。

４．３５（ＩＩ、　　ｄｄ、　　Ｊ−１２，７，３，２
Ｈｚ）。

４．６０−４．６３　（ＩＨ，ｍ）　、　　４．７２−
４．７５　（ＩＨ，ｍ）　。

４．８０（ＨＯＤ）、　　７．２１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−
１，４１（ｚ）。

８．６４（ＩＨ，５） １（ＰＬＣ保持時間（分）ニア ）ＩＰＬＣ条件：上記に同じ］ 異性体Ｂ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　３００’　Ｈ−
ＮＭＲδ（Ｄ２０）：１．２８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，
２Ｈｚ）。

１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ・６．４）１ｚ）。

３．０５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１５，９，４，８Ｈｚ）
。

３．４４（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ−１６，７，７，１１１ｚ
）。

３．５１−３．５８（２）１．　ｍ）、　４．２５−４
．３４（２８，ｍ）。

４．３６（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−１２，７，３，２）
１ｚ）。

４．６０−４．６５　（ＩＨ，ｍ） ４．７２（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｉ’１２．７．６．３ｔ（
ｚ）。

４．８０　（ＨＯＤ）　、　７．２３　（ＩＨ，ｓ）　
。

８．６２（１８，ｓ） １（ＰＬＣ保持時間（分）＝９ ［ＨＰＬＣ条件二上記に同じ］ 実施例３ （ＩＲ，５Ｓ、６５，８Ｒ）−２−［（６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロ［１，♀−ａ］イミダゾール−６−イ
ル）チオ］−８−（１−ヒドロキシエチル）−ニーメチ
ル−１−カルバベン−２−エム−３−カルボン酸の製造
： （１）　ｐ−＝トロヘンシル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ
）−２−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ］−８−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルｌ−カルバベン−２−エ
ム−３−カルボキシレートの合成・ ｐ−＝トロヘンシル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ１−６−
ヒＦ　ロキシエチル）−２−フェニルスルフィニル−１
−メチル−１カルバベン−２−エム−３−カルボキシレ
ート　４７１ｍｇをＴＨＦ　５ｍｌ、ＤＭＳＯ０，５ｍ
ｌの混液に溶解し、−５０’Ｃに冷却攪拌下６．７−シ
ヒドロー６−メルカブトー５Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］
イミダゾール２８ｏＩＩＩｇ及びジイソプロピルエチル
アミン０．１７４ｔｎ＋を加え、−３０”Ｃ〜−４０’
Ｃにて３０分間攪拌した。反応液に石油エーテルを加え
、上澄液を傾瀉して除去し、更にイソプロピルエーテル
、エーテルにて洗浄し、残渣をシリカゲル８．５ｇを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール　（９３ニア）の流分より、標記化合物を得
た。収量２９７ｍｇ’　）Ｉ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）
　：　１．３０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）　。

１．３８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、　２．６−３．
６（４Ｈ，ｍ）。

３．６−４．６（５Ｈ，ｍ）、　５．３５（２Ｈ，ＡＢ
　ｑ、　Ｊ−１４）１ｚ）６．８９（ＬＨ，Ｓ）、　７
．（１５（ＩＨ，Ｓ）。

７．６１　ａｎｄ　８．１９（ｅａｃｈ　２Ｌ　ｅａｃ
ｈ　ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）（２）　　ｏＲ，５５，８５，
８Ｒ）−２−ｒ（５，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］イミダゾール−６−イル）チオ３−６−　（
１−ヒドロキシエチル）−１〜メチル−１−カルバベン
−２−エム−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物２９７鱈をＴＨＦ　７ｍｌ及び水１
２＋ｎｌの混液に懸濁し、重曹５１ｍｇ及び１０七Ｐｄ
−Ｃ１２０ｍｇを加え４　ａｔｏｍで１０分間、水素雰
囲気下で還元反応に付した。触媒を濾去し、濾液及び洗
液を減圧濃縮し、濃縮液をダイヤイオンＨＰ−２０（２
０Ｘ２００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーで精製し
た。水で溶出された最初の画分５０ｍ１を除去し、次い
で水及び５！ｋ　ＴＨＦ−水での溶出部分を合わせ、減
圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［
担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏ−ｓｉｌ）　７Ｃ＋
ａ　（２０ｘ３００ｍｍ）、溶媒：　詰アセトニトリル
ー水、流速−６，５ｍｌ／分コにて精製し、目的物を含
む保持時間７分、８分の画分をそれぞれ分取し、凍結乾
燥すると淡黄色粉末の異性体Ａ、Ｂが得られた。収量：
異性体Ａ　２２＋＋＋ｇ、異性体８２６ｍｇ異性体Ａ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　２９７’　）Ｉ
−ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２９　（３１（、ｄ、
　Ｊ−７，２Ｈｚ）　。

