JP2024516040A - キサンチンオキシダーゼ抑制剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であるキサンチンオキシダーゼ抑制剤に関し、優れたキサンチンオキシダーゼ抑制活性を有し、抗痛風薬物、抗高尿酸血症薬物などの方面で潜在的な応用価値がある。【化１】TIFF2024516040000032.tif1619（Ｉ）

Description

本発明は医薬技術分野に属し、具体的には、キサンチンオキシダーゼに対して抑制作用を有する化合物に関する。
痛風（ｇｏｕｔ）は、人体内の長期プリン代謝障害により、尿酸生成過剰及び／又は尿酸排泄障害を引き起こし、血清尿酸（ｓＵＡ）レベルが上昇し続け、尿酸ナトリウム塩が結晶化し、体内に沈積することにより引き起こされる疾患である。その主な症状は、繰り返し発作の、関節が赤く腫れ上がり、熱く痛むこと及び機能障害があり、さらに、関節奇形、腎結石症と尿酸性腎臓病もある。
近年、生活水準の向上に伴って、人々の食事構成も変化し、痛風患者の数が顕著に増加する。痛風はすでに、糖尿病の後の２番目多い代謝疾患になった。このような疾患はすでに、国連により２１世紀における二十難症の一に見なされる。米国国家健康と栄養の調査データによれば、２００７年～２００８年の間、米国の成人において、痛風有病率が３．９％（約８３０万人）である（非特許文献１）。Ｍｅｔａ分析によれば、中国において、高尿酸血症の全体有病率が１３．３％であり、痛風が１．１％である（非特許文献２）。過去数十年内、高尿酸血症を促進する合併疾患（例えば、高血圧、肥満、代謝症候群、２型糖尿病、慢性腎臓病）の流行により、痛風の発病率が徐々に上昇した（非特許文献３）。
痛風治療は薬物治療と非薬物治療の両方面を含む。非薬物治療は痛風治療の重要な構成要素であり、飲食制御とライフスタイル調整（例えば、ダイエット、運動）を含む。慢性痛風の薬物治療は通常、ｓＵＡレベルの低減に注目する（非特許文献４）。現在、痛風の薬物は主に、抗急性痛風性関節炎薬、尿酸排泄促進薬及び尿酸生成抑制薬の３種類がある。
抗急性痛風性関節炎薬物は、例えば、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、副腎皮質刺激ホルモン、糖質コルチコイドなどがあり、主に急性痛風性関節炎の治療に用いられ、病人の暫時の疼痛を緩和できる。コルヒチンは常に下痢、嘔吐、腹痛による痙攣などの不良反応を伴う。ＮＳＡＩＤＳは短期的に疼痛を緩和できるが、大部分のＮＳＡＩＤＳは深刻な消化管反応を伴う。副腎皮質刺激ホルモンと糖質コルチコイドは非感染性炎症を抑制でき、鬱血性浮腫を緩和でき、炎症細胞移動を抑制でき、自体免疫レベルを低減させ、深刻な急性痛風とともに全身症状を伴う患者の治療に用いられるが、このような薬物は強烈なリバウンド作用を有する。
尿酸排泄促進薬は主に、プロベネシド、Ｌｅｓｉｎｕｒａｄとベンズブロマロンなどがある。このような薬は、腎細管が尿酸に対する再吸収を抑制でき、近位尿細管の尿酸輸送体に作用し、これで尿酸の再吸収を抑制し、その排泄を増加させ、これによって、体内の尿酸濃度を低減させる。プロベネシドは、米国ガイドでは、単一薬尿酸低減治療において尿酸排泄薬を促進する第一選択であるが、それが一部の常用薬物（例えば、非ステロイド性抗炎症薬、β－ラクタム系抗菌薬、ヘパリンなど）との間に多重顕著の相互作用が存在し、その応用が制限される。Ｌｅｓｉｎｕｒａｄは、ＦＤＡが２０１５年に批准した新規の尿酸塩輸送タンパク１（ＵＲＡＴ１）抑制剤であり、その薬品説明書にそれが急性腎不全と心血管疾患のリスク（致死可能性もある）を招くことを黒枠警告している。以上の原因により、Ｌｅｓｉｎｕｒａｄは高血圧を制御できないこと、不安定心絞痛、近日心筋梗塞または心機能ＮＹＨＡ分類がＩＩＩ～ＩＶ級である心不全患者に推薦されない。末期腎不全、腎臓移植または透析患者が使用禁止されている（非特許文献５）。ベンズブロマロンは有効な尿酸排泄促進薬であり、すでに多国で市販されているが、米国ではまだ認可されていない。深刻な肝毒性のせいで、２００３年に、ベンズブロマロンはヨーロッパのある国家で市場から撤退されたが、一部の国家では依然として痛風の治療に用いられている。今まで、日本、オーストラリア、ニュージーランド及びヨーロッパのある国家では、ベンズブロマロンは有効な薬物と見なされ、器官移植後、シクロスポリン治療を受けて招いたアロプリノールに対する過敏の痛風患者に用いられる。ベンズブロマロンに係る肝臓に関する不良事件には人種差異が存在するため、中国高尿酸血症と痛風診療指南（２０１９）には第一線の尿酸低減薬物としてベンズブロマロンを推薦する。
人体の代謝過程において、キサンチンオキシダーゼはプリン代謝過程における最後の２工程に対して触媒作用を果たし、ヒポキサンチンを酸化してキサンチンになり、キサンチンを酸化して尿酸になり、血液における尿酸濃度の持続向上により、痛風を含む多種類の疾患の発生を招く。このため、キサンチンオキシダーゼは痛風の発生に密接に関係し、キサンチンオキシダーゼを抑制することにより、人体内プリンが尿酸に代謝する通路を遮断し、ｓＵＡレベルを効果的に低減でき、痛風と高尿酸血症の発生と発展を予防と治療することができる。すでに開示された、キサンチンオキシダーゼ抑制活性を有する化合物は、特許文献１に開示された式（Ｇ）で表される構造の化合物、及び出願者が早期にすでに出願した特許文献２に開示された式（Ｆ）で表される構造の化合物などを含む。現在、このようなすでに市販された薬物は主にアロプリノールとフェブキソスタットを含む。
Figure 2024516040000002
Figure 2024516040000003

アロプリノールはヒポキサンチンの類似物であり、第一線の治療薬物として慢性痛風の治療に推薦される。しかしながら、アロプリノールの治療効果が悪く、関連する研究によれば、アロプリノールを最大用量まで使っても、治療エンドポイントに達する受試者も５０％未満であった（非特許文献６）。また、アロプリノールは、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、中毒性表皮壊死症を含む皮疹とその他の希少であるが致命的な副反応を招き、致死率が約１０％～３０％であった（非特許文献７）。アロプリノールのその他の副反応は、胃の調子が悪いこと、吐き気、腹痛、下痢、白血球と血小板減少、頭痛、発熱、食欲不振、体重減少、排尿時痛、血尿、掻痒と嗜眠を含む。
フェブキソスタットは新一代ＸＯＩであり、キサンチンオキシダーゼの酸化態と還元態を抑制できるが、その心血管毒性（例えば、突然死のリスク）により、アメリカ食品医薬品局は、その薬品説明書に黒枠警告を加えるように要求し、さらに、２０１９年に、処方情報を調整し、第一線用薬を第二線用薬に変えた。２０１８年３月に、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンは６１９０例痛風患者の研究結果を発表した。研究者は、平均的に３２か月治療した後、フェブキソスタットとアロプリノール治療組全体の不良心血管事件の発生リスクが類似するが（ＨＲ１．０３、９５％ＣＩ、０．８７－１．２３）、フェブキソスタット組の全死因死亡率と心血管疾患死亡率がアロプリノール組より高い。フェブキソスタット組の患者は心血管死亡率が３４％増加し（ＨＲ１．３４、９５％ＣＩ、１．０３－１．７３）、全因死亡率が２２％増加した（ＨＲ１．２２、９５％ＣＩ、１．０１－１．４７）。心血管死亡原因において、心臓性突然死が最もよく見られ、フェブキソスタット組は８３例があり（２．７％）、アロプリノール組は５６例があった（１．８％）（非特許文献８）。また、フェブキソスタットも深刻な消化管中毒性副作用、腎臓中毒性副作用、肝臓機能異常などを招く恐れがある。
今まで、キサンチンオキシダーゼ抑制剤は、アロプリノールとフェブキソスタットを含み、大きな突然死リスクが存在し、腎臓、肝臓、消化管などの多種類の深刻な毒性問題が存在し、このような薬物の使用を大いに制限し、標的としてキサンチンオキシダーゼを用いる抑制剤類の薬品の開発種類が依然として少ないことになる。
中国特許公開１０２５７４８３９Ａ号公報 中国特許公開１０３９８０２６７Ａ号公報
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本発明の目的は、従来技術の基礎で、キサンチンオキシダーゼ抑制性を有する化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、上述した化合物の製造及びその医薬分野の用途を提供することにある。
本発明の技術的方案は以下の通りである。
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2024516040000004
 （Ｉ）
式中、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ６であり；
Ｒ１は、シアノ基、ニトロ基またはハロゲンであり；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基または置換Ｃ１－６アルコキシ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に関する各基の置換基はそれぞれ独立して、重水素、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基またはＣ１－４アルコキシ基から選ばれる１種または複数種であり；
Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基または置換Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基であり、ただし、Ｒ５に関する各基の置換基は、重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはＣ３－６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり；
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基または置換Ｃ３－６シクロアルキル基であり、ただし、Ｒ６に関する各基の置換基は、重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルチオ基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり；
Ａｒは、非置換または置換の、１，２，３－トリアゾール、ピラゾリル、ピリジルまたはチエニルであり、ただし、Ａｒに関する各基の置換基は、重水素、ハロゲンまたはＣ１－３アルキル基から選ばれる１種または複数種であり、ＹがＣ－Ｒ６であるとき、Ａｒは非置換または置換の１，２，３－トリアゾールのみであり；
Ｒ７は、カルボキシル基またはＣ２－６エステル基である。
好ましい方案において、Ａｒは、置換または非置換の下記基である。
Figure 2024516040000005
好ましい方案において、Ａｒは、置換または非置換の下記基であり、ただし、「*」はＡｒとベンゼン環の結合部位である。
Figure 2024516040000006
好ましい方案において、Ａｒに関する各基の置換基は、重水素、ハロゲンまたはＣ１－３アルキル基から選ばれる１種または複数種である。
好ましい方案において、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基またはハロゲンである。
好ましい方案において、Ｒ５は、Ｃ３－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基または置換Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基であり、ただし、Ｒ５に関する各基の置換基は、重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－５アルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。
好ましい方案において、Ｒ５はＣ３－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル基、テトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、置換テトラヒドロチオフェン、ピロリジンまたは置換ピロリジンであり、ただし、Ｒ５に関する各基の置換基は重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－５アルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる１種または複数種である。
より好ましい方案において、Ｒ５は、イソプロピル、ｎ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはピロリジンである。
好ましい方案において、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－５アルキル基である。
好ましい方案において、本発明の化合物は下記から選ばれるものである。
Figure 2024516040000007
本発明はさらに、活性物質として本願に係る化合物またはその薬学的に許容される塩を用い、薬学的に許容される補助成分を補助的なものとする薬物組成物を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ抑制剤薬物の製造、特に、抗痛風薬物または抗高尿酸血症薬物の製造に用いられる。
本発明に記載の各基は、特に限定しない限り、以下の意味を有する。
「Ｈ」は、水素であり、プロチウム（１Ｈ）を指し、水素の主な安定同位体である。
「Ｄ」、または「重水素」は、水素の安定形態同位体を指し、重水素とも称し、その元素記号はＤである。
「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
「水酸基」は－ＯＨ基を指す。
「アミノ基」は－ＮＨ２基を指す。
「アルキル基」は炭素数１～１０の飽和脂肪族ラジカルを指し、直鎖型と分枝型の基を含む（本願に記載の数字範囲、例えば「１－１０」は、この基がこの時にアルキル基であり、炭素数が１、炭素数が２、炭素数が３であるなどのように、炭素数が１０までの場合を含む）。１～４の炭素原子を含むアルキル基を低級アルキル基と称する。低級アルキル基は置換基がないとき、無置換の低級アルキル基と称する。アルキル基はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ２－３アルキル基、Ｃ２－４アルキル基などを選択することができる。具体的なアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ－ブチルなどを含むが、これらに限られない。アルキル基は置換または無置換のものでよい。
「シクロアルキル基」は炭素数３～１０の飽和環状脂肪族ラジカルを指し、本願に記載の数字範囲、例えば「３－１０」は、このときにシクロアルキル基であるこの基が、環状原子として炭素数が３、炭素数が４、炭素数が５であるなどのように、炭素数が１０までの場合を含む。シクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基、Ｃ３－９シクロアルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基などを選択することができる。具体的なアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限られない。シクロアルキル基は置換または無置換のものでよい。
「ヘテロシクロアルキル基」は環状原子数３～１０の飽和の環状基を指し、その環状原子に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１つまたは複数のヘテロ原子が含まれる。本願に記載の数字範囲、例えば「３－６」は、このときにヘテロシクロアルキル基であるこの基が、環状原子として炭素数が３、炭素数が４、炭素数が５であるなどのように、炭素数が６までの場合を含む。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－５ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－４ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４－６ヘテロシクロアルキル基などを選択することができる。具体的なアルキル基は、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、１，４－ジオキサン、オキサスピロ［３，３］ヘプチル、オキサスピロ［４，４］ノニル、オキサスピロ［５，５］ウンデシル、オキサスピロ［６，６］トリデシル、オキサビシクロ［１，１，１］ペンチル、オキサビシクロ［２，２，２］オクチル、オキサビシクロ［３，２，１］オクチル、アザスピロ［３，３］ヘプチル、アザスピロ［４，４］ノニル、アザスピロ［５，５］ウンデシル、アザスピロ［６，６］トリデシル、アザビシクロ［１，１，１］ペンチル、アザビシクロ［２，２，２］オクチルまたはアザビシクロ［３，２，１］オクチルなどを含むが、これらに限られない。ヘテロシクロアルキル基は置換または無置換のものでよい。
「ハロアルキル基」はアルキル基のうちの１個、２個、３個、４個またはもっと多い水素が１種または複数種のハロゲンに置換されるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ２－３アルキル基、Ｃ２－４アルキル基などを選択することができる。それはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノブロモメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基などを含むが、これらに限られない。
「アルコキシ基」は－Ｏ－（無置換のアルキル基）と－Ｏ－（無置換のシクロアルキル基）基を示し、－Ｏ－（無置換のアルキル基）をさらに示す。アルキル基はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ２－３アルキル基、Ｃ２－４アルキル基などを選択することができる。代表的な実施例はメトキシ基、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシなどを含むが、これらに限られない。
「アルキルチオ基」は－Ｓ－（無置換のアルキル基）と－Ｓ－（無置換のシクロアルキル基）基を示し、－Ｓ－（無置換のアルキル基）をさらに示す。アルキル基はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ２－３アルキル基、Ｃ２－４アルキル基などを選択することができる。代表的な実施例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロプロピルチオなどを含むが、これらに限られない。
「シアノ基」は－ＣＮ基を指す。
「ニトロ基」は－ＮＯ２基を指す。
「カルボキシル基」は－ＣＯＯＨ基を指す。
「１，２，３－トリアゾール」は、
Figure 2024516040000008

のうちのいずれか１種を指す。
「ピラゾール」は、
Figure 2024516040000009

のうちのいずれか１種を指す。
「チオフェン」は、
Figure 2024516040000010

のうちのいずれか１種を指す。
「エステル基」は「－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル基」の基を指し、アルキル基はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ２－３アルキル基、Ｃ２－４アルキル基などを選択することができる。代表的な実施例はギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ－プロピル、ギ酸イソプロピルなどを含むが、これらに限られない。置換のエステル基は、エステル基における水素が置換基に置換され、またはエステル基における複数の水素がそれぞれ同じまたは異なっている置換基に置換されることを指す。
「薬学的に許容される塩」は式（Ｉ）の化合物と有機酸または無機酸とからなる塩であり、親化合物の生物有効性と性質を保留する塩である。これらの塩は以下のものを含むが、これらに限られない。
（１）酸との塩であって、親化合物の遊離アルカリと無機酸または有機酸との反応により得られるものである。無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸と過塩素酸などを含むがこれらに限られない。有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ－ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルフォン酸、エチルスルホン酸、ナフチル－１－スルホン酸、ナフチル－２－スルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸またはマロン酸などを含むが、これらに限られない。
