KR100869165B1

KR100869165B1 - 메로페넴의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR100869165B1
Application number: KR1020070093273A
Authority: KR
Inventors: 조동옥; 차경회; 김승기; 권윤자
Original assignee: 조동옥
Priority date: 2007-09-13
Filing date: 2007-09-13
Publication date: 2008-11-19
Anticipated expiration: 2027-09-13

Abstract

본 발명은 메로페넴의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI)에 의해 카보닐 그룹을 활성화한 후에 브로모아세테이트와의 레포마트스키(Reformatsky) 반응하는 과정을 포함하고 있으며, 주요 중간체로서 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 합성 경유하는 등의 기술적 특징을 갖고 있음으로써, 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 메로페넴을 보다 간편하게 합성하는 메로페넴의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

상기 반응식에서, R₁, R₂ 및 TBS는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

카르바페넴Carbapenem), 메로페넴(Meropenem), 레포마트스키 반응, t-부틸 브로모아세테이트, 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI)

Description

메로페넴의 개선된 제조방법{Process for preparing Meropenem}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 메로페넴을 보다 간편하게 합성하는 메로페넴의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

메로페넴(Meropenem)은 1984년 수미토모(Sumitomo Chemical)사에 의하여 소개된 이후에 메로넴(Meronem^TM) 이라는 상품명으로 항균 치료제로 알려져 있다. 또한 메로페넴(Meropenem)의 제조방법에 대한 다양한 연구가 지속되어 왔다.

메로페넴의 공지된 제조방법[Tetrahedron Letter 2293(1982); Tetrahedron 48, 55(1992); J. Med. Chem 22. 1439, 1979; 미국등록특허 제4,194,047호, 제 3,950,357호; 유럽공개특허 제48301호, 제126587호; 일본특허 제01075488]을 간단히 요약하면 하기 반응식 1과 같다.

상기 반응식 1에서, TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고, PNB는 p-니트로벤질기를 나타낸다.

상기 반응식 1에 나타낸 종래 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 메로페넴을 합성하기 위해서는, 매우 복잡하고 긴 반응과정을 수행하여야 하는 번거러움이 있다.

또한, 상기 반응식 1에 따른 종래방법이 수행하게 되는 중요 과정으로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 상기 화학식 B로 표시되는 마그네슘 말로네이트 화합물과 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 합성하는 반응을 필수적으로 포함한다. 그러나, 상기 화학식 B로 표시되는 마그네슘 말로네이트 화합물은 매우 인습이 뛰어나므로 쉽게 분해되는 특성이 있어 상업적으로 이용하기에는 많은 어려움이 있다. 실제로 상기 반응식 1에 따른 종래방법에서도 마그네슘 말로네이트 화합물이 분해된 부산물의 생성과 부 반응물로 인하여 목적물의 수율 및 순도를 저하시키는 요인으로 작용하였고, 또한 반응시간도 18시간 이상으로 길어서 산업적으로 이용하기에 매우 조심스러운 단점이 있다.

따라서, 종래의 메로페넴 제조방법이 갖는 단점으로서 인습성이 강하여 산업적으로 이용하기에 불편한 화합물의 사용을 배제시키고, 제조과정을 보다 단축시킬 수 있는 새로운 제조공정의 개발이 절실히 요구되고 있다.

본 발명은 산업적으로 이용하기에는 부적합한 화합물의 사용을 가능한 배제하고, 일련의 제조공정이 비교적 간편하고 또 그 제조공정이 크게 단축되어 산업적으로 적용하는데 전혀 어려움이 없는, 메로페넴의 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명에 따른 메로페넴의 개선된 제조방법은 하기한 ⅰ) 내지 ⅵ)의 제조과정을 포함하여 이루어진다 :

ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 1,1-카르보닐디이미다졸과 반응시켜, 카르복시산 그룹이 활성화된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 브로모아세테이트 유도체를 레포마트스키 반응(Reformatsky reaction)시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

ⅲ) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 디아조 화합물을 제조하는 단계;

ⅳ) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

ⅴ) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 케톤 그룹을 활성화하여 포스페이트 화합물으로 전환한 후에, 하기 화학식 9로 표시되는 화합물과 알킬화 반응(Alkylation) 반응시켜, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

ⅵ) 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 메로페넴을 제조하는 단계.