１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ）２．９２（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ−４，０，１７，５Ｈｚ）。

３．３５−３．４５（ＩＨ，ｍ）、　　３．４５−３．
５５（２Ｈ，ｍ）。

４．１２（ＩＬ　　ｄｄ、　Ｊ−３，２，１１，１Ｈｚ
）　。

４．２５−４．３５（２Ｈ，ｍ）、　４．５０−４．６
５（２Ｈ，ｍ）。

４．８０（）ＩＯＤ）、　７．１４（ＬＨ，ｓ）、　７
．１７（ＩＨ，５）ＨＰＬＣ保持時間（分）ニア ［ＨＰｌｆ：条件二上記に同しコ 異性体Ｂ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｒ＋ｍ　：　２９９’　ｌ
（−ＮＭＲδ（Ｄ２０）　：　１．２７　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ−７，２Ｈｚ）　。

１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，ｕｌｚ）。

３．０２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−４，０，１７，５Ｈｚ）
。

３．３５−３．４５（ＩＬ　ｍ）、　３．４５−３．５
５（２Ｌ　ｍ）。

４．０７（ＩＮ、　ｄｄ、　Ｊ−３，２，１１，１Ｈｚ
）。

４．２５−４．３５　（２Ｈ，ｍ）　、　４．５Ｏ−４
ｙ６５　（２Ｈ，ｍ）　。

４．８０（ＨＯＤ）、　　７．１４（Ｅ、　ｓ）、　７
．２０（１１（、ｓ）。

ＨＰＬＣ保持時間（分）＝８ ［ＨＰＬＣ条件二上記に同じ］ 実施例４ （ＩＲ，５Ｓ、６５，８Ｒ）−２−［（６，７−シヒド
ロー５Ｈ−ピロロー［２，１−ｃ］−１，２，４−トリ
アゾール−６−イル）チオ］−６−（ｌ−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−１−カルバベン２−エム−３−カ
ルボン酸の製造： ｐ−＝トロヘンシル（ＩＲ，５５，６５，８Ｒ）−６−
［（１−ヒＦ　ロキシエチル）−２−フェニルスルフィ
ニル−１−メチル１−カルバベン−２−エム−３−カル
ボキシレート４７１ｍｇをＴＨＦ　８ｍｌ、アセトニト
リル４＋ｎｌ、　ＤＭＳＯ４ｍｌの混液に溶解し、−５
０ｔ：に冷却攪拌下６ツージヒドロ−６−メルカブトー
５日−ピロロ［２，１−ｃ］−１，２，４トリアゾール
トリフロロメタンスルホネート　５４５ｍｇ及びジイソ
プロピルエチルアミン０．７５ｍ１を加え、−３０℃〜
−４０℃にて３０分間攪拌した。反応液にエーテルを加
え、上澄液を傾瀉して除去し、更にイソプロピルエーテ
ル、エーテルにて洗浄し、残渣をＴＨＦ　５ｍｌ及びｐ
ｉ（７のリン酸緩衝液５ｍｌの混液に溶かし、１０！ｋ
　Ｐｄ−Ｃ３５０ｍｇを加え４　ａｔｏｍ　テ１５分間
、水素罪囲気下で還元反応に付した。

触媒を濾去し、濾液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮液をダ
イヤイオンＨＰ−２０（２０ｘ　２００ｍｍ）のカラム
クロマトグラフィーで精製した。水で溶出された最初の
両分５０ｍ１を除去し、次いで水及び５＊ＴＨＦ−水で
溶出部分を合わせ、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）　［担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌ
ｅｏｓｉｌ）　７［＋ａ’　（２０Ｘ　３００ｍｍ）、
溶媒：ｘｏ９６アセトニトリルー水、流速：１２ｍ１／
分コにて精製し、目的物を含む保持時間７分、８分の画
分を各々分取し、凍結、乾燥すると淡黄色粉末の異性体
Ａ、Ｂが得られた。収量：異性体Ａ　２［ｉｍｇ、異性
体８９ｍｇ。

異性体Ａ： ＵＶλｍａｙ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　２９８’Ｈ−Ｎ
ＭＲδ（Ｈ２Ｏ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−
７，２）１ｚ）　。

１．３３（３）１．　ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ）、　２．
９４　（１）１．　ｄｄ。