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンにより取り替えられるものまたは有機アルカリ錯体化合物と生成した塩である。金属イオンは、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンが挙げられ、有機アルカリは、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルコサミンなどが挙げられる。
「薬用組成物」はここで記載の１種または複数種の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグとその他の化学成分を指し、例えば、薬学的に許容されるキャリアおよび賦形剤の混合物が挙げられる。薬用組成物の目的は生物体に対する化合物の投与を促進する。
本発明はさらに、上述したいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩またはその加水分解しやすいプロドラッグとその他の薬用活性成分を含む薬物組成物を保護しようとする。
本発明はさらに上述したいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩を含み、本分野の既知の方式により調製される臨床上または薬学的に許容されるいずれかの剤形に用いることができる。経口投与に用いるとき、普通の固体調剤に調製することができ、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒剤などが挙げられる。経口液体調剤にも調製することができ、例えば、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップなどが挙げられる。経口調剤に調製するとき、適当な充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤などを入れることができる。胃腸外の投与に用いるとき、注射剤に調製することができ、注射液、注射用無菌粉末と注射用濃溶液を含む。注射剤に調製するとき、従来の製薬分野におけるよく使われる方法により調製することができ、注射剤を調製するとき、付加剤を入れなくてもよく、薬物の性質により適当な付加剤を入れてもよい。
本発明により提供される化合物は、優れたキサンチンオキシダーゼ抑制活性を有し、それらは高尿酸血症マウスモデルの血清尿酸レベルを顕著に低減でき、抗痛風薬物、抗高尿酸血症薬物などの方面に潜在的応用価値を有する。フェブキソスタットには深刻な心臓突然死、深刻な腎臓毒性と肝臓毒性が存在するため、本発明により提供される化合物は、薬物毒性を低減する方面にある程度のメリットがあり、良好な薬物開発見通しを有する。
以下の実施例により、本発明の検測方法をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１：２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（７）の合成
Figure 2024516040000011
工程Ａ：氷水浴にて、亜硝酸ナトリウム（３．１３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を、５－アミノインドール（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）および６Ｍ塩酸（１８．９ｍＬ）を含む混合物に滴下した。滴下した後、この温度で３０分間撹拌した。その後、アセト酢酸エチル（１０．８ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、酢酸ナトリウム（９３．１ｇ，１．１３ｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を滴下し、ｐＨ値を中性までに調整した。滴下した後、この温度で３０分間撹拌を続けた。ろ過し、ろ液をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～２：３で溶出）、２－［２－（１Ｈ－インドール－５－イル）ヒドラジノ］－３－オキソ酪酸エチル（１）（１．７７ｇ）を得た。収率は１４．３％であった。
工程Ｂ：化合物１（１．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４．２３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、塩化銅（１．６２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびアルコール（２０ｍＬ）を含む混合物を還流条件で一晩撹拌を続けた。室温まで冷却させ、１Ｍ塩酸でｐＨ値を１～２に調整した。ろ過し、濾過ケーキをカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：２で溶出）、２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（２）（７００ｍｇ）を得た。収率は４７．２％であった。
工程Ｃ：氷水浴にて、ＤＭＦ（３０．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（５３．００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴下した。滴下した後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌を続けた。そして、化合物２（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流条件で１時間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）および酢酸アンモニウム（１．８０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を加えた。８０℃までに昇温し、０．５時間撹拌した。室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２－（３－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（３）の粗生成物（１００ｍｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：化合物（３）の粗生成物（１００ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（２６．５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）を含む混合物を還流条件で１時間撹拌した。室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：３で溶出）、２－｛３－［（ヒドロキシイミノ）メチル］－１Ｈ－インドール－５－イル｝－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（４）（８０ｍｇ）を得た。工程ＣとＤの反応合計収率は７６．４％であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：化合物４（８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびチオカルボニルジイミダゾール（１３２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：３で溶出）、２－（３－シアノ－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（５）（７５ｍｇ）を得た。収率は９９．６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（q、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程Ｆ：化合物５（７５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、イソプロピルヨージド（９５ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を含む混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５～１：４で溶出）、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（６）（７０ｍｇ）を得た。収率は８１．７％であった。
工程Ｇ：化合物６（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、水（０．８ｍＬ）およびＴＨＦ（３．２ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸でｐＨ値を３～４に調整した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、分取ＨＰＬＣで分離・精製し、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２－７．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（１４）の合成
Figure 2024516040000012
工程Ａ：５－ニトロ－１Ｈ－インドール（３０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、イソプロピルヨージド（６９．２ｇ、４０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２１ｇ、３７０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）を含む混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、濾過ケーキを酢酸エチルで溶脱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０～１：２０で溶出）、１－イソプロピル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（８）（３８．０ｇ）を得た。収率は１００％であった。
工程Ｂ：化合物８（３８．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム（４．０ｇ）を加え、加えた後、得られた混合物を、水素下室温で６０時間撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで溶脱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、５－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール（９）（３０．０ｇ）を得た。収率は９３．１％であった。
工程Ｃ：氷水浴にて、亜硝酸ナトリウム（４．４０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を、化合物９（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）および３Ｍ塩酸（５４ｍＬ）を含む混合物に滴下し、滴下した後、この温度で１時間撹拌を続けた。そして、氷水浴でこの混合物を、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）アクリル酸エチル（１５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７８．５ｇ、９５７ｍｍｏｌ）と水（５００ｍＬ）を含む混合物に滴下した。滴下した後、この温度で３０分間撹拌を続けた。ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出）、２－［２－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）ヒドラジノ］－３－オキソ－プロピオン酸エチル（１０）（１．５０ｇ）を得た。収率は８．６７％であった。
工程Ｄ：化合物１０（１．５０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．６０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、塩化銅（１．２６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびアルコール（１８ｍＬ）を含む混合物を還流条件で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、水（８０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：７で溶出）、２－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（１１）（３１０ｍｇ）を得た。収率は２０．９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（q、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ、ＦとＧの実験操作は、実施例１におけるＣ、ＤとＥを順に参照し、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（１４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８－７．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９８－４．８９（ｍ、１Ｈ）、８．４０（q、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（１５）の合成
Figure 2024516040000013
原料として化合物１４を用い、化合物１５を合成する実験操作は、実施例１における工程Ｇを参照した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０７－７．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９５－４．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（２４）の合成
Figure 2024516040000014
工程Ａ：氷水浴にて、亜硝酸ナトリウム（４．３５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を、５－アミノ－１Ｈ－インダゾール（７．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の３Ｍ塩酸（５３ｍＬ）に滴下した。滴下した後、この温度で０．５時間撹拌を続けた。そして、氷水浴にてこの混合物を、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）アクリル酸エチル（１５．１ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７７．６ｇ，９４６ｍｍｏｌ）、アルコール（４０ｍＬ）と水（４００ｍＬ）を含む混合物に滴下した。滴下した後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ろ過し、ろ過ケーキを水で溶脱し、２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ヒドラジノ］－３－オキソ－プロピオン酸エチル（１６）の粗生成物（２０．０ｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。
工程Ｂ：塩化ヒドロキシルアンモニウム（８．０１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１８．９ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を化合物１６の粗生成物（２０．０ｇ）、アルコール（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を含む混合物に加えた。滴下した後、得られた混合物を室温で３時間を撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２－［２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ヒドラジノ］－３－（ヒドロキシイミノ）プロピオン酸エチル（１７）の粗生成物（１４．５ｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。
工程Ｃ：化合物１７の粗生成物（１４．５ｇ）、酢酸（１００ｍＬ）および無水酢酸（１００ｍＬ）を含む混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０～１：７で溶出）、２－（１－アセチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸エチル（１８）（１．８０ｇ）を得た。工程Ａ、ＢとＣの反応合計収率は１１．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５９－８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２－８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（q、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：化合物１８（１．８０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（９６２ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸でｐＨ１～２に調整した。ろ過し、ろ過ケーキを水で溶脱し、乾燥し、２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（１９）（１．３０ｇ）を得た。収率は９４．３％であった。
工程Ｅ：氷水浴にて、塩化チオニル（３．３７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を化合物１９（１．３０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に滴下し、滴下した後、得られた混合物を還流条件で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、ジクロロメタンでビートし、２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸メチル（２０）（１．３０ｇ）を得た。収率は９４．２％であった。
工程Ｆ：氷水浴にて、炭酸カリウム（２．７３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．５０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を化合物２０（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加え、滴下した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、チオ硫酸ナトリウム溶液で過剰なヨウ素をクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸メチル（２１）（７９０ｍｇ）を得た。収率は４３．４％であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：化合物２１（７８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、シアン化亜鉛（５２０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４４ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を含む混合物を窒素下、１２０℃で一晩撹拌した。ろ過し、不溶物を除去した。酢酸エチル（９０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２－（３－シアノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸メチル（２２）（４００ｍｇ）を得た。収率は７０．７％であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ＨとＩの実験操作は、実施例１における工程ＦとＧを参照し、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（２４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３２－５．２２（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）チオフェン－２－ギ酸（２８）の合成
Figure 2024516040000015
工程Ａ：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、イソプロピルヨージド（９．１９ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．８０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を含む混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、不溶物を除去した。水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０～１：３０で溶出）、５－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（２５）（２．１０ｇ）および５－ブロモ－２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（２６）（２３０ｍｇ）を得た。収率はそれぞれ５８．９％および６．４５％であった。化合物２５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３－４．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。化合物２６：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４４（ｍ、１Ｈ）、５．１２－５．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
工程Ｂ：酢酸パラジウム（１６．６ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）（６０．３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を含む混合物を窒素で３０分間撹拌し、そして、化合物２５（２００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、２－チオフェンギ酸メチル－５－ホウ酸（１５０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。滴下した後、得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出）、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－チオフェン－２－ギ酸メチル（２７）（１６０ｍｇ）を得た。収率は６６．９％であった。
工程Ｃの実験操作は実施例１における工程Ｇを参照し、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－チオフェン－２－ギ酸（２８）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６－７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．２７－５．１７（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：１－（３－シアノ－１－イソブチル基－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（３２）の合成
Figure 2024516040000016
工程Ａ：１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（３．７９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．５７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を含む混合物を窒素下、１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ液を飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、１－（３－シアノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（２９）（６００ｍｇ）を得た。収率は１５．８％であった。
工程Ｂ：化合物２９（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、イソプロピルヨージド（３２８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を含む混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、不溶物を除去した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３５～１：７で溶出）、１－（３－シアノ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（３０）（１８２ｍｇ）を得た。収率は５０．４％であった。
工程Ｃ：化合物３０（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４９．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（３．４ｍＬ）を含む混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ１～２に調製した。酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、１－（３－アミノホルミル－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（３１）の粗生成物（１２９ｍｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の工程に直接反応させた。
工程Ｄ：化合物３１の粗生成物（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ無水酢酸（７９２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、滴下した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、１－（３－シアノ－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（３２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２２－８．１３（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０－２．２３（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：１－（３－シアノ－１－プロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（３５）の合成
Figure 2024516040000017
化合物３５を合成する実験操作は実施例６における工程Ｂ、ＣとＤを参照し、実施例６の工程Ｂにおけるヨウ化イソブチルの代わりに１－ブロモプロパンを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２－８．１３（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５－１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：１－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（３８）の合成
Figure 2024516040000018
化合物３８を合成する実験操作は実施例６における工程Ｂ、ＣとＤを参照し、実施例６の工程Ｂにおけるヨウ化イソブチルの代わりに臭化イソプロピルを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１－８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、５．２７－５．２０（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：２－（３－シアノ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（４１）の合成
Figure 2024516040000019
工程Ａ：５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルブロモメタン（１．８３ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．４２ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を含む混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、濾過ケーキを酢酸エチルで溶脱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出）、５－ブロモ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インドール－３－ベンゾニトリル（３９）（１．１８ｇ）を得た。収率は９４．９％であった。
工程Ｂ：化合物３９（９４０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸メチル（１．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）溶液にリン酸カリウム（２．１８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（２９５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）および２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、加えた後、得られた混合物を窒素下、１１５℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ液を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝２：７で溶出）、２－（３－シアノ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸メチル（４０）（２１１ｍｇ）を得た。収率は１９．２％であった。
工程Ｃ：化合物４０（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２６．１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ１～２に調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（３－シアノ－１－シクロプロピルメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（４１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８－７．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７－１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．５９－０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．４８－０．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：２－［３－シアノ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（４４）の合成
Figure 2024516040000020
化合物４４を合成する実験操作は実施例９を参照し、実施例９の工程Ａにおけるシクロプロピルブロモメタンの代わりに３－ヨードテトラヒドロフランを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９－８．００（ｍ、２Ｈ）、５．４４－５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８７－３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：２－（３－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－ギ酸（４７）の合成
Figure 2024516040000021
化合物４７を合成する実験操作は実施例９を参照し、実施例９の工程Ａにおけるシクロプロピルブロモメタンの代わりにシクロブチルブロミドを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：１－（３－シアノ－１－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（５０）の合成
Figure 2024516040000022
工程Ａ：化合物５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（２．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルホウ酸（１．５５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．６４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびベンゼン（４００ｍＬ）を含む混合物を窒素下、９５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、珪藻土でろ過し、不溶物を除去した。ろ液を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：７で溶出）、５－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（４８）（６３０ｍｇ）を得た。収率は２６．７％であった。
工程Ｂ：１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（５３．５ｍｇ、０．３８２ｍｍｍｏｌ）並びに化合物４８（１００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７２．７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３３．６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含む混合物を窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出）、１－（３－シアノ－１－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（４９）（１００ｍｇ）を得た。収率は８１．５％であった。
工程Ｃ：化合物４９（１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２６．１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸でｐＨ値３～４に調整し、そして、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、分取ＨＰＬＣで精製し、１－（３－シアノ－１－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（５０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．６８（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６－８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１１－８．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４－１．２２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：１－（７－フルオロ－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（５４）の合成
Figure 2024516040000023
工程Ａ：１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（１．３０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）並びに５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．７７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（８２０ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を含む混合物を窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却させ、水（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０～５：１で溶出）、１－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（５１）（２．１０ｇ）を得た。収率は８２．３％であった。
工程Ｂ：氷水浴にて、炭酸カリウム（４．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．８９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を化合物５１（２．１０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に加え、滴下した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５～５：１で溶出）、１－（７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（５２）（１．０ｇ）を得た。収率は３２．６％であった。
工程Ｃ：化合物５２（７９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、臭化イソプロピル（７２０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４ｍＬ）を含む混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、不溶物を除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０～１：３で溶出）、１－（７－フルオロ－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸エチル（５３）（５５０ｍｇ）を得た。収率は６９．８％であった。
工程Ｄ：化合物５３（２２０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を含む混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、生成物が水相にあった。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ値２～３に調整し、ろ過し、濾過ケーキを酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、１－（７－フルオロ－３－ヨード－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（５４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１－５．０５（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：１－（３－シアノ－７－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ギ酸（５５）の合成
Figure 2024516040000024
原料として化合物５４を用い、化合物５５を合成する実験操作は実施例４における工程Ｇを参照した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７－８．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２４－５．１９（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチン酸（５７）の合成
Figure 2024516040000025
工程Ａ：化合物２５（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１３９ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を含む混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで溶脱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００～３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出）、１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）１Ｈ－インダゾール－３－ベンゾニトリル（５６）（３６０ｍｇ）を得た。収率は６１．２％であった。
工程Ｂ：化合物５６（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリジン－４－ギ酸（１３０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を含む混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、加えた後、得られた混合物を窒素下、８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、生成物が水相にあった。水相を１Ｍ塩酸でｐＨ値３～４に調整し、そして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、２－（３－シアノ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）イソニコチン酸（５７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０－５．２３（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：キサンチンオキシダーゼ活性抑制試験
一、原理
キサンチンオキシダーゼ（Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ、ＸＯ）、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ＨＲＰ）及びその基質である二重酵素をカップリング反応させてキサンチンオキシダーゼの活性抑制を測定する。まず、キサンチンオキシダーゼがヒポキサンチンを酸化し、キサンチンと過酸化水素を生成させ、さらに、酸化キサンチンが尿酸と過酸化水素を生成させる。そして、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼが過酸化水素と１０－ａｃｅｔｙｌ－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ（Ａｍｐｌｉｆｌｕ Ｒｅｄ）を触媒反応させ、強蛍光化合物レゾルフィン（Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）を生成させ、蛍光マイクロプレートリーダーによりレゾルフィンの蛍光強度とキサンチンオキシダーゼ活性とが正比になるかを測定する。
二、試験試薬と装置
フェブキソスタット（Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）は北京聯本医薬化学技術有限公司から購入した。ＸＯ、Ａｍｐｌｉｆｌｕ ＲｅｄとヒポキサンチンはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．，ＬＬＣから購入した。ＨＲＰは上海源葉生物技術有限公司から購入した。９６穴ポリプロピレン反応プレートはＧｒｅｉｎｅｒ ＢｉｏＯｎｅから購入した。ＤＭＳＯは国薬集団化学試薬有限公司から購入した。
Ｖｉｔｏｒ Ｘ４マイクロプレートリーダーはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃから購入した。
三、試験化合物及び反応溶液の調製
特定量の試験化合物１５、２４、２８、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５７と参照化合物フェブキソスタットをＤＭＳＯ（国薬集団化学試薬有限公司製品）に溶解させた。９６穴ポリプロピレン反応プレートに、ＤＭＳＯで試験化合物を２．５倍系列希釈で２００倍濃度溶液にした。さらに、超純水で希釈し、３倍濃度の系列希釈溶液を得た。
反応溶液Ａ：０．１ＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）緩衝液で６ｍＵ／ｍＬのキサンチンオキシダーゼ溶液を調製した。
反応溶液Ｂ：０．１ＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）緩衝液で０．６Ｕ／ｍＬのホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ溶液、０．１５ｍＭのＡｍｐｌｉｆｌｕＲｅｄと０．３ｍＭのヒポキサンチンの混合液を調製した。この溶液は４℃で遮光し、調製次第に使用した。
四、試験方法と結果
９μＬ反応溶液Ａおよび９μＬ試験化合物の３倍濃度系列希釈溶液を９６穴のテストプレートに混合させ、プレート発振器に置き、３０℃、１００ｒｐｍで３０分間混合させた。そして９μＬ反応溶液Ｂを加えた。３０℃で３０分間の酵素反応を行った。マイクロプレートリーダーにより激発光５３０ｎｍと発射光５９０ｎｍの箇所の蛍光強度を測定した。キサンチンオキシダーゼがない場合の蛍光強度が０％であり、試験化合物を含まない場合の蛍光強度が１００％であり、ソフトウェアであるＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５により試験化合物と参照化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。
試験結果は表１を参照した。表１の結果から見れば、本発明により提供された化合物は、体外薬理試験で、優れたキサンチンオキシダーゼ抑制作用を示した。
実施例１７：化合物のマウス高尿酸血症に治療する実験研究
一、実験材料
１．受試薬物
化合物１５、２４および３８はいずれも白色粉末であり、化合物５７は淡黄色粉末であり、使う直前に０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨し、胃内投与のために、対応濃度（０．２と０．４ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製した。
フェブキソスタットは、Ｓｉｇｍａから購入し、胃内投与のために、使う直前に０．５％ＣＭＣ－Ｎａで研磨し、対応濃度（０．２と０．４ｍｇ／ｍＬ）懸濁液に調製した。
２．動物及び飼育
２．１ 動物種属とソース
ＳＤマウスは、ＳＰＦ級で、雄性であり、体重が１８０－２２０ｇであり、上海スラク実験動物有限責任公司から購入し、生産許可証番号がＳＣＸＫ（）２０１７－０００５であり、品質合格証番号が２０１７０００５０５０６０４である。
２．２ 飼育条件
マウスがいずれも独立送風籠に飼育され、空気清潔度が１００００級であり、実験室温度が２６±２℃であり、相対湿度が６０％～８０％であり、１時間当たりの空気交換回数が１０－１５回／時間であり、光照周期が１２（日）／１２（夜）時間であり、各籠に３匹がある。
飼料は、マウスの完全飼料であり、江蘇省協同医薬生物工程有限責任公司から購入し、その品質がＧＢ１４９２４．１－２００１《実験動物配合飼料通用品質標準》に合致している。
敷材は、滅菌顆粒敷材であり、江蘇省協同医薬生物工程有限責任公司から購入した。
飲水は、純化水を飲用させ、酸性化後に自由に飲用させた。
３．主な計器・装置
Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ多機能ミクロ孔板マイクロプレートリーダーは米国Ｔｈｅｒｍｏから購入し、ＢＳ２１０Ｓ精密電子天秤（０．１ｍｇ～１０ｇ）はドイツのザルトリウスから購入し、ＦＥＪ－２００電子天秤（０．１～２００ｇ）は福州富日衡衡之宝電子有限公司から購入し、Ｐａｃｉｆｉｃ ＴＩＩ＋Ｇｅｎｐｕｒｅ ＸＣＡＤ ＰＬＵＳ ＵＶ／ＴＯＣ／ＵＦ純水超純水システムは米国Ｔｈｅｒｍｏから購入した。
４．主な試薬
尿酸測定キット（リンタングステン酸還元法）は、ロット番号が２０２１０５１５であり、南京建成生物工程研究所から購入し、オキソン酸カリウムは、製品番号がＯ０１６４であり、ロット番号がＴ６ＧＫＭ－ＴＡであり、日本東京化成工業株式会社（ＴＣＩ）から購入し、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）は、ロット番号が２０１７０８１０であり、ＣＰであり、国薬集団化学試薬有限公司から購入した。
二、実験方法
１．グループ分け
ＳＤマウスは７２匹があり、雄性であり、一周間適応した後、体重が約２００－２３０ｇであった。体重で無作為に１０グループを分け、グループごとに６匹があり、それぞれは以下の通りであった。（１）正常グループ（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、（２）モデルグループ（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ）、（３）フェブキソスタット１ｍｇ／ｋｇ、（４）フェブキソスタット２ｍｇ／ｋｇ、（５）化合物１５、１ｍｇ／ｋｇ、（６）化合物１５、２ｍｇ／ｋｇ、（７）化合物２４、１ｍｇ／ｋｇ、（８）化合物２４、２ｍｇ／ｋｇ、（９）化合物３８、１ｍｇ／ｋｇ、（１０）化合物３８、２ｍｇ／ｋｇ、（１１）化合物５７、１ｍｇ／ｋｇ、（１２）化合物５７、２ｍｇ／ｋｇ。各グループ薬物を対応濃度懸濁液に調製し、投与体積がいずれも０．５ｍＬ／１００ｇであった。
２．モデル確立、投与方案および検測指標
各グループマウスを適応して飼育した後、１２ｈ禁食させ、それぞれオキソン酸カリウムを３００ｍｇ／ｋｇ用量でｉｐモールディングし、モールディング後０．５ｈを経過し、各受試薬物グループにそれぞれ胃内投与を１回行った。それぞれオキソン酸カリウム注射前及びオキソン酸カリウム注射後１、３、５ｈに、眼窩後静脈叢から採血し、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心を行い、血清３０μＬを取り、各時間点の尿酸レベルを測定した。
その後、２日連続し、毎日マウスに対してオキソン酸カリウムを用い、３００ｍｇ／ｋｇ用量でｉｐモールディングを行い、それとともに、モールディング後、各受試薬物グループについてそれぞれ胃内投与１回を行った。投与して３日目のとき、１２ｈ禁食後のマウスを取り、１日目の試験方法と同じ、それぞれオキソン酸カリウム注射前及びオキソン酸カリウム注射投与後１、３、５ｈに、眼窩後静脈叢から採血し、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心を行い、血清３０μＬを取り、各時間点の尿酸レベルを測定した。
３．データ処理と統計方法
各試験計量データはいずれも（平均数）±ｓ（標準差）で示され、グループ間の比較はＡＮＯＶＡ－Ｄｕｎｎｅｔｔ Ｔで顕著性を検測して考察し、顕著性指標としてＰ＜０．０５を用い、極めて顕著性指標としてＰ＜０．０１を用いた。
三、実験結果
１．１日投によるマウス血清尿酸レベルの影響
正常グループに比べて、モデルグループは、モールディング後１、３、５ｈの血清尿酸レベルが顕著に上がった（Ｐ＜０．０１）。同じ時間点モデルグループに比べて、フェブキソスタットの１と２ｍｇ／ｋｇグループはいずれもモールディング後１、３、５ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げた（Ｐ＜０．０１）。モデルグループに比較し、化合物１５の２ｍｇ／ｋｇグループはモールディング後１ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げ（Ｐ＜０．０１）、化合物２４の１と２ｍｇ／ｋｇグループはモールディング後１ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げ（Ｐ＜０．０１）、化合物３８の１と２ｍｇ／ｋｇグループはいずれもモールディング後１、３、５ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げ（Ｐ＜０．０１）、化合物５７の１と２ｍｇ／ｋｇはモールディング後１、３、５ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げた（Ｐ＜０．０１またはＰ＜０．０５）。結果は表２を参照した。
２．３日投与によるマウス血清尿酸レベルの影響
正常グループに比べて、オキソン酸カリウムモデルグループは、モールディング後１、３ｈの血清尿酸レベルが顕著に上がった（Ｐ＜０．０１）。同じ時間点モデルグループに比べて、フェブキソスタットの１と２ｍｇ／ｋｇグループはモールディング後１、３、５ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げた（Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１）。モデルグループに比較し、化合物２４の２ｍｇ／ｋｇグループはいずれもモールディング後３ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げ（Ｐ＜０．０１）、化合物３８の１と２ｍｇ／ｋｇグループはいずれもモールディング後１、３、５ｈの血清尿酸レベルを顕著に下げ（Ｐ＜０．０１）、化合物５７の１と２ｍｇ／ｋｇはモールディング後１、３ｈの血清尿酸レベル（Ｐ＜０．０１）を顕著に下げた。結果は表３を参照した。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024516040000029
     （Ｉ）

    式中、
    ＹはＮまたはＣ－Ｒ６であり；
    Ｒ１はシアノ基、ニトロ基またはハロゲンであり；
    Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、シアノ基、ハロゲン、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基または置換Ｃ１－６アルコキシ基であり、ただし、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に関する各基の置換基はそれぞれ独立して重水素、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基またはＣ１－４アルコキシ基から選ばれる１種または複数種であり；
    Ｒ５はＣ１－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基または置換Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基であり、ただし、Ｒ５に関する各基の置換基は重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基またはＣ３－６ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり；
    Ｒ６は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、置換Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基または置換Ｃ３－６シクロアルキル基であり、ただし、Ｒ６に関する各基の置換基は重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルチオ基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる１種または複数種であり；
    Ａｒは非置換または置換の、１，２，３－トリアゾール、ピラゾリル、ピリジルまたはチエニルであり、ただし、Ａｒに関する各基の置換基は重水素、ハロゲンまたはＣ１－３アルキル基から選ばれる１種または複数種であり、ＹがＣ－Ｒ６である場合、Ａｒは非置換または置換の１，２，３－トリアゾールのみであり；
    Ｒ７はカルボキシル基またはＣ２－６エステル基である。
  2. Ａｒは置換または非置換の下記基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024516040000030

    （ただし、Ａｒに関する各基の置換基は重水素、ハロゲンまたはＣ１－３アルキル基から選ばれる１種または複数種である。）
  3. Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立して、水素、重水素、シアノ基またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ５は、Ｃ３－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基または置換Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基であり、ただし、Ｒ５に関する各基の置換基は重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－５アルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる１種または複数種である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５は、Ｃ３－６アルキル基、置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換Ｃ３－６シクロアルキル基、テトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、置換テトラヒドロチオフェン、ピロリジンまたは置換ピロリジンであり、ただし、Ｒ５に関する各基の置換基は重水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１－５アルキル基、Ｃ１－５アルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれる１種または複数種である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基またはＣ１－５アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ７はカルボキシル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 化合物は下記から選ばれるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024516040000031
  9. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性物質とし、薬学的に許容される補助成分を補助的なものとする、薬物組成物。
  10. キサンチンオキシダーゼ抑制剤薬物、特に抗痛風薬物または抗高尿酸血症薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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