PT87679B

PT87679B - Processo para a preparacao de derivados 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87679B
Application number: PT87679A
Authority: PT
Inventors: Ettore Perrone; Marco Alpegiani; Franco Zarini; Giovanni Franceschi; Costantino Della Bruna
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1992-10-30
Also published as: CS397588A2; FR2616434B1; AU609488B2; IL86640A; JPS63316784A; CS414991A3; CN1056420A; NO882528D0; ZA884081B; CA1300604C; IE61905B1; NZ224923A; GB8813622D0; PT87679A; MY103733A; HUT47295A; GB8713515D0; HU198943B; CN1030079A; CS268197B2

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados 6-(l-hidroxietil)-2-metoximetil-penem-3-carboxílicos com a configuração (5R, 6S, IR'), òpticamente puros, de fórmula geral

OH

X^S'\_ch₂ ^//

OCH₃ (I) 'CCDR

e.

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo esterificável, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção também diz respeito a um processo pa ra a preparação de composições farmacêuticas que incluem também um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, uteis como agentes *ntibecterianos no tratamento de infecções no homem e em outros mamíferos.

De acordo com o objectivo da presente invenção o termo òpticamente puro significa que o produto com a configuração (5R, 6S, IR’) compreende pelo menos 95 A úe qualquer mistura

dos seus estereoisómeros possíveis. A expressão seis aceitáveis sob o ponto de viste farmacêutico refere-se e sais não tóxicos resultantes da salificação do grupo carboxílico dos compos tos de fórmula geral I com uma base inorgânica ou orgânica.

Esta expressão inclui sais metálicos alcalinos ou alcalino-terro sos como, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio e sais de amónio com uma solução de amoníaco ou aminas orgâni cas apropriadas tais como alquil(inferior)-aminas como, por exemplo, trietilamina, hidroxi-alquil-(inferior)-aminas como, por exemplo, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tris-(2-hidroxietil)-amina, ésteres alifáticos alcalinos de ácidos carboxílicos como, por exemplo, o éster 2-dietilaminoetil do áci do ^-aminobenzóico, alquileno-(inferior)-aminas como, por exemplo a 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas como, por exemplo, diciclohexilamina, benzilsminas como, por exemplo, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, dibenzilamina ou a N-benzil- p-fenetilamina, ou aminoácidos alcalinos como, por exemplo, arginina. Os sais acei táveis sob o ponto de vista faramacêutico especialmente preferidos, dos compostos de fórmula geral I, são os sais de sódio,de potássio e de arginina.

Os pró-fármacos preferidos, sob a forma de éster, são os compostos de fórmula geral:

OH

na qual

R representa

a) um grupo aciloximetilo ou l-(aeiloxi)-etilo$

b) um grupo benzoÍLoximetilo ou l-(benzoíloxi)-etilo comportando eventualmente como substituinte no núcleo um grupo amino ou hidroxi metilado ou aeetilado livre;

c) um grupo alcoxicarboniloximetilo ou l-(alcoxicarboniloxi)-etilo;

d) um grupo 3-ftalidilo;

e) um grupo 2-oxo-l,3-dioxolan—^-il, comportando eventual mente como substituinte um grupo alquilo C^-C^ em posição 5

f) um grupo (2-oxo-l,3-dioxolen--^!+-il)-metilo, comportando eventualmente como substituinte um grupo fenilo ou alquilo em posição 5j

g) um grupo de formula geral CtL COp R', na qual R' representa um grupo alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramifi cada ou um grupo benzilo; ou

h) um grupo 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo, comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo C^-C^ em posição 4.

Na definição do símbolo R, de acordo com a. alínea, a) citg. da antes, pretende-se que o termo acilo” inclua um grupo cicloalcanoílo C^-Οθ ou alcanoilo de cadeia linear ou ramificada.

