JP3529425B2 - （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 - Google Patents
（ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法Info
- Publication number
- JP3529425B2 JP3529425B2 JP10900394A JP10900394A JP3529425B2 JP 3529425 B2 JP3529425 B2 JP 3529425B2 JP 10900394 A JP10900394 A JP 10900394A JP 10900394 A JP10900394 A JP 10900394A JP 3529425 B2 JP3529425 B2 JP 3529425B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperazinone
- methyl
- lower alkyl
- ethylenediamine
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有
用であるが、本発明は前記（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。
ジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有
用であるが、本発明は前記（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−低級アルキルピペラジン、
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば特開平２−１２４８７３
号公報の参考例１１には、（３Ｓ）−メチル−２−オキ
ソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下
同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジ
ンを合成している。ところで、前記（３Ｓ）−メチル−
２−オキソピペラジンで代表される３−低級アルキル−
２−ピペラジノンの製造方法に関して、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻
Ｂ，１９８７年８月，７５２〜７５６頁には、エチル
２−ブロモプロピオネートとエチレンジアミンの混合物
をメタノール中でリフラックス温度下で反応させ、３−
メチルピペラジン−２−オンを合成している例が記載さ
れている。またジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ
ＡＣＳと略す），７６巻，１１３７〜１１４０（１９５
４）には、エタノール中、そのリフラックス温度下に、
α−ブロモイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２
０５〜２１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピ
ル−２−ピペラジノンを合成する例が記載されている。
またＵＳＰ４，５３４，８９７号には、３−（２−メ
チルプロピル）ピペラジノンの合成方法としてメチル２
−ブロモ−４−メチルペンタン酸とエチレンジアミンを
常温付近で反応させ、ついで反応生成物をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）でリフラックスさせる例が記載され
ている。さらにＪＡＣＳ，６２巻，１２０２〜１２０
４（１９４０）には、α−ハロゲンエステルとエチレン
ジアミンとの反応機構が説明され、モノアルキルエチレ
ンジアミンを２００℃に加熱すると環化すること、およ
び実験例として、α−クロロ酢酸エステルやα−ブロモ
−ｎ−酪酸エステルが用いられている。
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば特開平２−１２４８７３
号公報の参考例１１には、（３Ｓ）−メチル−２−オキ
ソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下
同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジ
ンを合成している。ところで、前記（３Ｓ）−メチル−
２−オキソピペラジンで代表される３−低級アルキル−
２−ピペラジノンの製造方法に関して、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻
Ｂ，１９８７年８月，７５２〜７５６頁には、エチル
２−ブロモプロピオネートとエチレンジアミンの混合物
をメタノール中でリフラックス温度下で反応させ、３−
メチルピペラジン−２−オンを合成している例が記載さ
れている。またジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ
ＡＣＳと略す），７６巻，１１３７〜１１４０（１９５
４）には、エタノール中、そのリフラックス温度下に、
α−ブロモイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２
０５〜２１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピ
ル−２−ピペラジノンを合成する例が記載されている。
またＵＳＰ４，５３４，８９７号には、３−（２−メ
チルプロピル）ピペラジノンの合成方法としてメチル２
−ブロモ−４−メチルペンタン酸とエチレンジアミンを
常温付近で反応させ、ついで反応生成物をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）でリフラックスさせる例が記載され
ている。さらにＪＡＣＳ，６２巻，１２０２〜１２０
４（１９４０）には、α−ハロゲンエステルとエチレン
ジアミンとの反応機構が説明され、モノアルキルエチレ
ンジアミンを２００℃に加熱すると環化すること、およ
び実験例として、α−クロロ酢酸エステルやα−ブロモ
−ｎ−酪酸エステルが用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前記は（Ｒ
Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オンに関するもので
あり、特に本発明の目的化合物である光学活性の（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを目的としたも
のでなく、またラセミ化しやすいＢｒ化合物を原料に用
いている。また、についてもと同様であり、特に２
０５〜２１０℃に加熱するなど光学活性の点についての
配慮はなされていない。またについてもと同様であ
り、特にＤＭＦでリフラックスさせるなど、ラセミ化す
る高温条件で反応させている。さらにも本発明の目的
化合物である光学活性の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを目的としたものではなく、ラセミ化す
るような高温条件の２００℃にて環化させるなど、光学
活性の点については、何等配慮されていない。収率に関
しては、の方法では４０％と低収率である。また、
およびの方法は、収率の向上を目的に高温で反応さ
せることを考慮している。この様に、（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法、特に高光学純
度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを収
率良く得る方法は未だ確立されていなかった。
Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オンに関するもので
あり、特に本発明の目的化合物である光学活性の（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを目的としたも
のでなく、またラセミ化しやすいＢｒ化合物を原料に用
いている。また、についてもと同様であり、特に２
０５〜２１０℃に加熱するなど光学活性の点についての
配慮はなされていない。またについてもと同様であ
り、特にＤＭＦでリフラックスさせるなど、ラセミ化す
る高温条件で反応させている。さらにも本発明の目的
化合物である光学活性の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを目的としたものではなく、ラセミ化す
るような高温条件の２００℃にて環化させるなど、光学
活性の点については、何等配慮されていない。収率に関
しては、の方法では４０％と低収率である。また、
およびの方法は、収率の向上を目的に高温で反応さ
せることを考慮している。この様に、（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法、特に高光学純
度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを収
率良く得る方法は未だ確立されていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な従来技術に鑑み、高光学純度の（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンを得るための優れた製造方法に
関し鋭意研究した結果、特定の（Ｒ）−脂肪酸エステル
誘導体とエチレンジアミンとを反応させること、更には
反応温度を選択することにより、高光学純度を有する目
的化合物が収率良く得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
な従来技術に鑑み、高光学純度の（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンを得るための優れた製造方法に
関し鋭意研究した結果、特定の（Ｒ）−脂肪酸エステル
誘導体とエチレンジアミンとを反応させること、更には
反応温度を選択することにより、高光学純度を有する目
的化合物が収率良く得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジア
ミンとを反応させることを特徴とする一般式［２］で表
される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジア
ミンとを反応させることを特徴とする一般式［２］で表
される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。
【化２】
【０００６】また本発明は、一般式［１］で表される
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピオン酸アルキルエステルである前記（Ｓ）−
３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関す
る。また本発明は、一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピ
オン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法に関する。また本発明は、一
般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が
（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエステルであ
る前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。また本発明は、一般式［１］で表さ
れる（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。更にまた
本発明は、反応温度が２０〜８０℃の範囲である前記の
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方
法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピオン酸アルキルエステルである前記（Ｓ）−
３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関す
る。また本発明は、一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピ
オン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法に関する。また本発明は、一
般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が
（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエステルであ
る前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。また本発明は、一般式［１］で表さ
れる（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。更にまた
本発明は、反応温度が２０〜８０℃の範囲である前記の
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方
法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００７】本発明で原料として用いる一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、Ｒお
よびＲ2は共に低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオ
キシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキ
シ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシ
ルオキシ基が好ましい。
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、Ｒお
よびＲ2は共に低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオ
キシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキ
シ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシ
ルオキシ基が好ましい。
【０００８】一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エ
ステル誘導体は公知の方法により製造し、あるいは入手
することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシ
プロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方
法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,27
(3),747(1979), J. org. Chem.,50(8),1229(1985), Tet
rahedron,46(19),6623(1990), 特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。
ステル誘導体は公知の方法により製造し、あるいは入手
することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシ
プロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方
法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,27
(3),747(1979), J. org. Chem.,50(8),1229(1985), Tet
rahedron,46(19),6623(1990), 特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。
【０００９】本発明においては、反応溶媒の有無に関し
て限定するものではないが、発熱反応であるため、反応
温度の制御のために、溶媒で希釈して前記（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体とエチレンジアミンを反応させる方が
好ましい。反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン，ＤＭ
Ｆ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四
塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
等を挙げることができる。これらの中では、得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの収率お
よび光学純度の点から、水、メタノール等の低級アルコ
ール、アセトニトリル等のニトリルが特に好ましい。ま
た溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対
して、０〜１０００重量部、特には１００〜５００重量
部の範囲が好ましい。
て限定するものではないが、発熱反応であるため、反応
温度の制御のために、溶媒で希釈して前記（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体とエチレンジアミンを反応させる方が
好ましい。反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン，ＤＭ
Ｆ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四
塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
等を挙げることができる。これらの中では、得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの収率お
よび光学純度の点から、水、メタノール等の低級アルコ
ール、アセトニトリル等のニトリルが特に好ましい。ま
た溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対
して、０〜１０００重量部、特には１００〜５００重量
部の範囲が好ましい。
【００１０】また、（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエ
チレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者
が０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１
０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。
チレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者
が０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１
０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。
【００１１】本発明における反応温度は、通常０〜１０
０℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好まし
く、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範
囲が好ましい。また限定するものではないが、両者の反
応は、通常、エチレンジアミンの使用溶媒溶液に（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体を少しずつ滴下して行う。滴下
の時間も限定しない。反応時間は、原料化合物、溶媒、
反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間であ
る。
０℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好まし
く、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範
囲が好ましい。また限定するものではないが、両者の反
応は、通常、エチレンジアミンの使用溶媒溶液に（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体を少しずつ滴下して行う。滴下
の時間も限定しない。反応時間は、原料化合物、溶媒、
反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間であ
る。
【００１２】反応終了後は、留去等の通常の方法により
溶媒を除去し、また抽出，再結晶、カラム分別等の精製
方法により目的化合物を得ることができる。
溶媒を除去し、また抽出，再結晶、カラム分別等の精製
方法により目的化合物を得ることができる。
【００１３】なお、本発明は（Ｒ）−脂肪酸エステル誘
導体とエチレンジアミンとを反応させて一般式［２］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
を製造するものであるが、反応原料として（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体の代りに（Ｓ）−脂肪酸エステル誘導
体を用いると、本発明と同様にして（Ｒ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンが得られる。
導体とエチレンジアミンとを反応させて一般式［２］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
を製造するものであるが、反応原料として（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体の代りに（Ｓ）−脂肪酸エステル誘導
体を用いると、本発明と同様にして（Ｒ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンが得られる。
【００１４】本発明により得られる（Ｓ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンは、特開平２−１２４８７３
号公報等に記載されている公知の方法により還元するこ
とにより、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンに導くこ
とができる。
ルキル−２−ピペラジノンは、特開平２−１２４８７３
号公報等に記載されている公知の方法により還元するこ
とにより、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンに導くこ
とができる。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例にて更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
【００１６】（実施例１）
メタノール１７．５ｍｌにエチレンジアミン５．２ｇ
（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、６
０℃で４時間加熱した。液体クロマトグラフィー（条件
は表−２に記載の通り）による反応液の分析より、
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン３．１６ｇ（２
７．７ｍｍｏｌ）が収率７０％で得られることを確認し
た。反応液を濃縮し、クロロホルム５０ｍｌを加えてエ
チレンジアミントシル酸塩を晶析させ、濾別した。濾液
から溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝２
０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ンの白色固体２．８４ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）を得た。
以下の条件にて分析した結果、光学純度は９７．１％ｅ
ｅであった。
（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、６
０℃で４時間加熱した。液体クロマトグラフィー（条件
は表−２に記載の通り）による反応液の分析より、
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン３．１６ｇ（２
７．７ｍｍｏｌ）が収率７０％で得られることを確認し
た。反応液を濃縮し、クロロホルム５０ｍｌを加えてエ
チレンジアミントシル酸塩を晶析させ、濾別した。濾液
から溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝２
０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ンの白色固体２．８４ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）を得た。
以下の条件にて分析した結果、光学純度は９７．１％ｅ
ｅであった。
【００１７】1H-NMRスヘ゜クトル(CDCl3,δ):1.40(3H,d)、1.82
(1H,s)、3.00〜3.54(5H,m)、6.61(1H,s).
(1H,s)、3.00〜3.54(5H,m)、6.61(1H,s).
【００１８】（光学純度の決定）
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン０．１０ｇ
（０．８８ｍｍｏｌ）にクロロホルム２ｍｌとトリエチ
ルアミン０．１１（１．０８ｍｍｏｌ）ｇを加え、この
中に室温下、塩化ベンゾイル０．１５ｇ（１．０６ｍｍ
ｏｌ）を滴下して３０分放置した。反応液をＮａＨＣＯ
3水溶液で洗浄分液し、有機層の溶媒を濃縮した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸
エチル：メタノール＝４：１）に通し、精製した１−ベ
ンゾイル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノンを表
−１のＨＰＬＣ条件にて分析した。以下、（Ｓ）−３−
メチル−２−ピペラジノンの光学純度分析は全てこの方
法にて行った。
（０．８８ｍｍｏｌ）にクロロホルム２ｍｌとトリエチ
ルアミン０．１１（１．０８ｍｍｏｌ）ｇを加え、この
中に室温下、塩化ベンゾイル０．１５ｇ（１．０６ｍｍ
ｏｌ）を滴下して３０分放置した。反応液をＮａＨＣＯ
3水溶液で洗浄分液し、有機層の溶媒を濃縮した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸
エチル：メタノール＝４：１）に通し、精製した１−ベ
ンゾイル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノンを表
−１のＨＰＬＣ条件にて分析した。以下、（Ｓ）−３−
メチル−２−ピペラジノンの光学純度分析は全てこの方
法にて行った。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】（実施例２）
エチレンジアミンのモル比を変えた以外は実施例１と同
様に行った。（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの
収率は、表−３のようになった。
様に行った。（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの
収率は、表−３のようになった。
【００２２】
【表３】
【００２３】（実施例３）
アセトニトリル１７．５ｍｌにエチレンジアミン５．２
ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）
−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、６
０℃で４時間加熱した。表−２の条件による反応液のＨ
ＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ンの収率は７４％であった。また反応液を冷却して析出
したエチレンジアミントシル酸塩を濾別し、溶媒を除去
した残渣を実施例１の条件で分析すると、その光学純度
は９７．３％ｅｅであった。
ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）
−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、６
０℃で４時間加熱した。表−２の条件による反応液のＨ
ＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ンの収率は７４％であった。また反応液を冷却して析出
したエチレンジアミントシル酸塩を濾別し、溶媒を除去
した残渣を実施例１の条件で分析すると、その光学純度
は９７．３％ｅｅであった。
【００２４】（実施例４）
実施例３と同じ反応条件で溶媒をピリジンとした場合、
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの収率は６７
％，光学純度は９３．８％となった。
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの収率は６７
％，光学純度は９３．８％となった。
【００２５】（実施例５）
メタノール１７．５ｍｌにエチレンジアミン５．２ｇ
（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ６０℃に加熱下、
（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間熟成し
た。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン３．２０ｇ（２
８．０ｍｍｏｌ）が収率７１％で得られ、その光学純度
は実施例１の条件にて分析した結果、９７．１％ｅｅで
あった。
（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ６０℃に加熱下、
（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間熟成し
た。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン３．２０ｇ（２
８．０ｍｍｏｌ）が収率７１％で得られ、その光学純度
は実施例１の条件にて分析した結果、９７．１％ｅｅで
あった。
【００２６】（実施例６）
メタノール１７．５ｍｌにエチレンジアミン５．２ｇ
（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下し２４時間熟成した。表−
２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３
−メチル−２−ピペラジノン２．３８ｇ（２０．９ｍｍ
ｏｌ）が収率５３％で得られた。
（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下し２４時間熟成した。表−
２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３
−メチル−２−ピペラジノン２．３８ｇ（２０．９ｍｍ
ｏｌ）が収率５３％で得られた。
【００２７】（実施例７）
テトラヒドロフラン１７．５ｍｌにエチレンジアミン
４．５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で
（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３時間熟成し
た。反応液からエチレンジアミントシル酸塩を濾別して
溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると（Ｓ）
−３−メチル−２−ピペラジノン２．１６ｇ（１８．９
ｍｍｏｌ）が収率４８％で得られた。光学純度は実施例
１の条件にて分析した結果、９８．２％ｅｅであった。
４．５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で
（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３時間熟成し
た。反応液からエチレンジアミントシル酸塩を濾別して
溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると（Ｓ）
−３−メチル−２−ピペラジノン２．１６ｇ（１８．９
ｍｍｏｌ）が収率４８％で得られた。光学純度は実施例
１の条件にて分析した結果、９８．２％ｅｅであった。
【００２８】（実施例８）
トルエン１７．５ｍｌにエチレンジアミン４．５ｇ（７
５．０ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−
ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ（３
９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３時間熟成した。反応液か
ら溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン１．８７ｇ（１
６．４ｍｍｏｌ）が収率４１％で得られた。光学純度は
実施例１の条件にて分析した結果、９７．６％ｅｅであ
った。
５．０ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−
ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ（３
９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３時間熟成した。反応液か
ら溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると
（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン１．８７ｇ（１
６．４ｍｍｏｌ）が収率４１％で得られた。光学純度は
実施例１の条件にて分析した結果、９７．６％ｅｅであ
った。
【００２９】（実施例９）
塩化メチレン１７．５ｍｌにエチレンジアミン４．５ｇ
（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３時間熟成した。反応
液からエチレンジアミントシル酸塩を濾別し。溶媒を除
去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると、（Ｓ）−３−
メチル−２−ピペラジノン１．４２ｇ（１２．４ｍｍｏ
ｌ）が収率３１％で得られた。光学純度は実施例１の条
件にて分析した結果、９９．１％ｅｅであった。
（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１０．２ｇ
（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３時間熟成した。反応
液からエチレンジアミントシル酸塩を濾別し。溶媒を除
去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析すると、（Ｓ）−３−
メチル−２−ピペラジノン１．４２ｇ（１２．４ｍｍｏ
ｌ）が収率３１％で得られた。光学純度は実施例１の条
件にて分析した結果、９９．１％ｅｅであった。
【００３０】（実施例１０）
水１７．５ｍｌにエチレンジアミン５．２ｇ（８６．５
ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオ
キシプロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏ
ｌ）を滴下して４時間加熱した。加熱後反応液からトシ
ル酸の結晶を濾別し、濃縮した残渣にクロロホルム５０
ｍｌを加えた。析出したエチレンジアミントシル酸塩を
濾別し、濃縮した残渣はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝２０：
１）に通し、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
３．３２ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。
光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、７０．０
％ｅｅであった。
ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオ
キシプロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏ
ｌ）を滴下して４時間加熱した。加熱後反応液からトシ
ル酸の結晶を濾別し、濃縮した残渣にクロロホルム５０
ｍｌを加えた。析出したエチレンジアミントシル酸塩を
濾別し、濃縮した残渣はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒はクロロホルム：メタノール＝２０：
１）に通し、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
３．３２ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。
光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、７０．０
％ｅｅであった。
【００３１】（実施例１１）
実施例１０と同じ条件で反応温度を変えた場合、（Ｓ）
−３−メチル−２−ピペラジノンの収率は表−４のよう
になった。
−３−メチル−２−ピペラジノンの収率は表−４のよう
になった。
【００３２】
【表４】
【００３３】（実施例１２−１）
メタノール２．５ｍｌにエチレンジアミン０．７６ｇ
（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−クロロプロピオン酸メチル０．６９ｇ（５．６ｍｍ
ｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、６０℃で１３時間
加熱した。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析よ
り、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン０．３４ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）が収率５３％で得られることを確認
した。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
２．３％ｅｅであった。
（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−クロロプロピオン酸メチル０．６９ｇ（５．６ｍｍ
ｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、６０℃で１３時間
加熱した。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析よ
り、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン０．３４ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）が収率５３％で得られることを確認
した。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
２．３％ｅｅであった。
【００３４】（実施例１２−２）
メタノール１７．５ｍｌにエチレンジアミン５．１３ｇ
（８５．３ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−クロロプロピオン酸メチル４．８６ｇ（３９．６ｍ
ｍｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、７０℃で１３時
間加熱した。（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
３．０６ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）が収率６８％で得られ
ることを確認した。光学純度は実施例１の条件にて分析
した結果、８７．０％ｅｅであった。
（８５．３ｍｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−
２−クロロプロピオン酸メチル４．８６ｇ（３９．６ｍ
ｍｏｌ）を滴下して１時間熟成した後、７０℃で１３時
間加熱した。（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
３．０６ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）が収率６８％で得られ
ることを確認した。光学純度は実施例１の条件にて分析
した結果、８７．０％ｅｅであった。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンを高光学純度で、工
業的に有利に製造することができる。
キルピペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンを高光学純度で、工
業的に有利に製造することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させる
ことを特徴とする一般式［２］で表される（Ｓ）−３−
低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン
酸アルキルエステルである請求項１記載の（Ｓ）−３−
低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項３】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン
酸メチルである請求項１記載の（Ｓ）−３−低級アルキ
ル−２−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項４】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アル
キルエステルである請求項１記載の（Ｓ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項５】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチ
ルである請求項１記載の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項６】 反応温度が２０〜８０℃の範囲である請
求項１〜５のいずれかに記載の（Ｓ）−３−低級アルキ
ル−２−ピペラジノンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10900394A JP3529425B2 (ja) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10900394A JP3529425B2 (ja) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291946A JPH07291946A (ja) | 1995-11-07 |
| JP3529425B2 true JP3529425B2 (ja) | 2004-05-24 |
Family
ID=14499109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10900394A Expired - Fee Related JP3529425B2 (ja) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3529425B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002088070A (ja) * | 2000-09-18 | 2002-03-27 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 新規ピペラジノン誘導体およびその製造方法 |
| CN108129404B (zh) * | 2018-01-30 | 2020-05-01 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 手性哌嗪酮衍生物的合成方法 |
-
1994
- 1994-04-25 JP JP10900394A patent/JP3529425B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07291946A (ja) | 1995-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH09316072A (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| EP0452143B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| WO2006095362A1 (en) | Process for preparing levetiracetam | |
| JPH11116570A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP3529425B2 (ja) | （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 | |
| JP4783998B2 (ja) | （３ｒ，５ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法 | |
| KR0163770B1 (ko) | 3,4-에폭시부티레이트의 제조 방법 및 이를 위한 중간체 | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JP3721540B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JP4172931B2 (ja) | １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法 | |
| JP4267107B2 (ja) | ピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| JP4937442B2 (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 | |
| EP0947505B1 (en) | Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| JP4358931B2 (ja) | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| KR900007314B1 (ko) | N-(메톡시아세틸)-n-(2,6-디메틸페닐)-3-아미노-옥사조리딘-2-온의 제조방법 | |
| KR20230146461A (ko) | 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| JP4507390B2 (ja) | １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 | |
| JPH078860B2 (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JP2005015402A (ja) | 光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法 | |
| JPH06107589A (ja) | シクロブタノン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040224 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040225 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313532 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |