CS414991A3

CS414991A3 - Optically pure (5r, 6s, 1'r) configured 6-(1-hydroxyethyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylic acid, process of its preparation and a pharmaceutical comprising said acid

Info

Publication number: CS414991A3
Application number: CS914149A
Authority: CS
Inventors: Marco Alpegiani; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone; Franco Zarini; Costantino Della Bruna
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1992-06-17
Also published as: PT87679A; NO882528D0; GB8713515D0; CN1056420A; YU112188A; KR890000495A; FR2616434A1; IE881687L; DK313788A; IE61905B1; ATA146488A; SU1586517A3; CN1030079A; CS268197B2; EP0295100A1; US4952577A; CA1300604C; DE3851470D1; IL86640A0; IT1221792B

Description

-o 3»

Opticky čistá /5^65,1 *R/konfigurov: mát

TJ X) > o 7 hj 050 cr> 0 tn ; < xx 0 AD MÁLE JEVY co § N rs> 6—/4— ferdic <o cr> oo to £* methoxymethylpenem-3-karboxylová kyselina, způsob její pří-pravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká v podstatě ©pitičky čisté /více než 95%nebo 95%/ /5Rř6S,1*R/konfigurované 6-/1-ήγάΓοχγβ'^Ι/^-πιβΙΗοχγ.'-^θΐ^Ιρβηβιΐϊ-Β-ΙεΒ^οχγΙονβ kyseliny, která je antibakteriálním:činidlem vhodným pro ošetřování lidí i zvířat»

Dosavadní stav techniky •ísou již známa nejrůznější antibakteriální činidla pro o-šetřování lidí i zvířat» Avšak pro úpornost bakteriálních in-fekcí jsou hledána stále nová a nové antibakteriální činidlapro účinnější boj proti bakteriálním infekcím u lidí i zvířat.Vynález se právě týká takovéhoto nového prostředku.

Podstata vynálezu; Předmětem vynálezu jsou opticky čisté /5S,SS?1*H/konf £-gurované' 6-/1 -hydroxyethyl/-2-meth©xymethylpenem-3-karfro-3Qrlové kyseliny 'vzorce £

a jejich farmaceuticky vhodné . soli a estery» íyto sloučeninymohou být účinnou složkou farmaceutických prostředků spoluxs farmaceuticky vhodnými, nosiči nebo ředidly a jsou pak použi-telné jako antibakteriální činidla pro ošetřování infekč-ních onemocnění lidí i zvířat. Výrazem opticky čistý nebo v podstatě opticky čistý sezde vždy míní, že produkt v konfiguraci /5B,6S, 1'R/ tvoří a-lespoň 95> % v jakékoliv možné směsi stereoisomerů. Výrazem

sStířiWte^y;Kí.S*'jÍY “farmaceuticky vhodné soli“ se zde vždy míní netoxické soli,připravené převedením· kerboxylové skupiny na sůl působenímorganické nebo anorganické zásadye Výraz zahrnuje soli s alka-lickými kovy a s kovy alkalických zemin například soli drasel-né, sodné, hořečnaté a vápenaté a amoniové s amoniakem nebovhodnr**&rganická'Zrniny, jako jsou nižší alkylaminy, napříkladtriethylamin, hydroxy nižší alkylaminy, například 2-hydroxy—ethylamin, bis-/2-hydroxyethylamin nebo tris-/2-hydroxyethyl/-amin, zásadité alifatické estery karboxylových kyselin, na-příklad 2-diethylaminoethylester 4-aminobenzoové kyseliny·, niž-ší alkylenaminy, například 1 -ethylpiperidin, cykloalkylaminy,například dicyklohexylamin, benzylaminy, například· N,N*-di-benzylethylendiamin, dibenzylamin nebo N-benzylfenethylamin ne-bo bázické aminokyseliny, například erginin. Obzvláště výhod-nými., farmaceuticky vhodnými solemi sloučeniny obecného vzor-ce I jsou sodné, draselné a argininové solio

Výrazem "esterové prodrogy" se zde míní estery penem ker-boxylové kyseliny vzorce I, které se mohou štěpit za fysiolo-gických podmínek, za uvolňování mateřské sloučeniny in vivo*Obzvláště se výraz vztahuje na estery;, které se mohou absorbo-vat: z gastrointestinálního traktui po orálním podání a které sepak hydrolyzují v krevním oběhu specifickými sérovými esters-sami* Výhodné esterové prodrogy mají obecný vzorec II

