FI89490C - Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89490C FI89490C FI882696A FI882696A FI89490C FI 89490 C FI89490 C FI 89490C FI 882696 A FI882696 A FI 882696A FI 882696 A FI882696 A FI 882696A FI 89490 C FI89490 C FI 89490C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- penem
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 89490
MENETELMÄ 2-METOKSIMETYYL I-PENEMJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää optisesti puhtaan (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän 6-(1-5 hydroksietyyl i )-2-metoksimetyyl i.-penem-3-karboksi johdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on ‘W"‘ ...
0^ 1 ^co2r jossa R on vetyatomi tai jokin seuraavista esteröitävistä ryhmi s tä a) asyyl ioksimetyyli tai 1 - ( a syy 1 ioksi)etyy1i , jossa asyyli 10 tarkoittaa suoria tai haarautuneita C2-Cio-alkanoyyli- tai C4-Cg-sykloalkanoyyliryhmiä b) bentsoyylioksimetyyli tai 1-(bentsoyylioksi)etyyli, joka on joko substituoimaton tai substituoitu renkaassa vapaalla, metyloidulla tai asetyloidulla hydroksi- tai aminoryhmällä; 15 c) ai koksikarbonyylioksimetyyli tai 1 -(a 1 koksikarbonyyli-oksi)etyyli; d) 3-ftalidyyli; e) 2-okso-1 , 3-dioksolan-4-yyl i, joka on mahdollisesti substituoitu C,j-C^-al kyyl iryhmä'1 lä 5-asemassa; 2 89490 f) (2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai C1-C^-a1kyyliryhmä 11ä 5-asemassa; g) ryhmä CH^CO^R', jossa R' on suora tai haarautunut C^-C^- 5 alkyyli tai bentsyyli; tai h) 2-oksotetrahydrofuran-5-yyli, joka mahdollisesti on substituoitu * C ^- a 1kyyliryhmällä 4-asemassa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
10 Tämän keksinnön piirissä käsitteellä "optisesti puhdas" tarkoitetaan, että (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaavaa tuotetta on ainakin 95 % sen mahdollisten stereo isomeerien missä tahansa seoksessa. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittaa myrkyttömiä suoloja, jotka valmistetaan si-15 ten, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen karboksiryhmä muodostaa suolan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa. Käsite sisältää aikai imetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat ja ammoniumsuolat, jotka saadaan ammoniakin tai sopivien orgaa-20 nisten amiinien, kuten ai empiä! kyyl iamiinien, esimerkiksi trietyyliamiinin, hydroks i ai empial kyyl i ami i nien , esimerkiksi 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyyli)amiinin tai tris-(2-hydroksietyy1i)amiinin, karboksyylihappojen emäksisten aiifaattiesten estereiden, esimerkiksi 4-aminobent-25 soehapon 2-dietyyliaminoetyyliesterin, ai empi ai ky1eeniamii-nien, esimerkiksi 1-etyylipiperidiinin, sykioa1kyyliamii-nien, esimerkiksi disykloheksyyliamiinin, bentsyyliamiinien, esimerkiksi N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, dibentsyyli-amiinin tai N-bentsyyli-^-fenetyyliamiinin tai emäksisten li ; 3 89490 aminohappojen, esimerkiksi arginiinin kanssa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen erityisen edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium-, kalium- ja arginiinisuolat.
Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisen yhdisteen prodrug-5 estereitä ovat seuraavassa taulukossa 1 esitetyt.
4 39490
TAULUKKO I
«r»* N:qj»
Yhdiste R
1 CH OCCH
2 II 3 o 2 CH OCCtCH ’ o 3 CH2OCCH2CH3
5 CH20i~O
6 C^Ofr-fo) o — /C3H7 7 CH Og-CH J ' O^C H 3 7 8 (^H0C0CH3 CH3 g CHOCOCH —< ) i„3 2 V-/ LO iH0C° ~(Ö) CH3 / 3 OCOCH^ li i 5 89490 11 ch2oj:och3 o