상기 반응식 2에서, TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고, PNB는 p-니트로벤질기를 나타내고, R₁은 C₁∼C₈의 알킬기, 페닐기, 벤질기, p-니트로벤질기를 나타내고, R₂는 수소 또는 C₁∼C₁₃의 알킬실릴기를 나타낸다.

본 발명에 따른 메로페넴의 제조방법을 상기 반응식 2를 근거로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

상기한 ⅰ)과정은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복시산 그룹을 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI)과 반응시켜 활성화함으로써, 상기 화학식 3으로 표시 되는 화합물을 제조하는 과정이다. 상기한 카르복시산 그룹의 활성화 반응은 무촉매 조건에서도 수행할 수 있지만, 반응을 촉진시킬 목적으로 지방족 또는 방향족의 3급 아민 화합물 예를 들면, N,N-디메틸아미노피리딘의 방향족아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민의 지방족 C_1∼13알킬아민을 반응 촉매로서 첨가 사용할 수도 있다.

상기한 ⅱ)과정은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 브로모아세테이트 유도체와 레포마트스키 반응(Reformatsky reaction)시킴으로써, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다. 상기 레포마트스키 반응은 아연(Zn) 존재하에서 수행하며, 촉매 량의 산(acids)을 추가로 첨가하면 보다 반응을 활성화할시킬 수 있다. 이때, 산(acids)은 황산, 염산, 인산, 메탄 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 아세트산 등 중에서 선택된 통상의 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 메탄술폰산, 황산을 사용하는 것이다. 반응용매로는 테트라히드로퓨란(THF), 4-디옥산, 디에틸에테르 등의 유기용매를 사용할 수 있다. 또한, 반응의 진행 정도는 반응액의 색깔 변화로서도 확인이 가능하고, 보다 정확하게는 HPLC 또는 TLC로서 반응의 완결을 확인할 수 있다.

상기한 ⅲ)과정은, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아자이드 화합물과 반응시킴으로써, 상기 화학식 6으로 표시되는 디아조 화합물을 제조하는 과정이다. 이때, 아자이드 화합물로서는 토실 아자이드(p-TsN₃)가 사용될 수 있다. 반응용매로 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF 등 중에서 선택 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 아세토니트릴을 사용하는 것이다. 반응온도는 -5℃ 내지 실온의 온도 범위를 유지하는 것이고, 실온에서도 반응은 원활하게 수행될 수 있다. 수율이나 순도 향상을 목적으로 염기를 첨가 사용할 수도 있으며, 염기는 무기염기 예를 들면, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염화합물 또는 유기염기 예를 들면 N,N-디메틸아미노피리딘의 방향족아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민의 지방족 C_1∼13알킬아민 중에서 선택된 3급 아민 화합물 등을 사용할 수 있다.

상기한 ⅳ)과정은, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시킴으로써, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다. 고리화 반응은 로듐 아세테이트(Rhodium acetate), 황산구리(CuSO₄) 또는 이들의 혼합물을 촉매로 사용하는 조건에서 수행한다. 로듐 아세테이트와 황산구리의 혼합물을 촉매로 사용하는 경우, 황산구리는 로듐아세테이트의 중량대비 0 내지 50 중량% 범위로 사용하고, 바람직하기로는 0.01 내지 30 중량% 범위로 사용하는 것이 좋다. 반응용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, THF, 벤젠, 톨루엔 등 중에서 선택 사용할 수 있으며, 반응온도는 실온 내지 용매의 환류온도 범위를 유지하는 것이 좋다.

상기한 ⅴ)과정은, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 디페닐클로로포스페이트[ClP(O)(OPh)₂] 와 반응시켜 케톤 그룹이 활성화된 상기 화학식 8로 표시되는 포스페이트 화합물로 전환한 후에, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물과의 알킬화 반응(Alkylation)시킴으로써, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 과 정이다. 상기 케톤 그룹의 활성화를 촉진시킬 목적으로 3급 아민 화합물 예를 들면, N,N-디메틸아미노피리딘의 방향족아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민의 지방족 C_1∼13알킬아민 중에서 선택된 3급 아민 화합물을 반응 촉매로서 첨가 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 지방족 C_1∼13알킬아민을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이다. 상기 반응온도는 순도 및 수율을 고려하여 -20℃ 내지 실온 범위를 유지하는 것이 좋으나, 바람직하기로는 -10℃ 내지 0℃ 범위를 유지하는 것이 좋다. 또한, 상기 활성화 반응결과로 생성된 화학식 8로 표시되는 포스페이트 화합물은 별도의 정제과정을 수행하여 분리할 수도 있겠으나, 제조공정의 단축을 위하여 분리공정을 생략하고 다음의 알킬화 반응을 연속적으로 수행하는 것도 가능하다. 그러나, 상기 화학식 8로 표시되는 포스페이트 화합물의 화학순도는 최종 목적물의 순도를 결정하는 요인으로 작용할 수도 있으므로, 별도의 분리 정제과정을 수행하여 고순도 화합물로서 분리하는 것이 바람직하다. 분리 정제방법은 예를 들면 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 헥산, 메탄올, 정제수 등의 용매를 사용한 재결정화를 수행할 수 있다. 좋기로는 조생성된 화학식 8로 표시되는 포스페이트 화합물을 에틸아세테이트에 녹이고, 필요하다면 가열하여 완전히 녹인 후에 상온으로 냉각하여 소량의 헥산이나 메탄올을 가하여 고체를 생성시킨다. 이러한 정제과정을 거쳐 얻어진 상기 화학식 9로 표시되는 포스페이트 화합물은 고체로 수득되고, 순도(HPLC 면적비)는 99.8%(HPLC 면적비) 이상이다.

상기 알킬화 반응은 상기에서 합성된 화학식 8로 표시되는 포스페이트 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 cis-4-머캅토-N,N-디메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-L-프로린아마이드와 반응시켜 수행한다. 반응용매로 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF 등 중에서 선택 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 아세토니트릴을 사용하는 것이다. 반응온도는 -5℃ 내지 실온의 온도 범위를 유지하는 것이고, 실온에서도 반응은 원활하게 수행될 수 있다.

상기한 ⅵ)과정은 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 수소화 반응시킴으로써, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 메로페넴을 제조하는 과정이다. 상기한 수소화 반응은 0.5 내지 30 몰%의 팔라듐/카본(Pd/C)의 금속 촉매하에서 수행한다. 반응용매로는 정제수, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 C₁∼C₆알콜, 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 선택된 단독 용매 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다. 혼합용매를 사용하는 경우, 주용매에 대한 부용매의 비율은 0.5 내지 50 부피% 범위를 유지하도록 한다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

실시예 1. [2R-[2α(R*),3β(R*)]]-3-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥 시]에틸]-α-메틸-4-옥소-2-아제티딘-1,3-아조아세트아마이드의 합성 (화학식 3의 화합물)

[2R-[2α(R*),3β(R*)]]-3-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-α-메틸-4-옥소-2-아제티딘아세트산 (화학식 2의 화합물) 10 g(33.2 mmol)을 THF 100 mL에 녹인 후 1,1-카르보닐 디이미다졸(CDI) 5.9 g(36.49 mmol)을 서서히 가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하여 제거한 후 생성물을 메틸렌 클로라이드 200 mL로 다시 녹인 후 차가운 소금물 100 mL로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고, 여과하고 감압 농축한 후에 결정화(CH₂Cl₂ : 헥산 = 1 : 5, v/v)하여 백색 고체로서 목적 화합물을 정량적으로 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 7.64(1H), 7.21(1H), 8.36(1H), 4.20(1H), 3.93(1H), 3.04(1H), 2.74(1H), 1.24(3H), 1.18(3H), 0.87(9H), 0.0(6H)

실시예 2. t-부틸-[2R-[2α(R*),3β(R*)]]-3-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-α-메틸-4-옥소-2-아제티딘-아세토아세테이트의 합성 (화학식 5의 화합물)

질소 하에서 THF 40 mL에 Zn 4.1 g(62.4 mmol), 메탄 술폰산 2 방울을 넣고 1.5시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 상기 실시예 1에서 합성한 화학식 3의 화합물 10 g(28.4 mmol)을 가하고, t-부틸 브로모아세테이트 9.2 mL(62.4 mmol)을 THF 10 mL에 희석한 용액을 1시간동안 서서히 첨가한 후 환류하였다. 반응액이 엷은 초록색으로 변하면 1시간동안 더 환류하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각한 후 0.5N-HCl로 중화하였다. 반응용매를 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 녹이고 0.5N-HCl, 정제수, 소금물로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 무색오일의 목적 화합물 9.6 g(84.5%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 4.20(1H), 3.93(1H), 3.21(2H), 3.04(1H), 2.74(1H), 1.34(3H), 1.21(3H), 1.18(9H), 0.77(9H), 0.0(6H)

실시예 3. p-니트로벤질-[2R-[2α(R*),3β(R*)]]-3-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-α-메틸-4-옥소-2-아제티딘-아세토아세테이트의 합성 (화학식 5의 화합물)

상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시키되, 다만 t-부틸 브로모아세테이트 대신에 p-니트로벤질 브로모아세테이트를 사용하여 오일의 목적 화합물 8.9 g(65.4% )을 수득하였다.

실시예 4. t-부틸-[2R-[2α(R*),3β(R*)]]-3-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-α-메틸-4-옥소-2-아제티딘-디아조-아세토아세테이트의 합성 (화학식 6의 화합물)

상기 실시예 2에서 합성한 화학식 5의 화합물 10 g(25.0 mmol)을 아세토니트릴 60 mL에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 별도로 제조한 p-TsN₃ 5.18 g(26.3 mmol)을 가 하였다. 0℃ 온도를 유지하면서 트리에틸아민 4.2 mL( 30.0 mmol)을 30분 동안 가하였다. 동일 조건에서 2.5시간 교반 후 반응용매를 감압 농축하여 제거하였다. 생성물을 에틸아세테이트를 가한 후 정제수, 소금물로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 생성물을 여과한 후 감압 농축하여 백색고체의 목적 화합물 9.5 g(92.3%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 4.70(1H), 3.87(1H), 3.81(1H), 2.95(1H), 2.66(1H), 1.18(3H), 1.11(3H), 1.18(9H), 0.87(9H), 0.0(6H)

실시예 5. t-부틸-4R-[4α,5β,6β(R*)]]-3,7-디옥소-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실에이트 (화학식 7의 화합물)

상기 실시예 4에서 합성한 화학식 6의 화합물 (R₁=t-부틸, R₂=H) 10 g(32.1 mmol)을 디클로로메탄 80 mL에 녹이고, 로듐아세테이트를 촉매 량 가한 후 4시간동안 환류하였다. 생성물을 정제수로 반복 세척한 후 소금물로 다시 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 다시 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 0℃에서 헥산을 가하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하여 케토 및 엔올의 이성질체 혼합물로서 백색고체의 목적화합물 7.57 g (83.2%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 4.70(1H), 4.53(1H), 4.30(1H), 3.24(1H), 2.86(1H), 1.48(9H), δ 1.38(3H), δ 1.18(3H)

실시예 6. 4R-[4α, 5β,6β(R*)]]-3-[(디페녹시포스피닐)옥시]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복시에시드, (p-니트로페닐)메틸에스트 (화학식 8의 화합물)

상기 실시예 5와 동일한 방법으로 합성한 화학식 7의 화합물 (R₁=p-니트로벤질, R₂=H) 10 g(27.6 mmol)을 아세토니트릴 70 mL에 녹이고 -10℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 5.47 mL(33.1 mmol)을 가한 다음, -10℃ 온도를 유지하면서 디페닐클로로포스페이트 6.90 mL(33.1 mmol)을 30분 동안 첨가하였다. 동일 조건에서 3.5시간 교반한 후 반응용매를 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드로 다시 녹인 후 냉수, 소금물로 연속해서 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 여과 후 감압 농축하였다. 농축물을 아세토니트릴과 에틸아세테이트 그리고 헥산으로 결정화하여 백색고체의 목적 화합물 13.5 g(82.6%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 7.1∼8.1(14H), 5.34(1H), 5.21(1H), 4.25(2H), 3.48(1H), 3.32(1H), 1.31(3H), 1.21(3H)

실시예 7. (4R,5S,6S)-4-니트로벤질-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-[[(4-니트로벤질)옥시]카르보닐]-3-피올리디닐]티오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 (화학식 10의 화합물)

질소하에서 상기 실시예 6에서 합성한 화학식 8의 화합물 (R₁=p-니트로벤질, R₂=H) 10 g(16.8 mmol)을 아세토니트릴 70 mL에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. cis-4-머캅토-N,N-디메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-L-프로린아마이드 6.53 g(18.5 mmol)을 가하였다. 온도를 유지하면서 10분간 교반 후 디이소프로필에틸아민 3.05 mL(18.5 mmol)을 30분 동안 가하였다. 반응물을 6시간동안 동일조건에서 교반 후 반응용매를 감압 농축한 후 메틸렌클로라이드로 다시 녹인 후 정제수, 0.5N-HCl, 포화탄산나트륨용액, 정제수, 소금물로 순차적으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 여과하여 감압 농축하였다. 다시 에틸아세테이트 15 mL로 40℃ 가열하여 완전히 녹인 후 실온에서 4시간 교반하여 결정화하였다. 생성물을 여과 건조하여 백색고체의 목적 화합물 10.6 g(92.0%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 8.23(4H), 7.4∼7.6(4H), 5.51(1H), 5.20(2H), 4.75(1H), 4.26(2H), 3.3∼3.6(4H), 3.1(2H), 2.96(6H), 2.62(1H), 1.2∼1.3(8H)

실시예 8. (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피올리디닐]티오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복시릭에시드 (화학식 1의 화합물)

상기 실시예에서 합성한 화학식 10의 화합물 (R₁=p-니트로벤질, R₂=H) 10 g(14.6 mmol)을 THF 60 mL와 정제수 5 mL을 가한 후, 수소 하에 10 몰% Pd/C 촉매 량을 넣고 6시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 농축하였다. 고체 생성물을 THF로 세척하면서 여과하여 목적 화합물 5.0 g (88.6%)을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz) δ 5.5(1H), 5.20(2H), 4.75(1H), 4.26(2H), 3.4∼3.8(4H), 3.3(2H), 3.0(6H), 2.62(1H), 1.2∼1.3(8H)

본 발명에 따른 제조방법은 종래방법에 비교하여 비교적 제조과정이 간단하고, 비교적 온화한 반응조건을 유지하면서도 높은 제조 수율로 목적하는 메로페넴을 고 수율로 수득하는 것이 가능하다.

따라서 본 발명에 따른 제조방법은 항균제, 항생제, 항염증 치료제 등으로 처방되고 있는 메로페넴의 산업적 생산에 적용할 수 있는 경제적인 제조방법을 제공할 것으로 기대된다.

Claims

ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 1,1-카르보닐디이미다졸과 반응시켜, 카르복시산 그룹이 활성화된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

상기 반응식에서, TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타낸다,

ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 브로모아세테이트 유도체를 레포마트스키 반응(Reformatsky reaction)시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

상기 반응식에서, TBS는 상기에서 정의한 바와 같고, R₁은 C₁∼C₈의 알킬기, 페닐기, 벤질기, p-니트로벤질기를 나타낸다,

ⅲ) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 디아조 화합물을 제조하는 단계;

상기 반응식에서, TBS 및 R₁은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R₂는 수소 또는 C₁∼C₁₃의 알킬실릴기를 나타낸다,

ⅳ) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

상기 반응식에서, R₁및 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같다,

ⅴ) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 케톤 그룹을 활성화하여 포스페이트 화합물로 전환한 후에, 하기 화학식 9로 표시되는 화합물과 알킬화 반응(Alkylation) 반응시켜, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

상기 반응식에서, R₁및 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, PNB는 p-니트로벤질기를 나타낸다,

ⅵ) 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 메로페넴을 제조하는 단계;

상기 반응식에서, R₁, R₂, 및PNB는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
제 1항에 있어서,

상기 ⅰ)카르복시산 그룹의 활성화 반응은 N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민 및 트리에틸아민 중에서 선택된 촉매 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서,

상기 ⅱ) 레포마트스키 반응은 아연(Zn) 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서,

상기 ⅳ)고리화 반응은 로듐아세테이트, 황산구리 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 촉매 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항 또는 제 4항에 있어서,

상기 ⅳ)고리화 반응은 로듐아세테이트의 중량대비 0.01 내지 30 중량%의 황산구리가 포함된 혼합물을 촉매로 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서,

상기 ⅴ)케톤 그룹의 활성화에 의해 합성된 포스페이트 화합물은 분리 정제하거나, 또는 조생성물로서 다음의 알킬화 반응에 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항 또는 제 6항에 있어서,

상기 ⅴ)케톤 그룹의 활성화에 의해 합성된 포스페이트 화합물의 조생성 물(crud compound)은 에틸아세테이트에 가열하여 녹인 후에 상온으로 냉각하고, 헥산 또는 메탄올을 가하는 재결정화 방법으로 고체로서 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서,

상기 ⅵ)수소화 반응은 팔라듐/카본(Pd/C) 촉매 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.