Os pro-fármacos sob a forma de ester, dos compostos de fór mula geral I, que se preferem de um modo particular, sao os que se apresentam no quadro seguinte:

Qua

Quadro 1

Composto

1	ch₂oçch₃ 0
2	CH₂0jC(CH₃)₃ 0
3	CH₂0fCH₂CH₃ 0
4	^CH2⁰í^CH2O
5	^CH2°Í-O o —'
6
7	/C H WS? 0 V?
8	(j!HOCQCH %
9	CHOCOCH —/ \ CH >-< 3
10	ÇHOCO ”\ O /
	^CHo / ³ OCOCH 3

c_Wch₃ ο

CH OCOCH CH 2 H 2 3

O

CH OCOCH ' ^{J 2} Õ ^XCH

O ^CH2°Íí^0CH2“\_/ çh-o_Soch₃

CH O 3

I

CH CO Et 2 2 c^h2c°₂ ^c(ch3)₃

processo de acordo com a presente invenção -se pela ciclização de um composto de formula geral caracteriza-

OCH.

(III) na qual

P representa, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidroxi e tem o significado definido antes para o símbolo R na formula geral II citada antes ou representa um grupo protecζ

tor do radical carboxilo5

Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e A representa um átomo de oxigénio ou um grupo de formula geral PPh^ e eventualmente pela reacção do composto resultante, de formula geral I ou de um seu sal, com um composto de fórmula geral

R - X (V) na qual

R tem o significado definido antes e

X representa um átomo de cloro, bromo ou lodo ou um grupo mesiloxi, trifluorometanossulfoniloxi ou tosiloxi e, quando P não representa um átomo de hidrogénio e R^ nao tem 0 significado definido antes para o símbolos R, pela eliminação dos grupos protectores representados pelos símbolos ? e R^ e eventual mente pela conversão do composto de fórmula geral I resultante em um seu sal e/ou pela conversão de um sal resultante de um com posto de fórmula geral I em um composto livre e/ou pela conversão de um sal de um composto de fórmula geral I em um sal diferente. Os grupos protectores da função hidroxi representada pelo símbolo P preferidos,são os grupos trimetilsililo, butil ter-dimetilsililo, tetrahidropiranilo, aliloxicarbonilo ou p-nltrobenziloxicarbonilo. Quando R₂ não tem o significado definido antes para o símbolo R e representa um grupo protector do radical carboxi, representa, de preferência um grupo alilo, p-nitrobenzilo ou p-metoxibenzilo.

As condições que permitem a eliminação dos grupos proteç tores citados antes são conhecidas per se.

A ciclização de u® composto de fórmula geral III reali3 ί

/ t

za-se mediante simples aquecimento no seio de um dissolvente orgânico inerte de preferência benzeno, tolueno ou dioxano, à tempg, rstura de refluxo ou a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo ou mediante tratamento com trimetilfosfito ou trietilfos fito no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o clorofórmio, o benzeno, o tolueno, o xileno ou o dioxano.

A reacçao de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal com um composto de fórmula geral V, realiza-se no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona ou dimetilsulfóxido, a temperaturas compreendidas entre -10°C e + ^ΟθΟ, de preferência entre 0°C e + 25°C, eventualmente na presença de uma base tal como o carbonato de hidrogénio e sódio, o carbonato de potássio, a trietilamina ou a piridina.

Os compostos intermédios de fórmula geral III podem obter -se a partir dos seguintes precursores ds azetidinona:

(VIII)

em que

P e FL têm o significado definido antes e d

L representa um grupo eliminável de preferência um átomo de cloro ou um grupo acetoxi, benziloxi ou fenilsulfonilo, por técnicas conhecidas per se, cujo esquema se apresenta seguida mente:

(III)

X = 0 Y = S,0

(VIII) *

- -4 *

Os compostos de fórmulas gerais (V), (VI), (VII e (VIII) são compostos conhecidos ou podem obter-se a partir de compostos conhecidos utilizando-se técnicas conhecidas per se.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico oferecem como vantagem uma elevada actividade antibecteriana contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas em associação com propriedades farmacocinéticas úteis, quando administrados ao homem ou a outros mamíferos.

Devido a estas propriedades e a sua quase desprezível toxicidade, pode obter-se um excelente index terapêutico no tratamento de doenças infecciosas provocadas por microrganismos citados antes.

Observou-se que a pureza óptica dos derivados do ácido 6-(l'-hidroxietil)-2-metoximetilpenem-3-ca.rboxílico, em termos da proporção do isómero com a configuração (5R> 6S, IR'), presente na mistura isomérica, tem um papel essencial na potência, amplitude do espectro e estabilidade quimioenzimática do produto.

Assim, o sal de so^zdio de um composto de fórmula geral I, quando comparado com a mistura complexa de estereoisómeros racêmicos a que diz respeito a patente de invenção norte-americana ΝΩ 1+.272Λ37, preparada de acordo com a técnica descrita no exemplo 36? apresentou uma actividade in vitro 8 a 30 vezes superior, consoan te a estirpe ensaiada (quadro 2). Além do mais, comparado com a mistura citada antes, 0 composto de fórmula geral I puro com a configuração (5R, 6ê, IR'), preparado de acordo com a técnica des crita, apresentou uma estabilidade superior em relação às ji-lac tamases bac-terianas e dehidropeptidases renais e uma estabilidade

química cinsideravelmente aumentada em todo o intervalo de pH. Estas observações foram confirmadas em experiência in vivo (qug, dro 3); na verdade, enquanto o sal de sódio de um composto de fórmula geral I apresentou excelente eficácia no controlo e tratamento de infecções provocadas por bactérias Gram-positivas e Grnm-negativas no murganho,nas mesmas condições experimentais a mistura citada antes não apresentou níveis terapêuticamente úteis de actividade antimicrobiana. Quando se analisaram e compararam os dois'produtos, observou-se que a mistura inicialmente descrita continha o ipímero com a configuração (5R, 6S, IR') em uma quantidade tão diminuta que dificilmente se podia avalir mediante integração por RMN.

Esta observação é consistente com os resultados publicados para a mistura de epímeros de um composto penemico similar ob tido pelos mesmos autores utilizando a mesma técnica: Y. Ueda,

A. Martel, <j.-P. Daris, B. Belleau e M. Menard, Can. J. Chem., 60, 1982, p. 90^·

Assim, observou-se que o principal componente do produto citado antes é o racemato 5,6-cis-lR' isto é, uma quantidade equi molecular dos enantiómeros 5R» 6R, IR* e 5S> 6S, IS'.

Os compostos de fórmula geral II, que são pró-fármacos de compostos de fórmula geral I sob a forma de ésteres, ofarecem a vantagem de uma biodisponibilidade muito favorável quando administrados por via oral. A sua absorção excelente no tracto gastro-intestinal, associada com os consideráveis parâmetros farmacocinéticos próprios do composto de fórmula geral I, que se liberta in vivo, permite a obtenção de níveis plasmáticos mais elevados e mais prolongados quando comparados com outros pró-fármacos sob

a forma de ester de compostos penémicos, por exemplo, com um com posto mais avançado deste tipo, FCE 22891 (G. Franceschi el al., *J. Antibiotics, Jó, 1983 , Ρ. 93θ· 0 que acatámos de citar pode observar-se no quadro 4, onde os compostos RS 1 e RS 20, preparados de acordo com a presente invenção, são comparados com os correspondentes pro-fármacos sob a forma de ésteres do composto do FCE 22101, isto é, FCE 22891 e FCE 23761.

A presente invenção inclui composições farmacêuticas para utilizar em medicina humana ou veterinária, que contêm um com posto de formula geral I, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os ésteres dos pré-fármacos.

Para administrar por via oral utilizaram-se comprimidos ou cápsulas de gelatina contendo um éster de um pré-fármaco escolhido de preferência entre os compostos abrangidos pela férmula geral II, de preferência escolhidos entre os compostos incluídos no quadro 1 juntamente com diluentes como, por exemplo, a lactose, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose e/ou a glicins e lubrificantes como, por exemplo, a sílica, o tal co, 0 ácido esteárico ou os seus sais tais como o estearato de cálcio ou o de magnésio e/ou o polietilenoglicol; os comprimidos contêm também aglutinantes como, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, amidos como por exemplo, de milho, trigo, arroz ou araruta, a gelatina, a tragacanta, e metilcelulose, a carboximetilcelulose sédica e/ou a polivinilpirrolidona e eventualmente agentes de desagregação como por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal tal como o alginato de s^dio e/ou misturas efervescentes ou absorventes, agentes corantes, agentes aromatizantes ou agentes edulcorantes.