12 CH OCOCH CH
2 1' 2 3 0 13 /CH3
CH OCOCH ' J
2 3 ^ch3 14 CH2OgOCH2—(^y 15 fH-OgOCHg CH 0 3 16 ?H-°5OC2H5 CH 0
3 CH CH
„Y
17 CHOjJO — —- .
CH 0 \ \
V
20 CH2's>j——CH3
V
21 CH CO Et 2 2 22 CH2C02C(CH3)3 6 39490 -CH__ Ph
V
V
li 7 89490 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sykiisoidaan kaavan (III) mukainen yhdiste
°P H
—Ts "v—«ch3 J-N. A (ΠΙ) 0 o co2r^ jossa P on joko vety tai hydroksisuojaryhmä ja R on joko R tarkoittaen samaa kuin edellä kaavassa (I) tai se on 5 karboksisuojaryhmä, Y on happi tai rikki ja A tarkoittaa happea tai PPh3-ryhmää, ja muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola mahdollisesti saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R - X (V) .10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on joko kloori, bromi, jodi, mesyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi 2 tai to syy 1ioksi ja kun P on eri kuin vety ja R on eri 2 kuin R, poistetaan P- ja R -suojaryhmät, ja haluttaessa muodostunut kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan sen suolaksi 15 ja/tai muodostunut kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi ja/tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola muutetaan sen toiseksi suolaksi. Edullisia suojaryhmiä P hydroksyylifunktiol1 e ovat trimetyylisilyyli, tert.-butyylidimetyylisilyyli, tetrahydropyranyyli, ai lyyl i-. ΣΤΟ oksikarbonyyl i tai p-nitrobentsyy 1io k sikarbonyy1i. Kun R , sen ollessa eri kuin vety, on karboksisuojaryhmä, se on mieluimmin allyyli, p-nitrobentsyyli tai p-metoksibentsyy1i .
Olosuhteet mainittujen suojaryhmien poistamiseksi ovat sinänsä tunnetut.
β 89490
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan yksinkertaisesti kuumentamalla inertissä orgaanisessa liuot-timessa, mieluimmin bentseenissä, tolueenissa tai dioksaa-nissa palautuslämpötilassa tai lähellä palautuslämpötilaa, 5 tai käsittelemällä trimetyylifosfiiti 11 a tai trietyy1ifos-fiitilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai d i -oksaanissa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaa-10 van (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluimmin dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, N-metyy1ipyrro 1idonissa tai dimetyyli-sulfoksidissa lämpötiloissa, jotka vaihtelevat -10°C:sta +40°C:seen, mieluimmin 0°C - +25°C, mahdollisesti emäksen, 15 kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyli-amiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan saada seuraavilla atsetidinoni-prekursoreillä:
°,PH
Πη (vl) o OPu itA*9 I > pph //- N^/Kn 3 0 | o (VII)
C02IT
0PH
VI
C02R2 (VIII) 2 9 89490 joissa P ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on pois-toryhmä, mieluimmin asetoksi, bentsyy1ioksi, fenyylisulfo-nyyli tai kloori, sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Menetelmät on koottu seuraavaan kaavioon:
HS ^ —OCH Il J
0 OP
(VI) ------------1" S ,^.0CH (VII) H--C Y 3
| HS \ .v NM
j y10CH3 (Τ""ΝΗ (IX) v \ 1) 0CH-C02R2 i 0PH \ 2) S0Cl2/pyr C1JCH2OCH3 r\ { - ; \l "V"- — NH / 0 \ (III) 4- CIC-COjR2 χ = pph y = 0 l 0 ίΠ,) c -........ (vin) X = 0 ~~ 1) C1CCH.0CH, I, c o Y = s, o 0 2) 03
Kaavan (V), (VI), (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan saada tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
ίο 89490
Kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat omaavat korkean antibakteerisen aktiivisuuden gram-positiivis ia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, johon yhdistyy hyvät farmakokineettiset ominaisuu-5 det annostettaessa ihmisille tai imettäväisille. Johtuen näistä ominaisuuksista ja yhdisteiden melko vähäisestä myrkyllisyydestä, voidaan saavuttaa erinomainen terapeuttinen indeksi hoidettaessa infektiosairauksia, joita mainitut mikro-organismit aiheuttavat.
10 Olemme todenneet, että 6-(11-hydroksietyyli)-2-metoksime- tyyli-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten optinen puhtaus, ilmaistuna (5R,6S,11R)-konfiguraation omaavan isomeerin suhteen isomeerisessa seoksessa näyttelee olennaista osaa tehokkuudessa, kirjon laajuudessa ja tuotteen kemoentsymaattises-15 sa stabiilisuudessa. Näin ollen kaavan (I) mukaisen yhdisteen natriumsuola verrattaessa raseemisten stereoisomeerien kompleksiseen seokseen, joka on esitetty US-patenttijulkai-sussa 4,272,437 ja valmistettu siinä esitetyllä tavalla (esimerkki 36), omaa in vitro aktiivisuuden, joka on lisäänty-20 nyt tekijällä 8-30, riippuen testatusta kannasta (taulukko 2). Lisäksi verrattaessa ennen kuvattuun seokseen, kaavan (I) mukainen puhdas (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaava yhdiste, joka valmistetaan tässä kuvatulla tavalla, omaa ylivoimaisen stabii1isuuden bakteeri-/3-1 a ktamaaseja ja renaalisia 25 dehydropeptidaaseja vastaan ja huomattavasti parannetun kemiallisen stabii1isuuden koko pH-alueella. Nämä havainnot varmistettiin in vivo-kokeilla (taulukko 3); joissa kaavan (I) mukaisen yhdisteen natriumsuolai 1 a havaittiin erinomainen tehokkuus kontrollissa ja kokeellisten infektioiden hoidossa, 30 jotka infektiot aiheutettiin gram-positiivisilla ja gram- negatiivisillä bakteereilla hiiressä, kun taas samoissa koeolosuhteissa tunnetulla seoksella ei havaittu antimikrobisen aktiivisuuden minkäänlaisia terapeuttisesti käyttökelpoisia pi- l. .
