RU2178792C2 - Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение - Google Patents

Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2178792C2
RU2178792C2 RU99119323/04A RU99119323A RU2178792C2 RU 2178792 C2 RU2178792 C2 RU 2178792C2 RU 99119323/04 A RU99119323/04 A RU 99119323/04A RU 99119323 A RU99119323 A RU 99119323A RU 2178792 C2 RU2178792 C2 RU 2178792C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
dioxolen
pivaloyloxymethyl
methylcarbapen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU99119323/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99119323A (ru
Inventor
Хироси МАТСУИ
Масаясу КАСАИ
Original Assignee
Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. filed Critical Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Publication of RU99119323A publication Critical patent/RU99119323A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2178792C2 publication Critical patent/RU2178792C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным карбапенема формулы I, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3 -диоксолен-2-он-4-илметила; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет низший алкил, или R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют циклический амино; или его фармацевтически приемлемой соли. Антибактериальное средство, содержащее производное карбапенема формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Промежуточное соединение, представляющее собой производное карбапенема формулы II, где R2 представляет модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет низший алкил, или R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют циклический амино; R5 представляет атом водорода или карбоксилзащитную группу, выбранную из п-нитробензила, п-метоксибензила, дифениметила; или его соль. Технический результат: получение новых производных карбапенема, обладающих антибактериальным действием. 6 c. и 13 з. п. ф-лы, 3 табл.
Figure 00000001

Description

Область техники
Данное изобретение относится к новому производному карбапенема и его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать в качестве агентов для профилактики и лечения бактериальных инфекционных заболеваний. Более конкретно, данное изобретение относится к новому производному карбапенема и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают достаточной антибактериальной активностью и которые поглощаются при пероральном введении; пероральному антибактериальному средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента, и промежуточному соединению для получения указанного производного карбапенема и его соли.
Предпосылки изобретения
В качестве средств для лечения инфекционных заболеваний было обнаружено много соединений, имеющих скелет карбапенема, из которых некоторые производные карбапенема, обладающие превосходной антибактериальной активностью, были предложены для практического использования или находятся на стадии разработки для практического применения. Например, производное карбапенема формулы (А)
Figure 00000005

было предложено для практического применения и использовалось в клинических ситуациях. Это производное карбапенема обладает широким антибактериальным спектром, сильной антибактериальной активностью и лишено неустойчивости под действием почечной дегидропептидазы, которая, как полагают, является недостатком обычных производных карбапенема. Превосходной характеристикой этого соединения является то, что его можно вводить без использования стабилизатора.
Однако эти производные карбапенема показывают слабое поглощение из пищеварительного тракта, которое ограничивает их клинический путь введения лишь инъекцией. Пероральное средство по сравнению с инъекциями легко и удобно вводить и оно весьма пригодно для использования в клинических ситуациях. Таким образом, имеется потребность в разработке производного карбапенема для перорального введения, которое обладает сильной антибактериальной активностью и широким антибактериальным спектром и которое проявляет превосходное поглощение из пищеварительного тракта.
Таким образом, целью данного изобретения является производное карбапенема, которое обладает превосходной антибактериальной активностью и которое демонстрирует превосходное поглощение из пищеварительного тракта.
Другой целью данного изобретения является применение указанного производного карбапенема.
Еще одной целью настоящего изобретения является промежуточный продукт, подходящий для получения указанного производного карбапенема.
Описание изобретения
Авторы данного изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанных целей и обнаружили, что новое производное карбапенема следующей формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют превосходное поглощение из пищеварительного тракта, обладают достаточно сильной антибактериальной активностью и очень полезны в качестве пероральных антибактериальных агентов. Кроме того, авторы данного изобретения обнаружили новое промежуточное соединение, которое можно использовать для получения указанного соединения, что привело к созданию данного изобретения.
В соответствии с этим данное изобретение относится к следующему.
(1) Производное карбапенема формулы (I)
Figure 00000006

