CN115611877A - 磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的磺酰胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为赖氨酸乙酰基转移酶(KAT)抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。通式(I)中各基团的定义如说明书中所定义。

Description

磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的磺酰胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为KAT抑制剂在治疗癌症中的用途。

背景技术

赖氨酸乙酰基转移酶(Lysine acetyltransferases；KATs)是一类能够催化乙酰基从乙酰辅酶A上转移到蛋白质底物中赖氨酸ε-氨基上的酶。赖氨酸的乙酰化能够对蛋白质的功能产生影响，从而在染色体结构、基因转录调控、DNA结合能力、酶活性及稳定性、蛋白质相互作用及胞内定位中发挥着重要调节作用。KATs分为数个亚家族，其中MYST(MOZ，YBF2/SAS3，SAS2，TIP60)是最大的一个，包括KAT5(TIP60)，KAT6A(MOZ；MYST3)，KAT6B(MORF；MYST4)，KAT7(HBO；MYST2)和KAT8(MOF；MYST1)。KAT6A/B作为MYST家族中的主要成员，对发育，造血和免疫系统中的干细胞维持，和肿瘤发生发展及耐药，起着至关重要的作用。

TCGA数据库分析表明，KAT6A和KAT6B在多种肿瘤中均有扩增。其中KAT6A位于染色体8p11-p12扩增子区域，在10-15％的乳腺癌中扩增，其拷贝数与mRNA表达正相关，且与愈后不良相关。而KAT6A和KAT6B都在乳腺癌中显著高表达。进一步亚型分析显示，KAT6A/B高表达和ERα表达水平之间有一定的相关性，揭示KAT6A/B可能为ER⁺/HER2^-乳腺癌的潜在靶点。

文献报道，在KAT6A扩增的luminal型乳腺癌细胞SUM-52中敲低KAT6A，克隆形成相比非成瘤细胞MCF10A有明显抑制。而RNAseq分析显示，KAT6A敲低后一些基因发生下调，其中包括ESR1和荷尔蒙应激通路相关基因。进一步的研究表明，在KAT6A高表达的ER⁺乳腺癌细胞系T47D、CAMA1中，KAT6A的敲低可以抑制克隆形成，但是在低表达的细胞系MCF7、SKBR3中则无此现象。T47D、CAMA1中敲低KAT6A可以下调ERα的表达，反之，MCF7、LY2中过表达野生型KAT6A可以上调ERα，而KAT活性丢失的突变型则无此作用，揭示了KAT功能的重要性。在T47D中过表达ERα，能够逆转KAT6A敲低对克隆形成的抑制作用，说明KAT6A的功能可能是通过对ERα表达的调控介导的。与此一致，在ESR1基因的启动子区域发现了KAT6A的富集。T47D模型体内药效实验也看到了KAT6A敲低的抑瘤效果和对ERα的下调。在T47D中，KAT6A和KAT6B的敲低都可以使ERα表达下调并抑制克隆形成，而且KAT6A作用大于KAT6B，如果两者同时敲低，则作用更明显，展现了叠加的效果。KAT6A/B选择性抑制剂CTx-648在体外和体内均显示了在ER+乳腺癌中的抗肿瘤活性，且KAT6A的表达水平与CTx-648的敏感性有一定相关性。在KAT6A高表达的ER⁺乳腺癌细胞中，CTx-648可以下调ERα表达，H3K23Ac则可作为KAT6抑制剂的药效动力学生物标志物。综上所述，KAT6A/B抑制剂作为单药或与ER⁺/HER2^-乳腺癌现有疗法比如氟维司群、CDK4/6抑制剂，乃至SERD、SERCA等联用，是有临床开发价值的。

除了ER⁺/HER2^-乳腺癌之外，KAT6A/B抑制剂在脑胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、卵巢癌等瘤种中均具有潜在的应用前景，可作为适应症扩展。

公开的KAT6的抑制剂专利申请包括WO2016198507A1、WO2019243491A1、WO2019043139A1、WO2019108824A1、WO2020216701A1、WO2020002587A1、WO2020254946A1和WO2020254989A1等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环B为环烷基或杂环基；

各个R¹、R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁵、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NHC(O)OR⁶、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶和-S(O)₂NR⁷R⁸；其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R⁴相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-OR⁵、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NHC(O)OR⁶、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁷R⁸和

其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环C为芳基或杂芳基；

R选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基；

各个R^4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NHC(O)OR¹⁰、-NR¹¹R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹⁰和-S(O)₂NR¹¹R¹²；

R⁵和R⁹相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁶和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者，R⁷和R⁸与相连接的N原子一起形成一个3至8元杂环基、或R¹¹和R¹²与相连接的N原子一起形成一个3至8元杂环基，其中所述3至8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)_r，所述的3至8元杂环基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

p选自1、2、3和4；

q选自1、2和3；

m选自0、1和2；

n选自1、2和3；且

r选自0、1和2。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R³选自氢原子、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基和3至8元环烷基；优选地，R³选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；更优选地，R³为氢原子。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，环B为4至6元环烷基或4至6元杂环基；更优选地，环B为4至6元环烷基；进一步优选地，环B为环戊基或环己基；最优选地，环B为环戊基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为1或2，优选为1。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

s选自0、1和2；

环A、R¹、R²、R⁴和p如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)和/或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述6至10元芳基优选为苯基或萘基；所述5至10元杂芳基优选为吡啶基、喹啉基和苯并噁唑基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基，优选为苯基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中

为

R¹和p如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴为

环C为5至10元杂芳基或6至10元芳基；R、R^4a、m和n如通式(I)中所定义；

优选地，R⁴为

环C为5或6元杂芳基；R、R^4a、m和n如通式(I)中所定义；

更优选地，R⁴为

环C为5元杂芳基；R、R^4a、m和n如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R选自氢原子、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和3至8元环烷基；优选地，R为氢原子。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴为

G为N或C；R^4a和n如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴为

R^4a和n如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

s选自0、1和2；

R¹、R²、R^4a、p和n如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)和/或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R¹、R^4a、R²、n、p和s如通式(III)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、3至8元环烷基、3至8元环烷基氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)OCH₃和-C(O)N(H)CH₃；优选地，各个R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和-C(O)OCH₃；进一步优选地，各个R¹相同或不同，且各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素；更优选地，各个R¹相同或不同，且各自独立地为C_1-6烷氧基；最优选地，R¹为甲氧基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R²选自氢原子、卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元环烷基氧基；优选地，R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；更优选地，R²为C_1-6烷氧基；最优选地，R²为甲氧基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R^4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、3至8元环烷基、3至12元杂环基、3至8元环烷基氧基和3至12元杂环基氧基；优选地，各个R^4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6羟烷基和C_1-6烷氧基；更优选地，R^4a为氢原子。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中p选自1、2和3，优选为2和3，更优选为2。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为3。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁵和R⁹相同或不同，且各自独立地选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；其中所述的3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、氧代基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁶和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；其中所述的C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、氧代基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为1。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为1或2。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中

