KR100530478B1 - 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 - Google Patents
카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식 I로 표시되는 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
화학식 I
각 부호는 명세서에서 전술한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염은 경구 투여시 소화관에서의 흡수성이 우수하고, 광범위한 미생물에 대해 충분한 항균 활성을 나타내기 때문에, 감염증, 특히 세균성 감염증의 예방 및 치료용 제제로서 대단히 유용하다. 감염증의 예방 및 치료용 제제는, 인간을 비롯한 온혈 동물(예, 개, 고양이, 소, 말, 래트, 마우스 등)에서 세균에 의해 유발된 질병(예, 화농성 질병, 호흡기 감염증, 담도 감염증, 요로 감염증 등)의 예방 및 치료제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 세균 감염증의 예방 및 치료제로서 유용한 신규 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 충분한 항균 활성을 보유하고 경구 흡수되는 신규 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염; 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 경구용 항균제와; 상기 카르바페넴 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
감염증을 치료하기 위한 제제로서 카르바페넴 골격을 갖는 다수의 화합물이 발견되었으며, 이중 항균 활성이 우수한 일부 카르바페넴 화합물은 실용화되었거나 또는 실용화를 위해 개발중이다. 예를 들어, 하기 화학식 A로 표시되는 카르바페넴 화합물은 실용화되어 임상에서 사용되고 있다.
이 카르바페넴 화합물은 광범위한 항균 범위 및 강력한 항균 활성을 보유하며, 종래 카르바페넴 화합물의 단점이라 여겨졌던 신장 데히드로펩티다제에 대한 불안정성이 없다. 이 화합물의 우수한 특성은 안정화제를 병용하지 않고 단독으로 투여할 수 있다는 것이다.
그러나, 이들 카르바페넴 화합물은 소화관에서 잘 흡수되지 않아서, 이 화합물의 임상 투여 경로는 주사 경로로만 제한된다. 경구제는 주사제와 비교하여 투여하기 쉽고 편리하며, 임상에서의 유용성이 크다. 따라서, 강력한 항균 활성 및 광범위한 항균 범위를 보유하고, 소화관에서 흡수가 잘되는 경구 투여용 카르바페넴 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 제1 목적은 항균 활성이 우수하고 소화관에서 잘 흡수되는 카르바페넴 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 상기 카르바페넴 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 목적은 카르바페넴 화합물의 제조용으로 적절한 중간체를 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 전술한 목적을 달성하고자 집중적인 연구를 수행하여, 하기 화학식 I의 신규 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염이 소화관에서 잘 흡수되고, 충분히 강력한 항균 활성을 보유하며, 경구용 항균제로서 대단히 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음 (1) 내지 (10)을 제공한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 체내에서 가수분해 가능한 변형기이며;
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 저급 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 고리형 아미노를 형성한다.
(2) R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 체내에서 가수분해 가능한 변형기이며, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 저급 알킬인 상기 (1)에 기재된 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
(3) R2는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸이고, R3 및 R4는 각각 메틸인 상기 (1)에 기재된 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
(4) R1은 피발로일옥시메틸이고, R2는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸인 상기 (1)에 기재된 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
(5) R1 및 R2는 각각 피발로일옥시메틸인 상기 (1)에 기재된 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
(6) 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-메틸에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피페리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-아제티디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 구성된 군에서 선택된 상기 (1)에 기재된 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염.
(7) 화학식 I로 표시되는 상기 (1)에 기재된 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 활성 성분으로서 함유하는 항균제.
(8) 경구 투여용인 상기 (7)에 기재된 항균제.
(9) 하기 화학식 II의 카르바페넴 화합물 및 이의 염.
상기 식에서,
R2는 체내에서 가수분해 가능한 변형기이고;
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각은 저급 알킬이거나; 또는
R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 고리형 아미노를 형성하며;
R5는 수소 원자 또는 카르복실 보호기이다.
(10) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 및
나트륨(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 구성된 군에서 선택된 상기 (9)에 기재된 카르바페넴 화합물 및 이의 염.
본 명세서에 사용된 각 용어는 하기에 설명되어 있다.
R1 및 R2에서 체내에서 가수분해 가능한 변형기는 장관 또는 혈액에서 가수분해되는 것이 바람직하고, 예컨대 임의로 치환된 아릴(예, 페닐, 톨릴, 크실릴, 인다닐 등), 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬, 프탈리딜, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 등이 있다. 특히, 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸이 바람직하다.
