CN100427475C - 萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类萘普生-2-芳基吗啉乙酯，其具有如下化学结构式：或者其光学异构体：萘普生-2-芳基吗啉乙酯的制备方法是将萘普生酰氯溶解于四氢呋喃中，搅拌同时滴加4-羟乙基-2-芳基吗啉四氢呋喃溶液，反应；过滤固体，蒸去四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，洗涤至中性，干燥；过滤干燥剂，蒸去二氯甲烷，得油状物经柱层析，浓缩冷却，固体析出即得萘普生-2-芳基吗啉乙酯；所述萘普生-2-芳基吗啉乙酯可用于制备消炎镇痛药。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其制备方法和应用。
背景技术
炎症是人体组织或器官对有害刺激或损伤所产生的一种防御反应，它是人体最基本的生理和病理过程之一。炎症的局部表现为变质、充血、渗出和增生三种基本病理变化，而人们的感受则是炎症部位会出现红、肿、热、痛和功能障碍，以及全身白细胞增多和体温升高等。如能及时诊治，大部分可以愈复，部分则会迁延成慢性或蔓延扩散。当蔓延扩散时，可出现毒血症、败血症、脓毒血症等并发症；慢性炎症如久治不愈，可导致组织器官的实质性损害和功能衰竭而造成死亡。
现在治疗炎症性疾病的药物主要有免疫抑制剂和非甾体抗炎药(NSAIDS)。免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物。目前常用的免疫抑制剂有烷化剂，如环磷酰胺和抗代谢药，甲氨喋呤及硫唑嘌呤等。免疫抑制剂往往应用于比较严重或进展急骤的以及非甾体类抗炎药或激素治疗效果不明显的风湿性疾病。但由于它的毒、副作用比较明显，往往不作为常规的一线药物。NSAIDS是一类不含类固醇的甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物。其临床应用极为广泛，是仅次于抗感染药的第二大类药。
NSAIDS是通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)而产生治疗作用的。人体内至少存在两种环氧化酶的异构体，即环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，COX-1诱导产生的前列腺素PGE2和PGI2的平衡起维持胃肠道黏膜的完整性，调节肾血流量的功能；通过诱导产生TXA2维持血小板的凝血功能；通过诱导PGI2的产生维持内皮细胞功能。而COX-2在大多数正常组织肿无表达。COX-2主要表达在炎症部位巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等部位。
传统的NSAIDS对COX-1和COX-2都有抑制作用，NSAIDS的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对COX-1的抑制。全球每天有3000万至4000万的患者在服用NSAIDS，每年由这类药物引发的不良反应或并发症高达20万例，其中病死率＞20％。在临床上出现NSAIDS的不良反应有：
——胃肠道不良反应胃肠系统刺激和组织损伤最常见，从无症状、消化不良、腹泻到溃疡、出血、穿孔等。病变主要位于胃窦、幽门前和胃体部。长期服用NSAIDS的患者一般需要同时服用胃粘膜保护药。
——肾脏不良反应从轻微的水钠潴留、高血钾到蛋白尿、管型尿、血尿、急性间质性肾炎、可逆性急性肾功能不全、低钠血症、甚至肾乳头坏死等。
——肝损害NSAIDS造成的肝毒性表现包括从肝转氨酶升高到致命性肝功能衰竭，最常见的是转氨酶升高，也可以见到淤胆型肝损伤或者淤胆/肝细胞混和型损伤。
——对血液系统的损害几乎所有的NSAIDS都可抑制血小板凝聚，使出血时间延长，另外由于NSAIDS的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收缩血管作用，使其对血压有很大的影响。
——中枢神经系统不良反应所有NSAIDS都能引起头晕、焦虑、嗜睡、耳鸣即精神错乱，这些症状多在用药初期出现。
——出现中风或心脏病的风险。美公布止痛药副作用最新研究报告(央视国际www.cctv.com，2006年11月17日17:37)新华网华盛顿11月16日电美国科学家16日公布的最新研究报告认为，传统的萘普生止痛药增加了心脏病风险，在服用萘普生的一组中，出现中风或心脏病的比例却高达8.25％。
——其他不良反应其他常见的不良反应主要表现有风疹、过敏性鼻炎、哮喘，也可见血管神经性水肿和黏膜水肿等。
发明内容
本发明的目的在于提供一类萘普生-2-芳基吗啉乙酯。本发明的目的还在于提供所述萘普生-2-芳基吗啉乙酯的制备方法。
本发明的目的还在于提供所述萘普生-2-芳基吗啉乙酯在制药中的应用。
本发明的萘普生-2-芳基吗啉乙酯具有如下化学结构式：
或者其光学异构体：
其中，R是氢或者C1-C4烷基，Ar是以下基团中的一种：
所述萘普生-2-芳基吗啉乙酯的制备方法包括如下步骤：
(1)将萘普生酰氯溶解于四氢呋喃中，搅拌同时滴加相当于萘普生酰氯1～2倍摩尔量的4-羟乙基-2-芳基吗啉四氢呋喃溶液，反应20～30小时；
(2)过滤固体，蒸去四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，洗涤至中性，干燥。
(3)过滤干燥剂，蒸去二氯甲烷，得油状物经柱层析，浓缩冷却，固体析出即得萘普生-2-芳基吗啉乙酯。
