FI89490C - Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89490C FI89490C FI882696A FI882696A FI89490C FI 89490 C FI89490 C FI 89490C FI 882696 A FI882696 A FI 882696A FI 882696 A FI882696 A FI 882696A FI 89490 C FI89490 C FI 89490C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- penem
- group
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- CFGWXMNREXZXAY-SSDOTTSWSA-N (5R)-3-(methoxymethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class COCC1=CN2[C@@H](CC2=O)S1 CFGWXMNREXZXAY-SSDOTTSWSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 benzoyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Chemical group 0.000 claims 1
- NMZCDTDPTLTPSC-ALRJZHFGSA-N acetyloxymethyl (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(C)O)[C@@H]12 NMZCDTDPTLTPSC-ALRJZHFGSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N acetyloxymethyl (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMYWEBDEMIQKPG-ZCFIWIBFSA-N (5r)-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 VMYWEBDEMIQKPG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KLPBENLPVMPHFM-MFCLVGODSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]12 KLPBENLPVMPHFM-MFCLVGODSA-N 0.000 description 1
- AMGNHZVUZWILSB-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-chloroethylsulfanyl)ethane Chemical compound ClCCSCCSCCCl AMGNHZVUZWILSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100012465 Caenorhabditis elegans fce-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001557688 Citrobacter freundii ATCC 8090 = MTCC 1658 Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBYVWDJNFIQHS-SSDOTTSWSA-N OCCN1C(C[C@H]1SC(COC)=O)=O Chemical compound OCCN1C(C[C@H]1SC(COC)=O)=O NDBYVWDJNFIQHS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000194024 Streptococcus salivarius Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 89490
MENETELMÄ 2-METOKSIMETYYL I-PENEMJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää optisesti puhtaan (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän 6-(1-5 hydroksietyyl i )-2-metoksimetyyl i.-penem-3-karboksi johdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on ‘W"‘ ...
0^ 1 ^co2r jossa R on vetyatomi tai jokin seuraavista esteröitävistä ryhmi s tä a) asyyl ioksimetyyli tai 1 - ( a syy 1 ioksi)etyy1i , jossa asyyli 10 tarkoittaa suoria tai haarautuneita C2-Cio-alkanoyyli- tai C4-Cg-sykloalkanoyyliryhmiä b) bentsoyylioksimetyyli tai 1-(bentsoyylioksi)etyyli, joka on joko substituoimaton tai substituoitu renkaassa vapaalla, metyloidulla tai asetyloidulla hydroksi- tai aminoryhmällä; 15 c) ai koksikarbonyylioksimetyyli tai 1 -(a 1 koksikarbonyyli-oksi)etyyli; d) 3-ftalidyyli; e) 2-okso-1 , 3-dioksolan-4-yyl i, joka on mahdollisesti substituoitu C,j-C^-al kyyl iryhmä'1 lä 5-asemassa; 2 89490 f) (2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai C1-C^-a1kyyliryhmä 11ä 5-asemassa; g) ryhmä CH^CO^R', jossa R' on suora tai haarautunut C^-C^- 5 alkyyli tai bentsyyli; tai h) 2-oksotetrahydrofuran-5-yyli, joka mahdollisesti on substituoitu * C ^- a 1kyyliryhmällä 4-asemassa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
10 Tämän keksinnön piirissä käsitteellä "optisesti puhdas" tarkoitetaan, että (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaavaa tuotetta on ainakin 95 % sen mahdollisten stereo isomeerien missä tahansa seoksessa. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittaa myrkyttömiä suoloja, jotka valmistetaan si-15 ten, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen karboksiryhmä muodostaa suolan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa. Käsite sisältää aikai imetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat ja ammoniumsuolat, jotka saadaan ammoniakin tai sopivien orgaa-20 nisten amiinien, kuten ai empiä! kyyl iamiinien, esimerkiksi trietyyliamiinin, hydroks i ai empial kyyl i ami i nien , esimerkiksi 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyyli)amiinin tai tris-(2-hydroksietyy1i)amiinin, karboksyylihappojen emäksisten aiifaattiesten estereiden, esimerkiksi 4-aminobent-25 soehapon 2-dietyyliaminoetyyliesterin, ai empi ai ky1eeniamii-nien, esimerkiksi 1-etyylipiperidiinin, sykioa1kyyliamii-nien, esimerkiksi disykloheksyyliamiinin, bentsyyliamiinien, esimerkiksi N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, dibentsyyli-amiinin tai N-bentsyyli-^-fenetyyliamiinin tai emäksisten li ; 3 89490 aminohappojen, esimerkiksi arginiinin kanssa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen erityisen edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium-, kalium- ja arginiinisuolat.
Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisen yhdisteen prodrug-5 estereitä ovat seuraavassa taulukossa 1 esitetyt.