임의로 치환된 아릴은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 치환기의 예로는 메틸, 에틸 등과 같은 C1-C4알킬을 포함한다.
1-알카노일옥시알킬 중 알카노일 부분의 탄소 원자 수는 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 7이며, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. 알킬 부분의 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2이다.
1-알카노일옥시알킬의 예로는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, n-부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, n-발러릴옥시메틸, 2-메틸부티릴옥시메틸, 이소발러릴옥시메틸, n-헥사노일옥시메틸, 3-메틸발러릴옥시메틸, 네오헥사노일옥시메틸, 2-메틸헥사노일옥시메틸, 2,2-디메틸발러릴옥시메틸, 네오헵타노일옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 시클로헥실아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-n-부티릴옥시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-n-발러릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-이소발러릴옥시에틸, 1-n-헥사노일옥시에틸, 1-시클로헥산카르보닐옥시에틸 등이 있다.
1-알콕시카르보닐옥시알킬 중 알콕시 부분의 탄소 원자 수는 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 7이고, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. 알킬 부분의 탄소 원자 수는 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2이다.
1-알콕시카르보닐옥시알킬로는 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-n-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-n-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-sec-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸을 예로 들 수 있다.
R3 및 R4에서의 저급 알킬은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로서, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실 등이 있다. 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 바람직하다.
인접한 질소 원자와 함께 R3 및 R4에 의해 형성된 고리형 아미노는 4∼6원의 고리형 아미노이다. 전술한 고리형 아미노의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등이 있다.
R5에서의 카르복실 보호기로는, 예컨대 t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디페닐메톡시벤젠설포닐메틸, 디메틸아미노에틸 등이 있다. 이 중에서, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 디페닐메틸이 특히 바람직하다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 화학식 II의 카르바페넴 화합물은 약학적 허용염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 화학식 II의 카르바페넴 화합물은 염기기를 보유하고 있기 때문에, 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염을 형성하는 데 사용되는 산은, 약학적으로 허용되는 한 특별한 제한이 없다. 산의 예로는 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산과, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 주석산 및 메탄설폰산과 같은 유기산 등이 있다.
화학식 II의 카르바페넴 화합물이 카르복실기를 보유하는 경우(즉, R5가 수소 원자인 경우), 염은 상기 카르복실기에 형성될 수 있다. 카르복실기에서의 염의 예로는 알카리 금속 염(예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알카리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 유기 염기염(예, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 피리딘염 등) 등이 있다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 화학식 II의 카르바페넴 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-피발로일옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-아세톡시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
디페닐메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
p-메톡시벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-피발로일옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-아세톡시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
디페닐메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
p-메톡시벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-메틸에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피롤리디닐카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피페리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-아제티디닐카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 등.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염과, 화학식 II의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음 제조 방법 1∼4 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다.
제법 1
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 전술한 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자(예, 염소, 브롬 및 요오드), 알칸설포닐옥시(예, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 프로판설포닐옥시 및 부탄설포닐옥시), 아릴설포닐옥시(예, 페닐설포닐옥시 및 톨릴설포닐옥시) 등이다.
화학식 I의 화합물은, 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드 및 이의 혼합물) 중에 화학식 IIa의 화합물[R5는 수소 원자인 화학식 II의 화합물]을 용해시키고, 이 화합물을 염기의 존재하에 약 1∼5 배, 바람직하게는 약 1∼2배 몰량의 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
사용되는 염기는 특별한 제한은 없지만, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기가 바람직하다.
반응 온도에 특별한 제한은 없지만, 부반응을 억제하기 위해 비교적 낮은 온도, 일반적으로 -30℃∼40℃, 바람직하게는 -20℃∼0℃에서 반응을 실시하는 것이 좋다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 일반적으로 30분 내지 수십 시간 정도이다.
필요에 따라, 화학식 IIa의 화합물은 이의 반응성 유도체, 예컨대 알카리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알카리 토금속염(예, 칼슘염), 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 피리딘염 등에 도입하고, 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다.
제법 2
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 전술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은, 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드 및 이의 혼합물) 중에 화학식 IV의 화합물을 용해시키고, 이 화합물을 약 1∼5 배, 바람직하게는 약 1∼2배 몰량의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 일본 특허 공개 공보 제233076/1985 등에 개시된 카르복실산과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 제법 1에서와 동일한 방식으로 얻을 수 있다.