11 89490 toi suuksia. Kun nämä kaksi tuotetta analysoitiin ja niitä verrattiin keskenään, huomatti in, että tunnettu seos sisälsi (5R,6S,1'R)-konfiguraation omaavaa epimeeriä niin vähäisessä määrin, että se tuskin pystyttiin mittaamaan NMR-inte-5 graatiolla. Tämä havainto on yhtä pitävä tulosten kanssa, jotka on julkistettu samojen tekijöiden samalla menetelmällä valmistetulle samanlaiselle penem-yhdisteen epimeeriselle seokselle: Y. Ueda, A. Martel, J.-P. Daris, B. Belleau and M. Menard, Can. J. Chem. 6_0, 904, 1 982 . Näin ollen tunnetun 10 tuotteen pääkomponentiksi todettiin 5,6-cis-1'R-rasemaa11i , t.s. ekvimolaarinen määrä 5R,6R,1'R- ja 5S , 6S,1'S-enantio -meereja.
Kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, jotka ovat kaavan (I) yhdisteen prodrugestereitä, on etuna erittäin edullinen hyö-15 tyosuus (bioavaliability) oraalisen annostuksen seurauksena.
Niiden erinomainen absorptio maha-suolia 1ueel1 a, johon yhdistyy kaavan (I) mukaisen yhdisteen hyvät farmakokineettiset parametriset ominaisuudet, t.s. vapautuminen in vivo, johtaa korkeampiin ja kauemmin kestäviin plasmapitoisuuksiin ver-• 20 rattessa muihin penem-prodrugestereihin, esimerkiksi kaikkein k e h itetyimpään tämän tyyppiseen yhdisteeseen FCE 2289 1 (G. Franceschi et ai., J. Antibiotics 3_6, 938, 1983 ). Tämä käy ilmi taulukosta 4, jossa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä No 1 ja No 2 on verrattu vastaaviin FCE 2 2101:d e n pro-25 drugestereihin, nimittäin FCE 22891:teen ja FCE 23761:teen.
Tämä keksintö mahdollistaa myös farmaseuttisten valmisteiden valmistamisen käytettäväksi ihmisille tai eläimille, jotka valmisteet sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja prodrugestereitä.
30 Oraaliseen annostukseen käytetään tabletteja tai liivatekap-seleita, jotka sisältävät prodrugesterin, mieluimmin jonkin kaavan (II) mukaisen ja vielä mieluimmin jonkin taulukossa 1 esitetyn, yhdessä laimennusaineiden, esimerkiksi laktoosin, 12 39490 dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, esimerkiksi piidioksidin, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kaisiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglyko-5 Iin kanssa; tabletit sisältävät myös sideaineita, esimerkiksi magnesiuma1uminiurnsi1ikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai arrowjuuritärkkelysta, liivatetta, traganttia, metyylisei 1 uioosaa, natriumkarboksimetyy1isei 1u-loosaa ja/tai po1yvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotta-10 via aineita, esimerkiksi tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriuma1 ginaatti a ja/tai kuohuseoksia tai adsorboivia aineita, väriaineita, makuaineita tai makeu-tusainei ta.
Parenteraaliseen annostukseen käytetään in fuusioiiuoksia, 15 mieluimmin isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita, jotka on mahdollista valmistaa ennen käyttöä esimerkiksi lyofili-soiduista valmisteista, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joka mieluimmin on natrium-, kalium-, tai arginiinisuolaa, jota 20 voidaan käyttää pelkästään tai yhdessä kantoaineen, esimerkiksi mannitolin kanssa.
Tällaiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esimerkiksi säilöntäaineita, stabiloi mi saineita, kostuttavia aineita ja/tai emulgaattoreita, 25 liuokoi suutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka haluttaessa voivat sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi tavanomaisilla sekoitus-, 30 liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmillä ja ne sisältävät noin 0,1 %:sta 100 %:iin, erityisesti noin 1 %:ista noin 50 %:iin tai 1 yof i 1 i saattien ollessa kyseessä aina 100 % : i i n asti aktiiviainetta.
13 89490
Riippuen infektiotyypistä ja infektion saaneen potilaan olotilasta, päivittäinen käytetty hoitoannos lämminveristä eläintä (ihmistä tai eläintä) on noin 70 kg painavalle 125 mg:sta noin 5 g.'aan.