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низший алкил, или
R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют циклический амино,
или его фармацевтически приемлемую соль.
(2) Вышеуказанное производное карбапенема (1), где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет модифицирующуюся группу, которая может быть гидролизована в организме, и R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет низший алкил и его фармацевтически приемлемую соль.
(3) Вышеуказанное производное карбапенема (1), где R2 представляет 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил и R3 и R4, каждый, представляет метил, и его фармацевтически приемлемую соль.
(4) Вышеуказанное производное карбапенема (1), где R1 представляет пивалоилоксиметил и R2 представляет 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, и его фармацевтически приемлемую соль.
(5) Вышеуказанное производное карбапенема (1), где R1 и R2, каждый, представляют пивалоилоксиметил, и его фармацевтически приемлемую соль.
(6) Вышеуказанное производное карбапенема (1), которое выбрано из группы, включающей
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1, 3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
гидрохлорид пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диэтиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-метилэтиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1- пирролидинилкарбонил)-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пиперидинилкарбонил)-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат и
пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-азетидинилкарбонил)-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
или их фармацевтически приемлемые соли.
(7) Антибактериальный агент, включающий вышеуказанное производное карбапенема (I), которое представлено формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(8) Вышеуказанный антибактериальный агент (7), который пригоден для перорального введения.
(9) Производные карбапенема формулы (II)
Figure 00000007

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низший алкил, или
R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют циклический амино,
или его соль.
(10) Вышеуказанное производное карбапенема (9), которое выбрано из группы, включающей
п-нитробензил (1R, 5S, 65)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат и
натрий (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
или его соль.
Каждый термин, использованный в данном описании, объясняется следующим образом.
Модифицируемая группа R1 и R2, которая может быть гидролизована в организме, предпочтительно гидролизуется в кишечнике или крови и представлена в качестве примеров необязательно замещенным арилом (например, фенилом, толилом, ксилилом, инданилом и тому подобное), 1-алканоилокси-алкилом, 1-алкоксикарбонилоксиалкилом, фталидилом, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметилом и тому подобное. Особенно предпочтительны 1-алканоилоксиалкил, 1-алкоксикарбонил-оксиалкил и 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил.
Необязательно замещенный арил, предпочтительно, не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителя включают алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил и тому подобное.
Число атомов углерода алканоильной части 1-алканоил-оксиалкила, предпочтительно, составляет от 2 до 10, более предпочтительно, от 2 до 7, и она может быть неразветвленной, разветвленной или циклической. Число атомов углерода алкильной части, предпочтительно, составляет от 1 до 3, более предпочтительно, 1 или 2.
Примеры 1-алканоилоксиалкила включают ацетоксиметил, пропионилоксиметил, н-бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, н-валерилоксиметил, 2-метилбутирилоксиметил, изовалерилоксиметил, н-гексаноилоксиметил, 3-метилвалерилоксиметил, неогексаноилоксиметил, 2-метил-гексаноилоксиметил, 2,2-диметилвалерилоксиметил, неогептаноилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, циклогексилацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-н-бутирилоксиэтил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-н-валерилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-н-гексаноилоксиэтил, 1-циклогексанкарбонилоксиэтил и тому подобное.
Число атомов углерода алкоксичасти 1-алкокси-карбонилоксиалкила, предпочтительно, составляет от 1 до 10, более предпочтительно, от 2 до 7, и она может быть неразветвленной, разветвленной или циклической. Число атомов углерода алкильной части, предпочтительно, составляет от 1 до 3, более предпочтительно, 1 или 2.
Примерами 1-алкоксикарбонилоксиалкила являются 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-н-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-н-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-втор-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-трет-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-пентилоксикарбонилоксиэтил и 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил.
Низший алкил R3 и R4 представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, примером его является метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, неогексил и тому подобное. Особенно предпочтительны метил, этил, пропил и бутил.
Циклический амино, образованный R3 и R4 вместе с соседним атомом азота, представляет циклический амино, имеющий от 4 до 6 членов в цикле. Примеры вышеуказанного циклического амина включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и тому подобное.
Карбоксизащитная группа R5 включает, например, трет-бутил, трет-амил, бензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, дифенилметил, п-нитрофенил, метоксиметил, этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, тритил, 2,2,2-трихлорэтил, триметилсилил, дифенилметоксибензолсульфонилметил, диметиламиноэтил и тому подобное. Из них особенно предпочтительны п-нитробензил, п-метоксибензил и дифенилметил.
Производное карбапенема (I) и производное карбапенема (II) могут образовать фармацевтически приемлемые соли.
Постольку, поскольку производное карбапенема (I) и производное карбапенема (II) содержат основную группу, они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Кислота, используемая для образования такой кислотно-аддитивной соли, специально не ограничивается, пока она фармацевтически приемлема. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота и тому подобное.
Когда производное карбапенема (II) имеет карбоксильную группу (т. е. когда R5 представляет атом водорода), соль может быть образована с указанной карбоксильной группой. Примеры соли карбоксильной группы включают соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния и тому подобное), соли органических оснований (например, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль пиридина) и тому подобное.
Предпочтительными примерами производного карбапенема (I) и производного карбапенема (2) являются следующие соединения:
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-пивалоилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-ацетоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-изопропоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-этоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
п-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
дифенилметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
п-метоксибензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-пивалоилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-ацетоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-изопропоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-этоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)-пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
п-нитробензил (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
дифенилметил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
п-метоксибензил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-(5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,
гидрохлорид пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата,
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-метилэтиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пирролидинилкарбонил)-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пиперидинилкарбонил)-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-азетидинил-карбонил)-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат и тому подобное.
Производное карбапенема (I) и его фармацевтически приемлемую соль и производное карбапенема (II) и его фармацевтически приемлемую соль можно получить любым из следующих способов получения от 1 до 4.
Способ получения 1
Figure 00000008