kde znamená R a/ skupinu acyloxymethylovou nebo 1—/acyloxy/ethylovou,b/ skupinu benzoyloxymethylovou nebo 1-/benzoyloxy/ethylovoui buá nesubstituovanou nebo substituovanou; na kruhu volnou,methylovanou nebo acetylovanou hydroxyskupinou nebo amino-skupinou, c/ skupinu alkoxykarbonyloxymethylovou nebo 1-/alkoxykarbo—ny 1 oxy / e t hy 1 o v ou, d/ skupinu 3-ftalidylovou, - 3- e/ skupinu 2-oxo—1,3-dioxolan-4~ylovow, popřípadě substituo-vanoui alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 5, f/ skupinu /2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methylovou, popřípaděsubstituovanou skupinou fenylovou nebo alkylovou s 1 až 4atomy uhlíku v poloze 5, g/ skupinu obecného vzorceC^COgR*kde znamená R* alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebos rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu nebo h/ skupinu 2-oxotetrahydrofuren-5-ylovou popřípadě substituo-vanou· alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 4* Při definování symbolu R se podle odstavce a/ míní'výře-tem "ecyl” etlkanoylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku s pří-mým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkanoylová skupi-na? se 4 až 8 atomy uhlíku..

Obzvláště výhodnými esterovými prodrogami sloučeniny obec-ného vzorce X jsou sloučeniny, uvedené v následující tabulce X· _4 _

Tabulka I

R

1 λ 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 -5 CH2°FH3 0

CH O^OCH CH32 O /CH3CH OCOCH ' 3 2^ ^CH3 CH2°í0CH2“/Z) <řH-0fc0CH3 ch3o

CH2C02Et ch2co2c(ch3)3 23 24 25

Sloučenině podle vynálezu se může připrevovet následujícímzpůsobem:

i/ cyklizuje se sloučenině obecného vzorce IIICP

If V-DCH, (III) ccy* kde zněměná P buá etom vodíku nebo P*, přičemž P* zněměnáskupinu chránící h.ydroxyskupinu e R skupinu R , definovenouu obecného vzorce II nebo skupinu chránící kerboxyskupinu, f

ii/ cyklizuje se sloučenina obecného vzorce IV

(IV) kde znamená P a R^ shora definovanou skupinu a ¥ atomkyslíku nebo atom síry,

iii/ popřípadě se odstraní případné chránící skupiny Pw a R^ze získané sloučeniny a popřípadě se převádí získanásloučenina vzorce I na farmaceuticky/ vhodnou sůl nebo sezískaná sůl převádí na sloučeninu vzorce I nebo na odliš-now farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí součeninavzorce I nebo její sůl na farmaceuticky vhodný ester ja-kožto prodrogu zpracováním sloučeninou obecného vzorce V R - X /V/ kde R má shora uvedený význam a X znamená bud atom chlo-ru?, bromu nebo jodu nebo mesyloxyskupinu, trífluormethan-sulfonyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu.

Jakožto vhodné chránící skupiny PM pro hydroxylovou sku-pinu se; uvádějí skupina trimethylsilylová, terč,-butylďimethylsilylová, tetrehydropyranylová, allyloxykerbonylová nebo p-nitrobenzylexykarbonylová· Jestliže se R^ liší oá R, znamenáskupinu chránící karboxyskupinu, zvláště skupinu allylovou,p-nitrobenzylovou nebo p-methoxybenzylovou.

Podmínky pro odštěpování takových chránících skupin jsouo sobě známy· Cyklizace sloučeniny obecného vzorce III se pro-vádí zahříváním? v inertním organickém rozpouštědle, s výhodouv benzenu, toluenu nebo dioxanu při teplotě zpětného toku nebopři teplotě blízké teplotě zpětného toku.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce IV se provádí zpra-cování ar. trimethylfoefitem nebo triethylfosfitem: v inertním or*-ganickém rozpouštědle, jako je chloroform, benzen, toluen, xy-len nebo ďioxen. Podmínky takové eyklizace, které závisí natom, zda znamená Y atom kyslíku nebo atom síry, jsou o soběznámy a jsou podrobně popsány v publikaci C. Bat-tistini akol., Tetrahedron Letfc. 25, 2595 /1984/ a A, Yoshida a kol.,Chem. Pharm. Bull, 31, 768 /1983/ a v odkazech, uvedenýchv těchto publikacích. Reakce sloučeniny .vzorce I nebojejí soli se sloučeninou obecného vzorce V se provádí v i-nertním organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylforma- midu, v tetrahydrofuranu, v1 N-methylpyrrolidonunebo vzdi—methylsulioxidu, při teplotě -10 °C až +40 GC, s výhodou přiteplotě 0 až 25 0C, popřípadě v přítomnosti zásady, jako jenapříklad hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, tri-ethylamin nebo pyridin»

Meziprodukty obecného vzorce III a IV se mohou za použi-tí následujících'! ezetidinonových prekursorů obecného vzorceVI, VII, VIII ' .

OP* ΰ a SAg

/VII/

/VIII/ kde P* a R2 mají shora uvedený význam a kde znamená L uvol-ňovanou skupinu^ s výhodou acetoxyskupinu, benzyloxyskupiKU:,fenylsulfonylovou skupinu nebo atom chloru, získat o sobě zná-mým zpsůobemi. Tyto způsoby přípravy znázorňuje následujícíschéma:

21 0.

Sloučeniny obecného vzorce V, VI, VII, VIII jsou o soběznámy nebo se mohou připravit ze známých sloučenin o sobě zná-mými způsoby.

Sloučenina vzorce I a její fsrmeceuticky vhodné soli jsouvýhodné pro svoji vysokou antibakteriální účinnost proti gram-pozitivním i gram-negativním bakteriím, spojenou s dobrými farmekokinetickými vlastnostmi při podávání lidem i zvířetům, sevcům. Se zřetelem na tyto vlastnosti a na zanedbatelnou toxici-tu se může dosáhnout excelentního terapeutického indexu při o-šetřování infekčních onemocnění způsobených shora uvedenýmimikroorganismy.

Zjistilo se, že optické čistota 6-/1*-hydroxyethyl/2-methoxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny a jejích derivátů,daná podílem /5R,6S,1*R/konfigurovaného isomeru, obsaženémuv isomerní směsi, má významný vliv na účinnosti, šíři spektraa chemoenzymatickou stabilitu produktu. Tak sodná sůl slou-čeniny vzorce I, ve srovnání s komplexní směsí recemickýchstereoisomerů, chráněnou Fmerickým patentovým spisem číslo4 272437,/připravénou způsobem podle příkladu 36/ vykazuje <» <, WííW MííúC M Vii i 4 - 10 - in vitro účinnost zvýšenou o faktor 8 až 30 v závislosti nazkoušeném kmenu /tabulka II/. Kromě toho ve srovnání se sho-ra popsanou směsí, čistá sloučenina vzorce I s konfigurací/5R, 6S,1 R/* připravená shora popsaným způsobem, vykazuje vyš-ší stabilitu proti bakteriálním laktemasám a renálnjndehydro-peptidésám a značně zlepšenou chemickou stálost v čelem obo-ru hodnot pH. Tyto poznatky jsou potvrzeny při zkouškách invivo /tabulka III/j zcela jasně sodná sůl sloučeniny vzorceI vykazuje- vynikající účinnost při boji a ošetřování experi-mentálních infekcí, způsobených gram-positivními a gram-nega-tivními bakteriemi v případě myší za těchže experimentálníchpodmínek, za kterých směsi podle stavu techniky nevykazujížádnou: terapeutickou užitečnou antimikrobiální účinnost. Při analýze a srovnávání obou produktů se zjistilo, žesměsi.známé ze stavu techniky obsahují /5R,6S,1*R/ konfiguro-vaný epimer v tak nepatrném množství, že je NMR těžko zjisti-telný. Tento poznatek je v souhlasu s výsledky uvedenými proepimerní směs podobného penem, získaného stejnými autory,stejným způsobem: Y. lieda, A. Martel, J.-Ρτ Iferis, B.Belleau aB. Menarď, Can. J. C^em. 60, 904, 1982. ^akožto hlavní složka:produktu podle vynálezu zjištěn 5,6-cis-l *R'. racemáte, to zna-mená ekvimolární množství 5R,6E, 1*Ra 5S,6S,1*S enantiomerů.

Sloučeniny obecného vzorce II, kterými jsou esterové pro-drogy/sloučeniny. vzorce I, mají výhodu velmi příznivé biolo-gické dostupnosti při orálním podání. Jejich zvýšená absorpcev gastrointestinálním traktu, spojená s dobrými farmakokine-tickými vlastnostmi sloučeniny vzorce I, uvolňované, in vi-vo, vede k vyšší a značně prodlouženější koncentraci v plasměve srovnání s jinými penemesterovými prodrogami, napříklads nejbližší sloučeninou tohoto tpyu FCE 22891 /G. Franc esc hi.a kol., J. Antibiotica 36:, 938, 1983/. To je zřejmé z tabulky/4, kde je sloučenina číslo 1 a číslo 20 podle vynálezu porov-návána s odpovídající esterovou prodrogou FCE 22101 a zvláštěs FCE 22891 a FCE 23761.

Vynález se také /týká farmaceutických prostředků pro hu-mánní a veterinární použití,obsahujících sloučeninu vzorce I, )vfj její farmaceuticky vhodné soli a prodrogové estery.