为

R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、3至8元环烷基、3至8元环烷基氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)OCH₃和-C(O)N(H)CH₃；优选地，R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和-C(O)OCH₃；优选地，R^1a和R^1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素；更优选地，R^1a为C_1-6烷氧基，和/或R^1b为C_1-6烷氧基；最优选地，R^1a和R^1b均为甲氧基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基；环B为4至6元环烷基或4至6元杂环基；R³为氢原子；R⁴为

环C为5或6元杂芳基；R为氢原子；m为0、1或2；各个R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和-C(O)OCH₃；p选自1、2和3；R²为C_1-6烷氧基；各个R^4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6羟烷基和C_1-6烷氧基；且n选自1、2和3。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基；R⁴为

R^4a为氢原子；n为3；各个R¹相同或不同，且各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素；p选自1、2和3；R²为C_1-6烷氧基；且s选自0、1和2。

在本公开一些优选的实施方案中，通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R¹相同或不同，且各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素；p选自1、2和3；R²为C_1-6烷氧基；R^4a为氢原子；n为3；且s为1或2。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其盐：

其中：

环B为环烷基；

R²、R³、R⁴和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐：

其中：

R²、R⁴和s如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(II-1A)和/或通式(II-2A)所示的化合物或其盐：

其中：

R²、R⁴和s如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐：

其中：

R²、R^4a、n和s如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(III-1A)和/或通式(III-2A)所示的化合物或其盐：

其中：

R²、R^4a、n和s如通式(III)中所定义。

表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、环B、R¹至R⁴、p和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(II-2A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II-2)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(III-1A)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III-1)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(III-2A)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III-2)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包括其的药物组合物在制备用于抑制KAT的药物中的用途；其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B，最优选为KAT6A。

本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；其中所述的癌症优选选自肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、间皮瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、脑癌、黑色素瘤、肛门癌、肝癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤、食道癌、结直肠癌(如结肠癌、直肠癌)、小肠癌、胃癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、尿道癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、胶质细胞瘤、脑胶质瘤、垂体腺瘤和鳞状细胞癌；优选为乳腺癌、前列腺癌、肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌和白血病；其中所述的乳腺癌优选为ER⁺乳腺癌或ER⁺/HER2^-乳腺癌；其中所述的肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)优选为非小细胞肺癌；其中所述的前列腺癌优选为去势抵抗性前列腺癌。

本公开进一步涉及一种抑制KAT的方法，其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

本公开还涉及一种治疗和/或预防KAT介导的疾病的方法，其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；其中所述的癌症优选选自肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、间皮瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、脑癌、黑色素瘤、肛门癌、肝癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤、食道癌、结直肠癌(如结肠癌、直肠癌)、小肠癌、胃癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、尿道癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、胶质细胞瘤、脑胶质瘤、垂体腺瘤和鳞状细胞癌；优选为乳腺癌、前列腺癌、肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌和白血病；其中所述的乳腺癌优选为ER⁺乳腺癌或ER⁺/HER2^-乳腺癌；其中所述的肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)优选为非小细胞肺癌；其中所述的前列腺癌优选为去势抵抗性前列腺癌。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作抑制KAT的药物，其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B，最优选为KAT6A。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作KAT抑制剂，其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B，最优选为KAT6A。

本公开还涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防KAT介导的疾病，其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B，最优选为KAT6A。

本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，用作治疗和/或预防癌症；其中所述的癌症优选选自肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、间皮瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、脑癌、黑色素瘤、肛门癌、肝癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤、食道癌、结直肠癌(如结肠癌、直肠癌)、小肠癌、胃癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、尿道癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、胶质细胞瘤、脑胶质瘤、垂体腺瘤和鳞状细胞癌；优选为乳腺癌、前列腺癌、肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌和白血病；其中所述的乳腺癌优选为ER⁺乳腺癌或ER⁺/HER2^-乳腺癌；其中所述的肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)优选为非小细胞肺癌；其中所述的前列腺癌优选为去势抵抗性前列腺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述KAT6为KAT6A和/或KAT6B，优选为KAT6A。

在本公开一些优选的实施方案中，所述癌症为乳腺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述乳腺癌为ER⁺乳腺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述乳腺癌为ER⁺/HER2^-乳腺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述乳腺癌为局部晚期或转移性ER⁺/HER2^-乳腺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)为非小细胞肺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述肺癌(如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)为局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。

在本公开一些优选的实施方案中，所述前列腺癌为局部晚期或转移去势抵抗性前列腺癌。

为了方便起见，本文可以使用某些众所周知的缩写，包括：雌激素受体阳性(ER⁺)，人表皮生长因子受体2阴性(HER2^-)，非小细胞肺癌(NSCLC)和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团(即C_1-20烷基)，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更优选为含有1至6个碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C_2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至12个碳原子(即3至12元环烷基)，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个(例如3、4、5和6个)碳原子(即3至6元环烷基)，最优选包含4至6个(例如4、5和6个)碳原子(即4至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)(即5至20元螺环烷基)，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)(即5至20元稠环烷基)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选为双环和三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)(即5至20元桥环烷基)，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选为双环、三环和四环，更优选为双环和三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括

等；优选为

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)(即3至20元杂环基)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子(即3至12元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)(即3至8元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子(例如3、4、5和6个)(即3至6元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；进一步优选包含4至6个环原子(例如4、5和6个)(即4至6元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选包含5或6个环原子(即5至6元杂环基)，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)(即5至20元螺杂环基)，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基和多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环原子)(即5至20元稠杂环基)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)(即5至14元桥杂环基)，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选为双环、三环和四环，更优选为双环和三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团(即6至14元芳基)，优选为6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子的杂芳族体系(即5至14元杂芳基)，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，更优选为5元或6元(即5或6元杂芳基)，最优选为5元(即5元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。

术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基和烷基如上所定义。

术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。

术语“杂芳基烷基”指烷基被一个或多个杂芳基取代，其中杂芳基和烷基如上所定义。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

