JP4667691B2

JP4667691B2 - ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法

Info

Publication number: JP4667691B2
Application number: JP2001515282A
Authority: JP
Inventors: ベネディーニ，フランチェスカ; オルダニ，エルミニオ; カスタルディ，グラツィアーノ; タルクイーニ，アントニオ
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-07-27
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2020-07-27
Also published as: ATE297372T1; NO20020515D0; EP1200386A1; US6700011B1; HU227109B1; ZA200200478B; EP1384707B1; NO20020515L; NO327669B1; DE60020753D1; HUP0202435A2; JP2003506425A; ES2243859T3; IL147639A0; DK1200386T3; BR0012915A; ITMI991753A1; JP2011042690A; CN1198786C; CA2380116A1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、９７％以上の、好ましくは９８％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸(ナプロキセン)のニトロキシアルキルエステルを、７５〜８０％より高い、好ましくは８５％より高い高収率で、製造するための新規な方法に関する。
【０００２】
上記化合物の薬理学的見地から、鏡像異性体の(Ｓ)型が活性型であることは、先行技術において周知である。
先行技術において、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルの合成法は公知である。特許出願ＷＯ９８/２５９１８号には、飽和のＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基をアルキル鎖中に含むナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの合成法が記載されている。当該方法では、酸またはその官能性誘導体の一つ、例えば、クロライドまたは無水物を、上記で定義したようなシクロアルキル基を含むニトロキシアルカノールと、不活性な有機溶媒中で反応させている。この反応は、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような、有機窒素化塩基の存在下に起こる。本出願人により行われた試験では、先行技術のこの方法では、５５〜８０％の範囲の鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシアルキルエステルを得られず、特定の有機塩基、４―Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンでのみ、９４％が得られた。
【０００３】
それゆえ、少なくとも９７％、好ましくは９８％以上の、より高い鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシアルキルエステルを得る必要性が感じられていた。
【０００４】
本発明の目的は、式：
Ａ−Ｈａｌ
(式中、Ａは前記の酸のアシル残基である)
の２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のハライドを、脂肪族のニトロキシアルカノール：
ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ₂
(式中、Ｙは以下の意味の一つを有する：
− 直鎖状または任意に分枝したＣ₁〜Ｃ₂₀、好ましくはＣ₂〜Ｃ₅のアルキレン；
− ３〜８の炭素原子、好ましくは５〜７の炭素原子の環からなるシクロアルキレンであり、該シクロアルキレンは、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で任意に置換され得る；
− ５または６の炭素原子を有する環をもった芳香族基であり、該芳香族基は、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で、または−ＣＯＯＨ基で任意に置換され得る；
【化２】

Ｔは上記で定義したようなアルキレンであり、ｐは０または１に等しい整数であり、アルキレンは上記の意味を有し、ｎｆ'は１〜６の整数、好ましくは１〜４の整数である)；
と、不活性な有機溶媒中で、無機塩基の存在下に反応させて、式：
Ａ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ₂
(式中、ＡおよびＹは上記で定義したとおりである)
の、対応する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得ることを特徴とする、９７％以上の、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得る方法である。
【０００５】
Ｙは上記の基の二つ以上の組み合わせでもあり得る。
脂肪族のニトロキシアルコールの量は、酸ハライドの量に対してモル基準で１〜２の範囲内、好ましくは１.２〜１.５の範囲内である。
無機塩基では、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、シリケート、アルミノシリケート、あるいはＩＩＢ族に属する金属、好ましくは亜鉛、またはＩＩＩａもしくはＩＶａ族に属する金属、好ましくはスズの水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩が意味される。
無機塩基の量は、酸ハライドの量に対して、モル比で通常１〜２の範囲内、好ましくは１.２〜１.５の範囲内である。
【０００６】
本発明による不活性有機溶媒では、例えばトルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロベンゼンのような塩素化または弗素化された有機溶媒、例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチルのような、例えばＣ₁〜Ｃ₅アルコールとのＣ₁〜Ｃ₄酸エステルのような脂肪族エステルが意味される。
溶媒の量は限定的ではなく、一般に酸ハライドの重量に基づいて１〜１０倍量の溶媒が用いられ、好ましくは２〜５倍量である。
【０００７】
この反応は、−２０℃〜５０℃の範囲内、好ましくは、０℃〜２０℃の範囲内の温度で行われる。
２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルは、反応の終了後、有機相に水を添加した後、相を分離し、溶媒を蒸発させて、回収される。もし必要であれば、生成物の力価を上げるために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、さらなる精製を行うことができる。
代替として、該化合物は適当な溶媒からの結晶化によっても精製することができる。
脂肪族のニトロキシアルコールは、先行技術の公知の方法に従って製造され得る。例えば、Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173およびＷＯ９８/２５９１８を参照されたい。
【０００８】
本出願人は、驚くべきことに、無機塩基を用いることによって、上記で見られたように有機塩基を用いる先行技術の方法に比べて、上記のように高い収率で、ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの鏡像体過剰率を改善できることを見出した。
【０００９】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を制限するものではない。
【００１０】
実施例１(比較)
ＷＯ９８/２５９１８による２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシアルキルエステルの製造
2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸(0.32 g, 1.4ミリモル)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(16 mg, 0.13ミリモル)、4-ニトロキシブタン-1-オール(0.34 g, 2.5ミリモル)のジクロロメタン(6 m1)中混合物を、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.29 g, 1.4ミリモル)のジクロロメタン(6 m1)溶液に、０℃〜５℃の範囲内の温度で、撹拌下に加える。混合物を同温度で撹拌しながら3時間放置し、次いで、真空下に溶媒を蒸発させて乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒ジクロロメタン)により精製して、２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル(0.41 g, 1.19ミリモル, 収率85 ％)を油状の形態で得る。ＨＰＬＣ純度：98 ％。
¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 芳香族, 8H).
鏡像体過剰率: 94 ％.

【００１１】
実施例２
0℃〜５℃に冷却した4-ニトロキシブタン-1-オール(2.0 g; 14.8 ミリモル)のジクロロメタン(20 m1)溶液に、炭酸カリウム(3.21 g, 23.2 ミリモル)を撹拌下に加える。
この混合物に、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸クロライド(3.86 g, 15.5 ミリモル；鏡像体過剰率98 ％)のジクロロメタン(22 m1)溶液を、温度を10℃〜15℃の範囲に維持しながら加える。添加が終わったとき、温度が上昇し、15℃〜20℃の範囲に10時間維持し、次いで溶液をろ過する。溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー(溶出溶媒ジクロロメタン)で精製して、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸の4-ニトロキシブチルエステル(4.4 g, 12.6 ミリモル, 収率 85 ％)を油状の形態で得る。HPLC純度: 99 ％
¹H-NMR(CDC1₃)δ(ppm): 1.59 (d, 3H, J=7.5 Hz); 1.65 (m, 4H); 3.85 (q, 1H, J=7.5 Hz); 3.91 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 芳香族, 8H).
鏡像体過剰率: 98 ％.

【００１２】
実施例３
溶媒としてトルエンを用いて実施例２を繰り返す。ニトロキシエステルの収率は76 ％であり、(HPLC)純度＞99 ％である。鏡像体過剰率は98 ％である。
実施例４
実施例２を繰り返すが、炭酸カルシウムを塩基として用いる。ニトロキシエステル13.3ミリモルに等しい4.6 g (収率90 ％)を得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率98 ％である。
実施例５
実施例２を繰り返すが、カルシウムアルミノシリケートを塩基として用いる。ニトロキシエステル13.3ミリモルに等しい4.6 g (収率90 ％)を得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率98 ％である。
【００１３】
実施例６
0℃〜5℃の範囲の温度に冷却した4-ニトロキシブタン-1-オール(2.0 g; 14.8ミリモル)のジクロロメタン(20 m1)溶液に、炭酸カリウム(3.21 g, 23.2ミリモル)を撹拌下に加える。
この混合物に、2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロピオン酸クロライド(3.86 g, 15.5 ミリモル；鏡像体過剰率98 ％)のジクロロメタン(22 m1)溶液を、温度を10℃〜15℃の範囲に維持しながら加える。添加が終わったとき、温度が上昇し、15℃〜20℃の範囲に10時間維持し、次いで溶液をろ過する。水(1 m1)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 m1)を溶液に加え、室温で3時間撹拌しながら放置する。最後に、有機相を分離し、水洗し、炭酸カリウムのパネルを通してろ過する。溶媒を真空下に蒸発させて、エステルの11.8ミリモルに等しい4.1 g (収率80 ％)を油状の形態で得る。HPLC純度＞99 ％、鏡像体過剰率は98 ％である。
【００１４】
実施例７(比較)
実施例２を繰り返すが、トリエチルアミンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、80 ％に等しい結果となった。
実施例８(比較)
実施例２を繰り返すが、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、76 ％に等しい結果となった。
実施例９(比較)
実施例２を繰り返すが、N-メチルモルホリンを塩基として用いる。反応後得られた混合物を、鏡像体過剰率を評価するために分析したところ、56 ％に等しい結果となった。

Claims

式：
Ａ−Ｈａｌ
［式中、Ａは酸のアシル残基である］
の２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸ハライドを、脂肪族のニトロキシアルカノール：
ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ₂
［式中、Ｙは以下の意味の一つを有する：
− 直鎖状または任意に分枝したＣ₁〜Ｃ₂₀のアルキレン；または
− ５または６の炭素原子を有する環をもった芳香族基であり、該芳香族基は、上記で定義したような１または２のアルキレンで、および/またはアルキレンについて上記で定義したような炭素原子数を鎖中に有する１以上のアルキル基で、または−ＣＯＯＨ基で任意に置換され得る；

Ｔは上記で定義したようなアルキレンであり、ｐは０または１に等しい整数であり、アルキレンは上記の意味を有し、ｎｆ'は１〜６の整数である］；
と、不活性な有機溶媒中で、無機塩基の存在下に反応させて、式：
Ａ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ₂
［式中、ＡおよびＹは上記で定義したとおりである］
の、対応する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルを得ることを特徴とする、９７％以上の鏡像体過剰率を有する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸のニトロキシアルキルエステルの製造法。
脂肪族のニトロキシアルコールの量が、酸ハライドの量に対してモル基準で１〜２の範囲内である請求項１に記載の方法。
無機塩基が、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、シリケート、アルミノシリケート、あるいはＩＩＢ族に属する金属またはＩＩＩａもしくはＩＶａ族に属する金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩である請求項１または２に記載の方法。
無機塩基の量が、酸ハライドの量に対してモル比で１〜２の範囲内である請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
反応が、−２０℃〜５０℃の範囲内で行われる請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。