Pro orální podání se používá tablet nebo želatinovýchikapslí, které obsahují prodrogový ester, s výhodou volenýze souboru zahrnujícího sloučeniny obecného vzorce II zvláště;sloučeninu vzorce II, uvedenou v tabulce I, spolu s ředidlyjako je například laktose, dextrosa, sacharosa, mannitol, sor-bitol celulóza ε/nebo glycin a s mazadly, jako je napříkladoxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jakoje stearát. hořečnatý a vápenatý a/nebo pólyethylenglykol$láfrlety mohou obsahovat také pojidla, jako je například kře-mičitan hořečnato hlinitý, škroby, například škrob kukuřičný,pšničný, rýžový nebo kořene srdečného, želatinu, trgekantfe,methyle elulo zuj, karboxymethylcelulozu sodnou a/nebo póly vinyl-pyrrolidon a popřípadě rozptylovací přísady, například škroby,agar, alginovou kyselinu a její soli, například alginát sodný,a/nebo šumivé směsi nebo adsorbenty, barviva, ochucovací pro-átředky· nebo sladidla.

Pro parenterální podání se používá infuzníeh roztoků, s vý-hodou isotonických vodných roztoků nebo suspenzí, pokud; jsoupřed podáním přepravitelné například z lyofilizovaných prepa-rátů, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceutic-ky vhodnou sůl, s výhodou ze souboru zahrnujícího sůl sodnou,draselnou nebo argininovow, které mohou být obsaženy samotnénebo spolu s nosiči, jako je například mannitol. ^ekové prostředky se mohou sterilovat- a/nebo mohou ob-sahovat pomocné přísadý, jako konservační přísady, stabilizá-tory, smáčedle a/nebo emulgátory, sol#bilizátory, soli pro ří-zení osmotickéh© tlaku a/nebo pufry.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které mohou obsa-hovat popřípadě jiné farmakologicky hodnotné látky, se připra-vují o sobě známými způsoby', například běžným míšením, roz-pouštěním nebo lyofilizací a obsahují přibližně hmotnostně 0,1e2 100 zvláště 1 až 50 % a v případě lyofilizátu až 100¾úč;inné látky. V závislosti na typu infekce a stavu napadenéhoorganismu je denní dávka pro teplokrevné /lidi i zvířata/ ohmotnostii 70 kg 125 mg až přibližně 5 g· 1 ' 1 1 !S'' Vil<4í!$ÍMfe2s\. 'iin&fk - 12 -

T-abůlke II

Antibekteriiální. účinnost, in vitro čisté sloučeniny vzorce Isodné soli 8 známé stereomerní směsi, připravené podle emeric-kého patentového spisu číslo 4 272437, príkled 36

Xn vitro MIC fyue/nl)

Mikroorgenismus 5R,65,i*R íaoaer stereoisomerní Stacphylococcua aureua Salth 0,09 0,78 S. «ureu* 39/2 Pen 0,09 6,25 S. aureua 2 KR 3.12 » >25 S. aureu» 2101 KR 3,12 >25 S. aureua 5635 XR 0,19 3,12 f 5. epideraidia ATCC 12228 0.09 f 1,56 Streptococcua pyogenes ATCC 12384 0.022 1 0,39 S. aalivariu» ATCC 9758 0.022 0,19 S. faecalia ATCC 6057 1.56 >25 S. faecalia 55 3,12 > 25 S. faeciua ATCC 8043 3,12 > 25 Eacherichia coli K 12 0.39 i 6,25 E. coli R6K (TEM 1) 0,39 1. 12,5 • E. coli RP1 (TEM 2) 0,76 25 E. coli p453 (SHV-1) 0,39 6,25 E. coli R997 (KSX-1) 0*39 t 6,25 E. coli R5N238 (0XA-1) 0,78 12,5 E. coli R46 (OXA-2) 0,39 12,5 E. coli R57b (OXA-3) 0,39 6,25 E. coli B 0,39 6,25 E. coli B cef. R 0,78 > 25 Salmonella typhi ATCC 14028 0,39 6.25 1 Shigella flexneri ATCC 11836 0,.19 1;56 13

Tebulke II /pokračování/

Xlebsiella aerogenes 1522E 0.39 j 3,12 X. Aerogenes 1082 E cef. R Oj 39 6^25 Enterobaeter cloacae 1321E 0,39 3,12 E. cloacae PS9 cef. R. 0,39 6,25 E. aerogenes F46 0,78 12,5 E. aerogenes 225 0.78 1 25 Citrobacter freundii ATCC 8090 0,39 3,12 C. freundii 4051 cef. R 6.25 1 > 25 Serratia narcescens ATCC 2902 6.25 < > 25 Acinetobacter calcoaceticus Bg 3 1.56 1 > 25 A. calcolaceticus N 409 6,25 >25 Próteus eirabilis FI 7474 0.78 ( 12,5 P. rettgeri ATCC 925 1.56 1 > 25 P. eorganii ATCC 25B30 lj56 ' > 25 P. vulgaxís 51 0.39 ( 6,25 Providencia stuartii Bs 60 3.12 / >25 Pseudomcnas aeruginosa 2598 > 25 >25 P. aeruginosa ATCC 196SO > 25 > 25