π

Para administrar por via parentêrica utilizam-se soluções para perfusão, de preferência, soluções aquosas isotõnicas ou suspensões que é possível preparar antes de utilizar, como, por exemplo, a partir de preparações liofilizadas que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, escolhido a partir do grupo constituído pelo sal de sódio, de potássio ou de arginina, individualmente ou em associação com um veículo como por exemplo manitol.

Estas composições podem esterilizar-se e/ou conter adju vantes, como por exemplo agentes conservantes, establlizantes, molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais que regulam a pressão osmótica e/ou tampões.

As composições farmacêuticas preparadas de acordo com a presente invenção que eventualmente podem conter outras substancias importantes sob o ponto de vista farmacológico, preparam-se utilizando técnicas conhecidas per se, como por exemplo técnicas convencionais de mistura, dissolução ou liofilização e contêm aproximadamente entre 0,1 e 100 /, especialmente aproximadamente entre 1 % e aproximadamente 50 % ou, no caso de liofilizados até 100 % do ingrediente activo.

Consoante o tipo de infecção e das condições do organismo infectado, a dose diária utilizada para o tratamento de um animal de sangue quente (homem ou outro animal) pesando aproxima damente 70 mg, está compreendida entre 125 mg e aproximadamente

g.

Quadro 2

Acção antibacteriana in vitro de um composto de fórmu la geral I ópticamente puro, sob a forma de um sal de sódio e de uma mistura estereoisómera conhecida e pre parada de acordo com a patente de invenção norte-americana número 4.272.437, exemplo 36.

Microrganismo	In vitro CIM (jig/ml)
5R,6S,1'	R isómero	Mistura estereo isómera
--------—,— -------— ----	—.——-------—	----—--.-
Staphylococcus aureus Smith	0,09	0,78
S. aureus 39/2 Pen⁺	0,09	6,25
S. aureus 2 MR	3,12	>25
S. aureus 2101 MR	o, 12	>^5
S. aureus 5^35 MR	0,19	3,12
S. epidermidis ATCC 12228	0,09	1,56
Streptococcus pyogenes ATCC 12384	0,022	0,39
S. salivarius ATCC 9758	0,022	0,19
S. faecalis ATCC 60 57	1,56	>25
S. faecalis 55	3,12	>25
S. faecium ATCC 8043	3,12	>25
Escherichia coli K 12	0,39	6,25
E. coli RÓK (TEM 1)	0,39	12,5
E. coli RP1 (TEM 2)	0,78	25
E. coli p453 (SHV-1)	0,39	6,25
E. coli R997 (HSM-1)	0,39	6,25
E. coli RGN238 (OXA-1)»	0,78	12,5
S. coli R4ó (0X7-2)	0,39	12,5

Quadro 2 (Continuação)

E. coli R57b (0ΧΛ-3)'*	0,39	6,25
E. coli B	0,39	6,25
3. coli E cef. R	0,78	>25
Salmonella typhi ATCC 11*028	0,39	6,25
Shigella flexneri ATCC II836	0,19	1,56
Klebsiella aerogenes 15223	0,39	3,12
K. aerogenes 1082 E cef. R	0,39	6,25
Enterobacter cloacae I32IE	0,39	3,12
E. cloacae p99 cef. R.	0,39	6,25
E. aerogenes F46	0,78	12,5
E. aerogenes 225	0,73	25
Citrobacter freundii ATCC 8090	0,39	3,12
C. freundii 4051 cef. R	6,25	>25
Serratla marcescens ATCC 2902	6,25	>25
Aclnetobacter calcoaceticus Bg 3	1,56	>25
A. calcolaceticus N 409	6,25	>25
Proteus mirabilis FI 7474	0,78	12,5
R.rettgeri ATCC 925	1,56	>25
R. morganii ATCC 25830	1,56	>25
R. vulgaris 51	0,39	6,25
Providencia stuartii Bs 60	3,12	>25
Rseudomonas aeruginosa 2593		>25
R. aeruginosa ATCC I966O	>25	>25

Qua

Eficácia terapêutica de um composto de fórmula geral I opticamente puro sob a forma de um sal de só dlo contra infecções experimentais no murganho e de um ester de um seu pró-fármaco representativo (composto 20).