4 39490
TAULUKKO I
«r»* N:qj»
Yhdiste R
1 CH OCCH
2 II 3 o 2 CH OCCtCH ’ o 3 CH2OCCH2CH3
5 CH20i~O
6 C^Ofr-fo) o — /C3H7 7 CH Og-CH J ' O^C H 3 7 8 (^H0C0CH3 CH3 g CHOCOCH —< ) i„3 2 V-/ LO iH0C° ~(Ö) CH3 / 3 OCOCH^ li i 5 89490 11 ch2oj:och3 o
12 CH OCOCH CH
2 1' 2 3 0 13 /CH3
CH OCOCH ' J
2 3 ^ch3 14 CH2OgOCH2—(^y 15 fH-OgOCHg CH 0 3 16 ?H-°5OC2H5 CH 0
3 CH CH
„Y
17 CHOjJO — —- .
CH 0 \ \
V
20 CH2's>j——CH3
V
21 CH CO Et 2 2 22 CH2C02C(CH3)3 6 39490 -CH__ Ph
V
V
li 7 89490 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sykiisoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste
°P H
—Ts "v—«ch3 J-N. A (ΠΙ) 0 o co2r^ jossa P on joko vety tai hydroksisuojaryhmä ja R on joko R tarkoittaen samaa kuin edellä kaavassa (I) tai se on 5 karboksisuojaryhmä, Y on happi tai rikki ja A tarkoittaa happea tai PPh3-ryhmää, ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola mahdollisesti saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R - X (V) .10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on joko kloori, bromi, jodi, mesyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi 2 tai to syy 1ioksi ja kun P on eri kuin vety ja R on eri 2 kuin R, poistetaan P- ja R -suojaryhmät, ja haluttaessa muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan sen suolaksi 15 ja/tai muodostunut kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi ja/tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola muutetaan sen toiseksi suolaksi. Edullisia suojaryhmiä P hydroksyylifunktiol1 e ovat trimetyylisilyyli, tert.-butyylidimetyylisilyyli, tetrahydropyranyyli, ai lyyl i-. ΣΤΟ oksikarbonyyl i tai p-nitrobentsyy 1io k sikarbonyy1i. Kun R , sen ollessa eri kuin vety, on karboksisuojaryhmä, se on mieluimmin allyyli, p-nitrobentsyyli tai p-metoksibentsyy1i .
Olosuhteet mainittujen suojaryhmien poistamiseksi ovat sinänsä tunnetut.
β 89490
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla inertissä orgaanisessa liuot-timessa, mieluimmin bentseenissä, tolueenissa tai dioksaa-nissa palautuslämpötilassa tai lähellä palautuslämpötilaa, 5 tai käsittelemällä trimetyylifosfiiti 11 a tai trietyy1ifos-fiitilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai d i -oksaanissa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaa-10 van (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluimmin dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, N-metyy1ipyrro 1idonissa tai dimetyyli-sulfoksidissa lämpötiloissa, jotka vaihtelevat -10°C:sta +40°C:seen, mieluimmin 0°C - +25°C, mahdollisesti emäksen, 15 kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyli-amiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan saada seuraavilla atsetidinoni-prekursoreillä:
°,PH
Πη (vl) o OPu itA*9 I > pph //- N^/Kn 3 0 | o (VII)
C02IT
0PH
VI
C02R2 (VIII) 2 9 89490 joissa P ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on pois-toryhmä, mieluimmin asetoksi, bentsyy1ioksi, fenyylisulfo-nyyli tai kloori, sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Menetelmät on koottu seuraavaan kaavioon:
HS ^ —OCH Il J
0 OP
(VI) ------------1" S ,^.0CH (VII) H--C Y 3
| HS \ .v NM
j y10CH3 (Τ""ΝΗ (IX) v \ 1) 0CH-C02R2 i 0PH \ 2) S0Cl2/pyr C1JCH2OCH3 r\ { - ; \l "V"- — NH / 0 \ (III) 4- CIC-COjR2 χ = pph y = 0 l 0 ίΠ,) c -........ (vin) X = 0 ~~ 1) C1CCH.0CH, I, c o Y = s, o 0 2) 03
Kaavan (V), (VI), (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan saada tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
ίο 89490
Kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat omaavat korkean antibakteerisen aktiivisuuden gram-positiivis ia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, johon yhdistyy hyvät farmakokineettiset ominaisuu-5 det annostettaessa ihmisille tai imettäväisille. Johtuen näistä ominaisuuksista ja yhdisteiden melko vähäisestä myrkyllisyydestä, voidaan saavuttaa erinomainen terapeuttinen indeksi hoidettaessa infektiosairauksia, joita mainitut mikro-organismit aiheuttavat.