이 반응은 염기의 존재하에 수행할 수도 있다. 사용되는 염기는 특별한 제한이 없지만, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 바람직하다.
반응 온도에 특별한 제한은 없지만, 부반응을 억제하기 위해 비교적 낮은 온도, 일반적으로 -30℃∼40℃, 바람직하게는 -20℃∼0℃에서 반응을 수행하는 것이 좋다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 일반적으로 30분 내지 수십 시간 정도이다.
제법 3
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 전술한 바와 같고, R6
은 알칸설포닐(예, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 부탄설포닐 등), 아릴설포닐(예, 페닐설포닐, 톨릴설포닐 등), 디알킬포스포릴(예, 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴 등), 또는 디아릴포스포릴(예, 디페닐포스포릴, 디톨릴포스포릴 등)이다.
화학식 II의 화합물은, 반응을 저해하지 않는 용매(예, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드 및 이의 혼합물) 중에 일본 특허 공개 공보 제12676/1996호 등에 개시된 화학식 VI의 화합물을 용해시키고, 염기의 존재하에 이 화합물을 약 1∼5 배, 바람직하게는 약 1∼3배 몰량의 화학식 VII의 머캅토 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
사용되는 염기에는 특별한 제한이 없지만, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 바람직하다.
반응 온도에 특별한 제한은 없지만, 부반응을 억제하기 위해 비교적 낮은 온도, 일반적으로 -30℃∼40℃, 바람직하게는 -20℃∼0℃에서 수행하는 것이 좋다. 반응 시간은 주로 반응 온도, 반응 시약의 종류 등에 따라 다르지만, 일반적으로 30분 내지 수십 시간 정도이다.
화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 화학식 VII로 표시되는 출발 화합물은 다음 방식으로 얻을 수 있다.
화합물 VII의 화합물의 제법
상기 식에서 R2, R3, R4 및 X는 전술한 바와 같고, R7은 티올 보호기이며, R8
은 아미노 보호기이다.
화학식 VII의 화합물은 공지된 방법으로 R8[일본 특허 미심사 공개 공보 제233076/1985 등에 개시된 화학식 IX의 화합물의 아미노 보호기]을 제거하여 화학식 X의 화합물을 얻고, 화학식 X의 화합물과 화학식 V의 화합물을 제법 2에 개시된 바와 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 얻은 후, 공지된 방법으로 R7[티올 보호기]을 제거하여 얻을 수 있다. 티올 보호기 및 아미노 보호기로서, 일반적으로 당해 기술 분야에 공지된 것이라면 어떤 보호기라도 사용할 수 있다.
제법 4
상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 X는 전술한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은, 제법 2에 개시된 바와 동일한 방식으로 일본 특허 공개 공보 제233076/1985호 등에 개시된 화학식 VIII의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
필요에 따라, 이렇게 얻어진 화학식 II의 카르바페넴 화합물은 종래 방법으로 카르복실 보호기를 제거하여 카르복실산 유도체[이 때, R5은 수소 원자임]로 전환시킬 수 있다. 보호기를 제거하는 방법은 보호기의 종류에 따라 다르지만, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용할 수 있다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 화학식 II의 카르바페넴 화합물은, 재결정화법, 정제용 박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 종래의 방법으로 필요에 따라 정제할 수 있다. 대안적으로, 필요에 따라 염으로서 정제할 수 있다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 화학식 II의 카르바페넴 화합물은 공지된 방법으로 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 목적 화합물은 하기 화학식 Ia 및 하기 화학식 IIb의 구조를 보유하는 것이 좋다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 전술한 바와 같다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염은 경구 투여에 의해 혈액에서 신속하게 흡수되어, 화학식 I의 카르바페넴 화합물[이 때, R1 및 R2는 수소 원자임] 또는 이의 약학적 허용염으로 대사되며, 높은 혈중 농도를 나타낸다.
또한, 약학적 허용염으로 전환시 화학식 I의 카르바페넴 화합물은 소화관에서의 용해도가 증가되고, 흡수 효과가 추가로 개선되어, 흡수성이 한층 높아진다.
따라서, 화학식 I의 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 감염증의 예방 및 치료용 제제는 전술한 바와 같이 경구 투여에 의해 우수한 작용을 나타내며, 일반적으로 경구용 제제로서 투여될 수 있다.