14 89490 TAULUKKO 2 - Kaavan (I) mukaisen optisesti puhtaan yhdisteen natriumsuolan ja tunnetun stereoisomeerisen seoksen, joka on valmistettu US-patenttijulkaisun 4,272,437 esimerkin 36 mukaan, in vitro anti bakteerinen aktiivisuus
Mikro-organismi In vitro MIC (^ig/ml ) 5R,6S,1'R-isomeeri stereoisomeerinen seos
Staphylococcus aureus Smith 0,09 0,78 S. aureus 39/2 Pen+ 0,09 6,25 S. aureus 2 MR 3,12 >25 S. aureus 2101 MR 3,12 >25 S. aureus 5635 MR 0,19 3,12 S. epidermidis ATCC 12228 0,09 1,56
Streptococcus pyogenes ATCC 12384 0,022 0,39 S. salivarius ATCC 9758 0,022 0,19 S. faecalis ATCC 6057 1,56 >25 S. faecalis 55 3,12 >25 S. faecium ATCC 8043 3,12 >25
Escherichia coli K 12 0,39 6,25 E. coli R6K (TEM 1) 0,39 12,5 E. coli RP1 (TEM 2) 0,78 25 E. coli p453 (SHV-1) 0,39 6,25 E. coli R997 (HSM-1) 0,39 6,25 E. coli RGN238 (OXA-1) 0,78 12,5 E. coli R46 (OXA-2) 0,39 12,5 E. coli R57b (OXA-3) 0,39 6,25 E.coli B 0,39 6,25 E. coli B cef. R 0,78 >25 i, 15 89490 ( Taulukko 2 , jatk.)
Salmonella typhi ATCC 14028 0,39 6,25
Shigella flexneri ATCC 11836 0,19 1,56
Klebsiella aerogenes 1522E 0,39 3,12 K. Aerogenes 1082 E cef. R 0,39 6,25
Enterobacter cloacae 1321E 0,39 3 , 1 2 E. cloacae P99 cef. R 0,39 6,25 E. aerogenes F46 0,78 12,5 E. aerogenes 225 0,78 25
Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3,12 C.freundii4051cef.R 6,25 >25
Serratia marcescens ATCC 2902 6,25 >25
Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1,56 >25 A. ca1co1aceticus N 409 6,25 >25
Proteus mirabilis FI 7474 0,78 12,5 P. rettgeri ATCC 925 1,56 >25 P. morganii ATCC 25830 1,56 >25 P. vulgar is 51 0,39 6,25
ProvidenciastuartiiBs60 3.12 >25
Pseudomonas aeruginosa 2598 >25 >25 P. aeruginosa ATCC 19660 >25 >25 16 89490 TAULUKKO 3 - Kaavan (I) mukaisen optisesti puhtaan yhdisteen natriumsuolan ja sen tyypillisen prodrugesterin (yhdiste 20) terapeuttinen tehokkuus kokeellisia infektioita vastaan hiirellä
Infektiot hoito infektion ED5Q
jälkeen (mg/kg, kumulatiivinen ___annos) (tuntia) natriumsuola3^ esteri (yhd.20)^
Staphylococcus aureus Smith 2 0,21 -
Escherichia coli G 0,5 - 1,5 - 6 6,7 13,1 a) subkutaaninen annostus b) oraalinen annostus I , 17 89490 TAULUKKO 4 - Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tyypillisten prodrug estereiden farmakokineettiset parametrit verrattuna vas-viin FCE 22101:n estereihin i
Parametri Yhdiste (1 )
Yhdiste 1 Vertailu Yhdiste 20' Vertailu (FCE 22891 ) (FCE 2376 1 ) !
Kantalääkkeen AUC (2) i
1 . V . ' I
(,ug. min/ml) j 920 307 920 307
Prodrugin AUS o.s. ! 763 151 745 85 % oraa!i nen hyöty- osuus ^ 83 49 81 27 ti os Λ 7 (min) 7 6 j 13 9’5
OH
H Yhdiste 1: X=0CH-, R=CHo0C0CH^
Af_>Sy-/x 3 2 3 1) Jlfl—’L " 20: X=0CH R= -CH \_/CH3 0^ " co2r 3 2 "n 0
Vertailuyhdisteillä X=OCONH2 2) Hiirellä 20 mg/kg 3) % oraalinen hyötyosuus = (¾- Tv| T^äVe^ x 100 is 89490 ESIMERKKI 1
Allyyli-(5R,6S)-6-|j(R)-tert.-butyylidimetyyli s i1yylioks i-etyyl i^-2-metoks imetyyli-penem-3-karboksylaatti (3S,4R)-1-^1-(allyylioksikarbonyyli)-1-(trifenyy1ifosfora-5 ny 1i deen i)metyyliJ-3-(R)- tert.-butyyli di metyyli s i1yy1i- oksietyyl{j-4-(argentotio)atsetidin-2-oni (727 mg) liuotettiin kuivaan CH^CNrään (20 ml) ja käsiteltiin metoksiasetyy-likloridilla (110 /j1). Sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatil-10 la, suodatettiin celiten läpi, pestiin 5 %:sella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, jonka jälkeen kaksi kertaa suolaliuoksella.
Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen tolu-eeniin (150 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuut-15 tia. Liuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jonka jälkeen kromatografoitiin (230-400 mesh piihappogeeli; eluointiai-neena sykloheksaani-etyyliasetaatti, 80/20), saatiin otsikossa mainittu yhdiste kellertävänä öljynä (360 mg; 87 %).
IR (CHC13) V 1785, 1700 cm"1 20 NMR (90 MHz, COC13) 6 : 0,09 (6H, s) 0,89 (9H, s) 1,26 (3H, d, J =6,5 Hz) 3,39 (3H, s) 3,67 (1H, dd, J= < 2 ja 7 Hz) 25 4,23 ( 1 H, m) 4.5 - 4,8 (4H, m) 5.05 - 5,5 (2H, m) 5,56 (1H, d, J < 2Hz) 5,55 - 6,05 ( 1 H, m) l! : 19 89490 ESIMERKKI 2
Allyyli-(5R,6S)-6-|j (R) - hydro k s ietyyl i~j -2-metoks imetyyl i --penem-3-karboksylaatti
Liuos, jossa oli a 11yy1i-(5R,6S)-6-jj(R)-tert.butyy1idime-5 tyy1i s i1yyli oks i etyy1i^-2-metoks imetyyli-penem-3-ka rboksy-laatti (360 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (6 ml), käsiteltiin peräkkäin etikkahapolla (0,6 ml) ja tetrabutyyliam-moniumfluoriditrihydraatilla (930 mg) samalla sekoittaen. Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jon-10 ka jälkeen se konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja kromato-grafoitiin piihappogeelilla (eluointiaineena sykloheksaani-etyyliasetaatti, 1/1), saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena jauheena (250 mg).
UV (CHC13> Λ maks 326 ""· 15 ESIMERKKI 3
Aliyyli-(5R,6S)-6-^1(R)-hydroks ietyyl ij -2-me to k s imetyyli--penem-3-karboksylaatti
Liuos, jossa oli (3S,4R)-1 --(allyylioksikarbonyy1i)-1-- (tri f enyyl ifosfonarylideeni)metyyli1[-3-\l(R) - hydro k s i etyy-20 liJ-4-(argentotio)-atsetidin-2-oni (6,1 g) kuivassa aseto- nitriilissä (250 ml) -10°C:ssa, käsiteltiin metoksiasetyy1i-kloridilla (1,2 ml), jonka jälkeen sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia 0°C:ssa. Lisättiin etyyliasetaattia ja muodostunut seos suodatettiin celiteliä. Orgaaninen faasi pes -25 tiin vesipitoisella natriumvetykarbonaati11 a, kuivattiin nat-riumsulfaati11 a ja konsentroitiin. Jäännös pikakromatografoi-tiin (piihappogeeli 230-400 mesh; eluointiaineina heksaani--etyyliasetaatti-seokset), saatiin (3S,4R)-1-^1-(allyyli-oksikarbonyyli)-1-(trifenyylifosforanylideeni)metyyl i^-3-30 -^1(R)-hydroksietyyl fj-4-(metoksiasetyylitio)-atsetidin-2- -oni kellertävänä vaahtona (4,2 g).
20 89490
Edellä valmistettu tuote liuotettiin tolueeniin (250 ml) ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettiin ja poistettiin liuotin, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin piihappogeeli-kromatografisesti (eluointiaineina syklohek-5 saani-etyyliasetaatti-seokset), saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena jauheena (2,5 g).
IR (KBr) V 1775, 1705 cm"1 UV (EtOH) X maks 326 nm.
ESIMERKKI 4 10 (5R,6S)-6-^_1(R) - hyd ro k s i etyyl ij -2-metoksimetyy1 i-penem-3- -karboksyylihapon natriumsuola AI lyyl i - (5R ,6S) -6- \l (R) -hyd ro k s i etyyl i|-2-metoksimetyyli-penem--3-karboksylaatti (2,5 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (60 ml) ja käsiteltiin peräkkäin natriumetyyliheksanoaati11 a 15 (1,05 g), trifenyylifosfiini11 a (300 mg) ja tetrakis(tri- fenyylifosfiini)palladiumilla (0) (100 mg). Sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen TLC-tarkastelu osoitti, ettei lähtöainetta enää ollut jäljellä. Lisättiin dietyylieetteriä (40 ml) ja sakka eristettiin sentrifugoi-20 maila. Raakatuote liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä ja puhdistettiin käänteisfaasi-kromatografisesti (LiChroprep v RP C-18 Merck; eluointiaineina vesi, jonka jälkeen vesi-asetoni), tuotteen sisältävät fraktiot kerättiin ja jäädytyskuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste 25 valkoisena jauheena (1,8 g).