10 Olemme todenneet, että 6-(11-hydroksietyyli)-2-metoksime- tyyli-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten optinen puhtaus, ilmaistuna (5R,6S,11R)-konfiguraation omaavan isomeerin suhteen isomeerisessa seoksessa näyttelee olennaista osaa tehokkuudessa, kirjon laajuudessa ja tuotteen kemoentsymaattises-15 sa stabiilisuudessa. Näin ollen kaavan (I) mukaisen yhdisteen natriumsuola verrattaessa raseemisten stereoisomeerien kompleksiseen seokseen, joka on esitetty US-patenttijulkai-sussa 4,272,437 ja valmistettu siinä esitetyllä tavalla (esimerkki 36), omaa in vitro aktiivisuuden, joka on lisäänty-20 nyt tekijällä 8-30, riippuen testatusta kannasta (taulukko 2). Lisäksi verrattaessa ennen kuvattuun seokseen, kaavan (I) mukainen puhdas (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaava yhdiste, joka valmistetaan tässä kuvatulla tavalla, omaa ylivoimaisen stabii1isuuden bakteeri-/3-1 a ktamaaseja ja renaalisia 25 dehydropeptidaaseja vastaan ja huomattavasti parannetun kemiallisen stabii1isuuden koko pH-alueella. Nämä havainnot varmistettiin in vivo-kokeilla (taulukko 3); joissa kaavan (I) mukaisen yhdisteen natriumsuolai 1 a havaittiin erinomainen tehokkuus kontrollissa ja kokeellisten infektioiden hoidossa, 30 jotka infektiot aiheutettiin gram-positiivisilla ja gram- negatiivisillä bakteereilla hiiressä, kun taas samoissa koeolosuhteissa tunnetulla seoksella ei havaittu antimikrobisen aktiivisuuden minkäänlaisia terapeuttisesti käyttökelpoisia pi- l. .
11 89490 toi suuksia. Kun nämä kaksi tuotetta analysoitiin ja niitä verrattiin keskenään, huomatti in, että tunnettu seos sisälsi (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaavaa epimeeriä niin vähäisessä määrin, että se tuskin pystyttiin mittaamaan NMR-inte-5 graatiolla. Tämä havainto on yhtä pitävä tulosten kanssa, jotka on julkistettu samojen tekijöiden samalla menetelmällä valmistetulle samanlaiselle penem-yhdisteen epimeeriselle seokselle: Y. Ueda, A. Martel, J.-P. Daris, B. Belleau and M. Menard, Can. J. Chem. 6_0, 904, 1 982 . Näin ollen tunnetun 10 tuotteen pääkomponentiksi todettiin 5,6-cis-1'R-rasemaa11i , t.s. ekvimolaarinen määrä 5R,6R,1'R- ja 5S , 6S,1'S-enantio -meereja.
Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, jotka ovat kaavan (I) yhdisteen prodrugestereitä, on etuna erittäin edullinen hyö-15 tyosuus (bioavaliability) oraalisen annostuksen seurauksena.
Niiden erinomainen absorptio maha-suolia 1ueel1 a, johon yhdistyy kaavan (I) mukaisen yhdisteen hyvät farmakokineettiset parametriset ominaisuudet, t.s. vapautuminen in vivo, johtaa korkeampiin ja kauemmin kestäviin plasmapitoisuuksiin ver-• 20 rattessa muihin penem-prodrugestereihin, esimerkiksi kaikkein k e h itetyimpään tämän tyyppiseen yhdisteeseen FCE 2289 1 (G. Franceschi et ai., J. Antibiotics 3_6, 938, 1983 ). Tämä käy ilmi taulukosta 4, jossa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä No 1 ja No 2 on verrattu vastaaviin FCE 2 2101:d e n pro-25 drugestereihin, nimittäin FCE 22891:teen ja FCE 23761:teen.
Tämä keksintö mahdollistaa myös farmaseuttisten valmisteiden valmistamisen käytettäväksi ihmisille tai eläimille, jotka valmisteet sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja prodrugestereitä.
30 Oraaliseen annostukseen käytetään tabletteja tai liivatekap-seleita, jotka sisältävät prodrugesterin, mieluimmin jonkin kaavan (II) mukaisen ja vielä mieluimmin jonkin taulukossa 1 esitetyn, yhdessä laimennusaineiden, esimerkiksi laktoosin, 12 39490 dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, esimerkiksi piidioksidin, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kaisiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglyko-5 Iin kanssa; tabletit sisältävät myös sideaineita, esimerkiksi magnesiuma1uminiurnsi1ikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai arrowjuuritärkkelysta, liivatetta, traganttia, metyylisei 1 uioosaa, natriumkarboksimetyy1isei 1u-loosaa ja/tai po1yvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotta-10 via aineita, esimerkiksi tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriuma1 ginaatti a ja/tai kuohuseoksia tai adsorboivia aineita, väriaineita, makuaineita tai makeu-tusainei ta.
Parenteraaliseen annostukseen käytetään in fuusioiiuoksia, 15 mieluimmin isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita, jotka on mahdollista valmistaa ennen käyttöä esimerkiksi lyofili-soiduista valmisteista, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joka mieluimmin on natrium-, kalium-, tai arginiinisuolaa, jota 20 voidaan käyttää pelkästään tai yhdessä kantoaineen, esimerkiksi mannitolin kanssa.
Tällaiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esimerkiksi säilöntäaineita, stabiloi mi saineita, kostuttavia aineita ja/tai emulgaattoreita, 25 liuokoi suutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka haluttaessa voivat sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi tavanomaisilla sekoitus-, 30 liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmillä ja ne sisältävät noin 0,1 %:sta 100 %:iin, erityisesti noin 1 %:ista noin 50 %:iin tai 1 yof i 1 i saattien ollessa kyseessä aina 100 % : i i n asti aktiiviainetta.
13 89490
Riippuen infektiotyypistä ja infektion saaneen potilaan olotilasta, päivittäinen käytetty hoitoannos lämminveristä eläintä (ihmistä tai eläintä) on noin 70 kg painavalle 125 mg:sta noin 5 g.'aan.
14 89490 TAULUKKO 2 - Kaavan (I) mukaisen optisesti puhtaan yhdisteen natriumsuolan ja tunnetun stereoisomeerisen seoksen, joka on valmistettu US-patenttijulkaisun 4,272,437 esimerkin 36 mukaan, in vitro anti bakteerinen aktiivisuus
Mikro-organismi In vitro MIC (^ig/ml ) 5R,6S,1'R-isomeeri stereoisomeerinen seos
Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78 S. aureus 39/2 Pen+ 0,09 6,25 S. aureus 2 MR 3,12 >25 S. aureus 2101 MR 3,12 >25 S. aureus 5635 MR 0,19 3,12 S. epidermidis ATCC 12228 0,09 1,56
Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39 S. salivarius ATCC 9758 0,022 0,19 S. faecalis ATCC 6057 1,56 >25 S. faecalis 55 3,12 >25 S. faecium ATCC 8043 3,12 >25
Escherichia coli K 12 0,39 6,25 E. coli R6K (TEM 1) 0,39 12,5 E. coli RP1 (TEM 2) 0,78 25 E. coli p453 (SHV-1) 0,39 6,25 E. coli R997 (HSM-1) 0,39 6,25 E. coli RGN238 (OXA-1) 0,78 12,5 E. coli R46 (OXA-2) 0,39 12,5 E. coli R57b (OXA-3) 0,39 6,25 E.coli B 0,39 6,25 E. coli B cef. R 0,78 >25 i, 15 89490 ( Taulukko 2 , jatk.)
Salmonella typhi ATCC 14028 0,39 6,25
Shigella flexneri ATCC 11836 0,19 1,56
Klebsiella aerogenes 1522E 0,39 3,12 K. Aerogenes 1082 E cef. R 0,39 6,25
Enterobacter cloacae 1321E 0,39 3 , 1 2 E. cloacae P99 cef. R 0,39 6,25 E. aerogenes F46 0,78 12,5 E. aerogenes 225 0,78 25
Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3,12 C.freundii4051cef.R 6,25 >25
Serratia marcescens ATCC 2902 6,25 >25
Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1,56 >25 A. ca1co1aceticus N 409 6,25 >25
Proteus mirabilis FI 7474 0,78 12,5 P. rettgeri ATCC 925 1,56 >25 P. morganii ATCC 25830 1,56 >25 P. vulgar is 51 0,39 6,25
ProvidenciastuartiiBs60 3.12 >25
Pseudomonas aeruginosa 2598 >25 >25 P. aeruginosa ATCC 19660 >25 >25 16 89490 TAULUKKO 3 - Kaavan (I) mukaisen optisesti puhtaan yhdisteen natriumsuolan ja sen tyypillisen prodrugesterin (yhdiste 20) terapeuttinen tehokkuus kokeellisia infektioita vastaan hiirellä
Infektiot hoito infektion ED5Q
jälkeen (mg/kg, kumulatiivinen ___annos) (tuntia) natriumsuola3^ esteri (yhd.20)^
Staphylococcus aureus Smith 2 0,21 -
Escherichia coli G 0,5 - 1,5 - 6 6,7 13,1 a) subkutaaninen annostus b) oraalinen annostus I , 17 89490 TAULUKKO 4 - Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tyypillisten prodrug estereiden farmakokineettiset parametrit verrattuna vas-viin FCE 22101:n estereihin i
Parametri Yhdiste (1 )
Yhdiste 1 Vertailu Yhdiste 20' Vertailu (FCE 22891 ) (FCE 2376 1 ) !
Kantalääkkeen AUC (2) i
1 . V . ' I
(,ug. min/ml) j 920 307 920 307
Prodrugin AUS o.s. ! 763 151 745 85 % oraa!i nen hyöty- osuus ^ 83 49 81 27 ti os Λ 7 (min) 7 6 j 13 9’5
OH
H Yhdiste 1: X=0CH-, R=CHo0C0CH^
Af_>Sy-/x 3 2 3 1) Jlfl—’L " 20: X=0CH R= -CH \_/CH3 0^ " co2r 3 2 "n 0
Vertailuyhdisteillä X=OCONH2 2) Hiirellä 20 mg/kg 3) % oraalinen hyötyosuus = (¾- Tv| T^äVe^ x 100 is 89490 ESIMERKKI 1
Allyyli-(5R,6S)-6-|j(R)-tert.-butyylidimetyyli s i1yylioks i-etyyl i^-2-metoks imetyyli-penem-3-karboksylaatti (3S,4R)-1-^1-(allyylioksikarbonyyli)-1-(trifenyy1ifosfora-5 ny 1i deen i)metyyliJ-3-(R)- tert.-butyyli di metyyli s i1yy1i- oksietyyl{j-4-(argentotio)atsetidin-2-oni (727 mg) liuotettiin kuivaan CH^CNrään (20 ml) ja käsiteltiin metoksiasetyy-likloridilla (110 /j1). Sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatil-10 la, suodatettiin celiten läpi, pestiin 5 %:sella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, jonka jälkeen kaksi kertaa suolaliuoksella.
Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen tolu-eeniin (150 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuut-15 tia. Liuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jonka jälkeen kromatografoitiin (230-400 mesh piihappogeeli; eluointiai-neena sykloheksaani-etyyliasetaatti, 80/20), saatiin otsikossa mainittu yhdiste kellertävänä öljynä (360 mg; 87 %).
IR (CHC13) V 1785, 1700 cm"1 20 NMR (90 MHz, COC13) 6 : 0,09 (6H, s) 0,89 (9H, s) 1,26 (3H, d, J =6,5 Hz) 3,39 (3H, s) 3,67 (1H, dd, J= < 2 ja 7 Hz) 25 4,23 ( 1 H, m) 4.5 - 4,8 (4H, m) 5.05 - 5,5 (2H, m) 5,56 (1H, d, J < 2Hz) 5,55 - 6,05 ( 1 H, m) l! : 19 89490 ESIMERKKI 2
Allyyli-(5R,6S)-6-|j (R) - hydro k s ietyyl i~j -2-metoks imetyyl i --penem-3-karboksylaatti
Liuos, jossa oli a 11yy1i-(5R,6S)-6-jj(R)-tert.butyy1idime-5 tyy1i s i1yyli oks i etyy1i^-2-metoks imetyyli-penem-3-ka rboksy-laatti (360 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (6 ml), käsiteltiin peräkkäin etikkahapolla (0,6 ml) ja tetrabutyyliam-moniumfluoriditrihydraatilla (930 mg) samalla sekoittaen. Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jon-10 ka jälkeen se konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja kromato-grafoitiin piihappogeelilla (eluointiaineena sykloheksaani-etyyliasetaatti, 1/1), saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena jauheena (250 mg).
UV (CHC13> Λ maks 326 ""· 15 ESIMERKKI 3
Aliyyli-(5R,6S)-6-^1(R)-hydroks ietyyl ij -2-me to k s imetyyli--penem-3-karboksylaatti
Liuos, jossa oli (3S,4R)-1 --(allyylioksikarbonyy1i)-1-- (tri f enyyl ifosfonarylideeni)metyyli1[-3-\l(R) - hydro k s i etyy-20 liJ-4-(argentotio)-atsetidin-2-oni (6,1 g) kuivassa aseto- nitriilissä (250 ml) -10°C:ssa, käsiteltiin metoksiasetyy1i-kloridilla (1,2 ml), jonka jälkeen sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia 0°C:ssa. Lisättiin etyyliasetaattia ja muodostunut seos suodatettiin celiteliä. Orgaaninen faasi pes -25 tiin vesipitoisella natriumvetykarbonaati11 a, kuivattiin nat-riumsulfaati11 a ja konsentroitiin. Jäännös pikakromatografoi-tiin (piihappogeeli 230-400 mesh; eluointiaineina heksaani--etyyliasetaatti-seokset), saatiin (3S,4R)-1-^1-(allyyli-oksikarbonyyli)-1-(trifenyylifosforanylideeni)metyyl i^-3-30 -^1(R)-hydroksietyyl fj-4-(metoksiasetyylitio)-atsetidin-2- -oni kellertävänä vaahtona (4,2 g).
20 89490
Edellä valmistettu tuote liuotettiin tolueeniin (250 ml) ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettiin ja poistettiin liuotin, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin piihappogeeli-kromatografisesti (eluointiaineina syklohek-5 saani-etyyliasetaatti-seokset), saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena jauheena (2,5 g).
IR (KBr) V 1775, 1705 cm"1 UV (EtOH) X maks 326 nm.
ESIMERKKI 4 10 (5R,6S)-6-^_1(R) - hyd ro k s i etyyl ij -2-metoksimetyy1 i-penem-3- -karboksyylihapon natriumsuola AI lyyl i - (5R ,6S) -6- \l (R) -hyd ro k s i etyyl i|-2-metoksimetyyli-penem--3-karboksylaatti (2,5 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (60 ml) ja käsiteltiin peräkkäin natriumetyyliheksanoaati11 a 15 (1,05 g), trifenyylifosfiini11 a (300 mg) ja tetrakis(tri- fenyylifosfiini)palladiumilla (0) (100 mg). Sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen TLC-tarkastelu osoitti, ettei lähtöainetta enää ollut jäljellä. Lisättiin dietyylieetteriä (40 ml) ja sakka eristettiin sentrifugoi-20 maila. Raakatuote liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä ja puhdistettiin käänteisfaasi-kromatografisesti (LiChroprep v RP C-18 Merck; eluointiaineina vesi, jonka jälkeen vesi-asetoni), tuotteen sisältävät fraktiot kerättiin ja jäädytyskuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 25 valkoisena jauheena (1,8 g).
