CN105418596A - 1-[3-丁基-1(3h)-异苯并呋喃酮-6-基]-1h-吡唑-5(4h)-酮衍生物及制备方法和医药用途 - Google Patents

1-[3-丁基-1(3h)-异苯并呋喃酮-6-基]-1h-吡唑-5(4h)-酮衍生物及制备方法和医药用途 Download PDF

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闵真立
张迁
徐诗强
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Abstract

本发明提供一类1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物的制备方法和医药用途。其制备方法以3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮为起始原料，通过重氮化反应、还原反应得到3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮，该化合物再与取代酰基乙酸乙酯衍生物通过缩合反应得到1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物。初步的药理实验结果表明，该类化合物具有较好的抗氧化和抗血小板聚集活性，临床上可用于制备抗血小板聚集、抗氧剂和抗脑缺血药物。所述的化合物结构通式如下：？

Description

1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物及制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类新的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物、其制备方法、含它们的药物制剂及其作为抗血小板聚集、抗氧剂和抗脑缺血药物的用途。
背景技术
缺血性脑卒中，是一种高致残、高致死的疾病，发病机制非常复杂。丁苯酞(3-n-butylphthalide，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮)是我国近年来自主开发的新药之一，临床上主要用于治疗轻、中度缺血性脑卒中。丁苯酞通过抑制血小板聚集，改善脑微循环及能量代谢发挥治疗作用。
依达拉奉(edaravone，1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮)是一种新型脑神经保护剂，由三菱东京制药株式会社开发，2001年在日本上市，临床上主要用于治疗急性缺血性脑卒中。依达拉奉具有脂溶性，易透过血脑屏障，有很强的自由基清除及抗脂质过氧化活性，是目前临床上使用的重要的自由基清除药物。
依达拉奉和丁苯酞是两种作用靶点和作用机制完全不同的脑缺血治疗药物。鉴于脑缺血致病机理复杂，作用于多个靶点的多种药物同时使用是比较有效的策略。近年来，临床上将两种药物联合使用，研究表明，联合应用组总有效率显著高于单一用药组。但是联合用药增加了患者负担，也不方便，因此，开发基于丁苯酞-依达拉奉药效团拼合的“一药多靶”型衍生物，对于寻找效果更好的新型脑缺血治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明公开了一种1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物、其制备方法以及医药用途。初步药理实验结果表明，本发明的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物具有优良的抗氧化和一定的抗血小板活性，因此可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
本发明的第一个目的是提供一类结构新颖并具有抗氧化和抗血小板聚集活性的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物，所述化合物具有以下结构通式(I)：
其中：R代表H、C1-C10直链或支链烷基或C6-C10芳香基，其中芳香基可任选一个或多个以下的基团取代：F、Cl、Br、NO2、NH2或OH；
具体来说，通式I所示1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物优选下列化合物：
3-甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I1)；
3-丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I2)；
3-异丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I3)；
3-苯基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I4)；
3-(4-甲氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I5)；
3-(4-乙氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I6)；
3-(4-氯苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I7)；
3-三氟甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I8)；
3-(4-溴苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I9)；
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一个目的在于提供通式I所示化合物的制备方法，具体通过以下步骤实现：
其中R的定义如前所述。
(1)制备中间体3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)