Infecções

Terapêutica depois da infecção (horas) (mg/kg, dose cumulativa

0,21

6,7

MStaphylocoocus aurecs Smibh” 2 Escherichia coli G 0,5-1,5-6 ,1

Qua12

Quadro 4

Parâmetros farmacocinéticos de ésteres de pró-fárma cos representativos de um composto de fórmula geral

I em comparação com os ésteres correspondentes do

composto FCE 22101.	Comparação (FCE 22891)	Composto Comp.20	(1) Comparação (FCE 23761)
Parâmetro	Comp. 1
AUC i.v. do farmaco (2) mãe^k^' (pg.min/ml)	920	307	920	307
AUC os do pré-fár- maco	763	151	745	85
Biodisponibilidade oral (%) (3)	83	49	81	27
t 1/2 os f o(	7	6	7	9,5
(min) ((3		_____________	13

Composto 1: X=OCH_g, R=CH₂0C0CH₅

20: X=OCIL·, 5

R=-CH

2\ /CH-,

ΓΊ

V >) Na dose de 20 mg/kg no murganho

Nos compostos comparados X=OCQNH ní

5) Biodisponibilidade oral (%) = íéSÇ-222-EE2=ÍÉ™222 χ 100 (AUC iv) composto

Exemplo 1

() “ΐ 2^rc · f^ut il^dimet il s il il oxi-et íI^^Rd 2metoximetil-penem23-çarboxilato_de_alilo

Dissolveram-se (727 mg) de (3§ΐ 4R)-l-/^_l-(aliloxicarbonil)-l-(trifenilfosforaniliden)-metil „7-3-/”l(R)-terc.-butil-di. metilsililoxietilo„7-4-(argentotio)-azetidin-2-ona em 20 ml de acetonitrilo anidro e trataram-se com 110 jil de cloreto de metoxiacetilo. Agitou-se durante 10 minutos à temperatura ambien te depois do que se diluiu a mistura reaccional com acetato de etilo, se filtrou através de celite, se lavou com uma solução aquosa a 5% de carbonato de hidrogénio e sódio e depois duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio.

Evaporou-se o dissolvente no vazio depois do que se tra tou o resíduo com 150 ml de tolueno e se aqueceu à temperatura de refluxo durante 90 minutos.

Ooncentrou-se esta solução a pressão reduzida depois do que se cromatografou sobre gel de sílica de 230-400 mesh e utili. zando· como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo (80:20) e obteve-se 360 mg (rendimento: 87%) de um óleo amarelado.

IV (OHOl^) P 1785, 1700 cm¹

RMN (90 MHz, ODClj) / : 0,09 (6H,s)

0,89 (9H, s)

1,26 (3H, d, J=6,5 Hz)

3,39 (3H, s)

3,67 (1H, dd, J = ( 2 θ 7 Hz)

4,23 (1Η, m)

4,5-4,8 (4H, m)

5,0-5,5 (2H, m)

5,56 (1H, d, J <2Hz)

5,55-6,05 (1H, m).

Exemplo 2 (5R, 6s )-6-Z~ 1(R)-hid roxietil J⁷-2-metoximetil-penem-3-carboxilato de alilo

Sob agitação, tratou-se pela ordem indicada uma solução de (360 mg) de (5R, óSj-ó-Z^lÇRj-terc.-butil-dimetilsilil oxietil_7-2~metoximetil-penem-3-carboxilato de alilo em 6 ml de tetrahidrofurano anidro com 0,6 ml de ácido acético e 930 mg de cloreto de tetratutilamónio tri-hidratado.

Conservou-se a solução em repouso durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se ccncenfcrou até um pequeno volume e se fez uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizan do como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo (1:1). Obtiveram-se 250 mg do composto do título sob a forma de um pó Dranco.

UV (CHCl^J^ max 326 nm.

Exemplo 3 (5R? 6s)-6*/í(R)“hidroxietil 7-2-metoximetil-penem-3-carboxilato de alilo

X temperatura de -10°C tratou-se uma solução de 6,1 g

de (3S j^Rj-l-Z^l-CsliloxicarboniD-l-Ctrifenilfosforaniliden)-metil _7-3-Z~l(R)-hidroxietil_7-l+- (argentotio)-azetidin-2-ona em 250 ml de acetonitrilo anidro, com 1,2 ml de cloreto de metoxiacetilo depois do que se continuou a agitação durante 15 mi nutos à temperatura de 0°C. Adicionou-se acetato de etilo e fil trou-se a mistura resultante através de celite. Lavou-se a fase organica com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sé dio, secou-se sobre sulfato de sodio e concentrou-se. Fez-se uma cromatografia ra'pida do resíduo sobre gel de sílica de 230-^00 mesh e utilizou-se como agente de eluição misturas de hexano acetato de etilo, para se obter M-,2 g de (3S-4R)-1-/”1-aliloxicarbonil)-l-trifenilfosforaniliden)-metil _7-3-27i(r)-hidroxietil_7-í+-(metoxiacetiltio)-azetidin-2-ona, sob a forma de uma espuma amarelada.

Eissolveu-se o produto preparado antes em 250 ml de tolueno e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução e eliminou-se o dissolvente depois do que se purificou o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição misturas de ciclohexano/acetato de etilo. Obtiveram-se 2,5 g do produto do título sob a forma de um po branco.

IV (KBr)I) 1775, 1705 cm^-1

UV (EtOH),À/ max 326 nm.

Exemplo *+

Sal sédico do acido (5R ,6s)-6-Z'l(R)-hidroxietil_7-2-metoximetil-penem-3-carboxÍlico

Pela ordem indicada trataram-se 2,5 g de (5R,6s)-6*/~l—

(R)-hidroxietil_/-2-metoximetil-penem-3-carboxilato de alilo dissolvido em 60 ml de tetrahidrofurano anidro, com 1,05 ê de hexanoato de etilo e sódio, 300 mg de trifenilfosfina e 100 mg de tetrakis (trifenilfosfina)-paládio (0). Agitou-se durante 30 minutos depois do que, por cromatografia em camada fina, se verificou não existir mais material inicial.

Adicionaram-se 40 ml de eter dietílico e isolou-se o preci pitado por centrifugação. Dissolveu-se o material impuro em uma quantidade mínima de água e purificou-se por cromatografia de fase inversa (LiChroprep® RP C-18 MERCK) utilizando como agente de eluição água e depois água/acetona. Reuniram-se as fracções con tendo o produto e liofilizaram-se obtendo-se 1,8 g do composto do título sob a forma de um pó branco.

3,3δ, (3H, s)

3,91 (lH,dd, J=l,6 e 6,0 Hz)

4,25 (ÍH, m)

4,48 e 4,79 (2H, dois d, J=l4,0 Hz)

5,66 (ÍH, d, J=l,6 Hz)

Exemplo 5 (5R,65)-6-Z1(P)-hidroxietil_Z-2-metoximetil-penem-3-cg rboxilato de acetoximetilo

. boxílico em 3 ml de dimetilformamida anidra, com 145 mg de brometo de acetoximetilo, depois do que se agitou durante 2 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa a 2 % de carbonato de hidrogénio e sódio depois do que se lavou a fase orgânica duas vezes com uma solução satura <fe (fe clorato de sódio. Secou-se e concentrou-se no vazio. A adição de éter diisopropílico ao produto impuro, originou 220 mg de um precipitado branco que se separou por filtração e se secou.

2,12 (3H, s)

2,3 (lE,s largo, exch C~0)

3,39 (3H, s)

3,71 (1H, dd, J= (2 e 6,5 Hz)

4,17 (1H, ffi)

4,47 e 4,73 (2H, dois d, J=l6 Hz) 5,58 (1H, d J <2 Hz)

5,82 (2H, centro de £Bq)

Exemplo 6 (5R,6s)-6-Z~l(R)-hidroxietilo _M7-2-metoximetil-penem-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo- -dioxolen-4-il)-metilo

Tratou-se uma solução de 258 mg de sal sódico do ácido (5R,6s)-6-/”1(R)-hidroxietil_7-2-metoximetil-penem-3-csrboxílico em 3 ml de dimetilformamida anidra, com 180 mg de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilbrometo e agitou-se durante, 2 hoâ3.

ras à temperatura ambiente.

Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de acetato de eitil/água, lavou-se a fase organica duas vezes com água depois do que se secou e concentrou no vacuo.

tratamento do resíduo com éter diisopropílico originou 2*+0 mg de cristais brancos.

UV (chci₃)X msx 326 nm rv (IE)Ò 3^50, 1820, 1780, 1725, 1710 cm”¹

RMN (CDC1₃, 90 MHz) f) : 1,32 (3H,d, 6,5 Hz)

2,17 (3H,£)

2.37 (lH,s largo, exch. D.0)

3.38 (3E,£)

3,69 (lH,dd, < 2 e 6,5 Hz) ^,20 (1H, m) ¢,^+3 e ¢,70 (2H, dois d, J=l6 Hz) ¢,93 (2H,S)

5,6O (lH,d, J < 2 Hz).

Exemplo 7 (5R, 6ε) -6-/Ί (R) -hid rox iet il 37-2-metoximet il-penem-3- ca rboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-^il)-metilo

Fase A

A temperatura de 10°C adicionou-se, a uma solução agita da de 3,3 g de 3£, ¢13)-3-/^- 1 (R)-t rimetilsilíL oxi etil _7-^metoxiacetiltio-azetidin-2-ona em (35 ml) de tolueno anidro, 1,8 ml de trietilamina depois do que se adicionou, gota a gota, 2,7 g de

2âX cloreto de í5-metil-2-oxo-l,3-cioxolen-4-il)-metiloxalilo em 10 ml de tolueno. Agitou-se a solução resultante durante 15 mi nutos à temperatura ambiente depois do que se lavou com água com uma solução aquosa a 5 % de carbonato de hidrogénio e sodio e novamente com água. Secou-se sobre sulfato de sódio depois do que se concentrou a solução orgânica até um volume de 20 ml. Adicionou-se ml de trietilfosfito e aqueceu-se s solução h temperatura de refluxo durante 5 horas.

I “ Arrefeceu-se a mistura ate à temperatura ambiente depois do que se lavou três vezes com água e se secou sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente e uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano normsl/acetato de etilo, originou 2,9 g de (5P,6S)-6-Zl(R)“ -trimetilsililoxietil_7-2-metoximetil-penem-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo soo s forma de um óleo incolor.

Fase B

I —

Dissolveu-se o produto citado antes em l6o ml de etanol a 95 % θ adicionou-se 2 ml de ácido acético. Agitou-se.1 hora à. temperatura ambiente depois do que se concentrou a mistura no vácuo até à secagem. A adição de 5θ óe éter di-isopropílico originou 2,0 g de cristais brancos que se separaram por filtração e se secaram.

UV (CHClg)Xmax 326 nm

IP (KBr)3450, 1320, 1780, 1725, 1710, 1580 cm¹.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo esterificável, substancialmente ( 95) opticamente puros, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula geral

OP ^CO2^R2 na qual

P representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidroxi,

R₂ tem o significado definido antes para o símbolo R ou representa um grupo protector do radical carboxilo,

A representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral PPh^ na qual P tem o significado definido antes e Ph representa um grupo fenilo, e

Y representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, de se eliminar, eventualmente, os grupos protectores representados pelos símbolos P e R₂, citados antes, do composto resultante e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal ou vice-versa ou de se converter um composto de fórmula geral I ou um seu sal em um pró-fármaco sob a forma de um éster mediante tratamento com um composto de fórmula geral

R - X V na qual

R tem o significado definido antes, e „ 27

X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo mesiloxi, tosiloxi ou trifluorometano-sulfoniloxi.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao do 6-(1-hidroxietil)-2-metoxioximetil-penem-3-carboxilato de acetoximetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 6-(1-hidroxietil)-2-metoximetil-penem-3-carboxilato de (2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, caracterizado peio facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

Lisboa, 8 de Junho de 1988 O Agente Oficial da Propriedade Industrial