IR (KBr) V 1755, 1600, 1575 cm"1 UV (H20) λ maks 258 nm (£ = 4044); X maks 306 nm (£ = 6076) NMR ( 200 MHz, D20)X: 1 ,30 (3H, d, J = 6,3 Hz) 3,38 (3H, s) 30 3,91 ( 1H, dd, J = 1,6 ja 6,0 Hz) i : 21 89490 4,25 (1H, m) 4,48 ja 4,79 (2H, kaksi d, J = 14,0 Hz) 5,66 (1H, d, J = 1,6 Hz) .
ESIMERKKI 5 5 Asetoksimetyyli-(5R,6S)-6-^J(R)-hydroksietyylij|-2-metoksime- tyyli-penem-3-karboksylaatti (5R,6S)-6 - \1(R)-hydroksietyyli^-2-metoksimetyyli-penem-3--karboksyylihapon natriumsuola (258 mg) kuivassa DMF:ssä (3 ml) käsiteltiin asetoksimetyylibromidi1 la (145 mg) 0° 10 C:ssa, jonka jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Jaettiin AcOET:hen ja 2 %:iseen vesipitoiseen NaHCO^ieen, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa suolaliuoksella, sen jälkeen kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Lisättiin di-isopropyylieetteriä raaka-15 tuotteeseen, jonka jälkeen saatiin valkoinen sakka, joka suo datettiin ja kuivattiin (220 mg).
IR (KBr)V 3590, 1780, 1765, 1715, 1580 cm"1 UV (CHCV X maks 327 “ NMR (CDC1,, 90 MHz) O : 1,33 (3H, d, J . 6,5 Hz) 20 2,12 (3H, s) 2,3 (1H, bs, vaih. D^O) 3,39 ( 3H, s) 3,71 (1H, dd, J = <2 ja 6,5 Hz) 4,17 (1H, m) 25 4,47 ja 4,73 (2H, kaksi d:tä , J = 16 Hz) 5,58 (1H, d, J < 2 Hz) 5,82 (2H, ABq:n keskus).
22 89490 ESIMERKKI 6 (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-(5R,6S)-6-- (R)-hydro k s i etyyl ij-2-metoksimetyyli-penem-3-karboksy- 1 a a 11 i 5 Liuos, jossa oli (5R,6S)-6-^J(R)-hydroksietyy1ij-2-metoksi-metyyli-penem-3-karboksyylihapon natriumsuolaa (258 mg) kuivassa DMFrssä (3 ml), käsiteltiin (5-metyyli-2-okso-1,3--dioksolen-4-yyli)metyylibromi di 11 a (180 mg) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin etyyli-10 asetaatti/veteen, orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, sen jälkeen kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Käsittelemällä jäännös di-isopropyylieetteri 11ä saatiin valkoiset kiteet (240 mg).
UV (CHCV λ maks 326 “ 15 IR (IR) V 3450, 1820, 1780, 1725, 1710 cm"' NMR (CDC13, 90 MHz) ό : 1,32 (3H, d, 6,5 Hz) 2,17 (3H , s) 2.37 (1H, bs, vaih. D20) 3.38 (3H,S) 20 3,69 ( 1 H, dd, <2 ja 6,5 Hz) 4,20 (1 H, m) 4,43 ja 4,70 (2H, kaksi d, J = 16 Hz) 4,93 (2H,S) 5,60 (1H, d, J < 2Hz) .
25 ESIMERKKI 7 (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-(5R,6S)-6--^1(R)-hydroksietyyl i~|-2-metoksimetyyl i-penem-3-karboksy-1 a a 11 i VAIHE A: Liuokseen, jossa oli (3S,4R)-3-^1(R)-trimetyy1i-30 silyylioksietyyl i^-4-metoksi asetyylitio-atsetidin-2-onia
II
23 89490 (3,3 g) kuivassa tolueenissa (35 ml) 10°C:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin trietyy1iamiinia (t,8 ml), jonka jälkeen tipoitta in (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-oksalyylikloridi a (2,7 g) tolueenissa (10 ml). Muodostunut-5 ta liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen pestiin vedellä, 5 %:isella vesipitoisella natriumvetykarbonaatΐ11 a ja taas vedellä. Kuivattiin Na^SO^rllä, jonka jälkeen orgaaninen liuos konsentroitiin 20 ml:n tilavuuteen. Lisättiin trietyy1ifo s fiittia (4 ml) 10 ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen pestiin kolme kertaa vedellä, sen jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös pi ihappogeeli1lä (eluointi aineina n-heksaani-etyyliasetaatti), 15 saatiin ( 5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- - ( 5 R, 6S)-6-^1_(R)-tri me tyyli si Tyyli oksi et yyli^-2-metoksime-tyyli-penem-3-karboksylaatti värittömänä öljynä (2,9 g).