Tebulke III

Terapeutická účinnost opticky čisté sloučeniny vzorce I, sodnésoli e jejího representetivního proďrogového esteru /sloučenině20/ se zřetelem ne experimentální infekci myší

Infekce Terepie po infekci' ft. ED^0 /mg/kg, kumule- tivní dávkesodná sůl /e/ ester S. eureus Smith 2 0,21 — Escherichie coli G. 0,5 -1,5-6 6,7 13,1 e/ subkutenní podáníb/ orální podání

Í >‘-Í X ' 1 .. , X<L tHií)i ,Uiix< i,s - 14 -

Tabulka IV

Farmakologieké vlastnosti representativních prodrogových esterůsloučeniny vzorce I ve srovnání s odpovídajícími estery FCE 22101;

Farametr Slouče-nina 1 Sloučenina 1 1 srovnává cí (FCE 22891) Slouče-nina 20 srovnávací (FCE 23761) auc i.v. 'mateřské drc- 920 307 920 307 y /2/ 941* auc · proSrogy. 763 151 745 85 % orální biolo- (3) gické dostupnosti 83 49 81 27 •tií o« í (oin) t β 7 6 7 13 9.5 i)

Sloučenina i: x«och3, " 20: X-OCH , *’ · «9 F«CH OCOCH2 3

Srovnávací sloučenina má x«oconh„’ · ' 2 2/ při 20 mg/fcg v případě myši 3/ % orální biologické uuc o») prodrou dostupnosti (auc ív) dníga.

Vynález objesňují, nijek vásk neomezují následujícípříklady praktického provedení· 15 - Příklady provedení vynálezu;

Příklad J

Allyl-/5Rt&S/-6-/ 1 /R/-t erc. -butyldime thylsilyloxyethyl__7-2 -me t hoxyme thy 1 p en em-3 -karb oxy 1 át

Rozpustí se; /3S,4R/-1-/"1-/allyloxykarbonyl/-1-/trifenyl-f osf oraný liden/methy l_7-3-/"l /R/-terc„-butyldime thylsilyloxy-ethyl__7-4-/argentothio/azetidin-2-on /727 mg/ v suchém CH^CK/20 ml/ a zpracovává se? methoxyaeetylchloridem /110 yul/. Míchá se po dobu 10 minut při reakční teplotě a pak se? re-akční směs zředí ethylacetátem, zfiltruje se přes celit, /ob-chodní označení/ promyje se? 5% roztokem hydrogenuhličitanusodného? a dvakrát solankou?. Po odpaření rozpouštědla ve vakuuzbytek vyjme do toluenu; /150 ml/ a udržuje se na teplotě zpět-ného toku po dobu 90 minut. Roztok se pak zkoncentruje za sní-ženého tlaku; a chromátogrefuje se /silikagel 230 až 400 mesh,otvor síta 61 až 38 mikrometrů; jakožto eluční činidlo systémcyklohexan - ethylacetát 80/20/, čímž se získá žádaný produktve formě žlutavého oleje /360 mg, 87'% teorie/. IR/CHCI./ ý 1785, 1700 cm"1 NMR /90 MHz, CDC1-/ J" : 0,09 /6H, s/, 0,89 /9H, s/, 1,26 /3&,a, ď=6,5 Hz/, 3,39 /3H, s/, 3,67 /1H,dd, JT =<2 a 7 Hz/, 4,21 /1H, m/, .4,-5 — 4,® /4H, m/5y0 — 5,5 /2H, m/,5,565 /1H., d, J<2Hz/, 5,55 - 6,05/1H, m/ se Příklad 2

Allyl-/5H,6S/-6-/"í/R/-hydřoxyethyl__7-2-methoxymethylpenem- 3-karboxylát

Roztok allyl-/5R,6S/-6-/"'1/R/-terc .-butyldimethylsilyl-oxyethyl__7-2~methoxymethylpenem-3-karboxylátu /360 mg/ v su-chém tetrahydrofuranu? /6 ml/ se postupně zpracuje kyselinouoctovou /0,6 ml/ a trihydrátem tetrabutylamoniumfluoridu/930 mg/ za míchání. Roztok se nechá stát přes noc při tep- ř'řVA iV?k®& Hs! 'a v Λ <,!'* Á - 1ČB - lotě místnosti, pak se zkoncentruje na malý objem a chromato-grafuje se na silikagelu./za použití jakožto elučního činidlasystému cyklohexan/ethylacetát 1/1/, čímž se získá žádanýprodukt ve formě bílého prášku; /250 mg/. U> /CHC13/ Λ max 326 nm Příklad 3

Allyl-/5R,6S/-6-/“l /R/hydroxyethyl_7-methoxymethylpenem-»3-ker boxy lát;