IR (KBr) V 1755, 1600, 1575 cm"1 UV (H20) λ maks 258 nm (£ = 4044); X maks 306 nm (£ = 6076) NMR ( 200 MHz, D20)X: 1 ,30 (3H, d, J = 6,3 Hz) 3,38 (3H, s) 30 3,91 ( 1H, dd, J = 1,6 ja 6,0 Hz) i : 21 89490 4,25 (1H, m) 4,48 ja 4,79 (2H, kaksi d, J = 14,0 Hz) 5,66 (1H, d, J = 1,6 Hz) .
ESIMERKKI 5 5 Asetoksimetyyli-(5R,6S)-6-^J(R)-hydroksietyylij|-2-metoksime- tyyli-penem-3-karboksylaatti (5R,6S)-6 - \1(R)-hydroksietyyli^-2-metoksimetyyli-penem-3--karboksyylihapon natriumsuola (258 mg) kuivassa DMF:ssä (3 ml) käsiteltiin asetoksimetyylibromidi1 la (145 mg) 0° 10 C:ssa, jonka jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Jaettiin AcOET:hen ja 2 %:iseen vesipitoiseen NaHCO^ieen, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa suolaliuoksella, sen jälkeen kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Lisättiin di-isopropyylieetteriä raaka-15 tuotteeseen, jonka jälkeen saatiin valkoinen sakka, joka suo datettiin ja kuivattiin (220 mg).
IR (KBr)V 3590, 1780, 1765, 1715, 1580 cm"1 UV (CHCV X maks 327 “ NMR (CDC1,, 90 MHz) O : 1,33 (3H, d, J . 6,5 Hz) 20 2,12 (3H, s) 2,3 (1H, bs, vaih. D^O) 3,39 ( 3H, s) 3,71 (1H, dd, J = <2 ja 6,5 Hz) 4,17 (1H, m) 25 4,47 ja 4,73 (2H, kaksi d:tä , J = 16 Hz) 5,58 (1H, d, J < 2 Hz) 5,82 (2H, ABq:n keskus).
22 89490 ESIMERKKI 6 (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-(5R,6S)-6-- (R)-hydro k s i etyyl ij-2-metoksimetyyli-penem-3-karboksy- 1 a a 11 i 5 Liuos, jossa oli (5R,6S)-6-^J(R)-hydroksietyy1ij-2-metoksi-metyyli-penem-3-karboksyylihapon natriumsuolaa (258 mg) kuivassa DMFrssä (3 ml), käsiteltiin (5-metyyli-2-okso-1,3--dioksolen-4-yyli)metyylibromi di 11 a (180 mg) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin etyyli-10 asetaatti/veteen, orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, sen jälkeen kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Käsittelemällä jäännös di-isopropyylieetteri 11ä saatiin valkoiset kiteet (240 mg).
UV (CHCV λ maks 326 “ 15 IR (IR) V 3450, 1820, 1780, 1725, 1710 cm"' NMR (CDC13, 90 MHz) ό : 1,32 (3H, d, 6,5 Hz) 2,17 (3H , s) 2.37 (1H, bs, vaih. D20) 3.38 (3H,S) 20 3,69 ( 1 H, dd, <2 ja 6,5 Hz) 4,20 (1 H, m) 4,43 ja 4,70 (2H, kaksi d, J = 16 Hz) 4,93 (2H,S) 5,60 (1H, d, J < 2Hz) .
25 ESIMERKKI 7 (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-(5R,6S)-6--^1(R)-hydroksietyyl i~|-2-metoksimetyyl i-penem-3-karboksy-1 a a 11 i VAIHE A: Liuokseen, jossa oli (3S,4R)-3-^1(R)-trimetyy1i-30 silyylioksietyyl i^-4-metoksi asetyylitio-atsetidin-2-onia
II
23 89490 (3,3 g) kuivassa tolueenissa (35 ml) 10°C:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin trietyy1iamiinia (t,8 ml), jonka jälkeen tipoitta in (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-oksalyylikloridi a (2,7 g) tolueenissa (10 ml). Muodostunut-5 ta liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen pestiin vedellä, 5 %:isella vesipitoisella natriumvetykarbonaatΐ11 a ja taas vedellä. Kuivattiin Na^SO^rllä, jonka jälkeen orgaaninen liuos konsentroitiin 20 ml:n tilavuuteen. Lisättiin trietyy1ifo s fiittia (4 ml) 10 ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen pestiin kolme kertaa vedellä, sen jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös pi ihappogeeli1lä (eluointi aineina n-heksaani-etyyliasetaatti), 15 saatiin ( 5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- - ( 5 R, 6S)-6-^1_(R)-tri me tyyli si Tyyli oksi et yyli^-2-metoksime-tyyli-penem-3-karboksylaatti värittömänä öljynä (2,9 g).