감염증의 예방 및 치료용 제제는, 공지된 방법으로 약학적 부형제로 화합물을 희석하여 제조할 수 있다. 유용한 부형제의 예로는 전분, 락토스, 당, 탄산칼슘, 인산칼슘 등이 있다.
또한, 감염증의 예방 및 치료용 제제는 유기산을 함유하는 것이 좋다. 이 유기산에 의해 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염은 소화관에서 용해도가 커져서, 혈액내로 용이하게 흡수된다.
유기산은 약학적 허용성이라면 종류에 상관없으며, 예컨대 말레산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 숙신산, 말산, 옥살산, 만델산, 말론산, 벤조산 등의 유기 카르복실산이 좋다. 유기산은 화학식 I의 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염 1 몰당 일반적으로 0.01-20 몰, 바람직하게는 0.02-2 몰의 양으로 첨가되는 것이 일반적이다.
또한, 감염증의 예방 및 치료용 제제는 필요에 따라 기타 첨가제, 예컨대 결합제(예, 전분, 아라비아검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 결정형 셀룰로스 등), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 활석 등), 붕해제(예, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 활석 등) 등을 함유할 수 있다. 각종 성분을 첨가한 후에, 자체 공지된 방법으로 얻은 혼합물을 경구 투여에 적절한 투여량 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 미세 과립, 과립, 건조 시럽 등으로 제형화하여, 감염증의 예방 및 치료를 위한 경구 투여용 제제를 제공할 수 있다.
화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염의 투여량은 투여 대상, 증상 등에 따라 다르지만, 예컨대 화합물이 성인의 화농성 질병을 치료하기 위해 투여되는 경우, 체중 1 kg당 약 1∼40 ㎎의 일일 용량으로 1일 1회 내지 4회 경구투여된다.
상기 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염을, 기타 항균성 물질, 예컨대 항균성 약물(예, 페니실린, 아미노글리코사이드, 세파로스포린 등) 또는 세균 감염에 의해 유발되는 전신 증상에 대한 치료약(예, 해열제, 진통제, 소염제 약물 등)와 병용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 특성 및 제법은 실시예에 설명되어 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(2S,4S)-2-N,N-디메틸아미노카르보닐-4-머캅토-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸피롤리딘(867 ㎎)을 아세토니트릴(11 ㎖)에 용해시키고, 아세토니트릴(15 ㎖) 중에 용해된 p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-디페닐포스포로-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.5 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.05 ㎖) 용액을 질소 대기하에 -40∼-30℃에서 적하하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.06(d, J= 7.5 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.50∼4.30(m, 9H), 2.82(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.57(s, 2H), 5.01(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.25, 5.50(ABq, J=13.5Hz, 2H), 7.67, 8.22(ABq, J=8.5 Hz, 4H).
실시예 2
나트륨(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(730 ㎎)를 테트라히드로푸란(22 ㎖) 및 0.1 M 인산 완충액(pH 7.0, 33 ㎖)의 혼합 용액에서 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(550 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 얻은 여과물을 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 약 5 ㎖로 농축하였다. 얻은 용액을 다이아 이온 HP-21(미츠비시 케미칼에서 제조)에서 크로마토그래피하였다. 감압하에 농축한 후, 잔류물을 동결건조하여 표제 화합물 300 ㎎을 얻었다.
IR(Nujol, cm-1): 3385, 1815, 1750, 1600.
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.05(d, J= 7.5 Hz, 3H), 1.15(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20∼1.70(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.50∼4.20(m, 9H), 2.81(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.60(s, 2H), 4.40∼5.50(br, 1H).
실시예 3
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
나트륨(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(500 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 -5℃로 냉각하였다. 피발로일옥시메틸 요오다이드(350 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 5% 염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 370 ㎎을 얻었다.
IR(Nujol, cm-1): 3400, 1820, 1755, 1640.
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.00∼1.30(m, 15H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.50∼4.30(m, 9H), 2.82(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.55(s, 2H), 5.00(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.70, 5.87(ABq, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 4
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(1) 나트륨(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(580 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2.9 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 피발로일옥시메틸 요오다이드(520 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 5% 염수(150 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 350 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.02∼1.30(m, 15H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.50∼4.40(m, 10H), 2.87(s, 3H), 2.99(s, 3H), 4.90∼5.10(m, 1H), 5.70, 5.85(ABq, J=6.0 Hz, 2H).