Ｊ−４，０，１７，３Ｈｚ）、　３．３８−３．４５（
２８，ｍ）３．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，４，５，６
Ｈｚ）。

３．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，８，１１，９Ｈｚ）。

４．２６−４．３０（２）１．ｍ）。

４．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，０，１１，９Ｈｚ）。

４．６１−４．６４（ＩＨ，ｍ）、４．８０（ＨＯＤ）
）ＩＰＬ［：保持時間（分）二８ ［ＨＰＬＣ条件二上記に同しコ 異性体Ｂ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　２９８’Ｈ−Ｎ
ＭＲδ（Ｈ２Ｏ）：　１．２７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，
２Ｈｚ）。

１．３３（３）１．　ｄ、　Ｊ・６．４Ｈｚ）　。

２．８６（Ｉｌｌ、　　ｄｄ、　　Ｊシ４．７．　１５
．７Ｈｚ）。

３．３８−３．４３　（２Ｈ，ｍ）　。

３．５１（１）！、　ｄｄ、　Ｊ−２，４，６，３）１
ｚ）。

３．８６（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−４，０，１１，１）
１２）４．２７−４．３４（３Ｈ，ｍ）、　４．５８−
４．８５（１）１．　ｍ）。

４．８０　（）ＩＯＤ） ）ＩＰＬＣ保持時間（分）：１１ ［ＨＰ　Ｌ　Ｃ条件：上記に同じ］ 〈発明の効果〉 本発明のカルバペネム誘導体は、物理化学的安定性に優
れた化合物であるとともにダラム陽性菌、例えば、Ｓ２
アウレウス、Ｓ、スミス、Ｓ、エビデルミゾイス、　５
６５００、　Ｓｔｒ、ピオゲネス、　Ｇ−３８、Ｓｔｒ
、ミチス、　ｌＩＤ８８５、Ｓｔｒ、フェカリス、　Ａ
ＴにＣ１９４３３等及びダラム陰性菌、例えば、Ｅ、コ
リ、　ＮＩＨＪ、　Ｓ、フレキシネリ、２ａ　５５０３
、Ｓａｌ　、エンテリチディス、　ｌＩＤ６０４、Ｈ，
アルベイ、　ＩＩＤ　９７８、Ｃ，フロインデイ。

１１Ｄ　９７６、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０１、Ｐ
ｒ、ミラビリス。

ＩＦＯ３８４９、Ｋ　、　ニー　ユーモニエ、Ｔｙｐｅ
　１、Ｅｎｔ、クロアカニ、　０３４０２、Ｅｎｔ、エ
ロゲネス、　ＡＴＣＣ８３２９、Ｓｅｒ。

マルセッセンス、　１０１００、Ｙ、エンテロコリチカ
。

Ｔｅ　５９１、Ａ、フェカリス、　ＡＴＣＣ１９１０８
、ＰＳ、　エルギノーザ、　３２２３３等の広範囲の好
気性菌に対して強い抗菌活性を示し、更にＢ、フラジリ
ス、ＰＡ−２−１１、Ｆ、ニュークリエイタム、　ＩＰ
Ｐ　１４３、Ｃ，ベルフリンジェンス、２２、Ｃ，ディ
フィシル、　ＧＡＩ−０５４７等の個性嫌気性菌に対し
ても強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用であり、人
及び家畜の医薬として安全に使用され、また魚類にも用
いることができる。