где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено выше, и Х представляет уходящую группу, такую как атом галогена (например, хлора, брома и иода), алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси и бутансульфонилокси), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси и толилсульфонилокси) и тому подобное.
Соединение (I) можно получить растворением соединения (IIа) (соединение формулы (II), где R5 представляет атом водорода) в растворителе, который не препятствует реакции (например, диоксане, ацетонитриле, тетрагидрофуране, хлороформе, метиленхлориде, этиленхлориде, бензоле, этилацетате, N, N-диметилформамиде, N, N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде и их смесях) и реакцией этого соединения приблизительно с 1-5-кратным, предпочтительно, приблизительно с 1-2-кратным, молярным количеством соединения (III) в присутствии основания.
Основание, которое используют, специальным образом не ограничивается, но предпочтительно неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропиламин и тому подобное.
Температуру реакции специальным образом не ограничивают, но реакцию, предпочтительно, проводят при относительно низкой температуре для подавления побочной реакции, температура обычно составляет от -30 до -40oС, предпочтительно, от -20 до 0oС. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, типа реагентов для реакции и тому подобное, оно обычно составляет от 30 минут до 12 часов или около этого.
Когда необходимо, соединение (IIа) можно преобразовать в его реакционноспособное производное, такое как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция), соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль пиридина и тому подобное, и подвергнуть реакции с соединением (III).
Способ получения 2
Figure 00000009

где R1, R2, R3 и R4 и Х такие, как определено выше.
Соединение (I) можно получить растворением соединения (IV) в растворителе, который не препятствует реакции (например, диоксане, ацетонитриле, тетрагидрофуране, хлороформе, метиленхлориде, этиленхлориде, бензоле, этилацетате, N, N-диметилформамиде, N, N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде и их смесях) и взаимодействием этого соединения приблизительно с 1-5-кратным, предпочтительно, 1-2-кратным, молярным количеством соединения (V). Соединение (IV) можно получить взаимодействием карбоновой кислоты, описанной в не прошедшей экспертизу публикации патента Японии 233076/1985 и тому подобное, и соединения (III) таким же методом, как в способе получения 1.
Эту реакцию можно также проводить в присутствии основания. Основание, которое используют, специальным образом не ограничивается, но предпочтительно неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и тому подобное, или органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропиламин и тому подобное.
Температура реакции специальным образом не ограничивается, но реакцию, предпочтительно, проводят при относительно низкой температуре для подавления побочной реакции, температура обычно составляет от -30 до -40oС, предпочтительно, от -20 до 0oС. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, типа реагентов для реакции и тому подобное, оно обычно составляет от 30 минут до 12 часов или около этого.
Способ получения 3
Figure 00000010

где R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше, и R6 представляет алкансульфонил, такой как метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, бутансульфонил и тому подобное, арилсульфонил, такой как фенилсульфонил, толилсульфонил и тому подобное, диалкилфосфорил, такой как диметилфосфорил, диэтилфосфорил, диизопропилфосфорил, дибутилфосфорил и тому подобное, или диарилкилфосфорил, такой как дифенилфосфорил, дитолилфосфорил и тому подобное.
Соединение (II) можно получить растворением соединения (VI), описанного в не прошедшей экспертизу публикации патента Японии 12676/1996 и тому подобное, в растворителе, который не препятствует реакции (например, диоксане, ацетонитриле, тетрагидрофуране, хлороформе, метиленхлориде, этиленхлориде, бензоле, этилацетате, N, N-диметилформамиде, N, N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде и их смесях) и взаимодействием этого соединения приблизительно с 1-5-кратным, предпочтительно, 1-2-кратным, молярным количеством меркаптосоединения (VII) в присутствии основания.
Основание, которое используют, специальным образом не ограничивается, но предпочтительно неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и тому подобное или органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропиламин и тому подобное.
Температура реакции конкретно не ограничивается, но реакцию, предпочтительно, проводят при относительно низкой температуре для подавления побочной реакции, температура обычно составляет от -30 до -40oС, предпочтительно, от -20 до 0oС. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, типа реагентов для реакции и тому подобное, оно обычно составляет от 30 минут до 12 часов или около этого.
Исходное соединение (VII) для синтеза соединения (II) можно получить следующим способом.
Способ получения соединения (VII)
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

где R2, R3, R4 и Х такие, как указано выше, R7 представляет тиолзащитную группу и R8 представляет аминозащитную группу.
Соединение (VII) можно получить путем удаления R8, который представляет аминозащитную группу для соединения (IX), описанного в не прошедшей экспертизу публикации патента Японии 233076/1985 и тому подобное, известным способом получения соединения (X), взаимодействие соединения (X) и соединения (V) таким же способом, как способ получения 2, с получением соединения (XI) и удаления R7, который представляет тиолзащитную группу, способом, известным самим по себе. В качестве тиол- и аминозащитных групп можно использовать защитные группы, обычно известные в подходящей области.
Способ получения 4
Figure 00000014

где R2, R3, R4, R5 и Х такие, как определено выше.
Соединение (VII) можно получить взаимодействием соединения (VIII), описанного в не прошедшей экспертизу публикации патента Японии 233076/1985 и тому подобное, и соединения (V) таким же способом, как в способе получения 2.
Когда необходимо, полученное таким образом производное карбапенема (II) можно преобразовать в производное карбоновой кислоты, где R5 представляет атом водорода, удалением карбоксизащитной группы обычным методом. Хотя способ удаления защитной группы изменяется в зависимости от ее природы, можно использовать способ, обычно известный в этой области.
Производное карбапенема (I) и производное карбапенема (II), если необходимо, можно очистить общепринятым способом, таким как перекристаллизация, препаративная тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и тому подобное. Альтернативно, если необходимо, его можно очистить в виде его солей.
Производное карбапенема (I) и производное карбапенема (II) можно превратить в фармацевтически приемлемую соль способом, известным самим по себе.
Целевое соединение (I) и соединение (II) по данному изобретению, предпочтительно, имеют конфигурацию приведенного ниже соединения (Iа) и соединения (IIb)
Figure 00000015

где R1, R2, R3 и R4 такие, как указано выше.
Figure 00000016

где R2, R3, R4 и R5 такие, как указано выше.
Производное карбапенема (I) и его фармацевтически приемлемая соль быстро поглощается в крови при пероральном введении и метаболизирует в производное карбапенема формулы (I), где R1 и R2 представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль и обнаруживают высокую концентрацию в крови.
Кроме того, производное карбапенема (I) при преобразовании в его фармацевтически приемлемую соль обнаруживают повышенную растворимость в пищеварительном тракте, что, в свою очередь, дополнительно повышает эффект поглощения и, таким образом, адсорбционную способность.
Следовательно, средство для профилактики и лечения инфекционных болезней, включающее производное карбапенема (I) или его фармацевтически приемлемую соль, обнаруживает превосходящее действие при пероральном введении, как указано выше, и может быть обычно введено в качестве перорального препарата.
Это средство для профилактики и лечения инфекционных болезней можно получить путем разбавления этого соединения фармацевтическими наполнителями известным способом. Примеры пригодного к употреблению наполнителя включает крахмал, лактозу, сахар, карбонат кальция, фосфат кальция и тому подобное.
Кроме того, это средство для профилактики и лечения инфекционных болезней, предпочтительно, содержит органическую кислоту, в результате чего производное карбапенема (I) и его фармацевтически приемлемая соль имеет более высокую растворимость в пищеварительном тракте, таким образом облегчая поглощение его в кровь.
Органической кислотой может быть любая кислота, пока она фармацевтически приемлема и, предпочтительно, представлена примерами таких органических кислот, как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, миндальная кислота, малоновая кислота, бензойная кислота и тому подобное. Органическую кислоту обычно добавляют в количестве 0,01-20 моль, предпочтительно 0,02-2 моль, на моль соединения карбапенема (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, это средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний может содержать при необходимости другие добавки, такие как связующие (например, крахмал, аравийскую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и тому подобное), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк и тому подобное), разрыхлители (например, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, тальк и тому подобное) и тому подобное. После добавления различных ингредиентов полученную смесь преобразуют в лекарственную форму, подходящую для перорального введения, такую как капсулы, таблетки, мелкозернистые гранулы, гранулы, сухие сиропы и тому подобное, способом, известным самим по себе, получая средство для перорального введения, которое пригодно для профилактики и лечения инфекционных болезней.
Хотя доза производного карбапенема (I) и его фармацевтически приемлемой соли изменяется в зависимости от цели введения, симптома и других факторов, когда, например, соединение вводят для лечения гнойных заболеваний взрослого человека, суточная доза составляет около 1-40 мг/кг массы тела, которую вводят перорально от 1 до 4 раз в день.
Указанное производное карбапенема (I) и его фармацевтически приемлемую соль можно ввести в комбинации с другим антибактериальным веществом, таким как антибактериальные лекарственные средства (например, пенициллином, аминогликозидами, цефалоспоринами и тому подобное), или терапевтическим средством для системных симптомов, вызванных бактериальной инфекцией (например, жаропонижающим, аналгезирующим, противовоспалительным лекарственным средством и тому подобное).
Свойства и способы получения соединений данного изобретения проиллюстрированы примерами, которыми не ограничивается данное изобретение.
Пример 1
п-Нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(5S, 4S)-2-N, N-Диметиламинокарбонил-4-меркапто-1-(5-метил-2-oкco-1/3-диоксолен-4-ил)метилпирролидин (867 мг) растворяли в ацетонитриле (11 мл) и в атмосфере азота при температуре от -40 до -30oС по каплям добавляли раствор п-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-дифенилфосфоро-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата (1,5 г) и диизопропилэтиламина (1,05 мл) в ацетонитриле (15 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа и добавляли этилацетат (200 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,0 г указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,06 (д, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,16 (д, J= 6,5 Гц, 3Н), 1,30~ 1,80 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 2,50~ 4,30 (м, 9Н), 2,82 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 5,01 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,25, 5,50 (АВкв, J= 13,5 Гц, 2Н), 7,67, 8,22 (АВкв, J= 8,5 Гц, 4Н).
Пример 2
(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S/5S)-[5-N, N-Диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия
п-Нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат (730 мг) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана (22 мл) и 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,0, 33 мл) и добавляли 10% палладий на угле (550 мг). Смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2,5 час. Реакционную смесь фильтровали через целлит и полученный фильтрат промывали диэтиловым простым эфиром и концентрировали при пониженном давлении до около 5 мл. Полученный раствор подвергали хроматографии на Dia Ion HP-21 (производится Mitsubishi Chemical). После концентрирования при пониженном давлении остаток лиофилизировали, получая 300 мг указанного в заголовке соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3385, 1815, 1750, 1600.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,05 (д, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,15 (д, J= 6,5 Гц, 3Н), 1,20~ 1,70 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 2,50~ 4,20 (м, 9Н), 2,81 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,60 (с, 2Н), 4,40-5,50 (шир. , 1Н).
Пример 3
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-Диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (500 мг) растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) и смесь охлаждали до -5oС. Добавляли пивалоилметилиодид (350 мг) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа. Добавляли этилацетат (100 мл) и реакционную смесь промывали 5% насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая 370 мг указанного в заголовке соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3400, 1820, 1755, 1640.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,00~ 1,30 (м, 15Н), 1,30~ 1,80 (м, 1H), 2,03 (с, 3Н), 2,50~ 4,30 (м, 9Н), 2,82 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н), 5,00 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,70, 5,87 (АВкв, J= 5,5 Гц, 2Н).
Пример 4
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
(1) (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-Диметиламинокарбонилпирро-лидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат натрия (580 мг) суспендировали в N, N-диметилформамиде (2,9 мл) и смесь охлаждали до -5oС. Добавляли пивалоилоксиметилиодид (520 мг) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа. Добавляли этилацетат (150 мл) и смесь промывали 5% насыщенным солевым раствором (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая 350 мг пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,02~ 1,30 (м, 15Н), 1,30~ 1,80 (м, 1Н), 2,50~ 4,40 (м, 10Н), 2,87 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 4,90~ 5,10 (м, 1Н), 5,70, 5,85 (АВкв, J= 6,0 Гц, 2Н).
(2) Соединение (330 мг), полученное в примере 4(1), растворяли в N, N-диметилформамиде (1,7 мл) и смесь охлаждали до 5oС. Добавляли (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метилбромид (190 мг) и триэтиламин (0,11 мл) и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1,5 час. Добавляли этилацетат (150 мл) и смесь промывали 5% насыщенным солевым раствором (100 мл) и водный слой экстрагировали два раза этилацетатом (150 мл). Слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая 2330 мг указанного в заголовке соединения.
ИК и 1H ЯМР-спектры совпадали с такими спектрами соединения примера 3.
Пример 5
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат.
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат (400 мг), полученный в примере 4(1), и пивалоилоксиметилиодид (290 мг) подвергали взаимодействию тем же самым способом, как в примере 4(2), получая 190 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,02~ 1,30 (м, 24Н), 1,30~ 1,80 (м, 1Н), 2,50~ 4,40 (м, 10Н), 2,87 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 4,90~ 5,10 (м, 1Н), 5,70, 5,85 (АВкв, J= 6,0 Гц, 2Н).
Пример 6
Гидрохлорид пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата
Пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,49 г), полученный в примере 3, растворяли в этилацетате (30 мл) и смесь охлаждали до 5oС. Добавляли раствор (0,35 мл) хлорида водорода, растворенного в 2-пропаноле при 8,68 н, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 минут. Получаемые кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и затем диэтиловым простым эфиром, получая 1,2 г указанного в заголовке соединения.
ИК (нуйол, см-1): 3355, 1825, 1700, 1740, 1660.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,10~ 1,40 (м, 6Н), 1,19 (с, 9Н), 1,70~ 2,10 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,80~ 3,20 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,30~ 3,70 (м, 2Н), 3,80~ 4,10 (м, 2Н), 4,10~ 4,50 (м, 5Н), 4,80~ 5,00 (м, 1Н), 5,86, 5,96 (АВкв, J= 6,0 Гц, 2Н).
Соединения примеров от 7 до 11 были синтезированы тем же самым способом, как в любом из примеров от 1 до 5 и были определены их свойства.
Пример 7
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диэтиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,10~ 1,30 (м, 21Н), 1,30~ 1,80 (м, 1H), 2,03 (с, 3Н), 2,50~ 4,30 (м, 13Н), 3,56 (с, 2Н), 5,10 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,66, 5,85 (АВкв, J= 5,5 Гц, 2Н).
Пример 8
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметилэтиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,10~ 1,30 (м, 18Н), 1,30~ 1,80 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 2,50~ 4,30 (м, 11Н), 2,93, 3,03 (с, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 5,05 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,68, 5,87 (АВкв, J= 5,5 Гц, 2Н).
Пример 9
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пирролидинилкарбонил)-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,00~ 1,30 (м, 15Н), 1,30~ 1,80 (м, 1Н), 1,80~ 2,10 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 2,50~ 4,30 (м, 13Н), 3,58 (с, 2Н), 5,07 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,67, 5,83 (АВкв, J= 5,5 Гц, 2Н).
Пример 10
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пиперидинил-карбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,00~ 1,30 (м, 15Н), 1,30~ 1,80 (м, 7Н), 2,03 (с, 3Н), 2,50~ 4,30 (м, 13Н), 3,57 (с, 2Н), 5,10 (д, J= 5,0 Гц, 1H), 5,66, 5,83 (АВкв, J= 5,5 Гц, 2Н).
Пример 11
Пивалоилоксиметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-азетидинил-карбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. : 1,00~ 1,30 (м, 15Н), 1,30~ 1,80 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 2,50~ 4,50 (м, 15Н), 3,57 (с, 2Н), 5,05 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,68, 5,85 (АВкв, J= 5,5 Гц, 2Н).
Следующие соединения были получены способом, описанным в любом из вышеуказанных примеров от 1 до 5:
(1) 1-пивалоилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(2) 1-ацетоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(3) 1-изопропоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] -пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(4) 1-этоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)-метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(5) 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(6) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил(1R, 5S, 6S)-2-{ (33, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидрокси-этил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(7) дифенилметил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(8) п-метоксибензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(9) 1-пивалоилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(10) 1-ацетоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(11) 1-изопропоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(12) 1-этоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(13) 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил(1R, 5S, 6S)-2-[ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(14) (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)-пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(15) п-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(16) дифенилметил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(17) н-метоксибензил(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
(18) (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат.
Затем были проведены следующие испытания на пероральное поглощение для прояснения превосходных свойств соединения по данному изобретению.
Экспериментальный пример 1
(испытание на пероральное поглощение)
Соединение по данному изобретению (соединение примера 6, 20 мг/кг) перорально вводили собакам (3 на группу) и измеряли концентрацию в моче гидролизованного производного карбапенема (А) через 0-3, 3-6 и 6-24 час по методу бумажных дисков с использованием испытуемых бактерий Escherichia coli NIHJ и питательной агаровой среды (Difco). Определяли процент извлечения из мочи. Результаты приведены в таблице 1.
Экспериментальный пример 2
(испытание на пероральное поглощение)
Соединение по данному изобретению (соединение примера 6, 20 мг/кг) перорально вводили собакам (3 на группу) и измеряли концентрацию в плазме гидролизованного соединения карбапенема (А) через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0 и 6,0 час способом бумажных дисков с использованием испытуемых бактерий Escherichia coli NIHJ и питательной агаровой среды (Difco). Результаты приводятся в табл. 2 и 3.
Производное карбапенема (I) и его фармацевтически приемлемая соль по данному изобретению обнаруживает превосходное поглощение из пищеварительного тракта при пероральном введении и достаточную антибактериальную активность против большого числа бактериальных видов. Таким образом, они в наивысшей степени полезны в качестве средств для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, особенно бактериальных инфекционных заболеваний. Указанные средства для профилактики и лечения инфекционных заболеваний можно использовать для профилактики и лечения заболеваний, вызванных бактериями (например, гноеродных болезней, респираторных инфекционных болезней, воспалительных болезней желчных путей, инфекции мочевых путей и тому подобное), у теплокровных животных, включая человека (например, собаки, кошки, коровы, лошади, крысы, мыши и тому подобное).
Данное изобретение основано на заявках 25671/1997 и 248903/1997, поданных в Японии, содержание которых включено здесь в качестве ссылки.
Пример фармацевтической композиции
Указанные далее компоненты были использованы для приготовления таблеток обычным методом:
Компонент - мг
Соединение по примеру 6 - 125
Кальций карбоксиметилцеллюлоза - 20
Крахмал - 20
Стеарат магния - 20

Claims (19)

1. Производное карбапенема формулы (I)
Figure 00000017

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой низший алкил, или R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют 4-6-членный циклический амино,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Производное карбапенема по п. 1, где R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Производное карбапенема по п. 1, где R2 представляет собой 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил, и R3 и R4 каждый представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Производное карбапенема по п. 1, где R1 представляет собой пивалоилоксиметил и R2 представляет собой 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Производное карбапенема по п. 1, где R1 и R2 каждый представляет собой пивалоилоксиметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Производное карбапенема по п. 1, которое выбрано из группы, включающей гидрохлорид пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилата, пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диэтиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-метилэтиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пирролидинилкарбонил)-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-пиперидинилкарбонил)-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат и пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-(1-азетидинилкарбонил)-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Антибактериальное средство, содержащее активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента оно содержит производное карбапенема по п. 1, которое представлено формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Антибактериальное средство по п. 7, которое пригодно для перорального введения.
9. Производное карбапекема формулы II
Figure 00000018

где R2 представляет собой модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низший алкил, или R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют 4-6 членный циклический амино;
R5 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из п-нитробензила, п-метоксибензила, дифенилметила,
или его соль.
10. Производное карбапенема формулы I
Figure 00000019

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой низший алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Производное карбапенема по п. 10, где R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Производное карбапенема по п. 10, где R2 представляет собой 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил и R3 и R4 каждый представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Производное карбапенема по п. 10, где R1 представляет собой пивалоилоксиметил и R2 представляет собой 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Производное карбапенема по п. 10, где R1 и R2 каждый представляет собой пивалоилоксиметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Производное карбапенема по п. 10, которое выбрано из группы, включающей пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат и пивалоилоксиметил (1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пирролидин-3-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Антибактериальное средство, содержащее активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента оно содержит производное карбапенема по п. 10, которое представлено формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Антибактериальное средство по п. 16, которое пригодно для перорального введения.
18. Производное карбапенема формулы II
Figure 00000020

где R2 представляет собой модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметила;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой низший алкил, и
R5 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из п-нитробензила, п-метоксибензила, дифенилметила,
или его соль.
19. Производное карбапенема по п. 18, которое выбрано из группы, включающей п-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат и натрий(1R, 5S, 6S)-2-{ (3S, 5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирролидин-3-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метилкарбапен-2-ен-3-карбоксилат, или его соль.
Приоритет по пунктам:
12.09.1997 - по пп. 1-9;
07.02.1997 - по пп. 10-19.
RU99119323/04A 1997-02-07 1998-02-02 Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение RU2178792C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2567197 1997-02-07
JP9/25671 1997-02-07
JP9/248903 1997-09-12
JP24890397 1997-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99119323A RU99119323A (ru) 2001-06-27
RU2178792C2 true RU2178792C2 (ru) 2002-01-27

Family

ID=26363329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99119323/04A RU2178792C2 (ru) 1997-02-07 1998-02-02 Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6342494B1 (ru)
EP (1) EP0987267B1 (ru)
KR (1) KR100530478B1 (ru)
CN (1) CN1107067C (ru)
AT (1) ATE239728T1 (ru)
AU (1) AU740327C (ru)
BG (1) BG63974B1 (ru)
BR (1) BR9807187A (ru)
CA (1) CA2280273A1 (ru)
CZ (1) CZ272099A3 (ru)
DE (1) DE69814381T2 (ru)
ES (1) ES2198689T3 (ru)
HK (1) HK1026896A1 (ru)
HU (1) HUP0000952A3 (ru)
ID (1) ID22543A (ru)
NO (1) NO993774L (ru)
NZ (1) NZ337532A (ru)
PL (1) PL335048A1 (ru)
RU (1) RU2178792C2 (ru)
SK (1) SK108099A3 (ru)
TR (1) TR199901887T2 (ru)
TW (1) TW580499B (ru)
WO (1) WO1998034936A1 (ru)
YU (1) YU37299A (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2289582C2 (ru) * 2001-05-21 2006-12-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Соединение карбапенема
EP1443047A4 (en) 2001-11-05 2005-04-27 Sumitomo Pharma NEW CARBAPENE COMPOUNDS
WO2004089954A1 (ja) * 2003-04-08 2004-10-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規なカルバペネム化合物
JPWO2006025475A1 (ja) * 2004-09-03 2008-05-08 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
EP1864985A4 (en) * 2005-03-25 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW CARBAPENEM COMPOUND
KR100869165B1 (ko) 2007-09-13 2008-11-19 조동옥 메로페넴의 개선된 제조방법
WO2009066917A2 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Kukje Pharm. Ind. Co., Ltd. 2-arylmethylazetidine-carbapenem-3-carboxylic acid ester derivative or its salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN103504481A (zh) * 2013-10-11 2014-01-15 红塔烟草(集团)有限责任公司 一种带抗菌层烟嘴的电子卷烟

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
PT882728E (pt) 1995-12-21 2002-11-29 Sankyo Co Derivados de 1-metilcarbapenem
JP3671529B2 (ja) 1996-07-29 2005-07-13 ソニー株式会社 熱転写形記録装置及び記録方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL335048A1 (en) 2000-03-27
DE69814381D1 (de) 2003-06-12
KR100530478B1 (ko) 2005-11-23
AU740327B2 (en) 2001-11-01
KR20000070809A (ko) 2000-11-25
DE69814381T2 (de) 2003-12-04
YU37299A (sh) 2002-06-19
EP0987267A4 (en) 2000-05-31
TR199901887T2 (xx) 1999-12-21
BG103699A (en) 2000-06-30
HUP0000952A2 (hu) 2000-10-28
TW580499B (en) 2004-03-21
EP0987267B1 (en) 2003-05-07
AU5680698A (en) 1998-08-26
WO1998034936A1 (fr) 1998-08-13
CN1107067C (zh) 2003-04-30
ATE239728T1 (de) 2003-05-15
ID22543A (id) 1999-11-04
SK108099A3 (en) 2000-03-13
BR9807187A (pt) 2000-01-25
CN1252072A (zh) 2000-05-03
CA2280273A1 (en) 1998-08-13
ES2198689T3 (es) 2004-02-01
US6342494B1 (en) 2002-01-29
NZ337532A (en) 2001-06-29
EP0987267A1 (en) 2000-03-22
HK1026896A1 (en) 2000-12-29
CZ272099A3 (cs) 1999-11-17
NO993774D0 (no) 1999-08-04
NO993774L (no) 1999-09-30
BG63974B1 (bg) 2003-08-29
HUP0000952A3 (en) 2000-12-28
AU740327C (en) 2002-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0853453A (ja) ２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−カルバペネム化合物
EP2177522A1 (en) Novel carbapenem derivatives
JP2007532693A (ja) ２−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体及びその製造方法
KR100589030B1 (ko) 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물
RU2178792C2 (ru) Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение
JPWO2002094829A1 (ja) カルバペネム化合物
NO312900B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater, preparat inneholdende dette og anvendelse derav for fremstilling av et medikament
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
EP0700916A1 (en) Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound
JP2010536888A (ja) ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジンカルバペネム誘導体
MXPA99007344A (en) Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same
JP2000344772A (ja) カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
JP2000344773A (ja) カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物
JPH0429675B2 (ru)
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
JPH06179676A (ja) カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
KR100233233B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
MXPA00010753A (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
JPH1081686A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH09249668A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH1045758A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060203