(2) 실시예 4(1)에서 얻은 화합물(330 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1.7 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 브로마이드(190 ㎎) 및 트리에틸아민(0.11 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 5% 염수(100 ㎖)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 230 ㎎을 얻었다.
IR 및 1H-NMR은 실시예 3의 데이타와 일치하였다.
실시예 5
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
실시예 4(1)에서 얻은 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-N,N-디메틸아미노카르보닐피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(400 ㎎) 및 피바로일옥시메틸 요오다이드(290 ㎎)를 실시예 4(2)에서와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.02∼1.30(m, 24H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.50∼4.40(m, 10H), 2.87(s, 3H), 2.99(s, 3H), 4.90∼5.10(m, 1H), 5.70, 5.85(ABq, J=6.0 Hz, 2H).
실시예 6
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 3에서 얻은 피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(1.49 g)를 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 2-프로판올에 용해된 염화수소 용액(0.35 ㎖)[8.68 N]을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 생성 결정을 여과시켜 수거하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
IR(Nujol, cm-1): 3355, 1825, 1770, 1740, 1660.
1H-NMR(D2O) δppm: 1.10∼1.40(m, 6H), 1.19(s, 9H), 1.70∼2.10(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.80∼3.20(m, 1H), 2.99(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.30∼3.70(m, 2H), 3.80∼4.10(m, 2H), 4.10∼4.50(m, 5H), 4.80∼5.00(m, 1H), 5.86, 5.96(ABq, J=6.0 Hz, 2H).
실시예 7 내지 11의 화합물은 실시예 1 내지 5 중 어느 하나에 개시된 것과 동일한 방법으로 합성하였으며, 물성을 측정하였다.
실시예 7
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.10∼1.30(m, 21H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.50∼4.30(m, 13H), 3.56(s, 2H), 5.10(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.66, 5.85(ABq, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 8
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-메틸에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.10∼1.30(m, 18H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.50∼4.30(m, 11H), 2.93, 3.03(s, s, 3H), 3.58(s, 2H), 5.05(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.68, 5.87(ABq, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 9
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.00∼1.30(m, 15H), 1.30∼1.80(m, 1H), 1.80∼2.10(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.50∼4.30(m, 13H), 3.58(s, 2H), 5.07(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.67, 5.83(ABq, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 10
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피페리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.00∼1.30(m, 15H), 1.30∼1.80(m, 7H), 2.03(s, 3H), 2.50∼4.30(m, 13H), 3.57(s, 2H), 5.10(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.66, 5.83(ABq, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 11
피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-아제티디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 1.00∼1.30(m, 15H), 1.30∼1.80(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.50∼4.50(m, 15H), 3.57(s, 2H), 5.05(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.68, 5.85(ABq, J=5.5 Hz, 2H).
다음 화합물은 전술한 실시예 1 내지 5에 개시된 방법 중 어느 하나의 방법으로 얻었다.
(1) 1-피발로일옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐 -1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(2) 1-아세톡시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(3) 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(4) 1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(5) 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(6) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(7) 디페닐메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(8) p-메톡시벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(9)1-피발로일옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(10) 1-아세톡시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(11) 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(12) 1-에톡시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(13) 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(14) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(15) p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(16) 디페닐메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(17) p-메톡시벤질(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,
(18) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트.
이어서, 본 발명의 화합물의 우수한 특성을 입증하기 위해서 다음과 같은 경구 흡수 테스트를 수행하였다.
실험예 1 (경구 흡수 시험)
본 발명의 화합물(실시예 6의 화합물, 20 ㎎/kg)을 개(1군당 3마리)에게 경구 투여하고, 시험균 에스케리치아 콜리(Escherichia coli) NIHJ 및 영양 한천 배지(디프코)를 사용하여 종이 디스크법으로 0∼3, 3∼6 및 6∼24 시간 후에 뇨중 가수분해된 카르바페넴 화합물(A) 농도를 측정하였다. 뇨중 회수율을 측정하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
| 시험 화합물 | 뇨중 회수율(%) | |||
| 0∼3 시간 | 3∼6 시간 | 6∼24 시간 | 0∼24 시간 | |
| 실시예 6 | 10.3 | 2.4 | 0.3 | 13.0 |
실험예 2 (경구 흡수 시험)
본 발명의 화합물(실시예 6의 화합물, 20 ㎎/kg)을 개(1군당 3마리)에게 경구 투여하고, 시험균 에스케리치아 콜리(Escherichia coli) NIHJ 및 영양 한천 배지(디프코)를 사용하여 종이 디스크법으로 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 및 6.0시간 후에 혈장중 가수분해된 카르바페넴 화합물(A) 농도를 측정하였다. 결과는 표 2 및 표 3에 제시되어 있다.