Roztok /3S,4R/-1 -/-1 -/allyloxykarbonyl/-1 -/trifenvlfosfo-ranyliden/methyl__7-3-/"*1 /S/hydroxyethyl__7-4-/argentothio/aze-tidin-2-onu /65,1 g/ v suchém acetonitrilu /250 ml/ se? při tep—lotě? -10 °C zpracovává methoxyacetylchloridém /1,2 ml/ř v mí-chání se pokračuje, po dobu 15 minut při teplotě 0 °C. Přidá,se ethylacetát a získaná směs se 2filtruje přes celit· Orga-nické fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se· Bleskovouchromatografií zbytku; /silikagel 230 až 400 mesh - 63 až 33mikrometrů, eluční prostředek systém hexan: ethylacetát/ sezíská//3S,4R/-1-/~1-/allyloxykarbonyl/-!-/trifenylfosforaný-lide®/methyl_7—3-/”l /H/hydroxyethyl_7-4-/methoxyac etylthio/ -azetidin-2-on ve formě žlutavé pěny /4*2'g/· Tento připrave:-ný produkt se rozpustí v toluenu /250 ml/ a vaří se pod zpět-ným chladičem po dobu dvou hodin. Zbytek se po ochlazení apo odstranění rozpouštědla čistí chromatografií na silikagelu/eluční prostředek systém cyklohexan :· ethylacetát/ a tak sezíská žádaný produkt ve formě bílého prášku?/2,5 g/· IR /KBr/ 1775, 1705 cm’1 W /EtOH/xí max. 3265 nm Příklad 4 /5R,6S/-6-/’l/R/-hydroxyethyl__7-2-methoxymethylpenem-3-kar-boxylová kyselina, sodná sůl - 17 -

Allyl-/5R,6S/-6-/ 1 /R/hydroxyethyl_7-2-methoxymethylpenem 3-karboxylát /2,5 g/, rozpuštěný v suchém tetrahydrofuramu/60 ml/ se postupně zpracovává natriumethylhexanoétem /1,05g/, trifenylfosfinem /300 mg/ a tetrakisp/trifenylfosfin/-palladiem /0/ /100 mg/. Míchá se ještě po dobu 30 minut, na-čež TLC monitorování vykazuje, Že směs již neobsahuje žádnou-výchozí látku. Přidá se diethylether /40 ml/ a sraženina seizoluje odstředěním. Surový materiál se rozpustí v minimál-ním množství vody a čistí se reverzní fázovou ehrometogrefií

B /LiChroprep RP C-18 Merck, voda a pak systém voda - ecetonjakožto elučni činidlo/ seLshromáždí produkt obsahující frak-ce a suší se vymrežovéním, čímž se získá žádaný produkt veformě bílého prášku /1,8 g/. IR /KBr/ V 1755, 1600, 1575 cm"1 UV /¾0/> max 258 nm / € = 4044/, max 306 nm / £ =6076/ KMR /200 MHz, DgO/jT :1 ,30 /30, d, J=6,3 Hz/, 3,38 /30, s/,3,91 /10, dd, J=1,6 a 6,0 Hz/, 4,25/10, m/, 4,48 a 4,79/20, dvě d, J= 14,0 Hz/, 5,66 /1H, d, J=1 ,6 Hz/ Příklad 5

ActetjOxymethyl-/5R,6B/-6-/"Í/R/-hydroxyethyl_7-2-methoxymethyl- penem-3-karboxylét

Zpracovává se sodné sůl /5R,6S/-6-/~1 /R/hydroxyethyl_7-2methoxymethylpenem-3-ksrboxylové kyseliny /258' mg/ v suchém'dimethylformamidu /3 ml/ acetoxymethylbromidem /145 mg/ přigeplotě 0 °G a pak se míchá po dobu dvou hodin při teplotěmístnosti. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 2% roztok vod-ný hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se promyje dva-krát solankou, pak se; vysuší a zkoncentruje ve vakuu. Do su-rového produktu se přidá diisopropylether, čímž se získá bí-lá sraženina, které se odfiltruje a usuší, 220 mg. IR /KBr/\) 3590, 1780, 1765, 1715, 1580 cm"1 WT /0Η013/Λ max 327 nm a&MWtótó$Kírhí!';,í.Íii ) *! '& lí jXí.L* .1 ljl ·ί — 18 — WR /CDCl^, 90 MHz/: 1,33 /3®, d, J=6,5 Hz/, 2,12 /3®, s/, 2,3 /1®, bs, D2O/, 3,39 /3®, s/} 3,71/1H, dď, J=<2 a 6,5 Hz/, 4,177/1®, m/,4,47 a 4,73 /2®, dvě d, J=16 Hz/, 5,5®/1H, d, J<2Hz/, 5,82 /2®, centrum ABq/ Příklad 6? /5-Methy1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl-/5R, 6S/-g-/~i/R/-hydi~roxyethyl_Z-2-methoxymethylpenem-3-karboxylát