VAIHE B: Edellä mainittu tuote liuotettiin 95 %:iseen etanoliin (160 ml) ja lisättiin etikkahappoa (2 ml). Sekoitettiin 20 1 tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos konsentroi tiin kuiviin tyhjössä. Lisäämällä di-isopropyylieetteriä (50 ml), saatiin valkoiset kiteet, jotka suodatettiin ja kuivattiin (2,0 g) .
UV (CHCl3) λ maks 326 nm IR (KBr) V 3450, 1820, 1780, 1725, 1710, 1580 cm"1.
Claims (4)
- 24 89490 I. Menetelmä oleellisesti ( >95 %) optisesti puhtaan, farmaseuttisesti hyväksyttävän, (5R ,6S , 1 'R )-penem-yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on OH 0^ -co2R 5 jossa R tarkoittaa vetyatomia tai jotakin seuraavista esteroitävistä ryhmistä a) asyylioksimetyyli tai 1 -(a syy 1iok si)etyy1i , jossa asyyli tarkoittaa suoria tai haarautuneita C3-C1q-a 1 kanoyy1i - tai C4-C8-sykloalkanoyylirynmiä; 10 b) bentsoyylioksimetyyli tai 1 -(bentsoyylioksi ) etyy1i , joka on joko substituoimaton tai substituoitu renkaassa vapaalla, metyloidulla tai asetyloidulla hydroksi- tai aminoryhmällä; c) a 1koksikarbonyy1ioksimetyy1i tai 1 -(a 1koksikarbonyy1i-oksi )etyyl i -, 15 d) 3-fta1idyyli; e) 2-okso-1,3-dioksolan-4-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu -C^-alkyyliryhmäl1ä 5-asemassa; f) (2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai C^-C^al kyyl i ryhmäl lä 5- 20 asemassa; 25 89490 g) ryhmä CH^CO^R', jossa R' on suora tai haarautunut C^-C^-a 1 k y y1 i tai b o n ts y y1i; tai li) 2-o k so te t rahyd ro f u ra n-'o-yy 1 i, joka mahdollisesti on subs-tituoitu C 1-C4-a i kyy 1 i ryhmä 1 1 ä '»-asemassa; 5 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että syklisoidaan kaavan (lii) mukainen yhdiste 0PH M-OCH I y 3 (m) o"-* y C02R2 jossa P on joko vety tai hydroksisuojaryhmä ja R2 joko R tarkoittaen samaa kuin edellä tai karboksisuojaryhmä, A on . .10 happiatomi tai PPhj-ryhmä ja Y on joko happi tai rikki, ja tarvittaessa muodostuneesta yhdisteestä poistetaan mah-do 11iset suojaryhmät P ja R , ja kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa sen suolaksi tai muodostunut suola muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi 15 suolaksi tai kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola muutetaan prodrugesteriksi käsittelemällä kaavan (V) mukaisella yhdisteellä R - X (V) ·*;· jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on joko kloori-, bromi-, jodiatomi tai mesyyl ioks i -, tosyylioksi- tai tri-: '..20 fl uorimetaan i su! fonyyl ioks i ryhmä , 26 89490
- 2. Patentti vaati m uksen 1 mukainen menetelmä, t u n - n e t t u siitä, että kaavan (I) mukainen penem-yhdis te on asetoksimetyyli-6-(1 -hyd ro k s i e tyy1i)-?-me te k s i · i etyy 1 i - penein -- 3 - k a r h o k s y 1 a a 11 i .