本公开所述化合物的化学结构中，键

表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键

可以为

或

或者同时包含

和

两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键

并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。

另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。

本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。

此外，用较重同位素(诸如氘(即²H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。

除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如，“任选(地)被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至5个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、环B、R¹至R⁴、p和q如通式(I)中所定义。

方案二

本公开通式(II)所示的化合物，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(IIA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II)中所定义。

方案三

本公开通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(II-1A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II-1)中所定义。

方案四

本公开通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(II-2A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II-2)中所定义。

方案五

本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(IIIA)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III)中所定义。

方案六

本公开通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(III-1A)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III-1)中所定义。

方案七

本公开通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(a)通式(III-2A)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，任选加入催化剂(例如如4-二甲氨基吡啶)，发生亲核取代反应，得到通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III-2)中所定义。

方案八

本公开通式(II-1)和通式(II-2)所示的化合物，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(b)通式(II)的化合物或其可药用的盐经手性制备拆分，得到通式(II-1)和通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

R¹、R²、R⁴、p和s如通式(II)中所定义。

方案九

本公开通式(III-1)和通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

(b)通式(III)的化合物或其可药用的盐经手性制备拆分，得到通式(III-1)和通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐；

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如通式(III)中所定义。

上述步骤(a)的反应中，所述的碱包括有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为吡啶和双(三甲基硅基)胺基锂。

上述步骤(a)的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺1

第一步

4-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇1b

冰浴下，将4-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮1a(4.00g，17.46mmol，韶远)溶于无水乙醇(40mL)中，分批加入硼氢化钠(2.00g，52.39mmol)，室温搅拌反应5小时。向反应体系中加入水(20mL)，减压浓缩除去部分甲醇，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1b(3.80g，产率：94.3％)。

第二步

1-(4-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑1c

冰浴下，将化合物1b(3.60g，15.48mmol)、吡唑(1.06g，15.48mmol，安耐吉)、三丁基膦(3.78g，18.68mmol，韶远)溶于四氢呋喃(40mL)中，将偶氮二甲酰胺(3.20g，18.68mmol，韶远)溶于四氢呋喃(30mL)并滴加至反应液中，室温搅拌反应4小时。向反应体系中加入水(20mL)，减压浓缩除去部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1c(2.10g，产率：47.9％)。

MS m/z(ESI):281.1[M+1]

第三步

6-氟-1-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-醇1d

将化合物1c(1.60g，5.71mmol)、无水氢氧化锂(337mg，14.10mmol，国药)溶于二甲基亚砜(5.2mL)和水(1.3mL)中，加入乙酰丙酮铜(29.8mg，0.11mmol，安耐吉)、N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-乙二酰胺(37.4mg，0.11mmol，韶远)，100℃反应12小时。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d(960mg，产率：77.3％)。

MS m/z(ESI):219.1[M+1]

第四步

6-氟-4-羟基-1-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛1e

将化合物1d(960mg，4.40mmol)、无水氯化镁(837mg，8.80mmol)，多聚甲醛(303mg，10.11mmol，国药)加入到无水四氢呋喃(12mL)中，滴加三乙胺(1.3mL，8.99mmol)，升温至65℃反应16小时。向反应体系中加入水(20mL)，减压浓缩除去部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(20.0mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1e(950mg，产率：87.7％)。

MS m/z(ESI):247.2[M+1]

第五步

6-氟-4-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛1f

将化合物1e(950mg，3.86mmol)、碳酸钾(1.54g，11.00mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，滴加碘甲烷(1.4mL，22.0mmol)，室温搅拌反应8小时。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20.0mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1f(830mg，产率：83.0％)。MS m/z(ESI):261.1[M+1]

第六步

6-氟-4-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛肟1g

将碳酸氢钠(268mg，3.19mmol)溶于水(8.0mL)中，分批加入盐酸羟胺(222mg，3.19mmol)，将化合物1f(830mg，3.19mmol)溶于乙醇(8mL)并滴加至反应体系，室温搅拌反应2小时，过滤，得到标题产物1g(800mg，产率：91.1％)。MS m/z(ESI):276.1[M+1]

第七步

6-氟-4-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈1h

将化合物1g(800mg，2.91mmol)溶于乙酸酐(4mL)中，120℃搅拌反应12小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1h(650mg，产率：86.9％)。

MS m/z(ESI):258.2[M+1]

第八步

4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-胺1i

将化合物1h(300mg，1.17mmol)、乙酰氧肟酸(262mg，3.50mmol，韶远)、四甲基胍(806mg，7.00mmol，安耐吉)溶于乙腈(5.4mL)和水(0.6mL)中，60℃搅拌反应12小时。向反应体系中加入水(20mL)，减压浓缩除去部分乙腈，用乙酸乙酯萃取(20.0mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1i(180mg，产率：57.1％)

MS m/z(ESI):271.1[M+1]

第九步

2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺1

-20℃下将化合物1i(180mg，0.67mmol)溶于四氢呋喃(9mL)中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.9mL，0.90mmol，1M四氢呋喃溶液，安耐吉)，搅拌1小时。将化合物1j(236mg，1.01mmol，采用文献“Bioorganic and Medicinal Chemistry,2009,17(12),4230-4240”公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(2mL)，滴加至反应体系中，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1(40.0mg，产率：12.8％)。

MS m/z(ESI):471.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.60(bs,1H),7.84(d,1H),7.52-7.48(m,2H),7.52-7.48(m,3H),6.28(t,1H),5.97-5.93(m,1H),4.10(s,3H),3.79(s,6H),3.42-3.40(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.70-2.50(m,2H).

实施例1-1，实施例1-2

(S)-2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-

基)苯磺酰胺1-1

(R)-2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-

基)苯磺酰胺1-2

将化合物1(38mg，0.80mmol)进行手性制备(分离条件：CHIRALPAK AS手性制备柱，20mm×250mm；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝60/40/0.1(V/V/V)，流速：20mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物1-2(12mg)和1-1(13mg)。

标题化合物1-2：单一构型化合物(较短保留时间，12mg)：

MS m/z(ESI):471.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间8.243分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK AS-H,4.6mm×250mm,5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝60/40/0.1(V/V/V)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.60(bs,1H),7.84(d,1H),7.52-7.48(m,2H),7.52-7.48(m,3H),6.28(t,1H),5.97-5.93(m,1H),4.10(s,3H),3.79(s,6H),3.42-3.40(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.70-2.50(m,2H).