本発明の化合物は飼料の防腐、医療用機器等の殺菌剤と
しても使用できる。

本発明によって得られる化合物のうちのいくつかのもの
の抗菌活性を次表に示す。比較化合物としてＭＸ−０７
８７が表に含まれる。

最少阻止濃度（ＭＩＧ。

被験菌 Ｅ、　コリ　ＮＩＨＪ Ｅｎｔ、　　クロアカニ　０３４００ Ｓｅｒ、　　マルヤッｔンス　１０１０４Ｐｓ、　　エ
ルギノーザ　３２２３３ Ｓ、　　？フレウス　２０９Ｐ Ｃ１ディフィシル　ＧＡＩ−０７４７ μｇ／ｍｌ） 化合物１　化合物２ ＜　　０．１０　　　　＜　　０．１０＜０．１０＜０
．１０ ＜　０．１０　　　＜　０．１０ ６．２５　　　８．２５ ＜　　０．１０　　　　＜　　０．１０３．１３　　　
　　１．５８ 化合物１ 化合物２ ：実施例２の化合物（異性体Ｂ） ：実施例３の化合物（異性体Ｂ） ＭＫ−０７８７ ０，２０ ０，７８ １，５６ １，５６ ＜　　０．１０ ５０．０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式 I の化合物、及びその塩、特に生理学上許容
   される塩、並びに異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［上記式中、 （イ）Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   低級アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキ
   ル基、 （ロ）ＣＯＯＲ＿２はカルボキシル基、カルボキシレー
   トアニオンまたは保護されたカルボキシル基、（ハ）Ｒ
   ＿３は低級アルキル基、 （ニ）Ｒ＿４は以下の一般式で示される置換または無置
   換の二環性複素環基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、該基の部分構造である ▲数式、化学式、表等があります▼ は五員環または六員環の窒素含有複素環を意味し、該窒
   素含有複素環としては酸素、硫黄及び窒素から選ばれた
   １〜４個の複素原子を含有する飽和または不飽和複素環
   。 ここにおいてＲ＿５は： 水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルバメー
   ト基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレ
   イド基、アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニ
   ル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシカル
   バモイル基、チオカルバモイル基、トリフルオロメチル
   基、イミノ基、 ・場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキル・場合
   により置換されたＣ＿２−Ｃ＿６アルケニル・場合によ
   り置換されたＣ＿２−Ｃ＿６アルキニル・場合により置
   換されたＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル・場合により置
   換されたＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルケニル・場合により
   置換されたヘテロシクリル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ＿２−Ｃ＿６
   アルケニル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ＿２−Ｃ＿６
   アルキニル ・場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキリ
   デン ・場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿６ヘテロシクリリ
   デン ・場合により置換されたアリール から選ばれる一種の基を表す） また、基Ｒ＿５上の置換基は、独立に以下の群：・ハロ
   ゲン原子、 ・ヒドロキシル基、 ・アルコキシ基、 ・カルバモイルオキシ基、 ・場合により１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル
   基、アリール基またはヘテロアリール基によって窒素に
   おいて置換されたカルバモイルオキシ基 ・アミノ基、 ・場合により１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル
   基、アリール基またはヘテロアリール基によって窒素に
   おいて置換されたカルバモイルオキシ基、 ・場合により３個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基により置
   換されたアルキルアンモニオ基、 ・アシルアミノ基、 ・場合により１個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、アリー
   ル基またはヘテロアリール基によって窒素において置換
   されたアシルアミノ基、 ・ホルミルアミノ基 ・ウレイド基、 ・場合により１個〜４個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたウレイド基、 ・アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニル基、 ・スルファモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたスルファモイル基、 ・スルフィナモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたスルフィナモイル基、 ・カルバモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたカルバモイル基、 ・シアノ基、 ・ニトロ基、 ・アミジノ基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたアミジノ基、 ・グアニジノ基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によつて窒素におい
   て置換されたグアニジノ基、 ・ヒドロキシカルバモイル基、 ・場合により１個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、アリー
   ル基またはヘテロアリール基によって窒素において置換
   されたヒドロキシカルバモイル基、 ・チオカルバモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたチオカルバモイル基、 ・トリフルオロメチル基、 ・アルコキシイミノ基、 ・場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシカル
   ボニル基、 ・場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキルカルボ
   ニルオキシ基、 からなる群から選ばれる一種である。 またＲ＿６は下記から独立的に選ばれる。 Ｒ＿５に関し上記で定義されている基（Ｒ＿５及びＲ＿
   ６は同一でも異っていてもよい）］ ２）前記置換基Ｒ＿１が１−ヒドロキシエチル基である
   ことを特徴とする請求項１）記載の化合物。 ３）（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ
   シエチル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請求
   項２）記載の化合物。 ４）上記Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼ａｎｄ▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前記の定義の通りである。 ）からなる群から選ばれる１種であることを特徴とする
   請求項３）記載の化合物。 ５）一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （ただし、Ｒ＿２は水素原子またはＣＯＯＲ＿２として
   カルボキシレートアニオンを表し、Ｒ＿５、Ｒ＿６は水
   素原子、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２
   、−ＣＯＮＨＭｅまたは−ＣＯＮＭｅ＿２を表す） で示される請求項１）記載の化合物。 ６）一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前記の定義の通り
   である。）で示される請求項１）記載の化合物。 ７）一般式 I ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前記の定義の通り
   である。）で示される請求項１）記載の化合物。 ８）一般式 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前記の定義の通り
   である。）で示される請求項１）記載の化合物。 ９）一般式 I ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前記の定義の通り
   である。）で示される請求項１）記載の化合物。 １０）一般式 I ｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前記の定義の通り
   である。）で示される請求項１）記載の化合物。