Roztok /5'R, 6S/-6-/”l /R/hydroxyethyl^-2 -methoxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny ve formě sodné soli /258 mg/ v suchémdimethylfořmemidu /3 ml/ se; zpracovává /5-methyl-2-oxo-l,3—ďioxoleřt-4-yl/methylbromidem /180 mg/ a míchá se při teplotěmostnosti po dobu dvou hodin· Reakční směs se slije do směsiethylacetétu a vody, organická fáze se promyje dvakrát vodou,pak se vysuší a zkoncentruje se ve vkuu. Zbytek se zpracuje,diisopropyletherem, čímž se získají bílé krystaly /240 mg/· W /CHClj/X. max 326 nm IR/Kffir/9 3450, 1820, 1780, 1725, 1710 cm”1 HO /CDei-y, 90 Í 1,32 /3®, d, 6,5 Bs/, 2,17 /3®, S/, 2,37 /1®, bs, D20/, 3,38 /3H, S/, 3,69 /1®, dď,<2 a 6,5 Hz/, 4,20 /1®,m/, 4,43 a 4,70 /2®, dvě ď, J = 16? Hz/,4,93/2®, S/, 5,60 /1®, ď, 2 Hz·/ Příklad 7 /2-MéthyI-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-yl/methyl-/SR,6S/-6?-/ 1/R/- hydroxyethyl__7-2-methoxymethylpenem~3*karboxylát

Stupeň A

Do míchaného roztoku /3S,4R/-3-/~1 /R/-trimethylsilyloxy-ethyl 7-4-methoxyacetylthioazetidin-2-onu /3,3 g/ v suchémtoluenu /35 ml/ o teplotě 10 °C se přidá triethylamin /1,8 ml/a pak po kapkách /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolera-4-yl/methyloxa- 19 - lylchloriď /2,7 g/ v toluenu /10 ml/. Získaný roztok se míchápo dobu 15 minut při teplotě místnosti, psk se prowyje vodou,5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou.

Po vysušení síranem sodným, se organický roztok zkoncentrujena objem 20 ml. Přidá se .triethylfosfit /4 ml/ a roztok se va-ří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs se pak ochladína teplotu mísnosti, potom se promyje třikrát vodou a pak sevysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla a chřomatogra-fií zbytku na silikagelu /jakožto elučního prostředku použitosystému n-hexan - ethylacetát/ se získá /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl-/5.R,6S/-6-/’*1 /E/-trimethylsilyloxyethyl_7-2-methoxymethyl-penem-3-karboxylát ve formě bezbarvého oleje/2,9 g/.

Stupeň B

Shora uvedený produkt se rozpustí v 95% ethanolu /160 ml/a přidá se kyselina octová /2 ml/. Míchá se po dobu jedné ho-diny při teplotě místnosti a pak se směs zkoncentruje ve va-kuu. k suchu. Přidáním diisopropyletheru /50 ml/ se získajíbílé krystaly, které se odfiltrují a vysuší /2,0 g/. W /CSCl-j/A m8X 326 mm

Průmyslová využitelnost

Opticky čistá /5K,6S,1 ^/konfigurovaná 6-/1-hydroxy-ethyl/-2-methoxymethylpenem--3-karboxylová kyseliny, její far-maceuticky vhodné soli a esterové prodrogy je účinným pro-středkem proti gram-positivním a gram-negativním bakteriím,při ošetřování lidí a savců.

Claims

Opticky čistá /5R,6S?1 R/konfigurovaná6—/l—hydroxy—ethyl/-2-methoxymethylpenem-3-karboxylové kyselina vzorce I

CH^ - och3 COOH a její farmaceuticky vhodné soli a esterové prodrogy.
2. Opticky čistá /5Rt6S,1'R/konfigurovaná 6-/1-hydroxy-ethyl/-2-methoxymethylpenem-3-karboxylová kyselina podle ná-roku 1 vzorce I ve formě sodné nebo draselné soli.
3. Opticky čistá /5-R,6S,1 *R/konfigurovaná 6-/1-hydroxy-ethyl/-2-methoxymethylpenem-3-karboxylová kyselina podle ná-roku 1 vzorce I ve formě soli s alkylenaminem ss 1 až 4 sto-ny uhlíku v alkylenovém podílu, s alkylaminem s 1 až 4 atomy/uhlíku v alkylovém podílu, s benzylaminem, s hydroxyalkylami-nem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ve formě zása*-ditého alifatického esteru karboxylové kyseliny nebo báziokéaminokyseliny.
4. Opticky čistá /5R,6S,1'^konfigurovaná 6-/1-hydroxy-ethyl/-2-methoxymethylpenem-3-karboxylová kyselina podle ná-roku t vzoree I ve formě argininové soli.
5. Opticky čistá /5R,6S, 1*R/konfigurovaná 6-/1-hydroxy-ethyl/-2-methoxymethylpenem-3-karboxylová kyselina ve formě

kďe znamená R - 21 a/ skupinu ecyloxymethylovou nebo 1-/acyloxy/ethylovou, b/ skupinu benzoyloxymethylovou nebo 1-/benzoyloxy/ethylovoupopřípadě substituovanou v kruhu volnou, methylovanou neboacetylovanou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, e/ skupinu alkoxykarbonyloxymethylovou nebo 1-/alkoxykarbonyl-oxy/ethylovou, d/ skupinu 3-ftalidylovou, e/ skupinu 2-oxo-1,3-dioxolan-4-ylovou popřípedě substituovanoualkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v poloze 5, f/ skupinu /2-oxo-1,3-dioxolen:-4-yl/methylovou popřípadě sub-stituovanou. skupinou fenylóvou nebo alkylovou skupinou s 1až 4 atomy uhlíku v poloze 5, g/ skupinu obecného vzorceCHgCOgS* kde znamená R* alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětve-ným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,nebo h/ skupinu 2-oxotefrehydrofuran-5-ylovou popřípadě substituo-vanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 4· S. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce XI, kde zna-mená R skupinu pivaloy^/methylovou, propionyloxymethylovou,cyklohexylaeetoxymethylovou, eyklohexankarboxymethylovou, ďi-propylaeet-oxymethylovou, 1 -/aceítoxy/ethylovou, 1-/cyklohexyΙ-βο estoxy/ethylovou, 1-/1-acetylsalicyloxy/ethylovo®, methoxy--karbonyloxymethylovou, ethoxykarbonyloxymethylovou, isopropo-xykerbonyloxymethylovou, cyklohexylmethoxykarbonyloxymethylo-vou, 1-/methoxykarbonyloxy/ethylovou, 1-/ethoxykarbonyloxy/-ethylovou, 1-/bornyloxykarbonyloxy/ethylovou, 3-ftalidylovou,2-oxo-1,3-dioxolan-4-ylovou, /5-methyl-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-yl/methylovou, ethoxykarbonylmethylovou, terč,-butoxykarbony1-methylovou, /5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methylovou,/2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methylovou nebo 2-oxotetrahydro-furan-5-ylovou. ' 'V.

- 22 Τ» Sloučenin© podle nároku 1 vzorce X, kterou je auetoxy.-methyl-6-/1 -hydroxyethyl/-2-methoxymethylpenem>-3“karboxylátnebo /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methy1-6-/1 -hydroxy-ethyl/-2-methoxymethylpenem—3-ksrboxylát. 8* Způsob přípravy opticky čisté /5R,6S,1*R/konfigurováné 6-/1 -hyďroxyethyl/-2-methoxymethylpenea-3-karboxylové kyseliny-podle nároku? 1 vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebojejího prodřogového esteru;, vyznačující "setím, že i/ cyklizuje se sloučenina obecného vzorce IIIOp’

/111/ P* buď atom vodíku nebo skupinu Ptt, kde p" znamenáskupinu chránící hydroxyskupinu abU& skupinu R, jak uvedeno v nároku 5, nebo skupi-nu chránící karboxyskupinu, nebo se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV

/IV/ kde P* a R2 mají shora uvedený význam a Ykyslíku nebo atom síry a znamená atom iii/ popřípadě se odstraňují případně chránící skupiny P ar2 ze získané sloučeniny a popřípadě se získaná slouče-nina vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou,sůl nebo se získaná sůl převádí na sloučeninu vzorce I - 23 - nebo se převádí ns odlišnou, farmaceuticky vhodnou sůl,nebo se získaná sloučenina vzorce I nebo její sůl převá-dí na farmaceuticky vhodnou esterovou prodrogu; zpracová-ním sloučeninou obecného vzorce Y R - X /7/ kde R má shora uvedený význam a kde znamená X buá atomchloru, bromu nebo jodw nebo mesyloxyskupinu, tosyloxy-skupinw nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu»’
9. Farmaceutický prostředek účinný pro bakteriálním infek-cím působeným gram-positivními a gram-negativními bakteriemi,vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnoulátku sloučeninu podle nároku 1 vzorce I a farmaceuticky vhod-ný nosič nebo farmaceuticky vhodné ředidlo»
10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 jakožto an-tibakteriálního činidla. 11» Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vzorce I,v„y značu jící se tím, Že se v podstatě postu-puje podle příkladu 1r 2 a 4, příkladu 3 a 4 nebo podle kte-réhokoliv z příkladů 4 až 7»