标题化合物1-1：单一构型化合物(较长保留时间，13mg)：

MS m/z(ESI):471.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间13.069分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK AS-H,4.6mm×250mm,5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝60/40/0.1(V/V/V)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.60(bs,1H),7.84(d,1H),7.52-7.48(m,2H),7.52-7.48(m,3H),6.28(t,1H),5.97-5.93(m,1H),4.10(s,3H),3.79(s,6H),3.42-3.40(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.70-2.50(m,2H).

实施例2

2-氟-6-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺2

第一步

2-氟-6-甲氧基苯磺酰氯2b

-78℃下，将2-溴-3-氟苯甲醚2a(1.08g，5.26mmol，韶远)溶于无水乙醚(20mL)中，氮气保护下，加入正丁基锂(2.5M，2.2mL，百灵威)，反应2小时。向反应液中通二氧化硫气体30分钟，加入N-氯代丁二酰亚胺(777mg，5.81mmol，Adamas)，室温反应1小时。将反应体系进行过滤，用干燥乙醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2b(400.0mg，产率：33.8％)。

第二步

2-氟-6-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺2

-78℃下，将化合物1i(110mg，0.41mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.5mL，0.48mmol，1M四氢呋喃溶液，安耐吉)，搅拌1小时。将化合物2b(110mg，0.49mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，滴加至反应体系中，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经高效液相色谱法纯化(Welch Xtimate C18 5μm30×150mm；流动相：A-水相(0.1％三氟乙酸)：B-乙腈＝30％-95％(27min)，流速：30mL/min)，得到标题产物2(2.0mg，产率：1.1％)。

MS m/z(ESI):459.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ10.58(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,1H),7.05(s,1H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),6.29(t,1H),5.96(t,1H),4.05(s,3H),3.84(s,3H),2.65(q,2H),2.00(dt,2H).

实施例3

4-氟-2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺3

第一步

4-氟-2,6-二甲氧基苯-1-磺酰氯3b

-10℃下，向氯磺酸(20mL)中滴加1-氟-3,5-二甲氧基苯3a(2.0g，12.8mmol，毕得)。-10℃下，搅拌反应20分钟。将反应液倒入冰中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3b(560.0mg，产率：17.2％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ6.37(d,2H),3.97(s,6H).

第二步

4-氟-2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺3

-70℃下,向化合物1i(50.0mg，0.19mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.3mL，0.3mmol，1M四氢呋喃溶液，泰坦)。氮气保护下，-70℃搅拌1小时。-70℃下，滴加化合物3b(76.0mg，0.3mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。反应体系缓慢升至室温后，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用高效液相色谱法纯化(Welch Xtimate C18,5um,30mm*150mm,洗脱体系：水(10mM碳酸氢铵)、乙腈，乙腈在16分钟内由20％(v/v)升至36％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物3(8.0mg，产率：8.9％)。

MS m/z(ESI):489.0[M+1]

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.71(d,1H),7.54(d,1H),6.66(s,1H),6.55(d,2H),6.34(t,1H),5.94(t,1H),4.22(s,3H),3.84(s,6H),3.46-3.40(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.57-2.49(m,1H).

实施例4

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)-6-甲基苯磺酰胺4

第一步

2-甲氧基-6-甲基苯-1-磺酰氯4b

-70℃下，向2-溴-1-甲氧基-3-甲基苯4a(500.0mg，2.5mmol，毕得)的无水乙醚(10mL)溶液中，滴加正丁基锂(1.0mL，2.5mmol，2.5M正己烷溶液，泰坦)。氮气保护下，-70℃搅拌反应1小时。-70℃下，向反应液中通二氧化硫气体30分钟。加入N-氯代丁二酰亚胺(496.0g，3.8mmol，泰坦)，缓慢升至室温后，室温反应两小时。反应液用饱和亚硫酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4b(390.0mg，产率：78.0％)。

第二步

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)-6-甲基苯磺酰胺4

-70℃下，向化合物1i(50.0mg，0.19mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.3mL，0.3mmol，1M四氢呋喃溶液，泰坦)。氮气保护下，-70℃搅拌1小时。-70℃下，滴加化合物3b(84.0mg，0.38mmol)四氢呋喃(1mL)溶液。反应体系缓慢升至室温后，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用高效液相色谱法纯化(Welch Xtimate C18,5um,30mm*150mm,洗脱体系：水(10mM碳酸氢铵)、乙腈，乙腈在15分钟内由25％(v/v)升至40％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物4(9.0mg，产率：10.7％)。

MS m/z(ESI):455.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.71(d,1H),7.53(d,1H),7.41(d,1H),7.00(d,1H),6.93(d,1H),6.64(s,1H),6.33(t,1H),5.93(t,1H),4.23(s,3H),3.91(s,3H),3.49-3.43(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.69(s,3H),2.57-2.51(m,1H).

实施例5

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)-4-甲基苯磺酰胺5

第一步

5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酸5b

将化合物1-溴-4-甲氧基-2-甲苯5a(2.0g，9.95mmol)溶于浓硫酸(4.3mL)中，室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水(20mL)中，减压浓缩除去大部分水，用环己烷(20mL)洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，再用乙醚(20mL)洗涤得到标题产物5b(1.6g，产率：57.2％)。

MS m/z(ESI):281.1[M-1]。

第二步

2-甲氧基-4-甲基苯磺酸5c

将化合物5b(1.6g,5.69mmol)溶于甲醇(15mL)中，加钯碳(160mg，50％water)，通入氢气，升温至70℃反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5c(1.0g，产率：86.9％)。

MS m/z(ESI):201.1[M-1]。

第三步

5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯5d

将化合物5c(200mg，0.99mmol)加入到烧瓶中，缓慢滴加二氯亚砜(824mg，6.93mmol)，85℃反应3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5d(160mg，产率：73.3％)。

第四步

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)-4-甲基苯磺酰胺5

-78℃下，将化合物1i(60mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.33mL，0.33mmol，1M四氢呋喃溶液，安耐吉)，搅拌1小时。将化合物5d(74mg，0.34mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，滴加至反应体系中，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5(10.0mg，产率：9.91％)。

MS m/z(ESI):455.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.96(s,1H),7.84-7.83(d,1H),7.69-7.67(d,1H),7.47-7.46(d,1H),7.03(s,1H),6.90-6.88(d,1H),6.74(s,1H),6.29-6.28(m,1H),5.96-5.93(m,1H),4.10(s,3H),3.82(s,3H),3.38-3.35(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.53-2.50(m,1H),2.36(s,3H).

实施例6

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺6

第一步

2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯6b

冰浴下，将氯磺酸(4.8g，41.2mmol)加入烧瓶中，滴加1-甲氧基-4-甲苯6a(1.0g，8.19mmol)，0℃搅拌反应30分钟。室温搅拌过夜。向反应体系中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物6b(1.0g，产率：55.4％)。

第二步

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)-5-甲基苯磺酰胺6

将化合物6b(47mg，0.21mmol)、化合物1i(56mg，0.21mmol)溶于吡啶(5mL)中，110℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6(5mg，产率：5.31％)。

MS m/z(ESI):455.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95-7.94(d,1H),7.57-7.55(d,1H),7.44-7.42(d,1H),7.34(s,1H),6.89-6.87(m,1H),6.71(s,1H),6.30-6.29(d,1H),5.85-5.82(m,1H),4.22(s,3H),3.94(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.36(s,3H)。

实施例7

2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺7

-78℃下，将化合物1i(110mg，0.41mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.5mL，0.48mmol，1M四氢呋喃溶液，安耐吉)，搅拌1小时。将2-甲氧基苯磺酰氯7a(101mg，0.49mmol，Adamas)溶于四氢呋喃(2mL)，滴加至反应体系中，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T Prep C18 5μm 30×150mm；流动相：A-水相(10mM碳酸氢铵)：B-乙腈＝20％-40％(10min)，流速：30mL/min)，得到标题产物2(5.0mg，产率：2.7％)。

MS m/z(ESI):441.0[M+1]

¹H NMR(500MHz,Methanol-d₄)δ7.97(d,1H),7.73(s,1H),7.60(t,1H),7.55(s,1H),7.17(d,1H),7.10(t,1H),6.63(s,1H),6.36(s,1H),5.94(s,1H),4.20(s,3H),3.92(s,3H),3.52-3.39(m,1H),3.22(dd,1H),2.75(d,1H),2.56(m,1H).

实施例8

2-氟-4,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺8

第一步

2-溴-1-氟-3,5-二甲氧基苯8a

向化合物3a(2.0g，12.8mmol，毕得)的四氯化碳(25mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.3g，13.2mmol，泰坦)，80℃下搅拌反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8a(2.8mg，产率：96.0％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ6.34(d,1H),6.29(d,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H).

第二步

2-氟-4,6-二甲氧基苯-1-磺酰氯8b

-70℃下，向化合物8a(500.0g，2.2mmol)的无水乙醚(8mL)溶液中，滴加正丁基锂(0.9mL，2.3mmol，2.5M正己烷溶液，泰坦)。氮气保护下，-70℃搅拌反应1小时。-70℃下，向反应液中通二氧化硫气体30分钟。加入N-氯代丁二酰亚胺(427.0g，3.2mmol)，缓慢升至室温后，室温反应2小时。反应液用饱和亚硫酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8b(390.0mg，产率：72.0％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ6.34(s,1H),6.33(d,1H),4.00(s,3H),3.89(s,3H).

第三步

2-氟-4,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-7-(1H-吡唑-1-基)-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺8

-70℃下，向化合物1i(50.0mg，0.19mmol)无水四氢呋喃(2mL)溶液中，滴加双(三甲基硅基)胺基锂(0.3mL，0.3mmol，1M四氢呋喃溶液，泰坦)。氮气保护下，-70℃搅拌1小时。-70℃下，滴加化合物8b(71.0mg，0.28mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。反应体系缓慢升至室温后，室温搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用高效液相色谱法纯化(Welch Xtimate C18,5um,30mm*150mm，洗脱体系：水(10mM碳酸氢铵)、乙腈，乙腈在16分钟内由20％(v/v)升至36％(v/v)，检测波长214&254nm)，得到标题产物8(15.0mg，产率：16.6％)。

MS m/z(ESI):489.0[M+1]

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.69(d,1H),7.53(d,1H),6.65(d,1H),6.42(s,1H),6.40(dd,1H),6.33(t,1H),5.94(t,1H),4.19(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.42-3.37(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.56-2.48(m,1H).

实施例9

2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-8-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺9

第一步

3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸9b

冰浴下，将三乙胺(100g，0.99mol，国药)滴加至甲酸(46g，0.99mol，国药)中，随后加入2-溴-4-氟苯甲醛9a(201g，0.99mol，毕得)和米氏酸(143g，0.99mol，毕得)，反应加热至100℃反应48小时。反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物9b(50g，产率：20.5％)。

MS m/z(ESI):245.0[M-1]。

第二步

3-(2-溴-4-氟苯基)丙酰氯9c

冰浴下，将化合物9b(50g，202.38mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(1.04g，14.17mmol，国药)溶于500mL二氯甲烷中，随后滴加草酰氯(51.37g，404.76mmol，国药)，室温反应1小时，反应液减压浓缩得到粗品标题产物9c(53.73g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

4-(2-溴-4-氟苯基)-1-重氮丁-2-酮9d

冰浴下，将粗品化合物9c(53.73g，202.37mmol)溶于500mL乙腈中，加入(三甲硅烷)重氮甲烷(202.4mL，404.74mmol，2M正己烷溶液，Adamas)，室温反应2小时。向反应体系中加入10％柠檬酸溶液200mL和乙酸乙酯300mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)、饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物9d(13g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

4-(2-溴-4-氟苯基)丁酸9e

将粗品化合物9d(14g，51.64mmol)溶于80mL 1,4-二氧六环和20mL水中，加入乙酸银(2.59g，15.49mmol，毕得)，升温至80℃反应1小时。反应冷却后过滤，向滤液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物9e(12g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):259.0[M-1]

第五步

5-溴-7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮9f

冰浴下，将粗品化合物9e(13g，49.79mmol)溶解于200mL二氯甲烷中，滴加草酰氯(12.64g，99.58mmol，国药)，室温搅拌反应1小时。反应体系减压浓缩，再溶解于200mL二氯甲烷中，加入三氯化铝(6.68g，50.08mmol，国药)，室温反应8小时。向反应体系中加入50mL水，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9f(9g，产率：74.4％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(m,1H),7.52(m,1H),2.99-2.96(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.19-2.15(m,2H)。

第六步

5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-醇9g

冰浴下，将化合物9f(9g，37.03mmol)溶于45mL乙醇中，分批加入硼氢化钠(1.40g，37.03mmol，国药)，缓慢升至25℃并反应1小时。向反应体系中加入30mL水，减压浓缩除去部分甲醇，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物9g(8.90g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI):227.0[M+1-H₂O]

第七步

1-(5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1H-吡唑9h

冰浴下，将粗品化合物9g(8.90g，36.31mmol)、吡唑(2.47g，36.31mmol，Adamas)、三丁基膦(8.82g，43.58mmol，Adamas)溶于50mL四氢呋喃中，将偶氮二甲酰胺(7.50g，43.58mmol，毕得)溶于100mL四氢呋喃并滴加至反应液中，室温搅拌反应4小时。向反应体系中加入20mL水，减压浓缩除去部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9h(6.60g，产率：54.2％)。

MS m/z(ESI):295.0[M+1]。

第八步

3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚9i

将化合物9h(6.60g，22.36mmol)、无水氢氧化锂(2.35g，55.90mmol，Adamas)溶于52mL二甲基亚砜和13mL水中，加入乙酰丙酮铜(117.07mg，447.23μmol，毕得)、N,N-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-乙二酰胺(146.85mg，447.23μmol，毕得)，反应在100℃下反应12小时。向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9i(4.80g，产率：83.2％)。

MS m/z(ESI):233.1[M+1]

第九步

3-氟-1-羟基-5-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛9j

将化合物9i(4.80g，20.67mmol)、无水氯化镁(3.94g，41.33mmol，毕得)与多聚甲醛(6.21g，206.67mmol，国药)加入到70mL无水四氢呋喃中，滴加三乙胺(4.18g，41.33mmol，国药)，升温至65℃反应16小时。向反应体系中加入20mL水，减压浓缩除去部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9j(2.70g，产率：44.2％)。

MS m/z(ESI):261.1[M+1]。

第十步

3-氟-1-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-6-甲醛9k

将化合物9j(900mg，3.46mmol)、碳酸钾(2.39g，17.29mmol，国药)加入到9mL N,N-二甲基甲酰胺中，滴加碘甲烷(4.91g，34.58mmol，国药)，室温搅拌反应8小时。向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9k(900mg，产率：80.7％)。

MS m/z(ESI):275.1[M+1]。

第十一步

3-氟-1-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛肟9l

将碳酸氢钠(306.28mg，3.65mmol，国药)溶于5mL水中，分批加入盐酸羟胺(253.35mg，3.65mmol，毕得)，将化合物9k(1g，3.65mmol)溶于5mL乙醇中并滴加至反应体系，反应于室温搅拌反应2小时。反应液过滤后得到标题产物9l(950mg，产率：90.1％)。

MS m/z(ESI):290.1[M+1]。

第十二步

3-氟-1-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈9m

将化合物9l(950mg，3.28mmol)溶于10mL乙酸酐中，120℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9m(750mg，产率：68.2％)。

MS m/z(ESI):272.1[M+1]。

第十三步

4-甲氧基-8-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d]异噁唑-3-胺9n

将化合物9m(750mg，2.76mmol)、乙酰氧肟酸(622.61mg，8.29mmol，毕得)和四甲基胍(1.91g，16.59mmol，毕得)溶于14mL乙腈和2mL水中，60℃反应12小时。向反应体系中加入20mL水，减压浓缩除去部分乙腈，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9n(260mg，产率：29.8％)。

MS m/z(ESI):285.1[M+1]。

第十四步

2,6-二甲氧基-N-(4-甲氧基-8-(1H-吡唑-1-基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-d]异噁唑-3-基)苯磺酰胺9

将化合物9n(200mg，703.45μmol)和化合物1j(499.46mg，2.11mmol)溶于1mL吡啶中，再加入4-二甲氨基吡啶(8.66mg,70.35μmol，Adamas)，升温至80℃反应12小时。减压浓缩除去部分吡啶，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9(140mg，产率：37.7％)。

MS m/z(ESI):485.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.23(s,1H),7.79-7.49(m,3H),6.79-6.52(m,3H),6.28(s,1H),5.72(s,1H),3.90(s,3H),3.77(s,6H),2.86(s,2H),2.25(s,2H),1.95-1.83(m,2H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1本公开化合物对人KAT6酶的抑制作用(放射性同位素法)

一.实验材料及仪器

1.KAT6A(Chempartner订制)

2.KAT6B(Active motif,Cat.No.81224)

3.KAT5(BPS,Cat.No.79422)

4.KAT7(Active motif,Cat.No.31889)

5.重组KAT8/MYST1蛋白(Active Motif,Cat.No.81925)

6.乙酰辅酶A,[Acetyl-3H](PERKIN ELMER,Cat.No.NET290250UC)

7.乙酰辅酶A(CAYMAN,Cat.No.16160)

8.H4(1-30)(GL biochem订制)

9. 384-well Flashplate(Perkin Elmer,Cat.No.SMP410A001PK)

10.山竹子素(MCE,Cat.No.HY-107569)

11.漆树酸(MCE,Cat.No.HY-N2020)

12.Echo 550移液系统(Labcyte Echo 550)

13.微孔板计数器(PERKIN ELMER Microbeta2)

二.实验步骤

(一)试剂准备

a.1X assay缓冲液:10mM Tris-HCl(pH 8.0),0.01％吐温-20,1mM DTT.

b.KAT酶溶液：1X assay缓冲液配制终浓度，见下表.

c.[3H]-Ac-CoA和H4肽的混合底物：1X assay缓冲液分别配制终浓度(见下表)的[3H]-Ac-CoA和H4肽并混合。

d.化合物：用Echo移液系统转移含100％DMSO的化合物至反应板中，DMSO的最终含量是1％。

(二)实验步骤

a.转移10μL酶溶液或者低对照缓冲液至反应板中。

b.室温孵育15分钟。

c.每孔加入10μL[3H]-Ac-CoA和H4肽混合溶液至每孔中起始反应。

d.KAT6A,KAT6B,KAT5,KAT7和KAT8分别反应20分钟，2小时，2小时，45分钟和60分钟。

e.准备终止溶液：在1X assay缓冲液加入冷Ac-COA配制成终止溶液。

f.每孔加入10μL终止溶液终止反应。

g.从反应板转移25μL每孔至384-well Flashplate。

h.室温孵育至少1小时。

i.用Microbeta2读板。

三、数据分析

将数据导入Excel中利用公式(1)获取抑制率。将抑制率数据导入XL-Fit，根据公式(2)计算IC₅₀。

公式(1):inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100。

公式(2)：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC₅₀/X)*HillSlope)，其中Y是抑制率，X是化合物浓度。

表1本公开化合物对人KAT6酶抑制的IC₅₀值

结论：本公开化合物对KAT6具有很好的选择性抑制作用。

测试例2KAT6酶活性检测(AlphaScreen法)

一、试剂与仪器

1.KAT6A(Chempartner订制)

2.卵清蛋白(Sigma-Aldrich,A5378-5G)

3.2M Tris-HCl溶液，pH 7.8，无菌(生工B548140-0500)

4. 5M NaCl溶液(生工，B548121-0100)

5.EDTA(0.5M),pH 8.0,RNase-free(Thermofisher,AM9260G)

6.吐温-20(生工，A100777-0500)

7.DTT,1M(Invitrogen,P2325)

8.乙酰辅酶A(CAYMAN,Cat.No.16160)

9.Recombinant Histone H3.1 biotinylated(Human)(Active Motif 31696)

10.AlphaPlate-384,Light gray(Perkin Elmer,Cat.No.6005350)

11.漆树酸(MCE,Cat.No.HY-N2020)

12.AlphaScreen Streptavidin Donor beads 5mg(PerkinElmer,6760002)

13.AlphaScreen Protein A Acceptor beads,5mg(PerkinElmer,6760137M)

14.乙酰化赖氨酸抗体#9441(CST 9441S)

15.PHERA star酶标仪(BMG labtech)

二、实验方法

1.试剂准备

a.1X assay缓冲液:100mM Tris-HCL,PH7.8；15mM NaCl；1mM EDTA；0.01％Tween-20；1mM DTT；0.01％m/v卵清蛋白。

b.KAT酶溶液：1X assay缓冲液配制终浓度1.25nM。

c.Ac-CoA和H3混合底物：1X assay缓冲液配制终浓度1000nM的Ac-CoA和终浓度55nM的H3的混合底物。

d.化合物：起始浓度100μM，3倍稀释，10个浓度梯度。所有浓度化合物用1X assay缓冲液稀释83倍，备用。

e.检测试剂：1X assay缓冲液配制终浓度8ng/μL的AlphaScreen Protein AAcceptor beads，8ng/μL的AlphaScreen Streptavidin Donor beads，乙酰化赖氨酸抗体1:1500稀释，100μM漆树酸。

2.实验步骤

a.384孔板，每孔加入3μL配制好的酶溶液，第23和24列孔(Min)加3μL 1X assay缓冲液。

b.每孔加3μL化合物溶液，Min每孔加入3μL缓冲液；第1和2列(Max)每孔加入3μLDMSO溶液作对照。离心，混匀震荡2分钟；室温孵育15分钟。

c.每孔加入6μL Ac-CoA和H3混合底物，离心，混匀震荡2分钟,室温孵育20分钟。

d.每孔加6μL检测试剂，离心，混匀震荡2分钟，室温孵育120分钟，避光。

e.酶标仪读板，记录AlphaScreen counts数值。

f.Graphpad软件作图，计算化合物IC₅₀值。

表2本公开化合物对人KAT6酶抑制的IC₅₀值

结论：本公开化合物对KAT6具有很好的抑制作用。

测试例3U2OS cellular H3K23乙酰化IF检测(Immunofluorescence)

一、试剂与仪器

1.U-2OS(ATCC HTB-96)

2.Recombinant Anti-Histone H3(acetyl K23)antibody(Abcam，ab177275)

3.Goat anti-Rabbit IgG(H+L),Superclonal^TM Recombinant SecondaryAntibody,Alexa Fluor 488(Thermofisher，A27034)

4.Hoechst 33342(Sigma-Aldrich，B2261-25MG)

5. 96孔板，黑色，透明平底(Corning，3603)

6.牛血清白蛋白(BSA)(Sangon Biotech，A500023-0100)

7.甲醇(GENMERAL-REAGENT，G75851D)

8.吐温-20(生工，A100777-0500)

9.Triton X-100(Solarbio，T8200)

10.PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320KJ)

11. 20X PBS缓冲液(Sangon Biotech，B548117-0500)

12.McCoy's 5A培养基(Gibco，16600082)

13. 0.25％胰蛋白酶-EDTA(1x)(Gibco，25200-072)

14.Pen strep(Gibco，15140-122)

15.DPBS(1x)(Gibco，14190-144)

16.FBS(Gibco，10091148)

17.自动细胞计数器(Countstar，IC1000)

18.恒温培养箱(Thermo，I160)

19.

Micro Confocal(Molecular Device)

二、实验方法

1.试剂准备

a.封闭缓冲液:PBS(上海源培)+BSA(终浓度1％)+Triton X-100(终浓度0.5％)。

b.洗涤缓冲液:PBS(20X PBS稀释为1XPBS)+吐温-20(终浓度0.1％)。

c.一抗溶液：Recombinant Anti-Histone H3(acetyl K23)antibody按1:1000稀释比，用封闭缓冲液稀释。

d.二抗溶液：Goat anti-Rabbit IgG(H+L),Superclonal^TM RecombinantSecondary Antibody,Alexa Fluor 488按1:1000稀释比，Hoechst 33342按1:5000稀释比，用封闭缓冲液稀释。

e.化合物：起始浓度100μM，3倍稀释，9个浓度梯度。所有浓度化合物用McCoy's 5A培养基稀释500倍，备用。

2.实验步骤

2.1处理细胞(第一天)

a.显微镜下观察U-2OS细胞状态，确保细胞的融合度在90％左右。

b.弃去细胞的上清，DPBS润洗一次，倒去DPBS。加入适量胰蛋白酶消化细胞，室温或37℃静置5分钟。

c.用等体积含10％FBS的培养基终止消化，收集细胞悬液。300g，离心3分钟。用适量新鲜培养基悬浮细胞。

d.取重悬的细胞悬液进行计数。

e.稀释细胞悬液，按9000cells/50μL/孔进行铺板。

f.100μL PBS封周围孔。

g.将细胞培养板放在37℃，5％二氧化碳的培养箱中培养过夜。

2.2加药(第二天)

a.在每孔50μL的细胞上清中加入50μL的稀释好的化合物到每个细胞板中。

b.将加完药的细胞板放置在37℃，5％二氧化碳的培养箱培养24小时。

2.3免疫荧光染色及检测(第三天至第四天)

a.取出培养箱培养24小时的细胞板，弃去培养基，加入预冷甲醇室温固定10分钟。

b.弃去固定液，用洗涤缓冲液快洗3次后再慢洗3次(5分钟/次)。

c.弃去洗涤缓冲液，加入封闭缓冲液室温孵育60分钟。

d.弃去封闭缓冲液，加入配制的一抗溶液4℃过夜。

e.弃去一抗溶液，加入配制的二抗溶液室温孵育60分钟。

f.弃去二抗溶液，用洗涤缓冲液快洗3次后再慢洗5次(5分钟/次)。

g.使用

Micro Confocal检测。

h.根据每个细胞的平均荧光强度的数据进行Graphpad软件作图，计算化合物IC₅₀值和Imax％。

表3本公开化合物对H3K23乙酰化抑制的IC₅₀值及最大抑制率

化合物编号	H3K23乙酰化/IC<sub>50</sub>(nM)	最大抑制率/Imax％
			1-2	15.2	105.5

结论：本公开化合物对H3K23乙酰化具有很好的抑制作用。

测试例4药代动力学评价

一、SD大鼠试验

1、摘要

以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃(i.g.)/静脉注射(i.v.)给予实施例1-2化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品

实施例1-2化合物。

2.2试验动物

SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2组，由维通利华实验动物技术有限公司提供。禁食一夜后分别灌胃及静脉注射给药。

2.3药物配制

分别称取一定量的实施例1-2化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.2mg/mL无色澄明溶液(灌胃给药组)和0.2mg/mL无色澄明溶液(静脉注射给药组)。

2.4给药

灌胃给药组：给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为10.0mL/kg。

静脉注射给药组：给药剂量为1.0mg/kg，给药体积为5.0mL/kg。

3.操作

灌胃给药组：于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时，由眼眶采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2小时进食。

静脉注射给药组：于给药前及给药后5分钟，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小时采血，处理同灌胃给药组。

测定不同浓度的药物给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品25μL，每个样品加入25μL喜树碱(100ng/mL)，并用200μL乙腈沉淀蛋白质，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心10分钟。取120μL上清液，加入30μL水，涡旋5分钟，进样5μL进行LC/MS/MS分析。

4、药代动力学参数结果

表4本公开化合物的药代动力学参数

结论：本公开化合物在SD大鼠体内血药浓度高，暴露量大，清除率低，半衰期较长，具有药代动力学优势。

二、C57小鼠试验

1、摘要

以C57小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了C57小鼠灌胃(i.g.)/静脉注射(i.v.)给予实施例1-1化合物和实施例1-2化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品

实施例1-1化合物和实施例1-2化合物。

2.2试验动物

C57小鼠36只，雌雄各半，平均分成4组，由维通利华实验动物技术有限公司提供。分别灌胃及静脉注射给药。

2.3药物配制

分别称取一定量的实施例1-1化合物和实施例1-2化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.1mg/mL无色澄明溶液(灌胃给药组)和0.1mg/mL无色澄明溶液(静脉注射给药组)。

2.4给药

灌胃给药组：给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为0.2mL/10g。

静脉注射给药组：给药剂量为1.0mg/kg，给药体积为0.1mL/10g。

3.操作

灌胃给药组：于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时，由采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-80℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。

静脉注射给药组：于给药前及给药后5分钟，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小时采血，处理同灌胃给药组。

测定不同浓度的药物给药后C57小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的C57小鼠血浆样品25μL，每个样品加入25μL喜树碱(100ng/mL)，并用200μL乙腈沉淀蛋白质，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心10分钟。取120μL上清液，加入30μL水，涡旋5分钟，进样5μL进行LC/MS/MS分析。

4、药代动力学参数结果

表5本公开化合物的药代动力学参数

结论：本公开化合物在C57小鼠体内暴露量高，清除率低，半衰期较长，具有药代动力学优势。

Claims (20)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

环B为环烷基或杂环基；

各个R¹、R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁵、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NHC(O)OR⁶、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶和-S(O)₂NR⁷R⁸；其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

各个R⁴相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、-OR⁵、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NHC(O)OR⁶、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁷R⁸和

其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环C为芳基或杂芳基；

R选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基；

各个R^4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR⁹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-NHC(O)OR¹⁰、-NR¹¹R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)₂R¹⁰和-S(O)₂NR¹¹R¹²；

R⁵和R⁹相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁶和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者，R⁷和R⁸与相连接的N原子一起形成一个3至8元杂环基、或R¹¹和R¹²与相连接的N原子一起形成一个3至8元杂环基，其中所述3至8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)_r，所述的3至8元杂环基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

p选自1、2、3和4；

q选自1、2和3；

m选自0、1和2；

n选自1、2和3；且

r选自0、1和2。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R³为氢原子。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为3至8元环烷基或3至8元杂环基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

s选自0、1和2；

环A、R¹、R²、R⁴和p如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)和/或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、R¹、R²、R⁴、p和s如权利要求4中所定义。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基，优选为苯基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴为

环C为5至10元杂芳基或6至10元芳基；R、R^4a、m和n如权利要求1中所定义。

8.根据权利要求1至4、6、7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

s选自0、1和2；

R¹、R²、R^4a、p和n如权利要求1中所定义。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)和/或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R¹、R²、R^4a、n、p和s如权利要求8中所定义。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基和-C(O)OCH₃；优选地，各个R¹相同或不同，且各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R²选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，优选为C_1-6烷氧基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R^4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6羟烷基和C_1-6烷氧基，优选为氢原子。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：

14.一种通式(IA)所示的化合物或其盐：

其中：

环B为环烷基；

R²、R³、R⁴和q如权利要求1中所定义。

15.根据权利要求14所述的式(IA)所示的化合物或其盐，其选自如下化合物：

16.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，

其中：

环A、环B、R¹至R⁴、p和q如权利要求1中所定义。

17.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

18.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于抑制KAT的药物中的用途；其中所述KAT优选为KAT6，更优选为KAT6A和/或KAT6B。

19.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述的癌症选自肺癌、间皮瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、脑癌、黑色素瘤、肛门癌、肝癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤、食道癌、结直肠癌、小肠癌、胃癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、尿道癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、胶质细胞瘤、脑胶质瘤、垂体腺瘤和鳞状细胞癌；优选为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、脑胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌和白血病；其中所述的乳腺癌优选为ER⁺乳腺癌或ER⁺/HER2^-乳腺癌；其中所述的肺癌优选为非小细胞肺癌；其中所述的前列腺癌优选为去势抵抗性前列腺癌。