| 시험 화합물 | 혈장중 농도(㎍/㎖) | |||
| 0.25 시간 | 0.5 시간 | 1.0 시간 | 1.5 시간 | |
| 실시예 6 | 5.06 | 6.56 | 7.60 | 7.67 |
| 시험 화합물 | 혈장중 농도(㎍/㎖) | |||
| 2.0 시간 | 3.0 시간 | 4.0 시간 | 6.0 시간 | |
| 실시예 6 | 5.92 | 3.68 | 1.92 | 0.43 |
본 발명의 화학식 I의 카르바페넴 화합물 및 이의 약학적 허용염은 경구 투여시 소화관으로부터 잘 흡수되며, 광범위한 세균 종에 대해 충분한 항균 활성을 나타낸다. 따라서, 이들 화합물은 감염증, 특히 세균성 감염증의 예방 및 치료용 제제로서 대단히 유용하다. 감염증의 예방 및 치료용 제제는, 인간을 비롯한 온혈 동물(예, 개, 고양이, 소, 말, 래트, 마우스 등)에서 세균에 의해 유발된 질병(예, 화농성 질병, 호흡기 감염증, 담도의 감염증, 요로 감염증 등)의 예방 및 치료 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 일본에서 출원된 제25671/1997호 및 제248903/1997호를 기초로 한 것이며, 본원에서 참고로 인용하였다.
Claims (16)
- 하기 화학식 I로 표시되는 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.화학식 I상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 각각은 1-(C2-C10)알카노일옥시(C1-C3)알킬, 1-(C1-C10)알콕시카르보닐옥시(C1-C3)알킬 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸로 구성된 군에서 선택된 체내에서 가수분해 가능한 변형기이며;R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 구성된 군에서 선택된 고리형 아미노를 형성한다.
- 제1항에 있어서, R1이 피발로일옥시메틸이고, R2가 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸인 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 피발로일옥시메틸인 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 제1항에 있어서,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-메틸에틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-피페리디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-(1-아제티디닐카르보닐)-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 구성된 군에서 선택된 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 II의 카르바페넴 화합물 또는 이의 염.화학식 II상기 식에서,R2는 1-(C2-C10)알카노일옥시(C1-C3)알킬, 1-(C1-C10)알콕시카르보닐옥시(C1-C3)알킬 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸로 구성된 군에서 선택된 체내에서 가수분해 가능한 변형기이고;R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나; 또는R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 구성된 군에서 선택된 고리형 아미노를 형성하며;R5는 수소 원자 또는 t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디페닐메톡시벤젠설포닐메틸 및 디메틸아미노에틸로 구성된 군에서 선택된 카르복실 보호기이다.
- 하기 화학식 I의 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.화학식 I상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 각각은 1-(C2-C10)알카노일옥시(C1-C3)알킬, 1-(C1-C10)알콕시카르보닐옥시(C1-C3)알킬 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸로 구성된 군에서 선택된 체내에서 가수분해 가능한 변형기이며;R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
- 제8항에 있어서, R2가 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸이고, R3 및 R4가 각각 메틸인 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 제8항에 있어서, R1이 피발로일옥시메틸이고, R2가 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸인 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 제8항에 있어서, R1 및 R2가 각각 피발로일옥시메틸인 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 제8항에 있어서,피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및피발로일옥시메틸(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-피발로일옥시메틸)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 II의 카르바페넴 화합물 또는 이의 염.화학식 II상기 식에서,R2는 1-(C2-C10)알카노일옥시(C1-C3)알킬, 1-(C1-C10)알콕시카르보닐옥시(C1-C3)알킬 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸로 구성된 군에서 선택된 체내에서 가수분해 가능한 변형기이고;R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;R5는 수소 원자 또는 t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 트리틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디페닐메톡시벤젠설포닐메틸 및 디메틸아미노에틸로 구성된 군에서 선택된 카르복실 보호기이다.
- 제15항에 있어서,p-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 및나트륨 (1R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-디메틸아미노카르보닐-1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]피롤리딘-3-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트로 구성된 군에서 선택된 것인 카르바페넴 화합물 또는 이의 염.
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