其中，所述萘普生酰氯可以通过下述方法制备得到：
萘普生溶于溶剂中，加入相当于萘普生用量1～4倍摩尔量的氯化剂，搅拌并滴加催化剂，回流5～8小时，减压蒸馏回收溶剂得黄色固体物质，洗涤后即得萘普生酰氯。
所述的溶剂优选四氢呋喃、苯、甲苯或者二氯甲烷；所述的氯化剂优选二氯亚砜或者苯甲酰氯；所述的催化剂优选N，N-二甲基甲酰胺。
其中，所述4-羟乙基-2-芳基吗啉可以通过下述方法制备得到：
(1)芳基酮在低级醇或氯代烃与醋酸酯的混合溶剂中，与单质溴、溴化铜或者氯化铜发生α-卤代反应得到α-卤代酮；
(2)步骤(1)得到的α-卤代酮在溶剂中加入氨化剂进行反应，分子内半缩酮环化生成吗啉醇衍生物，再与还原剂发生非经典Leuckart-Wallach反应得到4-羟乙基-2-芳基吗啉。
步骤(1)中的低级醇优选甲醇、乙醇、丙醇；
步骤(2)中，可采用如下步骤：将0.01摩尔的α-卤代酮溶于15mL溶剂中，在冷水浴中加入0.01～0.04摩尔的氨化剂，反应0.5～10小时；
加入与氨化剂等摩尔量的还原剂，回流10～15小时，反应完毕，降至室温；
加40mL水，用10％HCl溶液调节pH值4～6，乙醚或苯萃取多次；
水相用30％NaOH溶液调节pH值至9～12，再用乙醚萃取；合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥后，蒸出乙醚，即得4-羟乙基-2-芳基吗啉。
步骤(2)中氨化反应所用的溶剂优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述的还原剂优选甲酸或者甲酸铵。
所述的萘普生-2-芳基吗啉乙酯具有抑制环氧酶-2(COX-2)活性功能，可用于制备抗炎镇痛药物。
本发明制备方法按如下化学反应式进行：
其中，外消旋萘普生替换成其(S)-型光学异构体即可制得通式(II)的目标化合物：
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、芳基酮卤代反应试剂有分子溴、氯气等。这类卤化剂存在无区域选择性的问题，容易生成多卤代产物。其他的卤化剂如SOCl2、Me3SiCl2-Me2SO、1，3-二氯-5，5-二甲基海因(DCDMH)、Mn(OAc)3-NH4Cl、NaClO2Mn(acac)3Al2O3以及过溴化物等，这类卤化剂存在不同程度的毒性大、工业化环境污染严重、收率低等弊端。本发明在α-卤代酮的制备时，优选溴化铜和氯化铜作为卤化剂，在醇溶剂或氯代烃和醋酸酯混合溶剂中发生卤代反应，能高收率高选择性地得到α-卤代酮。
2、本发明在制备4-羟乙基-2-芳基吗啉的氨化反应时，优选的非质子极性溶剂N-甲基吡咯烷酮，该溶剂相对于以往氨化反应使用的有毒溶剂乙腈、苯、甲苯等能大大降低反应所需时间，且提高了反应收率。
3、利用Autodock程序模拟了萘普生与COX-1和COX-2结合的构象，并和COX-2选择性抑制剂SC-558与COX-2晶体复合物的结构进行对比，发现萘普生缺乏占据COX-2侧面口袋的结构片段，导致对两个同功酶无选择性，由此将萘普生设计为萘普生-2-芳基吗啉乙酯目标化合物，以期占据COX-2的侧面口袋，增加对COX-2的结合作用，期望获得对COX-2选择性抑制剂。此类衍生物的初步药理试验结果表明结构改造后化合物对COX-2的抑制作用得以保持，而对COX-1的抑制作用消失，增强了对COX-2抑制的选择性，具有进一步结构优化寻找强效高选择性COX-2抑制剂的价值。
具体实施方式
实施例1
4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-苯基吗啉的制备
步骤1、2-溴-1-苯基乙酮的制备
0.1mol苯基乙酮，溶于200mL无水乙醇中，升温至60℃，将0.2mol溴化铜分三次加入，间隔时间30分钟，然后升温回流5小时，停止反应。趁热过滤出白色沉淀，并用少量乙醇洗涤，合并滤液，蒸馏回收乙醇，剩余物用二氯甲烷溶解，用10％HCl洗涤至中性，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂蒸馏剩余物放置结晶，得目的产物。收率：43.2％，熔点：49～51℃
步骤2、2-苯基-4-羟乙基吗啉的制备
0.01mol 2-溴-1-苯基乙酮溶于15mL NMP中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升温至50℃，反应1小时，降至室温，加入0.02mol甲酸，油浴升温至回流，回流反应11小时，停止加热，降至室温加水40mL，用10％HCl溶液调节pH值为5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液调节pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有机相水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油状物直接用于下一步反应。
步骤3、2-(6-甲氧基萘基-2-基)丙酰氯的制备
将0.01mol的萘普生溶于15mL经干燥处理的苯中，加入0.03mol的SOCl2，搅拌并滴加1～2滴DMF，升温回流6小时，减压蒸馏回收苯，用15mL经干燥处理的苯洗涤酰氯，蒸干得浅黄色晶体。熔点：94～95℃，质谱分析MS(m/z)：248，185，170，153，141，115，93，76，63，51；直接用于下一步反应。
步骤4、4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-苯基吗啉的制备
在干燥三口烧瓶中四氢呋喃溶解萘普生酰氯，搅拌滴加2-苯基-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，室温反应24小时。过滤固体，蒸去四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，然后用6％Na2CO3溶液洗涤至中性，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂蒸去二氯甲烷，得油状物经柱层析，洗脱剂(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)。浓缩析晶得产品，收率24.2％，熔点：86～88℃，核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.05～2.19(bm，2H，吗啉环3，5-Ha)，2.58～2.60(bm，3H，NCH2，吗啉环5-He)，2.83(br，1H，吗啉环3-He)，3.65(m，1H，吗啉环6-Ha)，3.77(m，1H，吗啉环6-He)，3.86(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.91(s，1H，OCH3)，4.25(bs，2H，OCH2)，4.42(br，1H，吗啉环2-H)，7.10～7.70(m，11H，苯环、萘环H)。
实施例2
4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基1-2-(4-甲氧基苯基)吗啉的制备
步骤1、2-溴-(4-甲氧基苯基)乙酮的制备
0.1mol对甲氧基苯基乙酮，溶于200mL无水甲醇中，升温至60℃，将0.2mol溴化铜分三次加入，间隔时间30分钟，保温反应2小时，停止反应。趁热过滤出白色沉淀，并用少量甲醇洗涤，合并滤液，蒸馏回收乙醇，剩余物用二氯甲烷溶解，用10％HCl洗涤至中性，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂蒸馏剩余物放置结晶，得目的产物。收率：86％，熔点：70～71℃
其他步骤操作和后处理同实施例1，最终收率25.6％，熔点：71.5～73℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.39～2.47(m，2H，吗啉环3，5-Ha)，2.91～3.13(m，1H，NCH2)，3.19～3.47(m，3H，吗啉环3，5-He，6-Ha)，3.80(s，3H，OCH3)，3.88(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.92(s，3H，OCH3)，4.04～4.16(bm，1H，吗啉环6-He)，4.55～4.76(bm，2H，OCH2)，5.02(t，J＝10.4Hz，1H，吗啉环2-H)，6.83～7.71(m，10H，苯环、萘环H)。
实施例3
[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉的制备
步骤1、3、4同实施例1。
步骤2、2-溴-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉的制备
0.01mol 2-溴-(2，4-二氯-5-氟苯基)乙酮溶于30mL DMF中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升温至80℃，反应6小时，降至室温，加入0.02mol甲酸铵，油浴升温至回流，回流反应15小时，停止加热，降至室温加水40mL，用10％HCl溶液调节pH值为5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液调节pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有机相水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油状物直接用于下一步反应。
最终收率32.7％，熔点：92～94℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)，1.99(br，1H，吗啉环5-Ha)，2.13(br，1H，吗啉环5-He)，3.03～3.22(2×br，3H，NCH2，吗啉环3-He)，3.36～3.49(2×d，2H，J＝7.6Hz，10Hz，吗啉环6-H)，3.89(q，1H，J＝6.0Hz，CH)，3.94(s，3H，OCH3)，4.16(bm，1H，吗啉环3-Ha)，4.68(br，2H，OCH2)，5.35(m，1H，吗啉环2-H)，7.09～7.70(m，8H，苯环、萘环H)。
实施例4
[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉的制备
操作和后处理同实施例1(其中2-(6-甲氧基萘基-2-基)丙酰氯由(S)-型萘普生制得)，最终收率48.1％，熔点：68～70℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.20(bm，2H，吗啉环3、5-H)，2.63(bm，3H，NCH2，吗啉环5-H)，2.91～2.97(d，1H，吗啉环3-H)，3.72～3.85(m，2H，吗啉环6-H)，3.88(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.90，3.92(s，6H，2×OCH3)，4.34(bm，2H，OCH2)，4.53(br，1H，吗啉环2-H)，7.06～7.72(m，12H，萘环H)；
核磁共振碳谱结构表征数据如下：
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：18.27(1C，CH3)，45.31(1C，CH)，52.78(1C，吗啉环5-C)，55.22(2C，OCH3)，56.63(1C，CH2N)，60.33(1C，吗啉环3-C)，61.72(1C，CH2O)，66.80(1C，吗啉环6-C)，77.89(1C，吗啉环2-C)，105.42(2C，萘环5-C)，118.87，119.02(2C，萘环7-C)，124.68，124.78(2C，萘环1-C)，125.95，126.18(2C，萘环3-C)，126.77，127.04(2C，萘环4-C)，128.57，128.75(2C，萘环9-C)，129.16，129.42(2C，萘环8-C)，134.07，134.56(2C，10-C)135.20，135.41(2C，萘环2-C)，157.55(2C，萘环6-C)，174.46(1C，CO2)。
实施例5
4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉的制备
操作和后处理同实施例1，收率58.2％，熔点：102～104℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.17(bm，3H，吗啉环3、5-H)，2.63(bm，2H，NCH2)，2.91(br，1H，吗啉环3-H)，3.71～3.80(br，2H，吗啉环6-H)，3.85(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.91，4.03(s，6H，2×OCH3)，4.34(bm，2H，OCH2)，4.53(br，1H，吗啉环2-H)，7.06～8.15(m，11H，萘环H)。
实施例6
4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉的制备
步骤1、6-甲氧基-5-溴-2-(2-溴丙酰基)萘的制备
在装有搅拌器的500mL三口烧瓶中，加入6-甲氧基-5-溴-2-丙酰基萘0.1mol、甲醇200mL及数滴浓盐酸，并在搅拌下滴加含溴素0.1mol的甲醇(80mL)溶液，水浴冷却，控制滴加速度，约2小时滴加完毕，随着反应进行，后期反应瓶中有白色结晶析出，室温下搅拌1小时，然后在冰水浴中再搅拌2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，40℃真空干燥，即得6-甲氧基-5-溴-2-(2-溴丙酰基)萘产品。熔点：131～133℃，收率68.8％。
其他步骤操作和后处理同实施例1，最终收率67.3％，熔点：111～113℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H MR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.17(bm，3H，吗啉环3、5-H)，2.61(bm，2H，NCH2)，2.89(br，1H，吗啉环3-H)，3.65～3.82(br，2H，吗啉环6-H)，3.87(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.89，4.03(s，6H，2×OCH3)，4.28(bm，2H，OCH2)，4.53(br，1H，吗啉环2-H)，7.06～8.15(m，11H，萘环H)。
实施例7
3-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉的制备
步骤1、6-甲氧基-2-(2-氯丙酰基)萘的制备
0.1mol 6-甲氧基-2-丙酰基萘，溶于200mL无水乙醇中，升温至60℃，将0.2mol氯化铜分三次加入，间隔时间30min，然后升温回流8小时，停止反应。趁热过滤出白色沉淀，并用少量乙醇洗涤，合并滤液，蒸馏回收乙醇，剩余物用二氯甲烷溶解，用10％HCl洗涤至中性，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂蒸馏剩余物放置结晶，得目的产物。收率：96.5％，熔点：71～72℃，元素分析实测值(计算值)/％：C 67.66(67.61)，H 5.30(5.27)。核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1HNMR(CDCl3)，δ：1175(d，3H，CH3)，3195(s，3H，OCH3)，5139(q，1H，CHCl)，7115～8148(m，6H，ArH)；
红外光谱：
IR(KBr)：3065，3099，2957，2936，2843，1697，1619，1501，1481，1273，1022，752；
质谱分析：
MS(m/z)：248(M+)，185(base peak)，157，142，114。
步骤2、2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基-4-羟乙基吗啉的制备
0.01mol 6-甲氧基-2-(2-氯丙酰基)萘溶于15mL NMP中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升温至60℃，反应2h，降至室温，加入0.02mol甲酸铵，油浴升温至回流，回流反应15小时，停止加热，降至室温加水40mL，用10％HCl溶液调节pH值为5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液调节pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有机相水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油状物直接用于下一步反应。
步骤3、2-(6-甲氧基萘基-2-基)丙酰氯的制备
将0.01mol的萘普生溶于15mL经干燥处理的四氢呋喃溶剂中，加入0.03mol的苯甲酰氯，搅拌并滴加1～2滴DMF，升温回流8小时，减压蒸馏回收四氢呋喃，用15mL经干燥处理的四氢呋喃洗涤酰氯，蒸干得浅黄色晶体。直接用于下一步反应。
步骤4、3-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉的制备
操作和后处理同实施例1步骤4，收率29.1％，熔点：74～76℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H MR(400MHz，CDCl3)δ：0.59(2×d，3H，J＝6.4Hz，J＝2.8Hz，吗啉环3-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.35(t，2H，J＝12.4Hz，NCH2)，2.62(m，2H，吗啉环3，5-H)，3.00(m，1H，吗啉环5-H)，3.69(m，1H，吗啉环6-H)，3.84(m，1H，吗啉环6-H)，3.87，3.91(m，9H，CH，2×OCH3)，4.24～4.38(m，2H，OCH2)，4.65，4.73(m，1H，吗啉环2-H)，7.04～7.71(m，12H，萘环H)。
实施例8
3-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(4-苄氧苯基)吗啉的制备
操作和后处理同实施例1，收率24.6％，熔点：72～74℃，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.65(br，3H，吗啉环3-CH3)，1.60(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)，2.40～2.62(br，2H，吗啉环3，5-H)，2.78～3.08(br，3H，NCH2，吗啉环5-H)，3.42～3.72(br，2H，吗啉环6-H)，3.84(q，1H，J＝6.0Hz，CH)，3.89(s，3H，OCH3)，4.27～4.82(bs，3H，OCH2，吗啉环2-H)，5.04(s，2H，PhCH2O)，6.88～7.69(m，15H，苯环、萘环H)。
实施例9
3-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(3-氯苯基)吗啉的制备
操作和后处理同实施例1，收率25.1％，核磁共振氢谱结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.63(d，3H，J＝6.4Hz，吗啉环3-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.35(t，1H，J＝9.2Hz，吗啉环5-H)，2.64(m，3H，NCH2，吗啉环5-H)，3.11(m，1H，吗啉环3-H)，3.67(q，1H，J＝11.6Hz，吗啉环6-H)，3.80(m，1H，J＝11.6Hz，吗啉环6-H)，3.87(q，1H，J＝6.4Hz，CH)，3.90(s，3H，OCH3)，4.15～4.34(m，2H，OCH2)，4.95(m，1H，吗啉环2-H)，6.96～7.70(m，10H，苯环、萘环H)。
实施例10
3-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(2-氟苯基)吗啉的制备
步骤1、2-溴-3-氯苯基乙酮的制备
0.1mol 3-氯苯基乙酮，溶于200mL三氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(体积比)的混合溶剂中，升温至60℃，将0.2mol氯化铜分三次加入，间隔时间30分钟，然后升温回流8小时，停止反应。趁热过滤出白色沉淀，滤液用10％HCl洗涤至中性，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂蒸馏剩余物放置结晶，得目的产物。收率：96.5％，熔点：71～72℃
步骤2、2-(3-氯苯基)-3-甲基-4-羟乙基吗啉的制备
0.01mol 2-溴-3-氯苯基乙酮溶于50mL乙腈中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升温至50℃，反应10小时，降至室温，加入0.02mol甲酸，油浴升温至回流，回流反应11h，停止加热，降至室温加水40mL，用10％HCl溶液调节pH值为5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液调节pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有机相水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油状物直接用于下一步反应。
后续操作和后处理同实施例1，收率29.4％，熔点：77～78℃，核磁共振氢谱结构表征数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.58(2×d，3H，J＝3.6Hz，J＝3.2Hz，吗啉环3-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.35(t，1H，J＝14.4Hz，吗啉环5-H)，2.64(m，3H，NCH2，吗啉环5-H)，2.98(m，1H，吗啉环3-H)，3.67(q，1H，J＝12.4Hz，吗啉环6-H)，3.84(m，1H，吗啉环6-H)，3.87(q，1H，J＝7.0Hz，CH)，3.91(s，3H，OCH3)，4.24～4.38(m，2H，OCH2)，4.64，4.72(m，1H，吗啉环2-H)，7.04～7.71(m，10H，苯环、萘环H)。
实施例11
本发明优选化合物
的人环氧酶-2(COX-2)模型活性抑制试验如下：
(1)实验目的：环加氧酶通过代谢花生四烯酸(AA)生成前列腺素和氧自由基(ROS)。环加氧酶(COX-2)，是炎症发生发展的关键因子之一。而环加氧酶-1(COX-1)则主要调节生理功能。COX-2选择性抑制剂在抗炎的同时，避免干扰生理功能，是抗炎治疗的很好的靶点，筛选它的抑制剂具有明显的应用情景。
(2)测试原理：COX-2代谢花生四烯酸，生成前列腺素和ROS。测量ROS荧光或PGE2生成，以确定酶活性。
(3)试验结果：
本发明样品A对COX-2酶的抑制率(％)
测试结果显示，被测试化合物具有良好的人环氧酶-2(COX-2)抑制活性，可用于制备消炎镇痛药物，无毒副作用。
Claims (8)
1、一类萘普生-2-芳基吗啉乙酯，其特征在于其具有如下化学结构式：
或者其光学异构体：
其中，R是氢或者C1-C4烷基，Ar是以下基团中的一种：
2、权利要求1所述萘普生-2-芳基吗啉乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将萘普生酰氯溶解于四氢呋喃中，搅拌同时滴加相当于萘普生酰氯1～2倍摩尔量的4-羟乙基-2-芳基吗啉四氢呋喃溶液，反应20～30小时；
(2)过滤固体，蒸去四氢呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，洗涤至中性，干燥；
(3)过滤干燥剂，蒸去二氯甲烷，得油状物经柱层析，浓缩冷却，固体析出，即得萘普生-2-芳基吗啉乙酯。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述萘普生酰氯通过下述方法制备得到：
萘普生溶于溶剂中，加入相当于萘普生用量1～4倍摩尔量的氯化剂，搅拌并滴加催化剂，回流5～8小时，减压蒸馏回收溶剂得黄色固体物质，洗涤后即得萘普生酰氯。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯或者二氯甲烷；所述的氯化剂为二氯亚砜或者苯甲酰氯；所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺。
5、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述4-羟乙基-2-芳基吗啉通过下述方法制备得到：
(1)芳基酮在低级醇或氯代烃与醋酸酯的混合溶剂中，与单质溴、溴化铜或者氯化铜发生α-卤代反应得到α-卤代酮；
(2)步骤(1)得到的α-卤代酮在溶剂中加入氨化剂进行反应，分子内半缩酮环化生成吗啉醇衍生物，再与还原剂发生非经典Leuckart-Wallach反应得到4-羟乙基-2-芳基吗啉。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(1)中的低级醇采用甲醇、乙醇、丙醇；步骤(2)中，将0.01摩尔的α-卤代酮溶于15mL溶剂中，在冷水浴中加入0.01～0.04摩尔的氨化剂，反应0.5～10小时；
加入与氨化剂等摩尔量的还原剂，回流10～15小时，反应完毕，降至室温；加40mL水，用10％HCl溶液调节pH值4～6，乙醚或苯萃取多次；
水相用30％NaOH溶液调节pH值至9～12，再用乙醚萃取；合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干燥后，蒸出乙醚，即得4-羟乙基-2-芳基吗啉。
7、根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于步骤(2)中氨化反应所用的溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。；所述的还原剂为甲酸或者甲酸铵。
8、权利要求1所述的萘普生-2-芳基吗啉乙酯在制备抗炎镇痛药物中的应用。
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