化合物a参考文献的方法合成(CN102260233A)。在0～5℃条件下，将3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮(a)加入体积百分比为30％的酸性水溶液中，a与体积百分比为30％的酸性水溶液的质量比为1∶(5～20)，搅拌均匀，冰浴冷却；再向其中缓慢滴入亚硝酸钠溶液，a与亚硝酸钠的摩尔比为1∶(1.0～1.2)，保温搅拌0.5h，得淡黄色重氮盐溶液；将二水氯化亚锡溶于浓酸溶液中，二水氯化亚锡和浓酸溶液质量比为1∶(2～5)，搅拌均匀，冰浴冷却至0～5℃。将含氯化亚锡的酸溶液在0-5℃条件下，缓慢滴入到上述淡黄色重氮盐溶液中，制得淡黄色溶液的a与氯化亚锡的摩尔比为1∶(3～5)，滴毕，0-5℃继续搅拌1h，室温继续反应3h，停止反应，过滤，滤饼缓慢加至80mL冰水中，搅拌溶解，用30～50％的氢氧化钠溶液调节pH至12～14，析出固体。抽滤，真空干燥，得淡黄色粉末状固体。
本发明所述的酸为浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸中的一种。优选浓盐酸。
(2)制备1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物(I)
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入溶剂中，搅拌，溶解，滴加取代酰基乙酸乙酯衍生物，其中b和取代酰基乙酸乙酯衍生物的摩尔比为1∶(1～1.5)，滴毕，回流反应3～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(3～12)∶1]，得黄色油状或粉末状固体I。
本发明所述的反应溶剂选自乙醇、冰醋酸、四氢呋喃、氯仿。优选冰醋酸。反应的温度为室温至所选溶剂的沸点。
本发明的再一目的是提供通式I所示化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用，尤其是治疗脑缺血药物中的应用。
以下是本发明代表化合物的药理学实验及数据：
1.化合物抗血小板聚集的活性
以阿司匹林(ASP)及丁苯酞(NBP)为对照药物，采用微量板比浊法对丁苯酞衍生物进行了体外ADP诱导的抗血小板聚集活性进行了测定。
试验方法：
(1)富血小板血浆(PPP)与贫血小板血浆(PRP)的制备：家兔心脏取血，以3.8％的枸椽酸钠抗凝(V血∶V抗凝剂＝9∶1)，将其800r/min离心10min后吸取上清液即制得PRP，将剩余部分以3000r/min离心10min后吸取上清液即得PPP。新鲜制备的PRP在2h内用完。
(2)血小板聚集率的测定：在96孔板中加入90μLPRP，再加入5μL受试化合物(终浓度100μM)，涡旋仪涡旋混匀，于37℃温育床中振摇温育10min。将96孔板振摇混匀后，置于酶标仪上，655nm下测定吸光度，连续测定3次，记每孔三次吸光度平均值为AbsPRP(AbsPPP为90μLPPP加5μLDMSO同法处理测得)。加入5μL诱导剂ADP(终浓度为10μM)，涡旋混匀，振摇5min，记平行孔的吸光度均值为Abssample。
(3)数据处理：结果OD655nm以x±s表示，按以下公式计算各组血小板聚集率(aggregationrate，AR)及血小板聚集抑制率(aggregationinhibitionrate，AIR)，并单因素方差分析法(ANOVA)分析实验组与阳性组之间是否有统计学差异。
血小板聚集率： A R = Abs P R P - Abs s a m p l e Abs P R P - Abs P P P × 100 %
血小板聚集抑制率： A I R = AR c o n t r o l - AR exp e r i m e n t AR c o n t r o l × 100 %
式中AbsPRP为加入ADP前吸光度；Abssample为加入ADP振摇5min后吸光度；AbsPPP为PPP组吸光度；ARcontrol为空白对照组血小板聚集率；ARexperiment为给药组血小板聚集率。
测定结果见表1。
表1通式I所示化合物对血小板聚集的影响
2.化合物清除羟自由基活性
以维生素C和依达拉奉为阳性药物，采用H2O2-Fe2+氧化法评价丁苯酞衍生物体外清除羟自由基(·OH)的能力。
试验方法：在3mL试管中加入9.0mMFeSO4(1.0mL)，0.3％H2O2(1.0mL)，9.0mM水杨酸乙醇溶液(0.5mL)，分别加入阳性对照和受试化合物的DMSO溶液(0.5mL)，加蒸馏水补齐，配成2mM溶液。于37℃水浴30min，在510nm下测定各组吸光度。
羟基自由基清除率(scavengingrate，CR)计算公式为：
C R = A 0 - ( A X - A X 0 ) A 0 × 100 %
式中：A0为空白对照组的吸光度；Ax为化合物干预组的吸光度；Ax0为化合物物对照组吸光度，即样品本底吸收值。
实验结果见表2。
表2通式I所示化合物对羟自由基清除作用
以上药理数据显示，本发明通式I化合物中一些1-[1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-2-吡唑啉-5-酮衍生物，比如I1、I2、I3，具有一定的抗血小板聚集活性和较强的抗氧化活性，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
具体实施方式：
本发明结合实施例做进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
实施例1
步骤一：3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)的制备
在0～5℃条件下，将3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮(a)加入体积百分比为30％的盐酸水溶液中，a与体积百分比为30％的盐酸水溶液的质量比为1∶(5～15)，搅拌均匀，冰浴冷却；再向其中缓慢滴入亚硝酸钠溶液，a与亚硝酸钠的摩尔比为1∶(1.0～1.1)，保温搅拌0.5h，得淡黄色重氮盐溶液；将二水氯化亚锡溶于浓盐酸溶液中，二水氯化亚锡和浓盐酸溶液质量比为1∶(2～4)，搅拌均匀，冰浴冷却至0～5℃。将含氯化亚锡的盐酸溶液在0-5℃条件下，缓慢滴入到上述淡黄色重氮盐溶液中，制得淡黄色溶液的a与氯化亚锡的摩尔比为1∶(3～4)，滴毕，0-5℃继续搅拌1h，室温继续反应3h，停止反应，过滤，滤饼缓慢加至80mL冰水中，搅拌溶解，用30～35％的氢氧化钠溶液调节pH至12～13，析出固体。抽滤，真空干燥，得淡黄色粉末状固体。m.p：86.7-87.9℃。
步骤二：3-甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I1)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入冰醋酸中，搅拌，溶解，滴加乙酰乙酸乙酯，其中b和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.1)，滴毕，回流反应3～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(6～8)∶1]，得黄色粉末状固体I1。
本实施例1所制备的3-甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I1)的理化及结构特征为：m.p：74.6-76.8℃。IR(KBr，cm-1)：2956.03，1762.44，1718.95，1570.28，1496.20，837.19，777.49；1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.36(d，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，8.31(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H，Ar-H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，5.47(dd，J＝7.7，4.2Hz，1H，furanone-H)，3.49(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.23(s，3H，pyrazolone-CH3)，2.07-2.01(m，1H，CHH)，1.81-1.73(m，1H，CHH)，1.52-1.33(m，4H，CH2CH2)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.61，170.24，157.01，145.82，139.06，126.82，124.12，122.10，115.07，81.32，43.09，34.41，26.76，22.39，17.02，13.83。
实施例2
步骤一同实施例1.
步骤二：3-丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I2)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入乙醇中，搅拌，溶解，滴加丁酰乙酸乙酯，其中b和丁酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.15)，滴毕，回流反应4～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(7～8)∶1]，得黄色油状物。
本实施例2所制备的3-丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I2)的结构特征为：IR(KBr，cm-1)：2959.89，1763.50，1719.00，1569.29，1496.57，835.68，767.83；1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.51-8.14(m，2H，Ar-2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，5.45(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H，furanone-H)，3.45(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，n-PrCH2)，2.01(m，1H，CHH)，1.80-1.62(m，3H，n-PrCH2andCHH)，1.49-1.27(m，4H，CH2CH2)，1.08-0.94(m，3H，CH3)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.56，170.24，160.50，145.79，139.18，126.86，124.14，122.06，115.16，109.99，81.28，41.81，34.42，33.09，26.74，22.39，19.78，13.82，13.72.
实施例3
步骤一同实施例1.
步骤二：3-异丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I3)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入四氢呋喃中，搅拌，溶解，滴加异丁酰乙酸乙酯，其中b和异丁酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.2)，滴毕，回流反应4～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(8～9)∶1]，得黄色油状物。
本实施例3所制备的3-异丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I3)的结构特征为：IR(KBr，cm-1)：2961.36，1763.22)，1719.13，1569.37，1496.33，836.47，768.79；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41-8.33(m，2H，Ar-2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H，Ar-H)，5.48(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H，furanoneH)，3.48(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.86-2.75(m，1H，CH)，2.09-2.00(m，1HCHH)，1.82-1.73(m，1HCHH)，1.49-1.33(m，4H，CH2CH2)，1.28(s，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.63，170.32，170.29，164.97，145.74，139.24，126.79，124.14，122.05，115.08，81.31，40.04，34.39，30.76，26.73，22.38，19.96，13.82。
实施例4
步骤一同实施例1.
步骤二：3-苯基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I4)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入氯仿中，搅拌，溶解，滴加苯甲酰乙酸乙酯，其中b和苯甲酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.3)，滴毕，回流反应3～4h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(5～6)∶1]，得黄色固体。
本实施例4所制备的3-苯基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I4)的理化及结构特征为：m.p：123.5-125.2℃。IR(KBr，cm-1)：2956.34，1762.73)，1720.71，1563.86，1492.82，758.54，691.38；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(m，2H，Ar-2H)，7.81(m，Ar-2H)，7.49(m，Ar-4H)，5.51(dd，J＝7.7，4.1Hz，1H，furanone-H)，3.92(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.14-2.01(m，1HCHH)，1.87-1.74(m，1HCHH)，1.56-1.30(m，4H，CH2CH2)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.47，169.48，164.23，148.12，145.65，139.17，132.32，129.43，128.22，126.77，126.32，126.26，123.30，122.36，116.21，81.56，34.40，26.80，22.38，20.98，13.83。
实施例5
步骤一同实施例1.
步骤二：3-(4-甲氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I5)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入乙醇中，搅拌，溶解，滴加4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，其中b和4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.4)，滴毕，回流反应4～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(6～8)∶1]，得黄色固体。
本实施例5所制备的3-(4-甲氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I5)的理化及结构特征为：m.p：194.5-195.8℃。IR(KBr，cm-1)：2965.21，1766.04，1704.76，1608.2，1561.77，1496.49，1252.84，828.80；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.50-8.43(m，2H，Ar-H)，7.77-7.71(m，2H，Ar-H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.01-6.98(m，2H，Ar-H)，5.50(dd，J＝7.7，4.2Hz，1H，furanone-H)，3.88(s，5H，pyrazoloneCH2andOCH3)，2.08-2.00(m，1H，CHH)，1.86-1.72(m，1H，CHH)，1.52-1.32(m，4H，CH2CH2)，0.92(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.30，170.20，161.89，155.02，145.91，139.27，127.73，126.92，124.22，123.17，122.10，115.27，114.40，81.36，55.44，39.76，34.45，26.80，22.41，13.84.
实施例6
步骤一同实施例1.
步骤二：3-(4-乙氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I6)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入冰醋酸中，搅拌，溶解，滴加4-乙氧基苯甲酰乙酸乙酯，其中b和4-乙氧基苯甲酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.1)，滴毕，回流反应4～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(8～9)∶1]，得黄色粉末状固体。
本实施例6所制备的3-(4-乙氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I6)的理化及结构特征为：m.p：176.9-177.4℃。IR(KBr，cm-1)：2953.87，1751.15，1702.63，1609.70，1518.17，1493.75，1258.40，818.33；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.47(d，.J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，5.50(dd，J＝7.6，4.1Hz，1H，furanone-H)，4.11(m，2H，CH2)，3.88(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.10-2.01(m，1H，CHH)，1.83-1.75(m，1H，CHH)，1.53-1.32(m，7H，CH3andCH2CH2)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.32，170.26，161.28，155.11，145.88，139.26，127.71，126.86，124.18，122.93，122.11，115.16，114.83，81.38，63.71，39.75，34.43，26.81，22.40，14.67，13.84.
实施例7
步骤一同实施例1.
步骤二：3-(4-氯苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I7)的制备
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入四氢呋喃中，搅拌，溶解，滴加4-氯苯甲酰乙酸乙酯，其中b和4-氯苯甲酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.2)，滴毕，回流反应4～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(4～5)∶1]，得黄色粉末状固体。
本实施例7所制备的3-(4-氯苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I7)的理化及结构特征为：m.p：171.3-174.2℃。IR(KBr，cm-1)：2956.32，1762.36，1723.58，1599.03，1561.49，1492.30，1090.67，831.87；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(d，J＝7.7Hz，2H，Ar-H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.47(t，J＝8.3Hz，3H，Ar-H)，3.89(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.09-2.01(m，1H，CHH)，1.85-1.74(dd，J＝11.2，6.7Hz，1HCHH)，1.53-1.33(m，4H，CH2CH2)，0.92(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.21，169.96，154.15，146.23，139.05，137.19，129.33，128.93，127.30，127.02，124.27，122.21，115.38，81.39，39.54，34.44，26.80，22.40，13.83。
实施例8
步骤一同实施例1.
步骤二：3-三氟甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I8)；
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入氯仿中，搅拌，溶解，滴加三氟乙酰乙酸乙酯，其中b和三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.1)，滴毕，回流反应3～4h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(8～9)∶1]，得黄色粉末状固体。
本实施例8所制备的3-三氟甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I8)的理化及结构特征为：m.p：64.8-66.5℃。IR(KBr，cm-1)：2950.12，1728.44，1712.74，1568.24，1492.20，835.19，768.32；1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.36(d，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，8.32(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H，Ar-H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，5.46(dd，J＝7.7，4.2Hz，1H，furanone-H)，3.51(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.07-2.01(m，1H，CHH)，1.81-1.73(m，1H，CHH)，1.52-1.33(m，4H，CH2CH2)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：170.62，170.25，157.08，145.79，139.11，126.84，124.11，122.48，122.10，115.12，81.32，43.09，34.41，22.39，17.02，13.83。
实施例9
步骤一同实施例1.
步骤二：3-(4-溴苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I9)；
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入冰醋酸中，搅拌，溶解，滴加4-溴苯甲酰乙酸乙酯，其中b和4-溴苯甲酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶(1～1.2)，滴毕，回流反应4～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(4～5)∶1]，得黄色粉末状固体。
本实施例9所制备的3-(4-溴苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I9)的理化及结构特征为：m.p：182.4-186.2℃。IR(KBr，cm-1)：2955.32，1762.45，1722.08，1597.03，1561.62，1492.30，1090.67，831.87；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.46(d，J＝7.7Hz，2H，Ar-H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.49(t，J＝8.3Hz，3H，Ar-H)，3.89(s，2H，pyrazoloneCH2)，2.09-2.02(m，1H，CHH)，1.84-1.71(dd，J＝11.2，6.7Hz，1HCHH)，1.53-1.31(m，4H，CH2CH2)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ：171.21，169.16，154.23，145.21，139.15，136.98，129.15，128.22，127.68，127.22，124.35，122.25，115.41，81.49，39.54，34.44，26.80，22.40，13.83。

Claims (6)

1.通式I所示的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物：
其中：R代表H、C1-C10直链或支链烷基或C6-C10芳香基，其中芳香基可任选一个或多个以下的基团取代：F、Cl、Br、NO2、NH2或OH。
2.根据权利要求1所述特征，优选化合物为：
3-甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-异丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-苯基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-(4-甲氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-(4-乙氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-(4-氯苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-三氟甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮；
3-(4-溴苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮。
3.如权利要求1～2中所述的任一种1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物及其盐的制备方法，其特征在于制备步骤如下：
(1)制备中间体3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)
在0～5℃条件下，将3-丁基-6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮(a)加入体积百分比为30％的酸性水溶液中，a与体积百分比为30％的酸性水溶液的质量比为1∶(5～20)，搅拌均匀，冰浴冷却；再向其中缓慢滴入亚硝酸钠溶液，a与亚硝酸钠的摩尔比为1∶(1.0～1.2)，保温搅拌0.5h，得淡黄色重氮盐溶液；将二水氯化亚锡溶于浓酸溶液中，二水氯化亚锡和浓酸溶液质量比为1∶(2～5)，搅拌均匀，冰浴冷却至0～5℃。将含氯化亚锡的酸溶液在0-5℃条件下，缓慢滴入到上述淡黄色重氮盐溶液中，制得淡黄色溶液的a与氯化亚锡的摩尔比为1∶(3～5)，滴毕，0-5℃继续搅拌1h，室温继续反应3h，停止反应，过滤，滤饼缓慢加至80mL冰水中，搅拌溶解，用30～50％的氢氧化钠溶液调节pH至12～14，析出固体。抽滤，真空干燥，得淡黄色粉末状固体。
(2)制备1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物(I)
在室温下，将3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)加入溶剂中，搅拌，溶解，滴加取代酰基乙酸乙酯衍生物，其中b和取代酰基乙酸乙酯衍生物的摩尔比为1∶(1～1.5)，滴毕，回流反应3～5h。冷却，减压蒸除溶剂。产物经硅胶柱层析色谱分离[石油醚∶乙酸乙酯(v∶v)＝(3～12)∶1]，得黄色油状或粉末状固体I。
4.如权利要求3所述的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的酸性水溶液的酸为浓硫酸、浓盐酸和浓磷酸中的一种，优选浓盐酸。
5.如权利要求3所述的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应溶剂选自乙醇、冰醋酸、四氢呋喃、氯仿，优选冰醋酸；反应的温度为室温至所选溶剂的沸点。
6.如权利要求1～2中所述的任一化合物在制备用于抗血小板聚集、抗氧剂和治疗脑缺血药物中的用途。
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