VAIHE B: Edellä mainittu tuote liuotettiin 95 %:iseen etanoliin (160 ml) ja lisättiin etikkahappoa (2 ml). Sekoitettiin 20 1 tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos konsentroi tiin kuiviin tyhjössä. Lisäämällä di-isopropyylieetteriä (50 ml), saatiin valkoiset kiteet, jotka suodatettiin ja kuivattiin (2,0 g) .
UV (CHCl3) λ maks 326 nm IR (KBr) V 3450, 1820, 1780, 1725, 1710, 1580 cm"1.
Claims (4)
- 24 89490 I. Menetelmä oleellisesti ( >95 %) optisesti puhtaan, farmaseuttisesti hyväksyttävän, (5R ,6S , 1 'R )-penem-yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on OH 0^ -co2R 5 jossa R tarkoittaa vetyatomia tai jotakin seuraavista esteroitävistä ryhmistä a) asyylioksimetyyli tai 1 -(a syy 1iok si)etyy1i , jossa asyyli tarkoittaa suoria tai haarautuneita C3-C1q-a 1 kanoyy1i - tai C4-C8-sykloalkanoyylirynmiä; 10 b) bentsoyylioksimetyyli tai 1 -(bentsoyylioksi ) etyy1i , joka on joko substituoimaton tai substituoitu renkaassa vapaalla, metyloidulla tai asetyloidulla hydroksi- tai aminoryhmällä; c) a 1koksikarbonyy1ioksimetyy1i tai 1 -(a 1koksikarbonyy1i-oksi )etyyl i -, 15 d) 3-fta1idyyli; e) 2-okso-1,3-dioksolan-4-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu -C^-alkyyliryhmäl1ä 5-asemassa; f) (2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai C^-C^al kyyl i ryhmäl lä 5- 20 asemassa; 25 89490 g) ryhmä CH^CO^R', jossa R' on suora tai haarautunut C^-C^-a 1 k y y1 i tai b o n ts y y1i; tai li) 2-o k so te t rahyd ro f u ra n-'o-yy 1 i, joka mahdollisesti on subs-tituoitu C 1-C4-a i kyy 1 i ryhmä 1 1 ä '»-asemassa; 5 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että syklisoidaan kaavan (lii) mukainen yhdiste 0PH M-OCH I y 3 (m) o"-* y C02R2 jossa P on joko vety tai hydroksisuojaryhmä ja R2 joko R tarkoittaen samaa kuin edellä tai karboksisuojaryhmä, A on . .10 happiatomi tai PPhj-ryhmä ja Y on joko happi tai rikki, ja tarvittaessa muodostuneesta yhdisteestä poistetaan mah-do 11iset suojaryhmät P ja R , ja kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa sen suolaksi tai muodostunut suola muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi 15 suolaksi tai kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola muutetaan prodrugesteriksi käsittelemällä kaavan (V) mukaisella yhdisteellä R - X (V) ·*;· jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on joko kloori-, bromi-, jodiatomi tai mesyyl ioks i -, tosyylioksi- tai tri-: '..20 fl uorimetaan i su! fonyyl ioks i ryhmä , 26 89490
- 2. Patentti vaati m uksen 1 mukainen menetelmä, t u n - n e t t u siitä, että kaavan (I) mukainen penem-yhdis te on asetoksimetyyli-6-(1 -hyd ro k s i e tyy1i)-?-me te k s i · i etyy 1 i - penein -- 3 - k a r h o k s y 1 a a 11 i .
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan (Γ) mukainen penem-yhdis Le on (2-okso-1,3-d i oksolen-4-yyli)metyyli-6-(1-hydroks ietyyl i) -metoksimetyyli-penem-3-karboksylaatti. i : 27 69490
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878713515A GB8713515D0 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | Methoxymethyl compounds |
| GB8713515 | 1987-06-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882696A0 FI882696A0 (fi) | 1988-06-08 |
| FI882696A FI882696A (fi) | 1988-12-11 |
| FI89490B FI89490B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89490C true FI89490C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=10618657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882696A FI89490C (fi) | 1987-06-10 | 1988-06-08 | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952577A (fi) |
| EP (1) | EP0295100B1 (fi) |
| JP (1) | JP2547341B2 (fi) |
| KR (1) | KR890000495A (fi) |
| CN (2) | CN1056420A (fi) |
| AT (1) | AT395590B (fi) |
| AU (2) | AU609488B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300604C (fi) |
| CH (2) | CH678058A5 (fi) |
| CS (2) | CS268197B2 (fi) |
| DE (1) | DE3851470T2 (fi) |
| DK (1) | DK313788A (fi) |
| ES (1) | ES2009935A6 (fi) |
| FI (1) | FI89490C (fi) |
| FR (1) | FR2616434B1 (fi) |
| GB (2) | GB8713515D0 (fi) |
| HK (1) | HK65291A (fi) |
| HU (1) | HU198943B (fi) |
| IE (1) | IE61905B1 (fi) |
| IL (1) | IL86640A (fi) |
| IT (1) | IT1221792B (fi) |
| MY (1) | MY103733A (fi) |
| NO (1) | NO171501C (fi) |
| NZ (1) | NZ224923A (fi) |
| PH (1) | PH26311A (fi) |
| PT (1) | PT87679B (fi) |
| SG (1) | SG60791G (fi) |
| SU (1) | SU1586517A3 (fi) |
| YU (1) | YU46914B (fi) |
| ZA (1) | ZA884081B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5416208A (en) * | 1989-07-05 | 1995-05-16 | Farmitalia Carlo Erba S R L | Process for penems |
| GB8915392D0 (en) * | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| SK280188B6 (sk) * | 1990-08-20 | 1999-09-10 | Suntory Limited | Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic |
| CA2089366C (en) * | 1990-08-20 | 2001-10-16 | Hiromitsu Iwata | Penem compounds |
| US5506225A (en) * | 1990-08-20 | 1996-04-09 | Suntory Limited | Antibacterial penem compounds |
| GB9210371D0 (en) * | 1992-05-14 | 1992-07-01 | Erba Carlo Spa | Hydroxy protecting group removal in penems |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| GB9216102D0 (en) * | 1992-07-29 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical substances |
| PE20080940A1 (es) * | 2006-06-28 | 2008-07-09 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos de penem |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| GB2166435B (en) * | 1985-05-09 | 1988-08-24 | Erba Carlo Spa | Penams, their preparation and their use |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| GB8624686D0 (en) * | 1986-10-15 | 1986-11-19 | Erba Farmitalia | Preparing penems |
| JPH01207387A (ja) * | 1988-02-15 | 1989-08-21 | Res Assoc Util Of Light Oil | 炭化水素の製造方法 |
-
1987
- 1987-06-10 GB GB878713515A patent/GB8713515D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-06 US US07/202,542 patent/US4952577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-06 IL IL86640A patent/IL86640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 IT IT20868/88A patent/IT1221792B/it active
- 1988-06-06 AT AT0146488A patent/AT395590B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 MY MYPI88000614A patent/MY103733A/en unknown
- 1988-06-07 ES ES8801778A patent/ES2009935A6/es not_active Expired
- 1988-06-07 NZ NZ224923A patent/NZ224923A/xx unknown
- 1988-06-07 IE IE168788A patent/IE61905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 FR FR8807557A patent/FR2616434B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 AU AU17461/88A patent/AU609488B2/en not_active Ceased
- 1988-06-07 PH PH37017A patent/PH26311A/en unknown
- 1988-06-08 CS CS883975A patent/CS268197B2/cs unknown
- 1988-06-08 CN CN91103934A patent/CN1056420A/zh active Pending
- 1988-06-08 PT PT87679A patent/PT87679B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 FI FI882696A patent/FI89490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 CA CA000568910A patent/CA1300604C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 NO NO882528A patent/NO171501C/no unknown
- 1988-06-08 ZA ZA884081A patent/ZA884081B/xx unknown
- 1988-06-08 CN CN88103425A patent/CN1025032C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 DK DK313788A patent/DK313788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 SU SU884355870A patent/SU1586517A3/ru active
- 1988-06-09 HU HU882993A patent/HU198943B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 CH CH2200/88A patent/CH678058A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 KR KR1019880006893A patent/KR890000495A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 JP JP63142745A patent/JP2547341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 YU YU112188A patent/YU46914B/sh unknown
- 1988-06-09 GB GB8813622A patent/GB2205831B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 CH CH2286/91A patent/CH682324A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EP EP88305277A patent/EP0295100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 DE DE3851470T patent/DE3851470T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-25 SG SG607/91A patent/SG60791G/en unknown
- 1991-07-31 AU AU81461/91A patent/AU8146191A/en not_active Abandoned
- 1991-08-15 HK HK652/91A patent/HK65291A/xx unknown
- 1991-12-30 CS CS914149A patent/CS414991A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169476B1 (da) | Carbapenemderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt midler indeholdende dem | |
| CZ286878B6 (en) | Carbapenems, process of their preparation, intermediates for their preparation, those carbapenems used for treating infections and pharmaceutical preparations | |
| JPH0314037B2 (fi) | ||
| FI95470C (fi) | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| FI82471C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| EP1022279B1 (en) | New carbapenem derivatives | |
| NL8101039A (nl) | 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| EP0061231A1 (en) | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives | |
| JP2708576B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| US4410533A (en) | β-Lactam antibiotics, their preparation and use | |
| US4923856A (en) | Penem compounds | |
| FI77867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriell 5r,6s,8r-6-(1-hydroxietyl)-2-(2-karbamoyloxietyltio) penem-3-karboxylsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| JPH1045758A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法および剤 | |
| JPS63287779A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| EP0081312A2 (en) | Antibiotics, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |