JP4267107B2 - ピリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピリジン誘導体およびその製造方法に関する。本発明により提供されるピリジン誘導体は、例えば抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体［国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］などのピリジン骨格を分子内にもつ化合物の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フロピリジンの合成法としていくつかの方法が開発されている［ヘテロサイクルズ、４５巻、５号、９７５頁（１９９７年）参照］が、上記抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体に変換可能な５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造方法としては、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを原料として、多段階を経て合成する方法［国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］およびフルフラールオキシムを原料としてアザ・ディールス・アルダー反応で環形成の後、脱水素することにより５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキサイドを製造する方法［テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３２巻、３１９９頁（１９９１年）参照］が知られているのみである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法のうち、前者は工程数が多く、原料、反応剤とも高価で入手に問題を有しており、後者はＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）などの高価な脱水素剤が必要な上、ピリジンオキサイドからピリジンへの還元が必要であるなど、工業的に有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、抗ウイルス剤などの中間体として有用なピリジン誘導体、および該ピリジン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲１▼一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
【０００６】
（式中、Ｘは炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、または炭素数７のアラルキルスルホニル基を表し、Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基を表す。）
で示されるピリジン誘導体［以下、ピリジン誘導体（Ｉ）と略記する］、
■一般式（II）
【０００７】
【化６】
【０００８】
（式中、Ｑは前記定義のとおりである。）
で示されるアルデヒド誘導体［以下、アルデヒド誘導体（II）と略記する］と一般式（III）
Ｒ１ＮＨ２ （III）
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される第一級アミン［以下、第一級アミン（III）と略記する］とを脱水縮合することにより一般式（IV）
【０００９】
【化７】
【００１０】
（式中、ＱおよびＲ１は前記定義のとおりである。）
で示されるイミン［以下、イミン（IV）と略記する］を得、該イミン（IV）と一般式（Ｖ）
Ｒ２ＣＯＹ （Ｖ）
（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基もしくはアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤［以下、カルボニル化剤（Ｖ）と略記する］および一般式（VI）
ＸＣＮ （VI）
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示されるニトリル［以下、ニトリル（VI）と略記する］とを反応させることを特徴とするピリジン誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
【００１３】
一般式（Ｉ）および一般式（VI）においてＸが表す有機スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ドデカンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、ナフチルスルホニル基などのアリールスルホニル基；ベンジルスルホニル基、ニトロベンジルスルホニル基などのアラルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００１４】
一般式（III）、一般式（IV）および一般式（Ｖ）においてＲ1およびＲ2が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1およびＲ2が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、プロペニル基、メタリル基、ブテニル基、プレニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ2が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ2が表すアルケニルオキシ基としては、例えばプロペニルオキシ基、メタリルオキシ基、プレニルオキシ基、オクテニルオキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。これらのアルケニルオキシ基、アリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ2が表す置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジオクチルアミノ基などの直鎖または分岐の鎖状アミノ基などが挙げられる。これらのアミノ基は、さらに塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの置換基を有していてもよい。
【００１９】
また、一般式（Ｖ）におけるＹが表す脱離基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
次に、本発明の製造方法を詳細に説明する。
まず、アルデヒド誘導体（II）と第一級アミン（III）とを脱水縮合することにより、イミン（IV）を得る。
【００２１】
かかる変換は、アルデヒドと第一級アミンからイミンを得る際に一般的に行われる方法と同様に行うことができる。例えば、アルデヒド誘導体（II）と第一級アミン（III）とをペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；またはこれらの混合溶媒など反応に悪影響を与えない溶媒の存在下または不存在下に混合し、シリカゲル、モレキュラーシーブス、アルミナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの脱水剤の存在下または不存在下に反応させることによって行われる。また、この反応は水と共沸する溶媒中、共沸脱水により水を除去しながら行うこともできる。
【００２２】
このようにして得られたイミン（IV）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に含まれる不溶物を濾別し、濾液を濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってイミン（IV）を得ることができる。また、精製することなく粗生成物をそのまま次の反応に用いることも可能である。生成したイミン（IV）が反応混合物から析出する場合には、これを濾取し、必要に応じて再結晶により精製したのち、次の反応に用いることもできる。
【００２３】
次に、イミン（IV）とカルボニル化剤（Ｖ）およびニトリル（VI）とを反応させる。かかる反応において、カルボニル化剤（Ｖ）としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水トリフルオロ酢酸などのカルボン酸無水物；塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどのカルボン酸ハロゲン化物；クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ニトロフェニル、クロロギ酸ベンジルなどのクロロギ酸エステル；塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルなどのカルバミン酸ハロゲン化物などが用いられ、中でもクロロギ酸エステルが好適に用いられる。カルボニル化剤（Ｖ）の使用量は、その性質によっても異なるが、イミン（IV）１モルに対して、通常０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００２４】
かかる反応に用いられるニトリル（VI）としては、メタンスルホニルシアニド、エタンスルホニルシアニド、プロパンスルホニルシアニド、ブタンスルホニルシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルシアニド、ドデカンスルホニルシアニドなどのアルキルスルホニルシアニド；ベンゼンスルホニルシアニド、トルエンスルホニルシアニド、クロロベンゼンスルホニルシアニド、ニトロベンゼンスルホニルシアニド、ナフチルスルホニルシアニドなどのアリールスルホニルシアニド；ベンジルスルホニルシアニド、ニトロベンジルスルホニルシアニドなどのアラルキルスルホニルシアニドなどが挙げられる。ニトリル（VI）の使用量は、その性質によっても異なるが、イミン（IV）１モルに対して、通常０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００２５】
この反応は、無溶媒で、または溶媒中で行うことが可能である。この反応を溶媒中で行う場合に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、イミン（IV）に対して、通常１〜２００倍重量の範囲内である。
【００２６】
反応温度は、使用する溶媒、カルボニル化剤（Ｖ）、ニトリル（VI）の種類によっても異なるが、通常４０℃から反応系の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は、加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分間〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００２７】
この反応は、例えば以下のように実施される。カルボニル化剤（Ｖ）とニトリル（VI）の混合溶液に氷冷下から還流温度の範囲内でイミン（IV）を滴下する。滴下終了後、混合物をイミン（IV）が消失するまで所望の温度で加熱することにより行われる。
【００２８】
このようにして得たピリジン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってピリジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。また、生成物が反応混合物中から析出する場合は、反応液を冷却後、必要に応じ貧溶媒を加えて濾過することにより得ることもできる。
【００２９】
ピリジン誘導体（Ｉ）のうち、例えば５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンは、以下の方法により、国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報に記載された中間体に変換することができ、さらに同公報記載の方法により、抗ウイルス活性を有する化合物へ誘導することができる。
【００３０】
すなわち、５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンにアルカリ金属シアニドを反応させることにより、５−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジンに変換する。このシアノ化反応は、無溶媒で、または溶媒中で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジンジオンなどの極性溶媒が好ましい。相間移動触媒を用いて二相系の反応で実施することもできる。反応は、過剰量のアルカリ金属シアニドと５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンとを室温ないし還流温度の範囲内で加熱することにより行う。得られた５−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジンは、これにメチルリチウム、塩化メチルマグネシウムなどのメチル化剤を作用させることにより、５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンに変換することができる。メチル化剤の使用量は、原料のピリジン誘導体に対し、０．８〜２モルが好ましい。
【００３１】
５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンはまた、５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンにアセチルアニオン等価体を反応させ、次いで脱保護することにより合成することもできる。アセチルアニオン等価体としては、従来知られているアセチルアニオン等価体を用いることができるが、例えばラクトニトリルシアンヒドリンエーテル；アセトアルデヒドのチオアセタール、チオアセタールモノオキサイドなどとｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基とから調製されたアセチルアニオン等価体が好ましい。アセチルアニオン等価体の使用量は、原料のピリジン誘導体に対し、０．８〜２モルが好ましい。
【００３２】
これらの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は−４０℃〜１００℃の範囲が好ましい。
【００３３】
生成物の後処理、脱保護は、通常知られている方法で行うことができ、得られた５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンは、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどで還元することにより、国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報に記載された中間体に変換することができる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
３−メチルフラン−２−カルバルデヒド（１４．８ｇ、０．１３５モル）をヘキサン（５０ｍｌ）と混合し、室温でアニリン（１５．１ｇ、０．１６２モル）を３０分かけて加えた後、４時間加熱還流下に攪拌した。室温まで放冷した後、溶媒を留去することにより２８．１ｇの３−メチルフラン−２−カルバルデヒド−Ｎ−フェニルイミンの粗生成物を得た。
ベンゼンスルホニルシアニド（９０．２ｇ、０．５４０モル）とクロロギ酸エチル（２９．３ｇ、０．２７０モル）をキシレン（１２５ｍｌ）中室温で混合し、１２０℃〜１４０℃で還流下に攪拌した。この混合物に上記で得られた粗製３−メチルフラン−２−カルバルデヒド−Ｎ−フェニルイミン（２８．１ｇ）のキシレン（７５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を３時間還流下に加熱し、室温まで放冷した後、溶媒を留去して８１．３ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７．２ｇの５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，０．８１Ｈｚ），７．４９−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），８．０７−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
【００３７】
【発明の効果】
抗ウイルス剤などの中間体として有用なピリジン誘導体および該ピリジン誘導体を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピリジン誘導体およびその製造方法に関する。本発明により提供されるピリジン誘導体は、例えば抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体［国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］などのピリジン骨格を分子内にもつ化合物の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フロピリジンの合成法としていくつかの方法が開発されている［ヘテロサイクルズ、４５巻、５号、９７５頁（１９９７年）参照］が、上記抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体に変換可能な５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造方法としては、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを原料として、多段階を経て合成する方法［国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］およびフルフラールオキシムを原料としてアザ・ディールス・アルダー反応で環形成の後、脱水素することにより５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキサイドを製造する方法［テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３２巻、３１９９頁（１９９１年）参照］が知られているのみである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法のうち、前者は工程数が多く、原料、反応剤とも高価で入手に問題を有しており、後者はＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）などの高価な脱水素剤が必要な上、ピリジンオキサイドからピリジンへの還元が必要であるなど、工業的に有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、抗ウイルス剤などの中間体として有用なピリジン誘導体、および該ピリジン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲１▼一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
（式中、Ｘは炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、または炭素数７のアラルキルスルホニル基を表し、Ｑは酸素原子または−ＮＨ−基を表す。）
で示されるピリジン誘導体［以下、ピリジン誘導体（Ｉ）と略記する］、
■一般式（II）
【０００７】
【化６】
（式中、Ｑは前記定義のとおりである。）
で示されるアルデヒド誘導体［以下、アルデヒド誘導体（II）と略記する］と一般式（III）
Ｒ１ＮＨ２ （III）
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される第一級アミン［以下、第一級アミン（III）と略記する］とを脱水縮合することにより一般式（IV）
【０００９】
【化７】
（式中、ＱおよびＲ１は前記定義のとおりである。）
で示されるイミン［以下、イミン（IV）と略記する］を得、該イミン（IV）と一般式（Ｖ）
Ｒ２ＣＯＹ （Ｖ）
（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基もしくはアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤［以下、カルボニル化剤（Ｖ）と略記する］および一般式（VI）
ＸＣＮ （VI）
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示されるニトリル［以下、ニトリル（VI）と略記する］とを反応させることを特徴とするピリジン誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
【００１３】
一般式（Ｉ）および一般式（VI）においてＸが表す有機スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ドデカンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、ナフチルスルホニル基などのアリールスルホニル基；ベンジルスルホニル基、ニトロベンジルスルホニル基などのアラルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００１４】
一般式（III）、一般式（IV）および一般式（Ｖ）においてＲ1およびＲ2が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1およびＲ2が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、プロペニル基、メタリル基、ブテニル基、プレニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ2が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ2が表すアルケニルオキシ基としては、例えばプロペニルオキシ基、メタリルオキシ基、プレニルオキシ基、オクテニルオキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。これらのアルケニルオキシ基、アリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ2が表す置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジオクチルアミノ基などの直鎖または分岐の鎖状アミノ基などが挙げられる。これらのアミノ基は、さらに塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの置換基を有していてもよい。
【００１９】
また、一般式（Ｖ）におけるＹが表す脱離基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
次に、本発明の製造方法を詳細に説明する。
まず、アルデヒド誘導体（II）と第一級アミン（III）とを脱水縮合することにより、イミン（IV）を得る。
【００２１】
かかる変換は、アルデヒドと第一級アミンからイミンを得る際に一般的に行われる方法と同様に行うことができる。例えば、アルデヒド誘導体（II）と第一級アミン（III）とをペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；またはこれらの混合溶媒など反応に悪影響を与えない溶媒の存在下または不存在下に混合し、シリカゲル、モレキュラーシーブス、アルミナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの脱水剤の存在下または不存在下に反応させることによって行われる。また、この反応は水と共沸する溶媒中、共沸脱水により水を除去しながら行うこともできる。
【００２２】
このようにして得られたイミン（IV）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に含まれる不溶物を濾別し、濾液を濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってイミン（IV）を得ることができる。また、精製することなく粗生成物をそのまま次の反応に用いることも可能である。生成したイミン（IV）が反応混合物から析出する場合には、これを濾取し、必要に応じて再結晶により精製したのち、次の反応に用いることもできる。
【００２３】
次に、イミン（IV）とカルボニル化剤（Ｖ）およびニトリル（VI）とを反応させる。かかる反応において、カルボニル化剤（Ｖ）としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水トリフルオロ酢酸などのカルボン酸無水物；塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどのカルボン酸ハロゲン化物；クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ニトロフェニル、クロロギ酸ベンジルなどのクロロギ酸エステル；塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルなどのカルバミン酸ハロゲン化物などが用いられ、中でもクロロギ酸エステルが好適に用いられる。カルボニル化剤（Ｖ）の使用量は、その性質によっても異なるが、イミン（IV）１モルに対して、通常０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００２４】
かかる反応に用いられるニトリル（VI）としては、メタンスルホニルシアニド、エタンスルホニルシアニド、プロパンスルホニルシアニド、ブタンスルホニルシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルシアニド、ドデカンスルホニルシアニドなどのアルキルスルホニルシアニド；ベンゼンスルホニルシアニド、トルエンスルホニルシアニド、クロロベンゼンスルホニルシアニド、ニトロベンゼンスルホニルシアニド、ナフチルスルホニルシアニドなどのアリールスルホニルシアニド；ベンジルスルホニルシアニド、ニトロベンジルスルホニルシアニドなどのアラルキルスルホニルシアニドなどが挙げられる。ニトリル（VI）の使用量は、その性質によっても異なるが、イミン（IV）１モルに対して、通常０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００２５】
この反応は、無溶媒で、または溶媒中で行うことが可能である。この反応を溶媒中で行う場合に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、イミン（IV）に対して、通常１〜２００倍重量の範囲内である。
【００２６】
反応温度は、使用する溶媒、カルボニル化剤（Ｖ）、ニトリル（VI）の種類によっても異なるが、通常４０℃から反応系の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は、加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分間〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００２７】
この反応は、例えば以下のように実施される。カルボニル化剤（Ｖ）とニトリル（VI）の混合溶液に氷冷下から還流温度の範囲内でイミン（IV）を滴下する。滴下終了後、混合物をイミン（IV）が消失するまで所望の温度で加熱することにより行われる。
【００２８】
このようにして得たピリジン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってピリジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。また、生成物が反応混合物中から析出する場合は、反応液を冷却後、必要に応じ貧溶媒を加えて濾過することにより得ることもできる。
【００２９】
ピリジン誘導体（Ｉ）のうち、例えば５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンは、以下の方法により、国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報に記載された中間体に変換することができ、さらに同公報記載の方法により、抗ウイルス活性を有する化合物へ誘導することができる。
【００３０】
すなわち、５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンにアルカリ金属シアニドを反応させることにより、５−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジンに変換する。このシアノ化反応は、無溶媒で、または溶媒中で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジンジオンなどの極性溶媒が好ましい。相間移動触媒を用いて二相系の反応で実施することもできる。反応は、過剰量のアルカリ金属シアニドと５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンとを室温ないし還流温度の範囲内で加熱することにより行う。得られた５−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジンは、これにメチルリチウム、塩化メチルマグネシウムなどのメチル化剤を作用させることにより、５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンに変換することができる。メチル化剤の使用量は、原料のピリジン誘導体に対し、０．８〜２モルが好ましい。
【００３１】
５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンはまた、５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンにアセチルアニオン等価体を反応させ、次いで脱保護することにより合成することもできる。アセチルアニオン等価体としては、従来知られているアセチルアニオン等価体を用いることができるが、例えばラクトニトリルシアンヒドリンエーテル；アセトアルデヒドのチオアセタール、チオアセタールモノオキサイドなどとｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基とから調製されたアセチルアニオン等価体が好ましい。アセチルアニオン等価体の使用量は、原料のピリジン誘導体に対し、０．８〜２モルが好ましい。
【００３２】
これらの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は−４０℃〜１００℃の範囲が好ましい。
【００３３】
生成物の後処理、脱保護は、通常知られている方法で行うことができ、得られた５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンは、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどで還元することにより、国際公開ＷＯ９６／３５６７８号公報に記載された中間体に変換することができる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
３−メチルフラン−２−カルバルデヒド（１４．８ｇ、０．１３５モル）をヘキサン（５０ｍｌ）と混合し、室温でアニリン（１５．１ｇ、０．１６２モル）を３０分かけて加えた後、４時間加熱還流下に攪拌した。室温まで放冷した後、溶媒を留去することにより２８．１ｇの３−メチルフラン−２−カルバルデヒド−Ｎ−フェニルイミンの粗生成物を得た。
ベンゼンスルホニルシアニド（９０．２ｇ、０．５４０モル）とクロロギ酸エチル（２９．３ｇ、０．２７０モル）をキシレン（１２５ｍｌ）中室温で混合し、１２０℃〜１４０℃で還流下に攪拌した。この混合物に上記で得られた粗製３−メチルフラン−２−カルバルデヒド−Ｎ−フェニルイミン（２８．１ｇ）のキシレン（７５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を３時間還流下に加熱し、室温まで放冷した後、溶媒を留去して８１．３ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７．２ｇの５−ベンゼンスルホニルフロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，０．８１Ｈｚ），７．４９−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），８．０７−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
【００３７】
【発明の効果】
抗ウイルス剤などの中間体として有用なピリジン誘導体および該ピリジン誘導体を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。
Claims (2)
- 一般式（Ｉ）
- 一般式（II）
Ｒ1ＮＨ2 （III）
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示される第一級アミンとを脱水縮合することにより一般式（IV）
Ｒ2ＣＯＹ （Ｖ）
（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基もしくはアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）で示されるカルボニル化剤および一般式（VI）
ＸＣＮ （VI）
（式中、Ｘは炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６から１０のアリールスルホニル基、または炭素数７のアラルキルスルホニル基を表す。）で示されるニトリルとを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
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