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan (Γ) mukainen penem-yhdis Le on (2-okso-1,3-d i oksolen-4-yyli)metyyli-6-(1-hydroks ietyyl i) -metoksimetyyli-penem-3-karboksylaatti. i : 27 69490
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8713515 | 1987-06-10 | ||
| GB878713515A GB8713515D0 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | Methoxymethyl compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882696A0 FI882696A0 (fi) | 1988-06-08 |
| FI882696L FI882696L (fi) | 1988-12-11 |
| FI89490B FI89490B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89490C true FI89490C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=10618657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882696A FI89490C (fi) | 1987-06-10 | 1988-06-08 | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952577A (fi) |
| EP (1) | EP0295100B1 (fi) |
| JP (1) | JP2547341B2 (fi) |
| KR (1) | KR890000495A (fi) |
| CN (2) | CN1025032C (fi) |
| AT (1) | AT395590B (fi) |
| AU (2) | AU609488B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300604C (fi) |
| CH (2) | CH682324A5 (fi) |
| CS (2) | CS268197B2 (fi) |
| DE (1) | DE3851470T2 (fi) |
| DK (1) | DK313788A (fi) |
| ES (1) | ES2009935A6 (fi) |
| FI (1) | FI89490C (fi) |
| FR (1) | FR2616434B1 (fi) |
| GB (2) | GB8713515D0 (fi) |
| HK (1) | HK65291A (fi) |
| HU (1) | HU198943B (fi) |
| IE (1) | IE61905B1 (fi) |
| IL (1) | IL86640A (fi) |
| IT (1) | IT1221792B (fi) |
| MY (1) | MY103733A (fi) |
| NO (1) | NO171501C (fi) |
| NZ (1) | NZ224923A (fi) |
| PH (1) | PH26311A (fi) |
| PT (1) | PT87679B (fi) |
| SG (1) | SG60791G (fi) |
| SU (1) | SU1586517A3 (fi) |
| YU (1) | YU46914B (fi) |
| ZA (1) | ZA884081B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915392D0 (en) * | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| US5416208A (en) * | 1989-07-05 | 1995-05-16 | Farmitalia Carlo Erba S R L | Process for penems |
| ATE186053T1 (de) * | 1990-08-20 | 1999-11-15 | Suntory Ltd | Antibakterielle penem-esterderivate |
| IE912909A1 (en) * | 1990-08-20 | 1992-02-26 | Suntory Ltd | Penem compounds |
| DE69130363T2 (de) * | 1990-08-20 | 1999-04-22 | Suntory Limited, Osaka | Antibakterielle penemverbindungen |
| GB9210371D0 (en) * | 1992-05-14 | 1992-07-01 | Erba Carlo Spa | Hydroxy protecting group removal in penems |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| GB9216102D0 (en) * | 1992-07-29 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical substances |
| PE20080940A1 (es) * | 2006-06-28 | 2008-07-09 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos de penem |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| GB2166435B (en) * | 1985-05-09 | 1988-08-24 | Erba Carlo Spa | Penams, their preparation and their use |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| GB8624686D0 (en) * | 1986-10-15 | 1986-11-19 | Erba Farmitalia | Preparing penems |
| JPH01207387A (ja) * | 1988-02-15 | 1989-08-21 | Res Assoc Util Of Light Oil | 炭化水素の製造方法 |
-
1987
- 1987-06-10 GB GB878713515A patent/GB8713515D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-06 US US07/202,542 patent/US4952577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-06 IT IT20868/88A patent/IT1221792B/it active
- 1988-06-06 IL IL86640A patent/IL86640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 AT AT0146488A patent/AT395590B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 FR FR8807557A patent/FR2616434B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 ES ES8801778A patent/ES2009935A6/es not_active Expired
- 1988-06-07 MY MYPI88000614A patent/MY103733A/en unknown
- 1988-06-07 NZ NZ224923A patent/NZ224923A/xx unknown
- 1988-06-07 IE IE168788A patent/IE61905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 AU AU17461/88A patent/AU609488B2/en not_active Ceased
- 1988-06-07 PH PH37017A patent/PH26311A/en unknown
- 1988-06-08 FI FI882696A patent/FI89490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 CN CN88103425A patent/CN1025032C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 PT PT87679A patent/PT87679B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NO NO882528A patent/NO171501C/no unknown
- 1988-06-08 CN CN91103934A patent/CN1056420A/zh active Pending
- 1988-06-08 ZA ZA884081A patent/ZA884081B/xx unknown
- 1988-06-08 CS CS883975A patent/CS268197B2/cs unknown
- 1988-06-08 CA CA000568910A patent/CA1300604C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 HU HU882993A patent/HU198943B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 CH CH2286/91A patent/CH682324A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 JP JP63142745A patent/JP2547341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 DE DE3851470T patent/DE3851470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 SU SU884355870A patent/SU1586517A3/ru active
- 1988-06-09 EP EP88305277A patent/EP0295100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 DK DK313788A patent/DK313788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 GB GB8813622A patent/GB2205831B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 CH CH2200/88A patent/CH678058A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 KR KR1019880006893A patent/KR890000495A/ko not_active Ceased
- 1988-06-09 YU YU112188A patent/YU46914B/sh unknown
-
1991
- 1991-07-25 SG SG607/91A patent/SG60791G/en unknown
- 1991-07-31 AU AU81461/91A patent/AU8146191A/en not_active Abandoned
- 1991-08-15 HK HK652/91A patent/HK65291A/xx unknown
- 1991-12-30 CS CS914149A patent/CS414991A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169476B1 (da) | Carbapenemderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt midler indeholdende dem | |
| FI84826C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel. | |
| FI95470C (fi) | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta | |
| EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| IE63026B1 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| JP2708576B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| US4410533A (en) | β-Lactam antibiotics, their preparation and use | |
| AU760249B2 (en) | Novel c-2 s/o- and s/n formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and beta-lactamase inhibitors | |
| US4923856A (en) | Penem compounds | |
| FI77867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| JPH0471913B2 (fi) | ||
| US4540580A (en) | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| EP0081312A2 (en) | Antibiotics, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |