KR20100092909A - 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 잔틴 옥시다제(xanthine oxidase) 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00640

상기 식에서
A, D, E, G, Y, Q, W1, W2, W3 및 W4는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 {Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 잔틴 옥시다제(xanthine oxidase) 저해제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서
A, D, E, G, Y, Q, W1, W2, W3 및 W4는 하기 정의된 바와 같다.
잔틴 옥시다제(xanthine oxidase)는 하이포잔틴(hypoxanthine)을 잔틴(xanthine)으로, 또한 형성된 잔틴을 요산으로 전환시키는 효소로 알려져있다. 대부분의 포유동물에게 있는 유리카아제(uricase)가 사람과 침팬지에는 존재하지 않아 요산이라는 물질이 퓨린 대사(purine metabolism)의 마지막 산물로 알려져 있다(S. P. Bruce, Ann. Pharm., 2006, 40, 2187~2194). 혈중에서 높은 농도로 유지되는 요산은 다양한 질병을 일으키며 대표적인 것으로 통풍을 들 수 있다.
통풍(gout)은 상기한 바와 같이 체내에 요산 수치가 높아 생기는 질환으로서, 요산 결정체들이 관절의 연골이나 인대, 그리고 주변조직에 축적되어 심한 염증과 통증을 유발하는 상태를 말한다. 통풍은 염증성 관절질환의 일종으로서 지난 40년 동안 발병률이 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다(N. L. Edwards, Arthritis & Rheumatism, 2008, 58, 2587~2590).
1960년대부터 1990년대 중반까지 서구 지역의 통풍환자를 보면 200~300% 정도의 놀라운 증가를 보이고 있으며 주로 남성에게서 많이 발견되고 있다. 비만, 노화, 신장기능 저하, 고혈압 등을 이러한 통풍 환자 증가속도의 원인으로 보고 있다. 통풍의 발병율을 보면 1.4/1000명 정도의 수준을 보이고 있지만 이 또한 요산의 수치에 따라 다른 결과를 보이고 있다. 즉, 혈중 요산 수치가 7.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 0.5%의 통풍 발병률을 보이는 반면 요산수치가 9.0 mg/dl 이상인 환자 군에서는 5.5%의 통풍 발병률을 보이고 있다(G. Nuki, Medicine, 2006, 34, 417~423). 위와 같은 발병률을 고려해 보면 혈중 요산 농도는 통풍을 유발시키는 중요한 인자임을 알 수 있다. 또한 식생활 습관, 술, 지질, 비만 등도 통풍을 유발시키는 중요한 요소로 작용할 수 있다. 요즘 들어 많은 연구자들에 의해 요산과 심부전증(heart failure), 고혈압, 당뇨병, 신장질환 및 심혈관계 질환과의 상관성에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 요산 관리의 중요성이 높아지고 있다(D. I. Feig et al., N. Eng. J. Med, 2008, 23, 1811~1821). 아울러, 잔틴 옥시다제 저해제인 알로퓨리놀(allopurinol)이 궤양성 대장염에 유효하다고 알려져 있다(Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1159~1162　; WO 2007/043457).
2008년 유럽에서 페북소스타트(febuxostat)가 통풍치료제로 허가를 받기 전까지(Brain Tomlinson, Current opin. invest. drugs, 2005, 6, 1168~1178), 지난 40년동안 통풍치료제로서 쓰인 약물로는 알로퓨리놀이 유일하였다. 알로퓨리놀의 경우 퓨린과 피리미딘 대사에 관여하는 다양한 효소에 대한 비특이적 저해제로 알려져 있고, 잔틴 옥시다제에 대해 Ki 700nM을 보이고 있다(Y. Takano et al., Life Sciences, 2005, 76, 1835~1847). 알로퓨리놀은 바로 잔틴 옥시다제에 의해 산화되어 옥시퓨리놀(oxypurinol)로 변환되고, 이 대사체가 잔틴 옥시다제에 매우 강력한 저해제로 작용한다고 알려져 있다.
그러나 알로퓨리놀은 위장관 부작용과 피부발진을 보이며, 장기복용시 순응도가 좋지 않다고 알려져 있다. 특히, 알로퓨리놀을 복용하는 환자 중, 비율은 낮지만 예측할 수 없는 치명적인 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)의 부작용이 일어난다고 보고되고 있다(Felix Arellano et al, Ann. Pharm., 1993, 27, 337~43). 이 부작용은 피부와 입의 점막에서 세포괴사가 일어나 적절하게 대처하지 않으면 25% 정도가 사망으로 이어지는 심각한 부작용으로 알려져 있다.
이에 새로운 잔틴 옥시다제 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 그 결과 이에 관한 다수의 특허가 발표되었다(예컨대 WO 1992/009279, WO 1998/018765, WO 2007/004688, WO 2008/126770, WO 2008/126898, WO 2008/126899).
이중 WO 1992/009279호에서는 티아졸과 페닐 유도체가 잔틴 옥시다제 저해효과를 보인다고 기술하고 있으며, WO 2008/126898호에서는 인돌(indole) 화합물이 잔틴 옥시다제 저해효과가 있다고 보고하고 있다.
본 발명의 목적은 매우 우수한 잔틴 옥시다제 저해효과를 나타내는 하기 화학식 1의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는, 잔틴 옥시다제 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 사용하여, 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장질환, 염증 및 관절질환, 염증성 장 질환 등과 같이, 잔틴 옥시다제와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
W1, W2, W3 및 W4는 N 또는 C이며, W1, W2, W3 및 W4 중 N이 존재하는 경우 그 중 하나만이 N이고,
A는 하기 치환체 A-i 또는 A-ii이며:
(A-i)
Figure pat00003
(A-ii)
Figure pat00004
(여기서, J는 수소; 할로겐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타낸다),
A가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되고,
E는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 아미노; 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고,
E가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되며,
D는 수소; 할로겐; 시아노; 니트로; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 -CHO를 나타내고,
Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-14 중에서 선택되며:
(Q-i) 수소,
(Q-ii) 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬,
(Q-iii-1)
Figure pat00005
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-2)
Figure pat00006
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-3)
Figure pat00007
(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-4)
Figure pat00008
(여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알콕시; 또는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-5)
Figure pat00009
(여기서 R12는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 아릴을 나타내고, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-6) (여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 N을 헤테로원자로 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-7)
Figure pat00011
(여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-8)
Figure pat00012
(여기서 m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-9)
Figure pat00013
(여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여 N을 헤테로원자로 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-10)
Figure pat00014
(여기서 R18는 수소; 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 알콕시; 또는 아릴을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-11)
Figure pat00015
(여기서 R19는 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R20은 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 알콕시를 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-12)
Figure pat00016
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R21은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-13)
Figure pat00017
(여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-14)
Figure pat00018
(여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 N 또는 C이며, W1, W2, W3 W4 및 W5 중 N이 존재하는 경우에는 그 중 하나만이 N이고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알콕시; 또는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
Y는 수소; 할로겐; 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬; 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시; C6-C10-아릴; 치환되거나 비치환되고 헤테로 원자로 N을 포함하는 3~7원 헤테로아릴; 치환되거나 비치환되고 헤테로 원자로 N을 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 나타내거나,
Q 및 Y는 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 헤테로 원자로 N을 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
G는 수소; 또는 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬을 나타낸다.
이하에서는, 특별히 한정하지 않는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 1의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성질체가 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 다만 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서 이들을 모두 포함하여 ‘화학식 1의 화합물’간단히 표현한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 잔틴 옥시다제 저해제와는 전혀 상이한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이, 통풍에 관련된 잔틴 옥시다제의 저해효과가 뛰어나고, 따라서 잔틴 옥시다제와 관련된 질환, 예컨대, 고요산혈증, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장 질환, 염증 및 관절 질환 등의 예방 및 치료에 쓰일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 별도로 설명되어 있지 않다면, 치환체가 “치환되거나 비치환되어”있다는 것은, 치환된 경우와 치환되지 않은 경우를 모두 포함하는 의미로 사용되고 있으며, 치환된 경우에는 치환체가 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 메르켑토, 알킬티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, 설포닐, 니트로, 아릴 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 경우를 포함한다는 의미이다. 경우에 따라서는, 이들 치환체 역시 추가로 치환될 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 염 형태를 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등과의 아미노산염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과의 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “이성질체(isomer)”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물은 옥심 구조를 가지고 있으므로 트랜스 및 시스 구조의 기하 이성질체가 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 그의 염, 및 이성질체의 혼합물(racemic mixture)들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 카보사이클릭 그룹(예를 들어, 페닐) 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 헤테로사이클릭 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들어 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 알켄이나 알킨 부위를 전혀 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”그룹일 수도 있고, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”그룹일 수도 있다.“알켄(alkene)”부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)” 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 포화이든 불포화이든 간에 알킬 부위는 분지형, 선형 또는 환형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있으며, 저급 알킬은 1 내지 7 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “헤테로사이클(heterocycle)”은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 대체되어 있는 그룹으로서, 임의로 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “할로겐(또는 할로)”은 F(또는 -F), Cl(또는 -Cl), Br(또는 -Br) 및 I(또는 -I)를 총칭한다.
상기 설명한 것 이외의 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
W1, W2, W3 및 W4가 N 또는 C이며, W1, W2, W3 및 W4 중 N이 존재하는 경우 그 중 하나만이 N이고,
A는 하기 치환체 A-i 또는 A-ii이며:
(A-i)
Figure pat00019
(A-ii)
Figure pat00020
(여기서, J는 수소; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타낸다),
A가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되고,
E는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 아미노; 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
E가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되며,
D는 수소; 할로겐; 시아노; 또는 니트로를 나타내고,
Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-14 중에서 선택되며:
(Q-i) 수소,
(Q-ii) 할로겐; 저급 알콕시; 하이드록시; C3-C6-사이클로알킬; 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O 중에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴; 및 N, S 및 O 중에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하며 포화 또는 불포화된 5~6원 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 저급 알킬,
(Q-iii-1)
Figure pat00021
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-2)
Figure pat00022
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-3)
Figure pat00023
(여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-4)
Figure pat00024
(여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 또는 저급 알콕시를 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-5)
Figure pat00025
(여기서 R12는 저급 알킬을 나타내고, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-6)
Figure pat00026
(여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내고, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-7)
Figure pat00027
(여기서 R15는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-8)
Figure pat00028
(여기서 m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-9)
Figure pat00029
(여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여 N을 헤테로원자로 1개 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-10)
Figure pat00030
(여기서 R18는 수소; 또는 저급 알콕시 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
(Q-iii-11)
Figure pat00031
(여기서 R19는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, R20은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-12)
Figure pat00032
(여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R21은 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-13)
Figure pat00033
(여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
(Q-iii-14)
Figure pat00034
(여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 N 또는 C이며, W1, W2, W3 W4 및 W5 중 N이 존재하는 경우에는 그 중 하나만이 N이고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
Y는 수소; 저급 알콕시 또는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 저급 알킬; C6-C10-아릴; 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 헤테로원자로 N을 1~2개 포함하는 5~6원 헤테로아릴; 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐에 의해 치환되거나 비치환되고 헤테로원자로 N을 1~2개 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 나타내거나,
Q 및 Y는 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 헤테로원자로 N을 1개 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
G는 수소; 또는 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 저급 알킬을 나타내는 화합물이다.
상기 바람직한 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은 A가
Figure pat00035
(여기서 J는 수소; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고, 더욱 특히 바람직하게는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타낸다) 구조를 나타내는 화합물이다.
또한 특히 바람직한 화합물은 D가 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내는 화합물이다.
또한 특히 바람직한 화합물은 G가 수소인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들의 대표적인 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다:
1. 2-(1-이소부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
2. 2-(3-클로로-1-이소부틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
3. 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
4. 2-(3-클로로-1-사이클로헥실-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
5. 2-{3-클로로-1-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
6. 2-[3-클로로-1-(3-메톡시벤질)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
7. 2-(3-클로로-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
8. 2-[3-클로로-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
9. 2-(3-클로로-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
10. 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
11. 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
12. 2-[3-시아노-1-(2-모폴린-4-일에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
13. 2-[3-시아노-1-(2,2-디메틸프로필)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
14. 2-{3-시아노-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
15. 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
16. 2-[3-시아노-1-(3-메틸부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
17. 2-{3-시아노-1-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
18. 2-(3-시아노-1-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
19. 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
20. 2-[3-시아노-1-(이소부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
21. 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
22. 2-{3-시아노-1-[2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
23. 2-[3-시아노-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
24. 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
25. 2-{1-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-시아노-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
26. 2-[3-시아노-1-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
27. 2-[3-시아노-1-프로필-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
28. 2-[3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
29. 2-[3-시아노-1-(옥사졸-4-일메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
30. 2-[3-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
31. 2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
32. 2-[3-시아노-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
33. 2-(1-알릴-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
34. 2-(3-시아노-1-프로프-2-인일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
35. 2-[3-시아노-1-(2-피리딜메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
36. 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
37. 2-[3-시아노-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
38. 2-(1-벤질-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
39. 2-(3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
40. 2-[3-시아노-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
41. 2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
42. 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
43. 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
44. 2-[3-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
45. 2-(1-부틸-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
46. 2-{3-시아노-1-[(4-플루오로페닐)-메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
47. 2-[3-시아노-1-(2-에톡시에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
48. 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
49. 2-[3-시아노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
50. 2-[1-(2-벤질옥시에틸)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
51. 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
52. 2-{3-시아노-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
53. 2-(3-시아노-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
54. 2-[1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
55. 2-[3-시아노-1-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
56. 2-[3-시아노-1-(1-시아노-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
57. 2-(3-시아노-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
58. 2-(1-sec-부틸-3-시아노-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
59. 2-(3-시아노-1-에틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
60. 2-(3-시아노-1-이소프로필-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
61. 2-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
62. 2-(3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
63. 2-(3-시아노-1-메틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
64. 2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
65. 2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
66. 2-(3-시아노-1-이소부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
67. 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
68. 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
69. 2-(3-시아노-1-테트라하이드로퓨란-3-일-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
70. 2-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
71. 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
72. 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산;
73. 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
74. 2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
75. 2-(1-사이클로프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
76. 2-[1-(2-메톡시에틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
77. 2-(3-니트로-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
78. 2-(1-sec-부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
79. 2-(1-이소부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
80. 2-(1-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
81. 2-(1-에틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
82. 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산;
83. 2-(1-이소프로필-7-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
84. 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
85. 2-(3-시아노-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
86. 2-(3-시아노-4-플루오로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
87. 2-(3-시아노-1-이소프로필-7-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
88. 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
89. 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산;
90. 2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-7-클로로-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
91. 2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염;
92. 2-[7-클로로-2-(1-이소프로필-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
93. 2-[7-클로로-2-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
94. 2-(7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
95. 2-(7-클로로-2-이소부틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
96. 2-(7-클로로-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
97. 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
98. 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
99. 2-(7-브로모-2-피리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
100. 2-[7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
101. 2-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2a]인돌-7-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
102. 2-(7-브로모-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
103. 2-(7-브로모-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
104. 2-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
105. 2-(7-시아노-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
106. 2-(7-시아노-2-피리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
107. 2-[7-시아노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
108. 2-(7-시아노-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
109. 2-(7-시아노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
110. 2-(2-벤질-7-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
111. 4-메틸-2-(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
112. 2-(2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
113. 4-메틸-2-(7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산; 및
114. 2-(7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자(“당업자”)라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물을 제조하는 것이 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여, 본 발명의 범주내에서 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조방법이 하기 제시된 것들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 예시적인 방법으로서, Q가 수소가 아닌 경우의 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 1에서와 같이, 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시키는 과정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00036
상기 반응식 1에서
W1, W2, W3, W4, A, D, E, G, Y 및 Q는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하나, 단, Q는 수소가 아니며,
L1은 치환반응에서의 이탈기로서, 예컨대 할로겐, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 등을 나타낸다.
상기 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매 중에서 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 2 종류 이상의 유기용매 혼합물이 사용될 수도 있다. 반응에 사용되는 염기의 예로는 소듐하이드라이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 세슘카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아미드 등을 들 수 있으며, 경우에 따라서는 2 종류 이상이 함께 사용될 수도 있다.
필요에 따라서는, G가 수소가 아닌 경우, 상기 반응식 1에서 얻어진 화합물을 가수분해하여 G가 수소인 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다.
다른 예시적인 방법으로서, D가 수소가 아니고 Q가 수소인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 치환체 D를 도입하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00037
상기 반응식 2에서, W1, W2, W3, W4, A, D, E, G 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하나, 단, D는 수소가 아니다.
상기 반응식 2에서, D가 클로로인 경우를 먼저 설명하면 다음과 같다.
화합물(4)와 N-클로로석신이미드(N-chlorosuccinimide)를 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에서 반응시키면 원하는 화합물(2)를 얻을 수 있다. 경우에 따라서는 2 종류 이상의 유기용매 혼합물이 사용될 수도 있다.
필요에 따라서는 상기 반응식 1과 같은 방법에 따라 화합물(4)에 Q를 먼저 도입시킨 후, 상기 설명한 바에 따라 클로로 그룹을 도입할 수도 있다.
상기 반응식 2에서 D가 시아노인 경우 합성방법은 다음과 같다.
화합물(4)의 인돌을 디클로로메탄에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 테트라하이드로퓨란과 암모늄 아세테이트를 적가하여 가열하면 알데하이드 화합물[D가 -CHO인 화합물(2)]를 얻을 수 있다. 얻어진 알데하이드를 피리딘 용매 하에서 하이드록실 아민과 반응시키면 옥심 화합물을 얻을 수 있다. 생성된 옥심을 테트라하이드로퓨란에서 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 및 트리에틸아민과 반응시키거나 1,1’-티오카르보닐디이미다졸과 반응시키면 D가 -CN인 화합물(2)를 얻는다. 이 반응은 논문을 참조하여 진행할 수도 있다(J. Ludwig et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 2611).
필요에 따라서는 상기 반응식 1의 방법에 따라 화합물(4)에 Q를 먼저 도입시킨 후, 상기 설명한 바에 따라 시아노기를 도입할 수도 있다.
상기 반응식 2에서 출발물질로 사용된 화합물(4)는 하기 반응식 3의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00038
상기 반응식 3에서
a는 NaSH, MgCl2, DMF이고,
b는 피리딘, 에탄올이며,
W1, W2, W3, W4, A, E, G 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고,
Rn은 저급 알킬을 나타낸다.
구체적으로, 화합물(5)를 N,N-디메틸포름아미드에서 소듐설파이드와 마그네슘 클로라이드를 이용하여 화합물(6)의 티오아미드로 변환시킨다. 목적하는 화합물(4)로 고리화 반응시키기 위하여 필요한 클로라이드인 화합물(7)과 상기 얻어진 화합물(6)을 피리딘 존재하에 에탄올에서 반응시키면 화합물(4)를 얻을 수 있다.
상기 반응물질들 역시 당업자라면 그의 구조를 바탕으로, 본 발명의 범주내에서, 다양한 방법에 의해 제조하는 것이 가능할 것이다.
당업자라면 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예 및 실시예를 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 잔틴 옥시다제 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 또는 부형제와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제학적 조성물에 포함되는 약리학적 유효성분은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물을 화학식 1의 화합물과 반응시켜서 얻을 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 제거하거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “담체(carrier)” 세포 또는 조직내로의 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하기 위하여 통상 사용되는 담체이다.
용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라 화합물을 용해시키게 되는, 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술들은 “Remington's Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990)에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑 또는 동결건조 과정 등의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 좌우된다. 공지 기술들, 공지된 담체 및 부형제들, 그리고 당 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston’s Pharmaceutical Sciences에 공지된 수단들 중 어느 것도 적절하게 사용될 수 있다.
예컨대, 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서는, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 약제학적으로 적합한 버퍼로 제형화될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서는, 통과할 배리어에 적합한 침투보조제가 제형에 사용된다. 그러한 침투보조제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서는 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 화합물과 조합함으로써 활성 화합물을 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 한다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 사용되고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구용 약제는 예컨대 다음과 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 하나 또는 둘 이상의 화합물과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투입한 후, 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당제 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제로는 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 충진재; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰로즈계 물질 등을 들 수 있다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염 등의 붕해제(disintegrating agent), 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제형은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토즈와 같은 충진재, 녹말과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 매질에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 제조될 수 있다.
활성 화합물은 또한, 주사제, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기에 담긴 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
활성 화합물은 사용전에 발열물질 무함유 멸균수(sterilized pyrogen-free water)와 같은 적절한 비히클과의 조합을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
활성 화합물은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형화될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에는 활성 성분들이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있다. 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 투여용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 의거한 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수도 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 사용하여, 인간 잔틴 옥시다제 관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. “인간 잔틴 옥시다제 관련 질병”이란, 인간 잔틴 옥시다제를 저해함으로써 치료 내지 예방될 수 있는 질병으로서, 예를 들어, 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 신장 질환, 염증 및 관절 질환, 염증성 장 질환 등을 들 수 있지만, 그것만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 당뇨병 관련 합병증의 예로는 고지혈증, 동맥경화, 비만, 고혈압, 망막증, 신부전증 등을 들 수 있다.
상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
도 1은 실험예 2에 따라 혈장 중 요산 농도(mg/dl)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다 (**P<0.01, ***P<0.001: ANOVA and post Dunnet's test).
도 2는 실험예 2에 따라 혈장 중 요산 억제율(%)을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 2에 따라 간 중 요산 억제능을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다 (LC-MS/MS peak area).
이하, 본 발명을 하기 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1H-인돌-5-카르복사미드의 제조
Figure pat00039
1H-인돌-5-카르복실산 (0.5g, 3.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30mL)에 녹였다. HBTU (O-Benzotriazole-N,N,N’,N’-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate)(1.76g, 4.6mmol), 암모늄 클로라이드 (0.83g, 15.5mmol), 트리에틸아민 (2.1mL, 15.5mmol)을 0℃에서 가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.36g (수율 74%)을 얻었다.
Figure pat00040

제조예 2: 1H-인돌-5- 카르보티오아미드의 제조
Figure pat00041
제조예 1에서 얻은 1H-인돌-5-카르복사미드 (0.36g, 2.25mmol)를 테트라하이드로퓨란 (30ml)에 녹였다. 로위선스 시약 (Lawesson's Reagent)(0.9g, 2.25mmol)을 가한 후 3시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.33g (수율 91%)을 얻었다.
Figure pat00042
Mass(EI): 177(M++1)
제조예 3: 2-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00043
제조예 2에서 얻은 1H-인돌-5-카르보티오아미드 (0.33g, 1.87mmol)를 에탄올 (30ml)에 녹였다. 에틸-2-클로로아세토아세테이트 (0.05g, 3.1mmol), 피리딘 (25mg, 0.31mmol)을 가한 후 15시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.38g (수율 72%)을 얻었다.
Figure pat00044

제조예 4: 2-(3- 클로로 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00045
소듐하이드로설파이드 (70%, 2.4g, 30mmol)와 마그네슘 클로라이드 (3.13g, 15.4mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 30mL에 녹인 후 5-시아노인돌 (2g, 14mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 이 용액을 물 60mL에 붓고 교반하여 생기는 고체를 여과하였다. 이 고체 화합물을 1N-염산 수용액에 넣고 30분동안 교반한 후 여과하고, 물로 씻어주고 건조하여 표제 화합물 2.29g (13mmol, 수율 92.8%)을 얻었다.
Figure pat00046

(2) 2-(1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00047
상기 단계 (1)에서 얻어진 1H-인돌-5-카르보티오아미드 (2.29g, 13mmol)를 제조예 3과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 3.1g (10.8mmol, 수율 83.3%)을 얻었다.
Figure pat00048

(3) 2-(3- 클로로 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00049
상기 단계 (2)에서 얻은 화합물 2-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1g, 3.5mmol)에 메탄올 30mL를 가하고 N-클로로석신이미드 (513mg, 3.8mmol)를 넣은 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응종결 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 넣어 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물 842mg (2.63mmol, 수율 75%)을 얻었다.
Figure pat00050

제조예 5: 2-(1-이소부틸-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00051
제조예 3에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.38g, 1.32 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 10mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드 (0.08g, 2.0mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 1-브로모-2-메틸프로판 (0.2g, 1.46mmol)을 가한 후 상온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘 설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.33g, 수율 73%)을 얻었다.
Mass(EI) :343(M++1)
제조예 6: 2-(3-클로로-1-이소부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00052
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16g, 0.5mmol), 소듐 하이드라이드 (0.03g, 0.75mmol), 1-브로모-2-메틸프로판 (0.08mL, 0.75mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드를 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 0.18g (수율 95%)을 얻었다.
Mass(EI) :377(M++1)
제조예 7: 2-메틸-1H-인돌-5-카르복사미드의 제조
Figure pat00053
2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [테트라헤드론 레터: 2007, 48, 7721-25를 참조하여 합성함] (0.31g, 1.77mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30mL)에 녹였다. HBTU (1.0g, 2.65mmol), 암모늄 클로라이드 (0.47g, 8.85mmol) 및 트리에틸아민 (1.2mL, 8.85mmol)을 0℃에서 가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.3g (수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00054

제조예 8: 2-메틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00055
제조예 7에서 얻은 2-메틸-1H-인돌-5-카르복사미드 (0.3g, 1.72mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30mL)에 녹였다. 로위선스 시약 (0.7g, 1.72mmol)을 가한 후 3시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.32g (수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00056

제조예 9: 4-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00057
제조예 8에서 얻은 2-메틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드 (0.51g, 2.68mmol)을 에탄올 (30mL)에 녹였다. 에틸-2-클로로아세토아세테이트 (0.49g, 2.95mmol) 및 피리딘 (0.23g, 2.95mmol)을 가한 후 15시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.13g (수율 16%)을 얻었다.
Figure pat00058

제조예 10: 2-(3- 클로로 -2- 메틸 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00059
제조예 9에서 얻은 4-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (130mg, 0.43mmol), N-클로로석신이미드 (64mg, 0.47mmol) 및 메탄올을 제조예 4의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 143mg (수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00060

제조예 11: 2-(3- 클로로 -1-이소부틸-2- 메틸 -인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-카 르복실 산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00061
제조예 10에서 얻은 2-(3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (190mg, 0.56mmol), 소듐 하이드라이드 (34mg, 0.85mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (0.09mL, 0.85mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 120mg (수율 54%)을 얻었다.
Mass(EI) :391 (M++1)
제조예 12: 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00062
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol)와 2-요오도프로판 (79mg, 0.47mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (75mg, 수율 67%)을 얻었다.
Mass(EI): 363(M++1)
제조예 13: 2-(3-클로로-1-사이클로헥실-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00063
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol)와 사이클로헥실요오드 (98.7mg, 0.47mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (30mg, 수율 24%)을 얻었다.
Mass(EI): 403(M++1)
제조예 14: 2-(3-클로로-1-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00064
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol)와 2-클로로-N,N-디에틸아세타미드 (70mg, 0.47mmol)를 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (85mg, 수율 63%)을 얻었다.
Mass(EI): 434(M++1)
제조예 15: 2-[3-클로로-1-(3-메톡시벤질)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00065
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol)와 3-메톡시벤질브로마이드 (94.5mg, 0.47mmol)를 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (80mg, 수율 59%)을 얻었다.
Mass(EI) : 441(M++1)
제조예 16: 2-(3-클로로-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00066
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol)와 사이클로펜틸브로마이드 (70mg, 0.47mmol)를 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 76mg (0.195mmol, 수율 63%)을 얻었다.
Mass(EI): 389(M++1)
제조예 17: 2-[3-클로로-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 테트라하이드로퓨란-3-일-메탄설포네이트의 제조
3-하이드록시테트라하이드로퓨란 (500mg, 5.67mmol)을 디클로로메탄 30mL에 녹인 후 트리에틸아민 (1.15g, 11.34mmol)을 넣고 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 (780mg, 6.81mmol)를 천천히 적가하였다. 1시간 교반 후 반응종결을 확인하고 반응액을 감압 농축한 후 1N-염산수용액을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 754mg (4.54mmol, 수율 80%)을 얻었다.
(2) 2-[3-클로로-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00067
제조예 4에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol)와 상기 단계 (1)에서 얻은 테트라하이드로퓨란-3-일-메탄설포네이트 (78mg, 0.47mmol)를 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 85mg (0.22mmol, 수율 71%)을 얻었다.
Mass(EI): 391(M++1)
제조예 18: 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00068
무수 디클로로메탄 30mL에 옥살릴클로라이드 (533mg, 4.2mmol)를 넣고 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (307mg, 4.2mmol)를 넣은 다음 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 제조예 3에서 얻은 화합물 2-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1g, 3.5mmol)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반한 후 용매를 제거하였다. 잔류물에 테트라하이드로퓨란 40mL와 20% 암모늄아세테이트 수용액 50mL을 넣고 30분동안 가열하여 환류 교반하였다. 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 1.23g (3.9mmol, 수율 93%)을 얻었다.
Figure pat00069

(2) 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00070
상기 단계 (1)에서 얻은 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.23g, 3.9mmol)를 피리딘 20mL에 녹이고 하이드록시암모늄클로라이드 (406mg, 5.85mmol)를 넣은 후 가열하여 5시간동안 환류 교반하였다. 반응 종결후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣었다. 1N-염산 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 1.15g (3.51mmol, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00071

(3) 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00072
상기 단계 (2)에서 얻은 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.15g, 3.51mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 30mL와 무수 디클로로메탄 20mL에 녹이고 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (1.17g, 4.56mmol)를 넣은 후 10분 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응액에 트리에틸아민 (461mg, 4.56mmol)을 15분동안 천천히 적가하여 상온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 종결후 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 0.5N-염산수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 1g (3.23mmol, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00073

제조예 19: 2-(3- 포르밀 -1-이소프로필-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00074
2-(1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (50mg, 0.15mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.02mL, 0.18mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.02mL, 0.18mmol) 및 디클로로메탄을 제조예 18의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 54mg (수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00075

제조예 20: 2-{3-[(E,Z)-(하이드록시이미노)메틸]-1-이소프로필-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00076
제조예 19에서 얻은 2-(3-포르밀-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (50mg, 0.14mmol), 하이드록시암모늄 클로라이드 (12mg, 0.16mmol) 및 피리딘을 제조예 18의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 52mg (수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00077

제조예 21: 2-(3- 시아노 -1-이소프로필-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00078
제조예 20에서 얻은 2-{3-[(E,Z)-(하이드록시이미노)메틸]-1-이소프로필-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.16mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (50mg, 0.2mmol) 및 트리에틸아민 (0.09mL, 0.64mmol)을 제조예 18의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 55mg (수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00079

제조예 22: 2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-포르밀-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00080
2-[1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.26mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.03mL, 0.32mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.03mL, 0.32mmol) 및 디클로로메탄을 제조예 18의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 90mg (수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00081

제조예 23: 2-{1-(사이클로프로필메틸)-3-[(E,Z)-(하이드록시이미노)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00082
제조예 22에서 얻은 2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-포르밀-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.24mmol), 하이드록시암모늄 클로라이드 (20mg, 0.29mmol) 및 피리딘을 제조예 18의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 93mg (수율 99%)을 얻었다.
Mass(EI): 384 (M++1)
제조예 24: 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00083
제조예 23에서 얻은 2-{1-(사이클로프로필메틸)-3-[(E,Z)-(하이드록시이미노)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (110mg, 0.28mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (88mg, 0.34mmol) 및 트리에틸아민 (0.16mL, 1.15mmol)을 제조예 18의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 100mg (수율 96%)을 얻었다.
Figure pat00084

제조예 25: 2-[3-시아노-1-(2-모폴린-4-일에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00085
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (15mg, 0.05mmol), 소듐 하이드라이드 (30mg, 0.07mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (10mg, 0.06mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (12mg, 수율 60%)을 얻었다.
Mass(EI): 425(M++1)
제조예 26: 2-[3- 시아노 -1-(2,2-디메틸프로필)-인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00086
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (15mg, 0.05mmol), 소듐 하이드라이드 (10mg, 0.06mmol) 및 1-브로모-2,2-디메틸 프로판 (30mg, 0.07mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (7mg, 수율 38%)을 얻었다.
Mass(EI): 382 (M++1)
제조예 27: 2-{3-시아노-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00087
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.19mmol), 소듐 하이드라이드 (10mg, 0.25mmol) 및 2-(메틸설포닐)에틸 메탄설포네이트 (50mg, 0.23mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (46mg, 수율 58%)을 얻었다.
Mass(EI): 418 (M++1)
제조예 28: 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00088
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 2-(클로로메틸)테트라하이드로퓨란 (40mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (60mg, 수율 48%)을 얻었다.
Mass(EI): 396 (M++1)
제조예 29: 2-[3-시아노-1-(3-메틸부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00089
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄 (58mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (90mg, 수율 74%)을 얻었다.
Mass(EI): 382 (M++1)
제조예 30: 2-{3-시아노-1-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00090
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이소옥사졸 (60mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (89mg, 수율 66%)을 얻었다.
Mass(EI): 421 (M++1)
제조예 31: 2-(3-시아노-1-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00091
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 2-[(메틸설포닐)아미노]에틸 메탄설포네이트 (86mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 83mg (수율 60%)을 얻었다.
Mass(EI): 433 (M++1)
제조예 32: 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00092
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.05mmol), 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 사이클로펜틸메틸 메탄설포네이트 (60mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 96mg (수율 76%)을 얻었다.
Mass(EI): 394 (M++1)
제조예 33: 2-[3-시아노-1-(이소부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00093
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.29mmol)와 1-브로모-2-메틸프로판 (60mg, 0.435mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 70mg (0.19mmol, 수율 66%)을 얻었다.
Mass(EI): 368(M++1)
제조예 34: 2-[3- 시아노 -1-( 사이클로펜틸 )-인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00094
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.29mmol)와 사이클로펜틸브로마이드 (65mg, 0.435mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 41mg (0.108mmol, 수율 37%)을 얻었다.
Mass(EI): 380(M++1)
제조예 35: 2-{3- 시아노 -1-[2-(2- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00095
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.29mmol)와 JP08-151386의 방법으로 합성한 2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에틸 4-메틸벤조설포네이트 (122mg, 0.435mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 20mg (0.048mmol, 수율 17%)을 얻었다.
Mass(EI): 421(M++1)
제조예 36: 2-[3-시아노-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00096
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.29mmol)와 2-클로로메틸티아졸 염산염 (74mg, 0.435mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 22mg (0.054mmol, 수율 18.6%)을 얻었다.
Mass(EI): 409(M++1)
제조예 37: 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00097
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.29mmol)와 2-브로모에틸메틸에테르 (60mg, 0.435mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 73mg (0.198mmol, 수율 68%)을 얻었다.
Mass(EI): 370(M++1)
제조예 38: 2-{1-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-시아노-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00098
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.29mmol)와 2-아세틸아미노에틸 메탄설포네이트 (78.8mg, 0.435mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 25mg (0.063mmol, 수율 22%)을 얻었다.
Mass(EI): 397(M++1)
제조예 39: 2-(3-시아노-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00099
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (150mg, 0.48mmol), 소듐 하이드라이드 (23mg, 0.96mmol) 및 요오도메탄 (0.045mL, 0.72 mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (104mg, 수율 67%)을 얻었다.
Figure pat00100

제조예 40: 2-(3-시아노-1-프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00101
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (15mg, 0.64mmol) 및 1-브로모프로판 (0.04mL, 0.48 mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (90mg, 수율 79%)을 얻었다.
Figure pat00102

제조예 41: 2-(3- 시아노 -1- 사이클로프로필 -인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00103
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200mg, 0.64mmol)을 톨루엔 (3mL)에 녹였다. 사이클로프로필보론산 (110mg, 1.28mmol), N,N-디에틸아미노피리딘 (235mg, 1.93mmol), 커퍼아세테이트 (116mg, 0.64mmol) 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (128mg, 0.64mmol)을 가한 후, 15시간 동안 환류하였다. 에틸 아세테이트 (15mL)를 가한 후 1N-염산 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (130mg, 수율 58%)을 얻었다.
Figure pat00104

제조예 42: 2-(1-벤질-3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00105
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200mg, 0.64mmol)와 벤질 브로마이드 (0.1mL, 0.83mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 0.25g (0.62mmol, 수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00106

제조예 43: 2-[3- 시아노 -1-( 옥사졸 -4- 일메틸 )인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-카 르복실 산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00107
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (20mg, 0.064mmol), 소듐 하이드라이드 (4mg, 0.096mmol) 및 옥사졸-4-일메틸 메탄설포네이트 (14mg, 0.077mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (20mg, 수율 80%)을 얻었다.
Mass(EI): 393(M++1)
제조예 44: 2-[3- 시아노 -1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00108
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판 (85mg, 0.48mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (8mg, 수율 6%)을 얻었다.
Mass(EI): 408(M++1)
제조예 45: 2-(3- 시아노 -1- sec -부틸-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00109
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 2-요오도부탄 (70mg, 0.38mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (110mg, 수율 94%)을 얻었다.
Mass(EI): 368(M++1)
제조예 46: 2-[3- 시아노 -1-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00110
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 2,4-디플루오로벤질브로마이드 (80mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (124mg, 수율 89%)을 얻었다.
Mass(EI): 438(M++1)
제조예 47: 2-(1-알릴-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00111
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 3-브로모-1-프로펜 (47mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (102mg, 수율 91%)을 얻었다.
Mass(EI): 352(M++1)
제조예 48: 2-(3-시아노-1-프로프-2-인일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00112
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 프로파질브로마이드 (45mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (100mg, 수율 89%)을 얻었다.
Mass(EI): 350(M++1)
제조예 49: 2-[3-시아노-1-(2-피리딜메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00113
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 3-클로로메틸피리딘 염산염 (64mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (113mg, 수율 88%)을 얻었다.
Mass(EI): 403(M++1)
제조예 50: 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00114
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 (2-메톡시-1-메틸-에틸) 메탄설포네이트 (60mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (93mg, 수율 76%)을 얻었다.
Mass(EI): 384(M++1)
제조예 51: 2-[3- 시아노 -1-[2-(2- 메톡시에톡시 )에틸]인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00115
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 소듐 하이드라이드 (19mg, 0.48mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 메탄설포네이트 (77mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (94mg, 수율 71%)을 얻었다.
Mass(EI): 414(M++1)
제조예 52: 2-[3-시아노-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00116
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (146.5mg, 0.47mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 4.7mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드 (55%, 41.0mg, 0.94mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트 (146.3mg, 0.71mmol)을 가한 후 상온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트를 가한 후 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 99.8mg (0.24mmol, 수율 50%)을 얻었다.
Figure pat00117

제조예 53: 2-(3- 시아노 -1-에틸-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00118
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (108.5mg, 0.35mmol), 소듐 하이드라이드 (55%, 22.8mg, 0.52mmol) 및 요오도에탄 (0.04mL, 0.50mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 43.1mg (0.127mmol, 수율 36%)을 얻었다.
Mass(EI): 340(M++1)
제조예 54: 2-(3-시아노-1-사이클로부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00119
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (50mg, 0.16mmol)와 사이클로부틸 브로마이드 (0.024mL, 0.24mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 28mg (0.077mmol, 수율 48%)을 얻었다.
Figure pat00120

제조예 55: 2-[3- 시아노 -1-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00121
소듐 하이드라이드 (56mg, 1.26mmol)에 무수 테트라하이드로퓨란 10mL를 첨가했다. 제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2g, 0.64mmol)를 가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 무수 과염소산리튬 (0.34g, 3.21mmol)와 2,2-디메틸옥시란 (51mg, 0.71mmol)을 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 후 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 1N 염산으로 씻어주었다. 유기용매를 감압 증류하고 남은 화합물을 메탄올로 씻고 건조하여 표제 화합물 82mg (0.21mmol, 수율 33%)을 얻었다.
Figure pat00122

제조예 56: 2-[3-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00123
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (50mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (80mg, 수율 70%)을 얻었다.
Mass(EI): 358(M++1)
제조예 57: 2-(1-부틸-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00124
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 1-브로모부탄 (53mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (91.7mg, 수율 78%)을 얻었다.
Mass(EI): 368(M++1)
제조예 58: 2-{3- 시아노 -1-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]인돌-5-일}-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00125
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 4-플루오로벤질브로마이드 (73mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (111mg, 수율 80%)을 얻었다.
Mass(EI): 420(M++1)
제조예 59: 2-[3-시아노-1-(2-에톡시에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00126
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 2-브로모에틸에틸에테르 (60mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (98mg, 수율 80%)을 얻었다.
Mass(EI): 384(M++1)
제조예 60: 2-{3-시아노-1-[1-메틸-2-(메틸-아크릴로일옥시)에틸]인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 2-메틸-아크릴산-2-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르의 제조
2-하이드록시프로필메타크릴레이트 (2g, 13.87mmol)을 디클로로메탄 50mL에 녹인 후 트리에틸아민 (3.04g, 30mmol)을 넣고 0℃에서 메탄설포닐클로라이드 (1.9g, 16.64mmol)를 천천히 적가하였다. 1시간 교반한 후 반응종결을 확인하고 반응액을 감압 농축한 후 1N-염산수용액을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2.62g (11.79mmol, 수율 85%)을 얻었다.
Mass(EI): 223(M++1)
(2) 2-{3-시아노-1-[1-메틸-2-(메틸-아크릴로일옥시)에틸]인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00127
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (500mg, 1.6mmol)을 DMF에 녹인 후 60% 소듐 하이드라이드 (100mg, 2.4mmol)와 상기 단계 (1)에서 얻은 2-메틸-아크릴산-2-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르 (53.3mg, 2.4mmol)을 넣고 50℃에서 48시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 1N-HCl로 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (371mg, 수율 53%)을 얻었다.
Mass(EI): 438(M++1)
제조예 61: 2-[1-(2- 벤질옥시에틸 )-3- 시아노 -인돌-5-일]-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-카 르복실 산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00128
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (20mg, 0.48mmol) 및 벤질-2-브로모에틸에테르 (84mg, 0.39mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (93mg, 수율 65%)을 얻었다.
Mass(EI): 446(M++1)
제조예 62: 2-(3- 시아노 -1H-인돌-5-일)-4- 트리플루오로메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 2-(1H-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00129
제조예 2에서 얻은 1H-인돌-5-카르보티오아미드 (500mg, 2.83mmol)를 에탄올 (30mL)에 녹였다. 에틸-2-클로로-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (928mg, 4.24mmol) 및 피리딘 (224mg, 2.83mmol)을 가한 후 15시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (100mL)를 가한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 202mg (수율 21%)을 얻었다.
Mass(EI): 341(M++1)
(2) 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00130
단계 (1)에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (202mg, 0.59mmol)을 제조예 18의 단계 (1), (2), (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (177mg, 수율 82%)을 얻었다.
Mass(EI): 366(M++1)
제조예 63: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00131
제조예 62에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (177mg, 0.48mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (29mg, 0.72mmol) 및 2-요오도프로판 (122mg, 0.72mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (133mg, 수율 68%)을 얻었다.
Mass(EI): 408(M++1)
제조예 64: 2-{3-시아노-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
(1) 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
Figure pat00132
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 1N-소듐하이드록사이드로 가수분해하여 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (200mg, 0.77mmol)을 DMF 5mL에 녹인 후 HBTU (O-Benzotriazole-N,N,N’,N’-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate)(350mg, 0.92mmol), 디이소프로필에틸아민 (198mg, 1.54mmol) 및 알릴알콜 (53mg, 0.92mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트와 1N-염산 수용액으로 추출한 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 표제 화합물 (224mg, 수율 90%)을 얻었다.
Mass(EI): 324(M++1)
(2) [2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]트리플루오로메탄-설포네이트의 제조
1,3-디플루오로-2-프로판올 (1g, 10.4mmol)과 트리플루오로메탄-설포닐 안하이드라이드를 제조예 17의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (1.78g, 수율 75%)을 얻었다.
Figure pat00133

(3) 2-{3-시아노-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
Figure pat00134
단계 (1)에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (250mg, 0.77mmol)과 단계 (2)에서 얻은 [2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]트리플루오로메탄설포네이트 (350mg, 1.54mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (139mg, 수율 45%)을 얻었다.
Mass(EI): 402(M++1)
제조예 65: 2-(3-시아노-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 테트라하이드로피란-4-일-트리플루오로메탄설포네이트의 제조
4-하이드록시테트라하이드로피란 (1g, 9.8mmol)을 제조예 64의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (1.83g, 수율 80%)을 얻었다.
Mass(EI): 235(M++1)
(2) 2-(3-시아노-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00135
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (250mg, 0.8mmol)을 DMF에 녹인 후 60% 소듐 하이드라이드 (50mg, 1.2mmol)과 단계 (1)에서 얻은 테트라하이드로피란-4-일-트리플루오로메탄설포네이트 (950mg, 2.4mmol)을 넣고 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 1N-HCl로 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (117mg, 수율 37%)을 얻었다.
Mass(EI): 396(M++1)
제조예 66: 2-[1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) t-부틸 3-메틸설포닐옥시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
1-t-부톡시카르보닐-3-하이드록시피롤리딘을 제조예 17의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (수율 83%)을 얻었다.
Mass(EI): 266(M++1)
(2) 2-[1-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00136
제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200mg, 0.64mmol), 60% 소듐 하이드라이드 (40mg, 0.96mmol) 및 단계 (1)에서 얻은 t-부틸 3-메틸설포닐옥시피롤리딘-1-카르복실레이트 (510mg, 1.92mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (160mg, 수율 52%)을 얻었다.
Mass(EI): 481(M++1)
(3) 2-[1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00137
단계 (2)에서 얻은 2-[1-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (160mg, 0.33mmol)을 디클로로메탄 3mL에 녹인 후 4N-염산 (1,4-디옥산 용액)을 넣어 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후 디클로로메탄 10mL를 가하고 트리에틸아민 (100mg, 0.99mmol)을 넣고 아세틱안하이드라이드 (51mg, 0.5mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (118mg, 수율 85%)을 얻었다.
Mass(EI): 423(M++1)
제조예 67: 2-[3-시아노-1-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00138
제조예 66의 단계 (2)에서 얻은 2-[1-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (160mg, 0.33mmol)을 디클로로메탄 3mL에 녹인 후 4N-염산 (1,4-디옥산 용액)을 넣어 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후 디클로로메탄 10mL를 가하고 트리에틸아민 (100mg, 0.99mmol)을 넣고 메틸클로로포르메이트 (51mg, 0.5mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (107mg, 수율 73%)을 얻었다.
Mass(EI): 439(M++1)
제조예 68: 2-[3-시아노-1-(1-시아노-1-메틸-에틸)인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
(1) 2-[3-시아노-1-(1-시아노에틸)인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
Figure pat00139
제조예 64의 단계 (1)에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (200mg, 0.62mmol), 60% 소듐하이드라이드 (50mg, 1.24mmol) 및 2-브로모프로피오니트릴 (166mg, 1.24mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (175mg, 수율 75%)을 얻었다.
Mass(EI): 377(M++1)
(2) 2-[3-시아노-1-(1-시아노-1-메틸-에틸)인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
Figure pat00140
단계 (1)에서 얻은 2-[3-시아노-1-(1-시아노에틸)인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (175mg, 0.46mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 5mL에 녹인 후 1M-리튬비스트리메틸실릴아미드 테트라하이드로퓨란 용액 0.5mL를 넣고 0℃에서 5분동안 교반하였다. 여기에 요오도메탄 (78mg, 0.55mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 0℃에서 포화 암모늄클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물 (111mg, 수율 61%)을 얻었다.
Mass(EI): 391(M++1)
제조예 69: 1-( 벤젠설포닐 )인돌-5- 카르보나이트릴의 제조
Figure pat00141
0℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 300mL에 소듐 하이드라이드 (23.4g, 537mmol)를 녹였다. 1H-인돌-5-카르보나이트릴 (25.43g, 179mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 100mL에 녹인 용액을 0℃에서 천천히 적가하고 30분간 교반했다. 벤젠설포닐 클로라이드 (63.2g, 358mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 100mL에 녹인 용액을 0℃에서 천천히 적가하고 서서히 온도를 상온으로 올리면서 15시간 동안 교반했다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트를 가하고, 1N 염산으로 씻어주고 남은 유기층을 감압 농축하여 생성된 고체를 에탄올로 씻어주고 건조시켜 표제 화합물 45.84g (157mmol, 수율 86%)을 얻었다.
Figure pat00142

제조예 70: 1-(벤젠설포닐)-2-메틸-인돌-5-카르보나이트릴의 제조
Figure pat00143
리튬 디이소프로필아미드 테트라하이드로퓨란 용액 (170mmol)을 질소 하에서 -78℃로 냉각시켜서 교반했다. 제조예 69에서 얻은 화합물 1-(벤젠설포닐)인돌-5-카르보나이트릴 (43.69g, 155mmol)을 테트라하이드로퓨란 100mL에 희석시켜 천천히 적가했다. 30분 후 용액의 온도를 -40℃로 높이고 30분 뒤 다시 -78℃로 온도를 낮췄다. 요오도메탄 (44g, 310mmol)을 테트라하이드로퓨란에 희석시킨 후 천천히 적가했다. 15시간 동안 반응액을 교반시키면서 온도를 서서히 상온으로 올렸다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 가해주고 1N 염산으로 씻어주었다. 유기층을 감압 농축하여 생성된 고체를 에탄올로 씻어주고 건조시켜 표제 화합물 41.33g (139mmol, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00144

제조예 71: 2- 메틸 -1H-인돌-5- 카르보나이트릴의 제조
Figure pat00145
제조예 70에서 얻은 1-(벤젠설포닐)-2-메틸-인돌-5-카르보나이트릴 (41.33g, 139mmol)을 테트라하이드로퓨란 250mL, 메탄올 250mL에 녹인 뒤 온도를 0℃로 낮추었다. 10N 소듐 하이드록사이드 140mL를 천천히 적가하고 30분간 0℃에서 교반한 후 15시간 동안 온도를 서서히 상온으로 올리면서 교반하였다. 반응 종결 후 물을 가한 뒤 고체 화합물을 걸러서 물로 씻어주고 건조시켜 표제 화합물 20.39g (131mmol, 수율 93%)을 얻었다.
Figure pat00146

제조예 72: 2-메틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00147
소듐 하이드로설파이드 (70%, 16.6g, 207mmol)를 N,N-디메틸 포름아미드 100mL에 녹인 후 염화 마그네슘 6수화물 (14.03g, 69mmol)을 가하고 상온에서 10분간 교반하였다. 제조예 71에서 얻은 2-메틸-1H-인돌-5-카르보나이트릴 (10.78g, 69mmol)을 가한 뒤 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 2.5L에 부은 후 고체 화합물을 수집하여 1N 염산 500mL를 붓고 1시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 걸러서 물로 씻고 건조시켜 표제 화합물 12.77g (67mmol, 수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00148

제조예 73: 4-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00149
제조예 72에서 얻은 2-메틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드 (12.77g, 67mmol)에 에탄올 100mL, 피리딘 (5.8g, 73mmol)을 가했다. 에틸 2-클로로-3-옥소-뷰타노에이트 (12g, 73mmol)을 가한 뒤 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트를 가한 뒤 1N 염산으로 씻어주었다. 유기층을 감압 농축한 후, 메탄올을 가한 뒤 생성된 고체 침전물을 분리하여 메탄올, 헥산으로 씻어주고 건조시켜 표제 화합물 18.02g (60mmol, 수율 89%)을 얻었다.
Figure pat00150

제조예 74: 2-(3- 포르밀 -2- 메틸 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00151
제조예 73에서 얻은 4-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (10.02g, 33mmol), 옥살릴 클로라이드 (6.3g, 50mmol), N,N-디메틸포름아미드 (41mL, 53mmol) 및 디클로로메탄을 제조예 18의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 10.85g (33mmol, 수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00152

제조예 75: 2-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00153
제조예 74에서 얻은 2-(3-포르밀-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (10.85g, 33mmol), 하이드록시암모늄 클로라이드 (2.87g, 41mmol) 및 피리딘을 제조예 18의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 10.89g (32mmol, 수율 96%)을 얻었다.
Figure pat00154

제조예 76: 2-(3- 시아노 -2- 메틸 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00155
제조예 75에서 얻은 2-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (10.89g, 32mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 500mL에 녹이고 0℃에서 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (14.3g, 80mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트와 1N-염산 수용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 생긴 고체를 메탄올로 씻어주어 표제 화합물 9.58g (29.4mmol, 수율 92%)을 얻었다.
제조예 77: 2-(3-시아노-1-이소프로필-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00156
제조예 76에서 얻은 2-(3-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol), 소듐 하이드라이드 (18mg, 0.46mmol) 및 2-요오도프로판 (62mg, 0.37mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (92mg, 수율 82%)을 얻었다.
Mass(EI): 368(M++1)
제조예 78: 2-(1- sec -부틸-3- 시아노 -2- 메틸 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00157
제조예 76에서 얻은 2-(3-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)와 2-요오도부탄 (0.05mL, 0.40mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 24mg (0.062mmol, 수율 20%)을 얻었다.
Figure pat00158
Mass(EI): 382 (M++1)
제조예 79: 2-[3-시아노-1-에틸-2-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00159
제조예 76에서 얻은 2-(3-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (120mg, 0.37mmol), 소듐 하이드라이드 (18mg, 0.74mmol) 및 브로모에탄 (0.04mL, 0.55mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (110mg, 수율 85%)을 얻었다.
Mass(EI): 354 (M++1)
제조예 80: 2-(3-시아노-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00160
제조예 76에서 얻은 2-(3-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol), 60% 소듐하이드라이드 (25mg, 0.62mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (85mg, 0.62mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (98mg, 수율 83%)을 얻었다.
Mass(EI): 382(M++1)
제조예 81: 2-(3-시아노-1-사이클로펜틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00161
제조예 76에서 얻은 2-(3-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.31mmol), 60% 소듐하이드라이드 (25mg, 0.62mmol) 및 사이클로펜틸브로마이드 (92mg, 0.62mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (90mg, 수율 74%)을 얻었다.
Mass(EI): 394(M++1)
제조예 82: 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) (E)-2-클로로-3-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00162
포타슘 t-부톡사이드 7.6g (67.49mmol)를 디에틸에테르 100mL에 현탁시켰다. 에틸 포르메이트 5.0g (67.49mmol)와 에틸 클로로아세테이트 8.27g (67.49mmol)을 디에틸에테르에 녹인 후 포타슘 티-부톡사이드 현탁액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 0℃에서 물을 천천히 넣고 디에틸에테르로 세번 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 표제 화합물 6.5g (43.17mmol, 수율 65%)을 얻었다.
Figure pat00163

(2) 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00164
제조예 2에서 얻은 1H-인돌-5-카르보티오아미드 (3.3g, 18.7mmol)와 단계 (1)에서 얻은 (E)-2-클로로-3-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르 (4.2g, 28.05mmol)을 제조예 3과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (3.3g, 수율 65%)을 얻었다.
Mass(EI): 273(M++1)
제조예 83: 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00165
제조예 82에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3.3g, 12.1mmol)을 제조예 18의 단계 (1), (2), (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2.98g, 수율 83%)을 얻었다.
Mass(EI): 298(M++1)
제조예 84: 2-[3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00166
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.34mmol)을 제조예 41과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 61%)을 얻었다.
Mass(EI): 338 (M++1)
제조예 85: 2-[3-시아노-1-메틸-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00167
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (50mg, 0.17mmol), 소듐 하이드라이드 (8mg, 0.34mmol) 및 요오도메탄 (0.02mL, 0.25mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (40mg, 수율 77%)을 얻었다.
Mass(EI): 312 (M++1)
제조예 86: 2-[3-시아노-1-에틸-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00168
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (50mg, 0.17mmol), 소듐 하이드라이드 (8mg, 0.34mmol) 및 브로모에탄 (0.02mL, 0.25mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (45mg, 수율 82%)을 얻었다.
Mass(EI): 326 (M++1)
제조예 87: 2-[3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00169
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.20mmol), 소듐 하이드라이드 (7mg, 0.30mmol) 및 2-브로모부탄 (0.05mL, 0.40mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (60mg, 수율 85%)을 얻었다.
Mass(EI): 354 (M++1)
제조예 88: 2-[3- 시아노 -1-이소부틸-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00170
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.20mmol), 소듐 하이드라이드 (7mg, 0.30mmol) 및 1-브로모-2-메틸-프로판 (0.05mL, 0.40mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (68mg, 수율 96%)을 얻었다.
Mass(EI): 354 (M++1)
제조예 89: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00171
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.34mmol), 60% 소듐하이드라이드 (27.2mg, 0.68mmol) 및 2-요오도프로판 (116mg, 0.68mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (86mg, 수율 75%)을 얻었다.
Mass(EI): 340(M++1)
제조예 90: 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00172
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.34mmol), 60% 소듐하이드라이드 (27.2mg, 0.68mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판 (92mg, 0.68mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (99mg, 수율 83%)을 얻었다.
Mass(EI): 352(M++1)
제조예 91: 2-(3-시아노-1-테트라하이드로퓨란-3-일-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00173
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.34mmol), 60% 소듐하이드라이드 (27.2mg, 0.68mmol) 및 제조예 17의 단계 (1)에서 얻은 테트라하이드로퓨란-3-일-메탄설포네이트 (113mg, 0.68mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (57mg, 수율 46%)을 얻었다.
Mass(EI): 368(M++1)
제조예 92: 2-(3-시아노-1-사이클로펜틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 사이클로펜틸 에스테르의 제조
Figure pat00174
제조예 83에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.33mmol)와 브로모사이클로펜탄 (0.11mL, 1mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 75mg (0.18mmol, 수율 54%)을 얻었다.
Figure pat00175

제조예 93: 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00176
제조예 82에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (500mg, 1.84mmol)와 N-클로로석신이미드 (248mg, 1.84mmol)을 제조예 4의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (463mg, 수율 82%)을 얻었다.
Mass(EI): 307(M++1)
제조예 94: 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00177
제조예 93에서 얻은 2-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.33mmol), 60% 소듐하이드라이드 (26.4mg, 0.66mmol) 및 2-요오도프로판 (113mg, 0.66mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (96mg, 수율 84%)을 얻었다.
Mass(EI): 349(M++1)
제조예 95: 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00178
제조예 2에서 얻은 1H-인돌-5-카르보티오아미드 (1.3g, 7.4mmol)와 에틸브로모피루베이트 (2.16g, 11.1mmol)을 제조예 3과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (1.4g, 수율 70%)을 얻었다.
Mass(EI): 273(M++1)
(2) 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00179
단계 (1)에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.4g, 5.1mmol)을 제조예 18의 단계 (1), (2), (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (1.26g, 수율 83%)을 얻었다.
Mass(EI): 298(M++1)
제조예 96: 2-(3- 시아노 -1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00180
제조예 95에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.37mmol), 60% 소듐하이드라이드 (27.2mg, 0.74mmol) 및 2-요오도프로판 (126mg, 0.74mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (99mg, 수율 79%)을 얻었다.
Mass(EI): 340(M++1)
제조예 97: 4-메틸-2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00181
카파(II) 나이트레이트 (0.2g, 0.84mmol)를 아세틱 안하이드아이드 (10mL)에 0℃에서 녹인후 10분 동안 교반하였다. 2-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2g, 7.0mmol)을 아세틱 안하이드라이드 (10mL)에 녹인 후 위의 혼합용액에 천천히 넣고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20mL)을 가한 후 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.105g (수율 46%)을 얻었다.
Figure pat00182

제조예 98: 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00183
제조예 97에서 얻은 4-메틸-2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (120mg, 0.36mmol), 소듐 하이드라이드 (21mg, 0.54mmol) 및 2-요오도프로판 (74mg, 0.43mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (104mg, 수율 77%)을 얻었다.
Mass(EI): 374(M++1)
제조예 99: 2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00184
제조예 97에서 얻은 4-메틸-2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (200mg, 0.6mmol), 소듐 하이드라이드 (36mg, 0.90mmol) 및 브로모메틸-사이클로프로판 (120mg, 0.72mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (134mg, 수율 58%)을 얻었다.
Mass(EI): 386(M++1)
제조예 100: 2-(1-사이클로프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00185
제조예 97에서 얻은 4-메틸-2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16g, 0.48mmol), 사이클로프로필 보론산 (83mg, 0.96mmol), 카파(II) 아세테이트 (0.17g, 0.09mmol), 포타슘 헥사메틸디실라자이드 (0.1g, 0.48mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.18g, 1.44mmol)을 톨루엔 (50mL)에 녹인 후 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (68mg, 수율 38%)을 얻었다.
Mass(EI): 372(M++1)
제조예 101: 2-[1-(2-메톡시에틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00186
제조예 97에서 얻은 4-메틸-2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.3mmol), 소듐 하이드라이드 (18mg, 0.45mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (50mg, 0.36mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (69mg, 수율 59%)을 얻었다.
Mass(EI): 390(M++1)
제조예 102: 2-(1- sec -부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00187
제조예 97에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)과 2-요오도부탄을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 50mg (0.13mmol, 수율 43%)을 얻었다.
Figure pat00188
Mass(EI): 388 (M++1)
제조예 103: 2-(1-이소부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00189
제조예 97에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)과 1-요오도-2-메틸프로판을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 40mg (0.10mmol, 수율 33%)을 얻었다.
Figure pat00190

제조예 104: 2-(1- 메틸 -3-니트로-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00191
제조예 97에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)과 요오도메탄을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 20mg (0.058mmol, 수율 20%)을 얻었다.
Figure pat00192

제조예 105: 2-(1-에틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00193
제조예 97에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)과 요오도에탄을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 24mg (0.067mmol, 수율 22%)을 얻었다.
Figure pat00194

제조예 106: 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00195
제조예 82에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (500mg, 1.84mmol)을 아세틱 안하이드라이드 9mL에 녹인 후, -78℃에서 교반시키면서 90% 질산 용액 (0.23mL, 5.5mmol)을 넣어주었다. 3시간 교반하고, 용매를 증류시키고, 에틸 아세테이트를 가한 후, 차가운 물로 씻어주었다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후, 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (248mg, 수율 42%)를 얻었다.
Mass(EI): 318(M++1)
제조예 107: 2-(3-니트로-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00196
제조예 106에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.32mmol), 60% 소듐하이드라이드 (25.6mg, 0.64mmol) 및 2-요오도프로판 (126mg, 0.74mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (92mg, 수율 80%)을 얻었다.
Mass(EI): 360(M++1)
제조예 108: 1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
Figure pat00197
무수 테트라하이드로퓨란 30mL에 소듐 하이드라이드 (0.74g, 16.9mmol)를 녹였다. 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1g, 8.46mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹인 용액을 천천히 적가하고 30분간 교반했다. 벤젠설포닐 클로라이드 (3g, 16.9mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹인 용액을 천천히 적가하고 상온에서 15시간 동안 교반했다. 반응 용액을 0.1N 염산에 붓고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 감압 증류하여 남은 물질을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.06g (8mmol, 수율 94%)을 얻었다.
Figure pat00198

제조예 109: 1-( 벤젠설포닐 )-4- 옥시도 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -4- 이윰의 제조
Figure pat00199
제조예 108에서 얻은 1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘 (2.06g, 8mmol)에 디클로로메탄 70mL를 가한 뒤 온도를 0℃로 낮췄다. 3-염화과산화벤조산 (70%, 3.94g, 16mmol)을 천천히 가한 뒤 상온으로 온도를 높이고 48시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 디클로로메탄을 가하고 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준 다음, 유기층을 감압 증류하고 남은 물질을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.98g (7.22mmol, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00200

제조예 110: 1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보나이트릴의 제조
Figure pat00201
제조예 109에서 얻은 1-(벤젠설포닐)-4-옥시도-피롤로[3,2-b]피리딘-4-이윰 (1.98g, 7.22mmol)에 트리에틸아민 20mL, 1,2-디클로로에탄 20mL 및 트리메틸실릴포모나이트릴 (6.3mL, 50.5mmol)을 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트를 가하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 감압 증류하고 남은 물질을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합액으로 씻고 건조시켜 표제 화합물 1.57g (5.54mmol, 수율 77%)을 얻었다.
Figure pat00202

제조예 111: 1-( 벤젠설포닐 ) 피롤로 [3,2-b]피리딘-5- 카르보티오아미드의 제조
Figure pat00203
제조예 110에서 얻은 1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보나이트릴 (1.57g, 5.54mmol)에 메탄올 40mL, 테트라하이드로퓨란 20mL 및 암모늄 설파이드 (40%, 1mL, 6mmol)를 가한 다음 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 물을 40mL 가하고 생성된 고체 화합물을 분리하였다. 메탄올과 물의 혼합액으로 씻어주고 건조하여 표제 화합물 1.44g (4.54mmol, 수율 82%)을 얻었다.
Figure pat00204

제조예 112: 2-[1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00205
제조예 111에서 얻은 1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보티오아미드 (2.04g, 6.43mmol)에 에탄올 40mL 및 피리딘 (0.61g, 7.7mmol)을 가했다. 에틸 2-클로로-3-옥소-뷰타노에이트 (1.27g, 7.7mmol)을 가한 뒤 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 물을 가하고 생성된 고체 화합물을 분리하였다. 에탄올과 물의 혼합액으로 씻어준 뒤 건조시켜 표제 화합물 2.40g (5.6mmol, 수율 87%)을 얻었다.
Figure pat00206

제조예 113: 2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00207
제조예 112에서 얻은 2-[1-(벤젠설포닐)피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.17mmol)에 테트라하이드로퓨란, 메틸알코올 및 증류수를 각각 20mL씩 가하여 녹인 후 고체 수산화나트륨 (1g, 23.4mmol)을 넣어 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 1N-염산 수용액을 천천히 첨가하여 생긴 고체를 여과하고 증류수로 씻어 표제 화합물 0.3g (1.16mmol, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00208

제조예 114: 2-(1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pat00209
제조예 113에서 얻은 2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.3g, 1.16mmol)과 2-요오도프로판을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 0.38g (1.13mmol, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00210

제조예 115: 2-(3- 포르밀 -1-이소프로필- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pat00211
제조예 114에서 얻은 2-(1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.38g, 1.16mmol)를 제조예 18의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 0.33g (0.88mmol, 수율 76%)을 얻었다.
Figure pat00212

제조예 116: 2-{3-[(E,Z)- 하이드록시이미노메틸 ]-1-이소프로필- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일}-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pat00213
제조예 115에서 얻은 2-(3-포르밀-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.33mg, 0.88mmol), 하이드록시암모늄 클로라이드 (74mg, 1.06mmol) 및 피리딘을 제조예 18의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 0.32g (0.82mmol, 수율 93%)을 얻었다.
Figure pat00214

제조예 117: 2-(3-시아노-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pat00215
제조예 116에서 얻은 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.32g, 0.82mmol)와 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (0.4g, 2.24mmol)을 테트라하이드로퓨란 20mL에 녹여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응액에 에틸 아세테이트를 가하고 소금물로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.13g (0.35mmol, 수율 43%)을 얻었다.
Figure pat00216

제조예 118: 4-아미노-3- 브로모 -5- 메틸 - 벤조나이트릴의 제조
Figure pat00217
4-아미노-3-메틸-벤조나이트릴 (5.35g, 40.5mmol)에 디클로로메탄 100mL을 가한 후 온도를 -15℃로 낮췄다. 브로민 (6.47g, 40.5mmol)을 디클로로메탄에 녹인 용액을 천천히 적가한 후 -15℃에서 30분간 교반했다. 반응 종결 후 디클로로메탄을 가하고 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 감압 증류한 후 남은 물질을 에탄올, 헥산으로 씻어주고 건조하여 표제 화합물 7.48g (35.4mmol, 수율 87%)을 얻었다.
Figure pat00218

제조예 119: 4-아미노-3-메틸-5-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조나이트릴의 제조
Figure pat00219
제조예 118에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-메틸-벤조나이트릴 (5.36g, 25.4mmol)에 에티닐-트리메틸-실란 (2.75g, 27.9mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.58g, 0.64mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (0.73g, 1.27mmol), 구리 요오드 (0.24g, 1.27mmol) 및 무수 N,N,N’,N’-테트라메틸-에탄-1,2-디아민 50mL를 가하였다. 질소 하에서 온도를 100℃로 높이고 15시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 낮추고 에틸 아세테이트를 가한 뒤 1N 염산으로 씻어주었다. 유기 용매를 감압 증류시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.49g (24.0mmol, 수율 95%)을 얻었다.
Figure pat00220

제조예 120: 4-아미노-3- 에티닐 -5- 메틸 - 벤조나이트릴의 제조
Figure pat00221
제조예 119에서 얻은 4-아미노-3-메틸-5-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조나이트릴 (6.45g, 28.24mmol)에 탄산칼륨 (11.71g, 84.72mmol) 및 메탄올 200mL를 가한 뒤, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 화합물을 추출하였다. 유기 용매를 감압 증류한 뒤 남은 고체 화합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합액으로 씻고 건조하여 표제 화합물 4.00g (25.61mmol, 수율 91%)을 얻었다.
Figure pat00222
Mass(EI): 157(M++1)
제조예 121: 7-메틸-1H-인돌-5-카르보나이트릴의 제조
Figure pat00223
제조예 120에서 얻은 4-아미노-3-에티닐-5-메틸-벤조나이트릴 (4.00g, 25.61mmol)에 1-메틸-2-피롤리돈 50mL 및 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (8.62g, 76.83mmol)을 가한 뒤 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 뒤 1N 염산으로 씻어주었다. 유기 용매를 감압 증류시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.62g (23.2mmol, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00224

제조예 122: 4- 메틸 -2-(7- 메틸 -1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(1) 7-메틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00225
제조예 121에서 얻은 7-메틸-1H-인돌-5-카르보나이트릴 (2.0g, 12.8mmol), 소듐 하이드로설파이드 (70%, 3.1g, 38.4mmol), N,N-디메틸 포름아미드 20mL 및 염화마그네슘 6수화물 (2.6g, 12.8mmol)을 제조예 111과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 2.14g (수율 88%)을 얻었다.
Mass(EI): 191(M++1)
(2) 4-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00226
상기 단계 (1)에서 얻은 7-메틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드, 에탄올 30mL, 피리딘 (1.22g, 15.4mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소-뷰타노에이트 (2.53g, 15.4mmol)을 제조예 112와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 3.32g (11.1mmol, 수율 86%)을 얻었다.
Figure pat00227

제조예 123: 2-(3- 포르밀 -7- 메틸 -1H-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00228
제조예 122에서 얻은 4-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.32g, 4.4mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.84g, 6.6mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.55mL, 7mmol) 및 디클로로메탄을 제조예 18의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 1.33g (4.05mmol, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00229

제조예 124: 2-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-7-메틸-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00230
제조예 123에서 얻은 2-(3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.33g, 4.05mmol), 하이드록시암모늄 클로라이드 (0.35g, 1.25mmol) 및 피리딘을 제조예 18의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 1.38g (4.02mmol, 수율 99%)을 얻었다.
Mass(EI): 344(M++1)
제조예 125: 2-(3-시아노-7-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00231
제조예 124에서 얻은 2-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-7-메틸-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.38g, 4.02mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (1.03g, 4.05mmol), 트리에틸아민 (0.41g, 4.05mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 25mL를 제조예 18의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 1.06g (3.26mmol, 수율 81%)을 얻었다.
Figure pat00232

제조예 126: 2-(3- 시아노 -1-이소프로필-7- 메틸 -인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00233
제조예 125에서 얻은 2-(3-시아노-7-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (150mg, 0.46mmol)과 2-요오도프로판을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 130mg (0.35mmol, 수율 76%)을 얻었다.
Figure pat00234

제조예 127: 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00235
제조예 125에서 얻은 2-(3-시아노-7-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (150mg, 0.46mmol)와 2-요오도메틸-사이클로프로판을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 130mg (0.34mmol, 수율 74%)을 얻었다.
Figure pat00236

제조예 128: 4-메틸-2-(7-메틸-3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00237
카파(II) 나이트레이트 (0.48g, 1.99mmol)를 아세틱 안하이드라이드 (10mL)에 0℃에서 녹인 후 10분동안 교반하였다. 제조예 122에서 얻은 4-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.66mmol)을 아세틱 안하이드라이드 (10mL)에 녹인 후 위의 용액에 넣은 후 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20mL)을 가한 후 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.19g (수율 36%)을 얻었다.
Figure pat00238

제조예 129: 2-(1-이소프로필-7-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00239
제조예 128에서 얻은 4-메틸-2-(7-메틸-3-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.49mmol), 세슘 카보네이트 (240mg, 0.74mmol) 및 2-요오도프로판 (100mg, 0.59mmol)을 아세토나이트릴 (30mL)에 녹인 후 5시간 동안 환류했다. 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.123g (수율 64%)을 얻었다.
Mass(EI): 388(M++1)
제조예 130: (4-플루오로-인돌-1-일)-트리이소프로필실란의 제조
Figure pat00240
-15℃에서 무수 테트라하이드로퓨란 50mL에 뷰틸리튬 (2.5M 헥산용액, 9mL, 22.38mmol)을 첨가한 후 4-플루오로인돌 (2.52g, 18.65mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹여 천천히 첨가하였다. -15℃에서 1시간 교반한 후 클로로트리(이소프로필)실란 (4.32g, 22.38mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹여 천천히 첨가한 후 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.43g (18.6mmol, 수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00241

제조예 131: (4-플루오로-5-요오도-인돌-1-일)-트리이소프로필실란의 제조
Figure pat00242
-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란 100mL와 테트라메틸에틸렌디아민 (3.9mL, 25.73mmol)에 s-뷰틸리튬 (1.4M 사이클로헥산 용액, 18.4mL, 25.73mmol)을 천천히 첨가한 후 제조예 130에서 얻은 (4-플루오로-인돌-1-일)-트리이소프로필실란을 무수 테트라하이드로퓨란 50mL에 녹여 천천히 첨가하였다. -78℃에서 7시간 교반한 후 디요오도에탄 (7.25g, 25.73mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 50mL에 녹여 천천히 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트와 소듐티오설파이트 수용액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과한 후 SiO2을 통과하여 표제 화합물 4.92g (11.8mmol, 수율 55%)을 얻었다.
Figure pat00243

제조예 132: 4-플루오로-5-요오도-1H-인돌의 제조
Figure pat00244
제조예 131에서 얻은 (4-플루오로-5-요오도-인돌-1-일)-트리이소프로필실란 (4.92g, 11.8mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 100 mL에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플로라이드 (1M 테트라하이드로퓨란 용액, 24.1mL, 24.1mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트로 건조 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.74g (10.5mmol, 수율 89%)을 얻었다.
Figure pat00245

제조예 133: 4-플루오로-1H-인돌-5-카르보나이트릴의 제조
Figure pat00246
제조예 132에서 얻은 4-플루오로-5-요오도-1H-인돌 (1.88g, 7.2mmol)과 시안화아연 (0.51g, 4.32mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 25mL에 녹이고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.5g, 0.432mmol)을 첨가하여 질소 충전한 후 90℃에서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조 여과하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.07g (6.68mmol, 수율 93%)을 얻었다.
Figure pat00247

제조예 134: 2-(4-플루오로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00248
제조예 133에서 얻은 4-플루오로-1H-인돌-5-카르보나이트릴 (1.07g, 6.68mmol)을 제조예 111 및 112와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 1.66g (5.48mmol, 수율 82%)을 얻었다.
Mass(EI): 305(M++1)
제조예 135: 2-(3-시아노-4-플루오로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00249
제조예 134에서 얻은 2-(4-플루오로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (610mg, 2.0mmol)을 제조예 18과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 132mg (0.39mmol, 수율 20%)을 얻었다.
Figure pat00250

제조예 136: 2-(3-시아노-4-플루오로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00251
제조예 135에서 얻은 2-(3-시아노-4-플루오로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (70mg, 0.21mmol)를 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 78mg (0.21mmol, 수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00252

제조예 137: 1-이소프로필인돌-5- 카르보티오아미드의 제조
Figure pat00253
소듐하이드로설파이드 (70%, 4.54g, 80.9mmol)와 마그네슘클로라이드 (5.48g, 26.9mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 100mL에 녹인 후 1-이소프로필인돌-5-카르보니트릴 (4.97g, 26.9mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 이 용액을 물 100mL에 붓고 교반하여 생기는 고체를 여과하였다. 이 고체 화합물을 1N-염산 수용액에 넣고 30분동안 교반한 후 여과하고, 물로 씻어주고 건조하여 표제 화합물 (5.35g, 수율 91%)을 얻었다.
Figure pat00254

제조예 138: 4-하이드록시-2-(1-이소프로필인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00255
제조예 137에서 얻은 1-이소프로필인돌-5-카르보티오아미드 (2.0g, 9.16mmol), 디에틸 브로모말로네이트 (2.63g, 11.0mmol) 및 피리딘 (0.73g, 9.16mmol)를 에탄올 (100mL)에 녹인 후 3시간 동안 환류했다. 감압 증류 후 에틸 아세테이트 (50mL)를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.74g (수율 25%)을 얻었다.
Figure pat00256

제조예 139: 2-(1-이소프로필인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00257
제조예 138에서 얻은 4-하이드록시-2-(1-이소프로필인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.5mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.4mL, 2.3mmol) 및 요오도메탄 (0.32g, 2.3mmol)을 디클로로메탄 (30mL)에 녹인 후 3시간 동안 환류했다. 디클로로메탄 (30mL)를 가한 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 0.42g (수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00258

제조예 140: 2-(3-포르밀-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00259
무수 디클로로메탄 30mL에 옥살릴클로라이드 (0.12mL, 1.35mmol)를 넣고 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (0.12mL, 1.35mmol)를 넣은 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 제조예 139에서 얻은 화합물 2-(1-이소프로필인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.42g, 1.12mmol)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반한 후 용매를 제거하고 테트라하이드로퓨란 30mL와 20% 암모늄아세테이트 수용액 30mL을 넣고 30분동안 가열하여 환류 교반하였다. 반응액을 냉각하고 에틸아세테이트를 넣고 소듐바이카보네이트 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 (0.41g, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00260

제조예 141: 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-이소프로필-인돌-5-일}-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00261
제조예 140에서 얻은 2-(3-포르밀-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.41g, 1.1mmol)를 피리딘 30mL에 녹이고 하이드록시암모늄클로라이드 (0.1g, 1.32mmol)를 넣은 후 가열하여 5시간동안 환류 교반하였다. 반응 종결후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 1N-염산 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어주고 건조하여 표제 화합물 0.35g (수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00262

제조예 142: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00263
제조예 141에서 얻은 2-[3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1-이소프로필-인돌-5-일]-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.35g, 0.9mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 30mL에 녹이고 1,1’-티오카르보닐디이미다졸 (0.4g, 2.3mmol)를 넣은 후 13시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트를 넣고 0.5N-염산 수용액으로 씻은 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 고체 화합물을 에틸아세테이트로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 0.25g (수율 76%)을 얻었다.
Figure pat00264

제조예 143: 1H-인돌-5-카르복실산-1-에톡시카르보닐-2-옥소-프로필 에스테르의 제조
Figure pat00265
1H-인돌-5-카르복실산 (1g, 6.21mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 21mL에 녹인 후, 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (0.95mL, 6.83mmol)과 포타슘카보네이트 (1.72g, 12.42mmol)을 넣고 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트를 가한 후, 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후, 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (1.2g, 수율 67%)을 얻었다.
Figure pat00266

제조예 144: 2-(1H-인돌-5-일)-4- 메틸 - 옥사졸 -5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00267
제조예 143에서 얻은 1H-인돌-5-카르복실산-1-에톡시카르보닐-2-옥소-프로필 에스테르 (1.2g, 3.46mmol)을 아세트산 17mL에 녹인 후, 암모늄 아세테이트 (320mg, 4.15mmol)을 넣어준 후, 30시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 후, 용매를 증류시키고, 에틸 아세테이트를 가한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후, 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (655g, 수율 70%)을 얻었다.
Mass(EI): 271 (M++1)
제조예 145: 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00268
제조예 144에서 얻은 2-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (386mg, 1.43mmol)을 제조예 18의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (270mg, 수율 63%)을 얻었다.
Mass(EI): 299 (M++1)
제조예 146: 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00269
제조예 145에서 얻은 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (250mg, 0.84mmol)을 제조예 18의 단계 (2)와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (230mg, 수율 87%)을 얻었다.
Mass(EI): 314 (M++1)
제조예 147: 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00270
제조예 146에서 얻은 2-{3-[(E,Z)-하이드록시이미노메틸]-1H-인돌-5-일}-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (230mg, 0.73mmol)을 제조예 18의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (180mg, 수율 84%)을 얻었다.
Figure pat00271

제조예 148: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00272
제조예 147에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (140mg, 0.47mmol), 소듐 하이드라이드 (17mg, 0.71mmol) 및 2-요오도프로판 (0.09mL, 0.94mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (100mg, 수율 63%)을 얻었다.
Mass(EI): 338 (M++1)
제조예 149: 4-아미노-3-클로로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00273
4-아미노-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르, 요오드 (21g, 82.7mmol) 및 질산은 (14g, 82.7mmol)을 에탄올 10mL에 첨가하고 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에탄올을 사용하여 셀라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 티오황산나트륨 20mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL 를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 에틸아세테이트를 모두 감압하에 증발시켰다. 헥산과 디클로로메탄을 이용하여 고체화시킨 후, 여과하고 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물 (8g, 수율 47%)을 얻었다.
Figure pat00274

제조예 150: 4-아미노-3- 클로로 -5-(4- 메틸 - 펜트 -1-인일)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00275
제조예 149에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (2g, 6.4mmol), 디클로로비스(트리페닐포스파인)팔라듐 (225mg, 0.3mmol), 요오드화구리 (61mg, 0.3mmol), 4-메틸-1-펜틴 (632mg, 6.4mmol) 및 트리에틸아민 (4.47mL, 30mmol)을 테트라하이드로퓨란 5mL에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트를 사용하여 셀라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 1N 염산 용액을 10mL 첨가하고 에틸아세테이트 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (1.8g, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00276

제조예 151: 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00277
제조예 150에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-(4-메틸-펜트-1-인일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.8g, 6.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5mL에 녹인 후 소듐하이드라이드 (443mg, 10mmol)을 넣고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트 10mL와 물 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (1.5g, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00278

제조예 152: 7- 클로로 -2-이소부틸-1H-인돌-5- 카르복실산의 제조
Figure pat00279
Figure pat00280
제조예 151에서 얻은 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.4g, 1.5mmol)를 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0L, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.35g, 수율 92%)을 얻었다.
제조예 153: 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 아미드의 제조
Figure pat00281
제조예 152에서 얻은 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 (0.4g, 1.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30mL에 녹였다. HBTU (0.9g, 2.2mmol), 암모늄 클로라이드 (0.42g, 7.9mmol) 및 트리에틸아민 (1.1mL, 7.9mmol)을 0℃에서 가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.4g, 수율 92%)을 얻었다.
제조예 154: 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00282
제조예 153에서 얻은 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 아미드 (0.4g, 1.5mmol)를 테트라하이드로퓨란 20mL에 녹였다. 로위선스 시약 (0.6g, 1.5mmol)을 가한 후 3시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸아세테이트 50mL를 가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.13g, 수율 30%)을 얻었다.
제조예 155: 2-(7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00283
제조예 154에서 얻은 7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-카르보티오아미드 (0.3g, 1.0mmol)를 에탄올 20mL에 녹였다. 에틸-2-클로로아세토아세테이트 (155ul, 1.1mmol) 및 피리딘 (90ul, 1.1mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.3g, 수율 70%)을 얻었다.
Figure pat00284

제조예 156: 2-(7- 클로로 -2-이소부틸-1- 메틸 -인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-카 르복실 산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00285
제조예 155에서 얻은 2-(7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.08g, 0.19mmol)를 테트라하이드로퓨란 5mL에 녹인 후, 소듐하이드라이드 (0.01, 0.19mmol) 및 메틸요오다이드 (15ul, 0.19mmol)를 넣은 후 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트 10mL와 물 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.07g, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00286

제조예 157: 4-아미노-3-클로로-5-(3-사이클로펜틸-프로프-1-인일)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00287
제조예 149에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-요오드-벤조산 메틸 에스테르 (2g, 6.4mmol), 디클로로비스(트라이페닐포스파인)팔라듐 (225mg, 0.3mmol), 요오드화구리 (61mg, 0.3mmol), 3-사이클로펜틸-1-프로핀 (833mg, 7.7mmol) 및 트리에틸아민 (4.47mL, 30mmol)을 테트라하이드로퓨란 5mL에 첨가하고 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트를 사용하여 셀라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 1-노르말-염산 용액을 10mL 첨가하고 에틸아세테이트 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (1.9g, 수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00288

제조예 158: 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00289
제조예 157에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-(3-사이클로펜틸-프로프-1-인일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.9g, 6.4mmol)를 제조예 151, 제조예 152, 제조예 153, 제조예 154 및 제조예 155와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.05g, 0.1mmol)을 얻었다.
Figure pat00290

제조예 159: 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00291
제조예 158에서 얻은 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.08g, 0.19mmol)를 테트라하이드로퓨란 5mL에 녹인 후, 소듐하이드라이드 (0.01, 0.19mmol)와 메틸요오다이드 (15ul, 0.19mmol)를 넣은 후 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트 10mL와 물 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.07g, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00292

제조예 160: 7- 브로모 -5- 메틸 -1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00293
2-[(2-브로모-4-메틸-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 메틸 에스테르에 트리플루오로아세트산 20mL를 넣고 12시간 동안 상온에서 반응시켰다. 반응 후 용매를 제거하고, 소듐바이카보네이트 용액 30mL를 사용하여 pH를 중성으로 조정하였다. 그 다음 에틸아세테이트 30mL를 넣은 후 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.52g, 수율 55%)을 얻었다.
제조예 161: 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 제조
Figure pat00294
제조예 160에서 얻은 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.7mmol)를 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL 및 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.86g, 수율 90%)을 얻었다.
제조예 162: 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 아미드의 제조
Figure pat00295
제조예 161에서 얻은 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (0.86g, 3.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30mL)에 녹였다. HBTU (1.8g, 4.8mmol), 암모늄 클로라이드 (0.85g, 16mmol) 및 트리에틸아민 (2.23mL, 16mmol)을 0℃에서 가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 소듐바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.43g, 수율 50%)을 얻었다.
Figure pat00296

제조예 163: 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00297
제조예 162에서 얻은 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 아미드 (0.22g, 0.86mmol)를 테트라하이드로퓨란 10mL에 녹였다. 로위선스 시약 (0.35g, 0.86mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.18g, 수율 84%)을 얻었다.
제조예 164: 2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00298
제조예 163에서 얻은 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카르보티오아미드 (0.18g, 0.66mmol)를 에탄올 10mL에 녹였다. 에틸-2-클로로아세토아세테이트 (101ul, 0.66mmol) 및 피리딘 (64ul, 0.66mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 50mL를 가한 후 암모늄클로라이드 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.07g, 수율 27%)을 얻었다.
Figure pat00299

제조예 165: 2-(7-시아노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00300
제조예 164에서 얻은 2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.07g, 0.66mmol)에 징크시아나이드 (0.02mg, 0.18mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.009mg, 0.009mmol) 및 잔트포스 (0.01mg, 0.06mmol)를 넣고 N,N-디메틸포름아미드 10mL와 N-메틸모폴린 2mL에 녹여서 3일 동안 100℃에서 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트 30mL를 사용하여 셀라이트에 여과하였다. 그 후 소듐바이카보네이트 용액 20mL를 넣고 추출한 후, 유기층으로 분리하고 무수 마그네슘설페이트를 사용하여 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.03g, 수율 49%)을 얻었다.
Figure pat00301

제조예 166: 4-아미노-3-브로모-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00302
4-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (17g, 0.1mol)를 클로로포름 (250mL)에 녹였다. N-브로모석시니미드 (N-Bromosuccinimide) (20g, 0.1mol)를 0℃에서 가한 후, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고 에틸 아세테이트 (100mL)를 가한 후 염화나트륨 수용액으로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 여과하였다. 헥산으로 정제 분리하여 표제 화합물 (24.3g, 수율 93%)을 얻었다.
Figure pat00303

제조예 167: 4-아미노-3- 브로모 -5- 요오도 -벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00304
제조예 166에서 얻은 4-아미노-3-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (24g, 0.1mol)를 제조예 149와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (25.8g, 수율 70%)을 얻었다.
Figure pat00305

제조예 168: 4-아미노-3-브로모-5-요오도-벤조산의 제조
Figure pat00306
제조예 167에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (10g, 0.028mol)를 제조예 152와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (9.4g, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00307

제조예 169: 4-아미노-3-브로모-5-요오도-벤자미드의 제조
Figure pat00308
제조예 168에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-요오도-벤조산 (9.23g, 0.027mol)를 제조예 153과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (8.1g, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00309

제조예 170: 4-아미노-3-브로모-5-요오도-티오벤자미드의 제조
Figure pat00310
제조예 169에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-요오도-벤자미드 (8.05g, 0.024mol)를 제조예 154와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (6.67g, 수율 79%)을 얻었다.
Figure pat00311

제조예 171: 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00312
제조예 170에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-요오도-티오벤자미드 (8.05g, 0.019mol)를 제조예 155와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (7.34g, 수율 89%)을 얻었다.
Figure pat00313

제조예 172: 2-(4-아미노-3- 브로모 -5-피라진-2- 일에티닐 - 페닐 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00314
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1mmol), 디클로로비스(트리페닐포스파인)팔라듐 (37mg, 0.05mmol), 요오드화구리 (10mg, 0.05mmol), 2-에티닐피라진 (220mg, 2.0mmol) 및 트리에틸아민 (4.47mL, 5mmol)을 테트라하이드로퓨란 5mL에 첨가하고 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트 30mL를 사용하여 셀라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 소듐바이카보네이트 용액 20mL를 첨가하고 에틸아세테이트 10mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.5g, 수율 52%)을 얻었다.
Figure pat00315

제조예 173: 2-(7-브로모-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00316
제조예 172에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-피라진-2-일에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.1mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 3mL에 녹였다. 상온에서 포타슘 t-부톡사이드 (0.14g, 1.65mmol)을 가한 후에 1시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸 아세테이트 30mL를 가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.24g, 수율 48%)을 얻었다.
제조예 174: 2-(7-시아노-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00317
제조예 173에서 얻은 2-(7-브로모-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2g, 0.45mmol)를 제조예 165와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.04g, 수율 23%)을 얻었다.
제조예 175: 2-(4-아미노-3-브로모-5-(6-메틸-피리딘-2-일에티닐)-페닐-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00318
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1mmol)와 2-에티닐-6-메틸-피리딘을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.5g, 수율 50%)을 얻었다.
제조예 176: 2-[7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00319
제조예 175에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-(6-메틸-피리딘-2-일에티닐)-페닐-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.48g, 1.05mmol)를 제조예 173과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.2g, 수율 45%)을 얻었다.
Figure pat00320

제조예 177: 2-[7-시아노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00321
제조예 176에서 얻은 2-[7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16g, 0.35mmol)를 제조예 165와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.04g, 수율 25%)을 얻었다.
Figure pat00322

제조예 178: 4-아미노-3-요오도-5-니트로-벤조산의 제조
Figure pat00323
4-아미노-3-요오도-5-니트로 벤조산 에틸 에스테르 (15g, 0.044mol)를 제조예 152와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (13g, 수율 85%)을 얻었다.
제조예 179: 4-아미노-3- 요오도 -5-니트로- 벤자미드의 제조
Figure pat00324
제조예 178에서 얻은 4-아미노-3-요오도-5-니트로-벤조산 (13g, 0.042mol)을 제조예 153과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (10g, 수율 76%)을 얻었다.
제조예 180: 4-아미노-3-요오도-5-니트로-벤젠-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00325
제조예 179에서 얻은 4-아미노-3-요오도-5-니트로-벤자미드 (3.4g, 11mmol)를 제조예 154와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2g, 수율 77%)을 얻었다.
제조예 181: 2-(4-아미노-3-요오도-5-니트로-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00326
제조예 180에서 얻은 4-아미노-3-요오도-5-니트로-벤젠-카르보티오아미드 (0.8g, 2.4mmol)를 제조예 155와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.8g, 수율 74%)을 얻었다.
Figure pat00327

제조예 182: 2-(4-아미노-3-니트로-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00328
제조예 181에서 얻은 2-(4-아미노-3-요오도-5-니트로-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.8g, 1.8mmol)와 트리메틸실라닐아세틸렌 (306uL, 1.9mmol)을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.5g, 수율 40%)을 얻었다.
Figure pat00329

제조예 183: 2-(4-아미노-3-에티닐-5-니트로-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00330
제조예 182에서 얻은 2-(4-아미노-3-니트로-5-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.18g, 0.4mmol)를 메탄올 10mL에 녹인 후 포타슘카보네이트 (5mg, 0.2mmol)를 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응후 물 20mL와 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.13g, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00331

제조예 184: 4-메틸-2-(7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00332
제조예 183에서 얻은 2-(4-아미노-3-에티닐-5-니트로-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2g, 0.49mmol)를 제조예 173과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.010g, 수율 5%)을 얻었다.
Figure pat00333

제조예 185: 2-[4-아미노-3-브로모-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00334
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3g, 0.64mmol)와 3-메톡시-프로핀 (0.07mL, 0.83mmol)을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.25g, 수율 94%)을 얻었다.
Figure pat00335

제조예 186: 2-(7-브로모-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00336
제조예 185에서 얻은 2-[4-아미노-3-브로모-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25g, 0.61mmol)를 제조예 173과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.11g, 수율 42%)을 얻었다.
Figure pat00337

제조예 187: 2-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00338
제조예 186에서 얻은 2-(7-브로모-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1g, 0.24mmol)를 제조예 165와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.01g, 수율 8.7%)을 얻었다.
Figure pat00339

제조예 188: 2-(4-아미노-3-브로모-5-피리딘-2-일에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00340
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.19g, 0.41mmol)와 2-에티닐-피리딘 (0.05mL, 0.49mmol)을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.15g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00341

제조예 189: 2-(4-아미노-3-브로모-5-페닐에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00342
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.07mmol)와 에티닐-벤젠 (0.15mL, 1.39mmol)을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.4g, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00343

제조예 190: 2-[4-아미노-3-브로모-5-(3-페닐-프로프-1-이닐)-페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00344
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.07mmol)와 프로프-2-이닐-벤젠 (0.16mL, 1.28mmol)을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.4g, 수율 81%)을 얻었다.
Figure pat00345

제조예 191: 2-[4-아미노-3-브로모-5-(5-클로로-펜트-1-이닐)-페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00346
제조예 171에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-요오도-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5g, 1.07mmol)와 5-클로로-1-펜틴 (0.16mL, 1.28mmol)을 제조예 172와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.44g, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00347

제조예 192: 2-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2a]인돌-7-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00348
제조예 191에서 얻은 2-[4-아미노-3-브로모-5-(5-클로로-펜트-1-이닐)-페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.38g, 0.86mmol)를 제조예 186과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.097g, 수율 28%)을 얻었다.
Figure pat00349

제조예 193: 4-아미노-3- 브로모 -5-(4- 메틸 - 펜트 -1- 이닐 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00350
제조예 167에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1.0g, 2.81mmol)와 4-메틸-1-펜틴 (0.28g, 3.37mmol)을 제조예 150과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.66g, 수율 76%)을 얻었다.
Figure pat00351

제조예 194: 2-(7-브로모-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00352
제조예 193에서 얻은 4-아미노-3-브로모-5-(4-메틸-펜트-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르 (0.66g, 2.13mmol)를 순차적으로 제조예 151, 제조예 152, 제조예 153, 제조예 154, 제조예 155와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.34g)을 얻었다.
Figure pat00353

제조예 195: 2-(2-아미노-3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐에티닐)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure pat00354
제조예 149에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1.5g, 4.82mmol)와 2-에티닐-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.13g, 5.78mmol)를 제조예 150과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (1.52g, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00355

제조예 196: 2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-7-클로로-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00356
제조예 195에서 얻은 2-(2-아미노-3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐에티닐)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.42g, 3.75mmol)를 순차적으로 제조예 151, 제조예 152, 제조예 153, 제조예 154, 제조예 155 와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (1.52g, 수율 3%)을 얻었다.
Figure pat00357

제조예 197: 2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 염산염의 제조
Figure pat00358
제조예 196에서 얻은 2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-7-클로로-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.38g, 0.78mmol)를 1,4-디옥산에 녹였다. 상온에서 4-노르말-하이드로클로라이드 1,4-디옥산 용액 (0.8mL, 3.10mmol)을 가한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시킨 후 에테르로 고체화하고 여과하고 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물 (0.3g)을 얻었다.
Figure pat00359

제조예 198: 2-[7-클로로-2-(1-이소프로필-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00360
제조예 197에서 얻은 2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 염산염 (0.05g, 0.13mmol)을 1,2-디클로로에탄에 녹였다. 상온에서 아세톤 (0.015g, 0.26mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.082g, 0.38mmol)을 가한 후 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시킨 후 에틸 아세테이트 30mL를 가하고 소듐 바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.042g, 수율 75%)을 얻었다.
Figure pat00361

제조예 199: 2-[7-클로로-2-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00362
제조예 197에서 얻은 2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 염산염 (0.05g, 0.13mmol)을 디클로로메탄에 녹였다. 상온에서 트리에틸아민 (0.02mL, 0.14mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (0.01mL, 0.14mmol)을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시킨 후 에틸 아세테이트 30mL를 가하고, 소듐 바이카보네이트로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.055g, 수율 91%)을 얻었다.
Figure pat00363

제조예 200: 4-아미노-3-클로로-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00364
제조예 149에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1.0g, 3.21mmol)와 3-메톡시-프로핀 (0.33mL, 3.85mmol)을 제조예 150과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.75g, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00365

제조예 201: 4-아미노-3-브로모-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00366
제조예 149에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1.0g, 3.21mmol)와 4-메틸-1-펜틴 (0.33mL, 3.85mmol)을 제조예 150과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.75g, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00367

제조예 202: 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 아미드의 제조
Figure pat00368
7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 (1g, 3.54mmol)을 디클로로메탄 50mL에 녹였다. 상온에서 티오닐클로라이드 (1.26g, 10.63mmol)와 무수 N,N-디메틸포름아미드 1mL를 가한 후 3시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고, 생긴 고체화합물을 정제없이 테트라하이드로퓨란 30mL에 녹이고, 준비된 암모니아 수용액 15mL에 0℃를 유지하는 상태에서 천천히 가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물과 에테르로 씻어준 후, 질소가스를 이용하여 건조시켜 표제 화합물 (0.8g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00369

제조예 203: 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00370
제조예 202에서 얻은 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 아미드 (0.8g, 2.84mmol)를 제조예 154와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.5g, 수율 59%)을 얻었다.
Figure pat00371

제조예 204: 4-메틸-2-(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00372
제조예 203에서 얻은 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르보티오아미드 (0.2g, 0.67mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 10mL에 녹인 후 제조예 155와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.19g, 수율 70%)을 얻었다.
Figure pat00373

제조예 205: 4-메틸-2-(7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00374
제조예 204에서 얻은 4-메틸-2-(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.087g, 0.21mmol)를 테트라하이드로퓨란 3mL, 메탄올 3mL, 물 3mL에 녹였다. 상온에서 철 (0.12g, 2.1mmol), 암모늄클로라이드 (0.14g, 2.1mmol)을 가한 후, 3시간 동안 환류하였다. 테트라하이드로퓨란을 사용하여 셀라이트에 용액을 여과하였다. 여과 후 용매를 증류시키고 에틸아세테이트 30mL을 첨가한 후 물로 씻었다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.04g, 수율 50%)을 얻었다.
Figure pat00375

제조예 206: 4-아미노-3-(4-메틸-1-펜티닐)-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00376
4-아미노-3-요오도-5-니트로 벤조산 에틸 에스테르 (3g, 8.93mmol)를 제조예 150과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2g, 수율 77%)을 얻었다.
제조예 207: 2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-카르보티오아미드의 제조
Figure pat00377
제조예 206에서 얻은 4-아미노-3-(4-메틸-1-펜티닐)-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르 (0.7g, 2.41mmol)를 순차적으로 제조예 151, 제조예 152, 제조예 153, 제조예 154와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.18g)을 얻었다.
제조예 208: 2-(2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00378
제조예 207에서 얻은 2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-카르보티오아미드 (0.18g, 0.65mmol)와 2-클로로-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (0.2g, 1.3mmol)를 제조예 155와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.1g, 수율 41%)을 얻었다.
Figure pat00379

실시예 1: 2-(1-이소부틸-인돌-5-일)-4- 메틸 -1,3-티아졸-5- 카르복실산의 제조
Figure pat00380
제조예 5에서 얻은 2-(1-이소부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.33g, 0.10mmol)를 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.23g, 수율 76%)을 얻었다.
Figure pat00381

실시예 2: 2-(3-클로로-1-이소부틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00382
제조예 6에서 얻은 2-(3-클로로-1-이소부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (180mg, 0.48mmol)을 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (130mg, 수율 78%)을 얻었다.
Figure pat00383

실시예 3: 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00384
제조예 12에서 얻은 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (75mg, 0.2mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (66mg, 수율 95%)을 얻었다.
Figure pat00385

실시예 4: 2-(3-클로로-1-사이클로헥실-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00386
제조예 13에서 얻은 2-(3-클로로-1-사이클로헥실-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (30mg, 0.074mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (27mg, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00387

실시예 5: 2-{3-클로로-1-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00388
제조예 14에서 얻은 2-{3-클로로-1-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (80mg, 0.18mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (71mg, 수율 95%)을 얻었다.
Figure pat00389

실시예 6: 2-[3-클로로-1-(3-메톡시벤질)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00390
제조예 15에서 얻은 2-[3-클로로-1-(3-메톡시벤질)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (80mg, 0.18mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (72mg, 수율 96%)을 얻었다.
Figure pat00391

실시예 7: 2-(3-클로로-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00392
제조예 16에서 얻은 2-(3-클로로-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (76mg, 0.195mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (67mg, 수율 95%)을 얻었다.
Figure pat00393

실시예 8: 2-[3-클로로-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00394
제조예 17에서 얻은 2-[3-클로로-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (85mg, 0.22mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (73mg, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00395

실시예 9: 2-(3-클로로-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00396
제조예 11에서 얻은 2-(3-클로로-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (120mg, 0.3mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (20mg, 수율 18%)을 얻었다.
Figure pat00397

실시예 10: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00398
제조예 21에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.16mmol)를 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모니움클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (40 mg, 수율 53%)을 얻었다.
Figure pat00399

실시예 11: 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00400
제조예 24에서 얻은 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (110mg, 0.28mmol)를 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (60mg, 수율 63%)을 얻었다.
Figure pat00401

실시예 12: 2-[3-시아노-1-(2-모폴린-4-일에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00402
제조예 25에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-모폴린-4-일에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (12mg, 0.03mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (10mg, 수율 89%)을 얻었다.
Figure pat00403

실시예 13: 2-[3-시아노-1-(2,2-디메틸프로필)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00404
제조예 26에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2,2-디메틸프로필)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (7mg, 0.02mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (2mg, 수율 31%)을 얻었다.
Figure pat00405

실시예 14: 2-{3-시아노-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00406
제조예 27에서 얻은 2-{3-시아노-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (46mg, 0.11mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (40mg, 수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00407

실시예 15: 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00408
제조예 28에서 얻은 2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.15mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (30mg, 수율 53%)을 얻었다.
Figure pat00409

실시예 16: 2-[3-시아노-1-(3-메틸부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00410
제조예 29에서 얻은 2-[3-시아노-1-(3-메틸부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.05mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (60mg, 수율 72%)을 얻었다.
Figure pat00411

실시예 17: 2-{3-시아노-1-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00412
제조예 30에서 얻은 2-{3-시아노-1-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (89mg, 0.21mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (80mg, 수율 96%)을 얻었다.
Figure pat00413

실시예 18: 2-(3-시아노-1-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00414
제조예 31에서 얻은 2-(3-시아노-1-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (83mg, 0.19mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (52mg, 수율 67%)을 얻었다.
Figure pat00415

실시예 19: 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00416
제조예 32에서 얻은 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (96mg, 0.24mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 79%)을 얻었다.
Figure pat00417

실시예 20: 2-[3-시아노-1-(이소부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00418
제조예 33에서 얻은 2-[3-시아노-1-(이소부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (70mg, 0.19mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (63mg, 수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00419

실시예 21: 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00420
제조예 34에서 얻은 2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (41mg, 0.108mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (37mg, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00421

실시예 22: 2-{3-시아노-1-[2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00422
제조예 35에서 얻은 2-{3-시아노-1-[2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (20mg, 0.048mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (18.5mg, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00423

실시예 23: 2-[3-시아노-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00424
제조예 36에서 얻은 2-[3-시아노-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (22mg, 0.054mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (20mg, 수율 98%)을 얻었다.
Figure pat00425

실시예 24: 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00426
제조예 37에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (73mg, 0.198mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (65mg, 수율 97%)을 얻었다.
Figure pat00427

실시예 25: 2-{1-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-시아노-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00428
제조예 38에서 얻은 2-{1-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-시아노-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (25mg, 0.063mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (20mg, 수율 86%)을 얻었다.
Figure pat00429

실시예 26: 2-[3-시아노-1-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00430
제조예 39에서 얻은 2-(3-시아노-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (88mg, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00431

실시예 27: 2-[3-시아노-1-프로필-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00432
제조예 40에서 얻은 2-(3-시아노-1-프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.28mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (72mg, 수율 87%)을 얻었다.
Figure pat00433

실시예 28: 2-[3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00434
제조예 41에서 얻은 2-(3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (130mg, 0.37mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (80mg, 수율 67%)을 얻었다.
Figure pat00435

실시예 29: 2-[3-시아노-1-(옥사졸-4-일메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00436
제조예 43에서 얻은 2-[3-시아노-1-(옥사졸-4-일메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (20mg, 0.05mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (3mg, 수율 16%)을 얻었다.
Figure pat00437

실시예 30: 2-[3-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00438
제조예 44에서 얻은 2-[3-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (8mg, 0.02mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (4mg, 수율 54%)을 얻었다.
Figure pat00439

실시예 31: 2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00440
제조예 45에서 얻은 2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (110mg, 0.3mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (56mg, 수율 56%)을 얻었다.
Figure pat00441

실시예 32: 2-[3-시아노-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00442
제조예 46에서 얻은 2-[3-시아노-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (124mg, 0.28mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (84mg, 수율 72%)을 얻었다.
Figure pat00443

실시예 33: 2-(1-알릴-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00444
제조예 47에서 얻은 2-(1-알릴-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (102mg, 0.29mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (75mg, 수율 73%)을 얻었다.
Figure pat00445

실시예 34: 2-(3-시아노-1-프로프-2-인일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00446
제조예 48에서 얻은 2-(3-시아노-1-프로프-2-인일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.29mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (68mg, 수율 68%)을 얻었다.
Figure pat00447

실시예 35: 2-[3-시아노-1-(2-피리딜메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00448
제조예 49에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-피리딜메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (113mg, 0.28mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (92mg, 수율 87%)을 얻었다.
Figure pat00449

실시예 36: 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00450
제조예 50에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (93mg, 0.24mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (20mg, 수율 23%)을 얻었다.
Figure pat00451

실시예 37: 2-[3-시아노-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00452
제조예 51에서 얻은 2-[3-시아노-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (94mg, 0.22mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (68mg, 수율 78%)을 얻었다.
Figure pat00453

실시예 38: 2-(1-벤질-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00454
제조예 42에서 얻은 2-(1-벤질-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25g, 0.62mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 54mg (0.14mmol, 수율 23%)을 얻었다.
Figure pat00455

실시예 39: 2-(3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00456
제조예 54에서 얻은 2-(3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (28mg, 0.077mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 16mg (0.047mmol, 수율 61%)을 얻었다.
Figure pat00457

실시예 40: 2-[3-시아노-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00458
제조예 52에서 얻은 2-[3-시아노-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (67.3mg, 0.16mmol)을 테트라하이드로퓨란 10mL, 메탄올 20mL, 6N 소듐 하이드록사이드 5mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 유기용매를 감압 제거하고 남은 수용액층을 에틸 아세테이트로 씻어주었다. 6N 염산을 첨가하여 수용액을 pH=1로 산성화시킨 후 침전된 고체 화합물을 여과하고, 증류수로 씻고 건조하여 표제 화합물 24.5mg (0.06mmol, 수율 39%)을 얻었다.
Figure pat00459

실시예 41: 2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00460
제조예 53에서 얻은 2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (43.1mg, 0.127mmol), 테트라하이드로퓨란 10mL, 메탄올 20mL, 6N 소듐 하이드록사이드 5mL를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 21.2mg (0.068mmol, 수율 54%)을 얻었다.
Figure pat00461

실시예 42: 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
(1) 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00462
제조예 55에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (79.8mg, 0.21mmol), 소듐 하이드라이드 (55%, 13.6mg, 0.52mmol) 및 요오도메탄 (0.04mL, 0.50mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (72mg, 수율 86%)을 얻었다.
Mass(EI): 398(M++1)
(2) 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00463
상기 단계 (1)에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 테트라하이드로퓨란 2mL, 메탄올 2mL, 6N 소듐 하이드록사이드 1mL를 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 유기용매를 감압 제거하고 남은 수용액층을 에틸 아세테이트로 씻어주었다. 6N 염산으로 수용액층을 pH=1으로 산성화시킨 후 침전된 고체를 여과하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25.1mg (0.068mmol, 수율 33%)을 얻었다.
Figure pat00464

실시예 43: 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00465
소듐 하이드라이드 (56mg, 1.26mmol)에 무수 테트라하이드로퓨란 10mL를 첨가했다. 제조예 18에서 얻은 2-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2g, 0.64mmol)을 가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 무수 과염소산리튬 (0.34g, 3.21mmol)과 2,2-디메틸옥시란 (51mg, 0.71mmol)을 가하고 15시간 동안 환류 교반하였다. 온도를 상온으로 낮춘 후 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 1N 염산으로 씻어주었다. 유기용매를 감압 증류하고 남은 화합물을 메탄올로 씻고 건조하여 표제 화합물 134mg (0.38mmol, 수율 59%)을 얻었다.
Figure pat00466

실시예 44: 2-[3-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00467
제조예 56에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (85mg, 0.24mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (65mg, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00468

실시예 45: 2-(1-부틸-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00469
제조예 57에서 얻은 2-(1-부틸-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.25mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00470

실시예 46: 2-{3-시아노-1-[(4-플루오로페닐)-메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00471
제조예 58에서 얻은 2-{3-시아노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (78mg, 0.19mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (64mg, 수율 89%)을 얻었다.
Figure pat00472

실시예 47: 2-[3-시아노-1-(2-에톡시에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00473
제조예 59에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-에톡시에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (82mg, 0.21mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (68mg, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00474

실시예 48: 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00475
제조예 60에서 얻은 2-{3-시아노-1-[1-메틸-2-(메틸-아크릴로일옥시)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (90mg, 0.20mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (62mg, 수율 88%)을 얻었다.
Figure pat00476

실시예 49: 2-[3-시아노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
(1) 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
Figure pat00477
실시예 48에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (200mg, 0.59mmol)을 제조예 64의 단계 (1)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (187mg, 수율 83%)을 얻었다.
Mass(EI): 382(M++1)
(2) 2-[3-시아노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르의 제조
Figure pat00478
단계 (1)에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (187mg, 0.49mmol)을 디클로로메탄 5mL에 녹인 후 0℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (95mg, 0.59mmol)을 넣고 10분 동안 교반한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하고 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (128mg, 수율 68%)을 얻었다.
Mass(EI): 384(M++1)
(3) 2-[3-시아노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00479
단계 (2)에서 얻은 2-[3-시아노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (128mg, 0.33mmol)을 에탄올 5mL에 녹인 후 팔라듐/카본 12mg, 암모늄 포르메이트 (42mg, 0.66mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 후 고체를 여과하고 여액을 감압 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90mg, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00480

실시예 50: 2-[1-(2-벤질옥시에틸)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00481
제조예 61에서 얻은 2-[1-(2-벤질옥시에틸)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (80mg, 0.18mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (62mg, 수율 82%)을 얻었다.
Figure pat00482

실시예 51: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00483
제조예 63에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (85mg, 0.20mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (66mg, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00484

실시예 52: 2-{3-시아노-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00485
제조예 64에서 얻은 2-{3-시아노-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (91mg, 0.23mmol)을 실시예 49의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00486

실시예 53: 2-(3-시아노-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00487
제조예 65에서 얻은 2-(3-시아노-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (85mg, 0.22mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (73mg, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00488

실시예 54: 2-[1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00489
제조예 66에서 얻은 2-[1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (87mg, 0.20mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (71.5mg, 수율 88%)을 얻었다.
Figure pat00490

실시예 55: 2-[3-시아노-1-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00491
제조예 67에서 얻은 2-[3-시아노-1-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (86mg, 0.20mmol)를 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 87%)을 얻었다.
Mass(EI): 411(M++1)
실시예 56: 2-[3-시아노-1-(1-시아노-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00492
제조예 68에서 얻은 2-[3-시아노-1-(1-시아노-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 알릴 에스테르 (78mg, 0.20mmol)을 실시예 49의 단계 (3)과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (57mg, 수율 82%)을 얻었다.
Figure pat00493

실시예 57: 2-(3-시아노-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00494
제조예 80에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (77mg, 0.20mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (61mg, 수율 86%)을 얻었다.
Mass(EI): 354(M++1)
실시예 58: 2-(1-sec-부틸-3-시아노-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00495
제조예 78에서 얻은 2-(1-sec-부틸-3-시아노-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (24mg, 0.06mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 18mg (0.05mmol, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00496

실시예 59: 2-(3-시아노-1-에틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00497
제조예 79에서 얻은 2-(3-시아노-1-에틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (110mg, 0.31mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 69%)을 얻었다.
Figure pat00498

실시예 60: 2-(3-시아노-1-이소프로필-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00499
제조예 77에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (92mg, 0.25mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (56mg, 수율 66%)을 얻었다.
Figure pat00500

실시예 61: 2-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00501
제조예 76에서 얻은 2-(3-시아노-2-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (95.5mg, 0.29mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3.0mL에 녹였다. 소듐 하이드라이드 (55%, 19.2mg, 0.44mmol)를 0℃에서 가한 후, 상온에서 10분간 교반하였다. 브로모메틸사이클로프로판 (0.04mL, 0.41mmol)을 가한 후 상온에서 15시간 교반하였다. 6N 소듐 하이드록사이드 2mL를 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 증류시키고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 25.1mg (0.071mmol, 수율 28%)을 얻었다.
Figure pat00502

실시예 62: 2-(3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00503
제조예 84에서 얻은 2-(3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (70mg, 0.21mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (43mg, 수율 66%)을 얻었다.
Figure pat00504

실시예 63: 2-(3-시아노-1-메틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00505
제조예 85에서 얻은 2-(3-시아노-1-메틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (40mg, 0.13mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (21mg, 수율 68%)을 얻었다.
Figure pat00506

실시예 64: 2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00507
제조예 86에서 얻은 2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (45mg, 0.14mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (32mg, 수율 77%)을 얻었다.
Figure pat00508

실시예 65: 2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00509
제조예 87에서 얻은 2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (60mg, 0.17mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (28mg, 수율 51%)을 얻었다.
Figure pat00510

실시예 66: 2-(3-시아노-1-이소부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00511
제조예 88에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (68mg, 0.19mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (35mg, 수율 57%)을 얻었다.
Figure pat00512

실시예 67: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00513
제조예 89에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (83mg, 0.24mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (69mg, 수율 91%)을 얻었다.
Figure pat00514

실시예 68: 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00515
제조예 90에서 얻은 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (84mg, 0.24mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (63mg, 수율 82%)을 얻었다.
Figure pat00516

실시예 69: 2-(3-시아노-1-테트라하이드로퓨란-3-일-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00517
제조예 91에서 얻은 2-(3-시아노-1-테트라하이드로퓨란-3-일-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (85mg, 0.23mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (65mg, 수율 83%)을 얻었다.
Figure pat00518

실시예 70: 2-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00519
제조예 92에서 얻은 2-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 사이클로펜틸 에스테르 (75mg, 0.18mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 56mg (0.16mmol, 수율 89%)을 얻었다.
Figure pat00520

실시예 71: 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00521
제조예 94에서 얻은 2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (87mg, 0.25mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (73mg, 수율 91%)을 얻었다.
Figure pat00522

실시예 72: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산의 제조
Figure pat00523
제조예 96에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (78mg, 0.23mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (62mg, 수율 86%)을 얻었다.
Figure pat00524

실시예 73: 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00525
제조예 98에서 얻은 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (104mg, 0.28mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (30mg, 수율 31%)을 얻었다.
Figure pat00526

실시예 74: 2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00527
제조예 99에서 얻은 2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (134mg, 0.34mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (72mg, 수율 58%)을 얻었다.
Figure pat00528

실시예 75: 2-(1-사이클로프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00529
제조예 100에서 얻은 2-(1-사이클로프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (68mg, 0.18mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (25mg, 수율 36%)을 얻었다.
Figure pat00530

실시예 76: 2-[1-(2-메톡시에틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00531
제조예 101에서 얻은 2-[1-(2-메톡시에틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (69mg, 0.17mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (35mg, 수율 54%)을 얻었다.
Figure pat00532

실시예 77: 2-(3-니트로-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00533
제조예 97에서 얻은 2-(3-니트로-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)과 테트라하이드로피란-4-일 메탄설포네이트 (200mg, 1.1mmol)을 제조예 5와 동일하게 반응시킨 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 2mg (0.005mmol, 수율 1%)을 얻었다.
Figure pat00534

실시예 78: 2-(1-sec-부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00535
제조예 102에서 얻은 2-(1-sec-부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (50mg, 0.13mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 19mg (0.053mmol, 수율 40%)을 얻었다.
Figure pat00536

실시예 79: 2-(1-이소부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00537
제조예 103에서 얻은 2-(1-이소부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (40mg, 0.10mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 15mg (0.042mmol, 수율 0.42%)을 얻었다.

실시예 80: 2-(1-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00539
제조예 104에서 얻은 2-(1-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (20mg, 0.058mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 2.2mg (0.007mmol, 수율 12%)을 얻었다.
Figure pat00540

실시예 81: 2-(1-에틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00541
제조예 105에서 얻은 2-(1-에틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (24mg, 0.067mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 1mg (0.003mmol, 수율 45%)을 얻었다.
Figure pat00542

실시예 82: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00543
제조예 142에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (250mg, 0.67mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (110mg, 수율 47%)을 얻었다.
Figure pat00544

실시예 83: 2-(1-이소프로필-7-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00545
제조예 129에서 얻은 2-(1-이소프로필-7-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (123mg, 0.31mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (75mg, 수율 65%)을 얻었다.
Figure pat00546

실시예 84: 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00547
제조예 107에서 얻은 2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (75mg, 0.23mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (60mg, 수율 87%)을 얻었다.
Figure pat00548

실시예 85: 2-(3-시아노-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00549
제조예 117에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 (130mg, 0.35mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 100mg (0.30mmol, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00550

실시예 86: 2-(3-시아노-4-플루오로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00551
제조예 136에서 얻은 2-(3-시아노-4-플루오로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (70mg, 0.21mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 61mg (0.17mmol, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00552

실시예 87: 2-(3-시아노-1-이소프로필-7-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00553
제조예 126에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-7-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (130mg, 0.35mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 115mg (0.34mmol, 수율 95%)을 얻었다.
Figure pat00554

실시예 88: 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00555
제조예 127에서 얻은 2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (130mg, 0,34mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 120mg (0.34mmol, 수율 99%)을 얻었다.
Figure pat00556

실시예 89: 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00557
제조예 148에서 얻은 2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (100mg, 0.30mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (70mg, 수율 75%)을 얻었다.
Figure pat00558

실시예 90: 2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-7-클로로-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00559
제조예 196에서 얻은 2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-7-클로로-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.07g, 0.18mmol)을 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.06g, 수율 71%)을 얻었다.
Figure pat00560

실시예 91: 2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염의 제조
Figure pat00561
제조예 197에서 얻은 2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 염산염 (0.055g, 0.12mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.038g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00562

실시예 92: 2-[7-클로로-2-(1-이소프로필-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00563
제조예 198에서 얻은 2-[7-클로로-2-(1-이소프로필-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.043g, 0.01mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.034g, 수율 85%)을 얻었다.
Figure pat00564

실시예 93: 2-[7-클로로-2-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00565
제조예 199에서 얻은 2-[7-클로로-2-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.055g, 0.12mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.047g, 수율 92%)을 얻었다.
Figure pat00566

실시예 94: 2-(7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00567
제조예 155에서 얻은 2-(7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05g, 0.13mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.05g, 수율 95%)을 얻었다.
Mass(EI): 349(M++1)
실시예 95: 2-(7-클로로-2-이소부틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00568
제조예 156에서 얻은 2-(7-클로로-2-이소부틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.07g, 0.13mmol)을 테트라하이드로퓨란 5.0mL, 메탄올 5.0mL, 1N 소듐하이드록사이드 1mL 용액에 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 포화 암모늄클로라이드 5mL를 첨가하고 에틸아세테이트 20mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 무수 마그네슘설페이트에 건조한 후 여과하였다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.07g, 수율 95%)을 얻었다.
Mass(EI): 363(M++1)
실시예 96: 2-(7-클로로-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00569
제조예 200에서 얻은 4-아미노-3-클로로-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르 (0.75g, 2.96mmol)을 순차적으로 제조예 151, 제조예 152, 제조예 153, 제조예 154, 제조예 155 및 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.12g)을 얻었다.
Figure pat00570

실시예 97: 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00571
제조예 158에서 얻은 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05g, 0.13mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.04g, 수율 85%)을 얻었다.
Mass(EI): 375(M++1)
실시예 98: 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00572
제조예 159에서 얻은 2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.07g, 0.13mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.07g, 수율 95%)을 얻었다.
Mass(EI): 389(M++1)
실시예 99: 2-(7-브로모-2-피리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00573
제조예 188에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-피리딘-2-일에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-카르복실산 에틸 에스테르 (0.12g, 0.26mmol)을 순차적으로 제조예 173 및 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.04g)을 얻었다.
Figure pat00574

실시예 100: 2-[7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00575
제조예 176에서 얻은 2-[7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04g, 0.08mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.02g, 수율 50%)을 얻었다.
Mass(EI): 429(M++1)
실시예 101: 2-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2a]인돌-7-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00576
제조예 192에서 얻은 2-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2a]인돌-7-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04g, 0.099mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.03g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00577

실시예 102: 2-(7-브로모-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00578
제조예 173에서 얻은 2-(7-브로모-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1g, 0.2mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.07g, 수율 75%)을 얻었다.
Mass(EI): 362(M++1)
실시예 103: 2-(7-브로모-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00579
제조예 194에서 얻은 2-(7-브로모-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.03g, 0.07mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.022g, 수율 79%)을 얻었다.
Figure pat00580

실시예 104: 2-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00581
제조예 187에서 얻은 2-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.01g, 0.028mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.006g, 수율 61%)을 얻었다.
Figure pat00582

실시예 105: 2-(7-시아노-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00583
제조예 194에서 얻은 2-(7-브로모-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.24g, 0.57mmol)을 순차적으로 제조예 165 및 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.15g, 수율 76%)을 얻었다.
Figure pat00584

실시예 106: 2-(7-시아노-2-피리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00585
제조예 188에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-피리딘-2-일에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.39g, 0.88mmol)을 순차적으로 제조예 173, 제조예 165 및 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.02g)을 얻었다.
Figure pat00586

실시예 107: 2-[7-시아노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00587
제조예 177에서 얻은 2-[7-시아노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.03g, 0.09mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.02g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00588

실시예 108: 2-(7-시아노-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00589
제조예 174에서 얻은 2-(7-시아노-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.03g, 0.09mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.02g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00590

실시예 109: 2-(7-시아노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00591
제조예 189에서 얻은 2-(4-아미노-3-브로모-5-페닐에티닐-페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4g, 0.91mmol)을 순차적으로 제조예 173, 제조예 165 및 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.07g)을 얻었다.
Figure pat00592

실시예 110: 2-(2-벤질-7-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00593
제조예 190에서 얻은 2-[4-아미노-3-브로모-5-(3-페닐-프로프-1-이닐)-페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.42g, 0.92mmol)을 순차적으로 제조예 173, 제조예 165 및 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.03g)을 얻었다.
Figure pat00594

실시예 111: 4-메틸-2-(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00595
제조예 204에서 얻은 4-메틸-2-(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1g, 0.25mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.065g, 수율 70%)을 얻었다.
Figure pat00596

실시예 112: 2-(2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00597
제조예 208에서 얻은 2-(2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1g, 0.27mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.08g, 수율 86%)을 얻었다.
Figure pat00598

실시예 113: 4-메틸-2-(7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00599
제조예 184에서 얻은 4-메틸-2-(7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.01g, 0.03mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.007g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00600

실시예 114: 2-(7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산의 제조
Figure pat00601
제조예 205에서 얻은 4-메틸-2-(7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04g, 0.11mmol)을 실시예 90과 동일하게 반응시켜 표제 화합물 (0.029g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure pat00602

실험예 1: 잔틴 옥시다제 저해 활성
50mM 인산 완충액을 이용하여 버터 밀크 유래 잔틴 옥시다제 (시그마사 제조)를 0.05U/mL로 조정한 다음, 96웰(well) 플레이트에 20 ㎕/웰을 첨가하고 50mM 인산 완충액을 140㎕/웰 첨가하였다. 그리고 다양한 농도로 이루어진 시험 화합물 (10% DMSO 인산 완충액)을 20㎕/웰 첨가한 후 실온에서 3분간 전배양하였다. 200uM의 잔틴 용액을 20㎕/웰 첨가한 즉시 마이크로플레이트 리더 스펙트라맥스 흡광도 기기를 이용하여 293nm 파장에서 요산 형성 초기속도를 구하였다. 초기속도로는 5분간 각각의 시험 화합물 농도에서 일어나는 일직선상의 Vmax를 구하였다. Ki 수치는 Dixon plot 방정식을 이용해서 계산하였다 (잔틴 옥시다제 기질인 잔틴과의 친화도 Km=9.2uM).
또한 저해제가 없을 경우 초기 속도 대비 시험물질 농도별 초기속도를 % 저해율로 환산하여 50% 저해하는 저해제 농도를 IC50 값으로 구하였다. 본 발명에 따라 페북소스타트(febuxostat)와 유사한 정도의 IC50를 나타내는 화합물들을 발굴해 내었다. 시험 화합물들의 잔틴 옥시다제 저해 활성 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00603
Figure pat00604
Figure pat00605

실험예 2: 생체내 잔틴 옥시다제 분석 ( In vivo Xanthine oxidase assay ) - 혈장 및 간 중 요산 저하작용 ( 랫트 옥손산 유발 고요산 모델)
본 발명에 따른 화합물의 혈장 중 요산 저하능을 평가하기 위해, 옥손산 유발 고요산 모델을 이용하여 실험을 수행하였다.
200g의 웅성 흰쥐 (SD rat)에 0.8% 카르복시메틸셀룰로오스액에 현탁시킨 옥손산칼륨 300mg/kg (대조군, 화합물 투여군)을 복강 투여하였다. 옥손산 투여 한 시간 후 폴리에틸렌글리콜400:에탄올=2:1 용액에 녹인 시험 화합물 (화합물 투여군)을 경구 투여한 다음, 1시간 경과 후 채혈하였다. 얻어진 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 혈장 중 요산의 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 정량하였다. 혈장 중 요산 농도 측정 결과 및 혈장 중 요산 억제율을 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
본 실험을 통해 본 발명에 따른 화합물의 혈장 중 우수한 요산 저하 작용이 확인되었다. 예를 들면, 경구투여 1시간 후 실시예 10 화합물(10 mg/kg)의 요산 저해율 (100% 억제를 정상군의 혈장 중 요산값으로 하고, 0% 억제를 대조군의 혈장 중 요산값으로 함)은 60%로서 이미 보고된 잔틴 옥시다제 억제물질인 페북소스타트(febuxostat) 10mg/kg 처치군과 비슷한 정도의 억제율을 보였다. 아울러 간조직을 적출한 후 분쇄하여 간에서의 요산 정도를 LC-MS/MS의 피크 면적을 통하여 비교한 결과 정상군 이하로 억제하는 강력한 효능도 관찰되었다. 간 중 요산 억제능 비교 결과를 도 3에 나타내었다.
이상의 실험을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 잔틴 옥시다제에 대해 우수한 저해효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 신장 질환, 염증, 관절 질환, 염증성 장 질환 등과 같이 인간 잔틴 옥시다제 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure pat00606

    상기 화학식 1에서,
    W1, W2, W3 및 W4는 N 또는 C이며, W1, W2, W3 및 W4 중 N이 존재하는 경우 그 중 하나만이 N이고,
    A는 하기 치환체 A-i 또는 A-ii이며:
    Figure pat00607
    (여기서, J는 수소; 할로겐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타낸다),
    A가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되고,
    E는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 아미노; 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고,
    E가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되며,
    D는 수소; 할로겐; 시아노; 니트로; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 -CHO를 나타내고,
    Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-14 중에서 선택되며:
    (Q-i) 수소,
    (Q-ii) 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬,
    Figure pat00608
    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00609
    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00610
    (여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00611
    (여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알콕시; 또는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00612
    (여기서 R12는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 아릴을 나타내고, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00613
    (여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 N을 헤테로원자로 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00614
    (여기서 R15는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00615
    (여기서 m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00616
    (여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여 N을 헤테로원자로 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00617
    (여기서 R18는 수소; 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 알콕시; 또는 아릴을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00618
    (여기서 R19는 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R20은 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 알콕시를 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00619
    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R21은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00620
    (여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00621
    (여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 N 또는 C이며, W1, W2, W3 W4 및 W5 중 N이 존재하는 경우에는 그 중 하나만이 N이고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알콕시; 또는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Y는 수소; 할로겐; 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬; 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시; C6-C10-아릴; 치환되거나 비치환되고 헤테로 원자로 N을 포함하는 3~7원 헤테로아릴; 치환되거나 비치환되고 헤테로 원자로 N을 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 나타내거나,
    Q 및 Y는 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 헤테로 원자로 N을 포함하는 3~7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
    G는 수소; 또는 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    W1, W2, W3 및 W4가 N 또는 C이며, W1, W2, W3 및 W4 중 N이 존재하는 경우 그 중 하나만이 N이고,
    A는 하기 치환체 A-i 또는 A-ii이며:
    Figure pat00622
    (여기서, J는 수소; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타내고, X는 O 또는 S를 나타낸다),
    A가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되고,
    E는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 아미노; 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    E가 W1, W2, W3 또는 W4에 연결될 때에는 C에만 연결되며,
    D는 수소; 할로겐; 시아노; 또는 니트로를 나타내고,
    Q는 하기 치환체 Q-i, Q-ii, Q-iii-1 내지 Q-iii-14 중에서 선택되며:
    (Q-i) 수소,
    (Q-ii) 할로겐; 저급 알콕시; 하이드록시; C3-C6-사이클로알킬; 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O 중에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴; 및 N, S 및 O 중에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하며 포화 또는 불포화된 5~6원 헤테로사이클로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 저급 알킬,
    Figure pat00623
    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R7은 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00624
    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00625
    (여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00626
    (여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 또는 저급 알콕시를 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00627
    (여기서 R12는 저급 알킬을 나타내고, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00628
    (여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내고, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00629
    (여기서 R15는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00630
    (여기서 m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00631
    (여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합하여 N을 헤테로원자로 1개 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00632
    (여기서 R18는 수소; 또는 저급 알콕시 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Figure pat00633
    (여기서 R19는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, R20은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00634
    (여기서 W는 O 또는 S를 나타내고, R21은 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00635
    (여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내며, n은 0~3의 정수이다),
    Figure pat00636
    (여기서 W1, W2, W3, W4 및 W5는 N 또는 C이며, W1, W2, W3 W4 및 W5 중 N이 존재하는 경우에는 그 중 하나만이 N이고, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, m은 1~3의 정수이다),
    Y는 수소; 저급 알콕시 또는 C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 저급 알킬; C6-C10-아릴; 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 헤테로원자로 N을 1~2개 포함하는 5~6원 헤테로아릴; 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐에 의해 치환되거나 비치환되고 헤테로원자로 N을 1~2개 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 나타내거나,
    Q 및 Y는 이들이 결합된 원자들과 함께 결합하여 헤테로원자로 N을 1개 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
    G는 수소; 또는 선형, 가지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 저급 알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가
    Figure pat00637
    (여기서 J는 수소; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬; 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알콕시를 나타낸다) 구조를 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, J가 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C4-알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, D가 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, G가 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    2-(1-이소부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-클로로-1-이소부틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-클로로-1-사이클로헥실-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{3-클로로-1-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-클로로-1-(3-메톡시벤질)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-클로로-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-클로로-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-클로로-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-모폴린-4-일에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2,2-디메틸프로필)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{3-시아노-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(3-메틸부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{3-시아노-1-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(이소부틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(사이클로펜틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{3-시아노-1-[2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{1-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-시아노-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-프로필-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(옥사졸-4-일메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-알릴-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-프로프-2-인일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-피리딜메틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-벤질-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-사이클로부틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-플루오로에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-부틸-3-시아노-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{3-시아노-1-[(4-플루오로페닐)-메틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-에톡시에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[1-(2-벤질옥시에틸)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-트리플루오로메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-{3-시아노-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]-인돌-5-일}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-3-시아노-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(1-메톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(1-시아노-1-메틸-에틸)인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소부틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-sec-부틸-3-시아노-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-에틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-2-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-사이클로프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-메틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-에틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-sec-부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소부틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-인돌-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-테트라하이드로퓨란-3-일-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-사이클로펜틸-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-클로로-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산;
    2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-사이클로프로필-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[1-(2-메톡시에틸)-3-니트로-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-니트로-1-테트라하이드로피란-4-일-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-sec-부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-이소부틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-에틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메톡시-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-이소프로필-7-메틸-3-니트로-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(1-이소프로필-3-니트로-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-4-플루오로-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-7-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-시아노-1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(3-시아노-1-이소프로필-인돌-5-일)-4-메틸-옥사졸-5-카르복실산;
    2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-7-클로로-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-클로로-2-피롤리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염;
    2-[7-클로로-2-(1-이소프로필-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[7-클로로-2-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-클로로-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-클로로-2-이소부틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-클로로-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-클로로-2-사이클로펜틸메틸-1-메틸-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-브로모-2-피리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2a]인돌-7-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-브로모-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-브로모-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-시아노-2-메톡시메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-시아노-2-이소부틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-시아노-2-피리딘-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[7-시아노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-시아노-2-피라진-2-일-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(7-시아노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(2-벤질-7-시아노-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    4-메틸-2-(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-(2-이소부틸-7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    4-메틸-2-(7-니트로-1H-인돌-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복실산; 및
    2-(7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산.
  8. 하기 반응식 1의 방법을 특징으로 하여 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제조하는 방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00638

    상기 반응식 1에서
    W1, W2, W3, W4, A, D, E, G, Y 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 동일하나, 단, Q는 수소가 아니며,
    L1은 치환반응에서의 이탈기를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, L1이 할로겐, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 나타내는 방법.
  10. 하기 반응식 2의 방법을 특징으로 하여 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제조하는 방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00639

    상기 반응식 2에서, W1, W2, W3, W4, A, D, E, G 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하나, 단, D는 수소가 아니다.
  11. (a) 약리학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 잔틴 옥시다제 저해용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 인간 잔틴 옥시다제 관련 질병을 치료 내지 예방하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 잔틴 옥시다제 저해용 약제 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 인간 잔틴 옥시다제 관련 질병이 고요산혈증, 통풍, 심부전증, 심혈관계 질환, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 신장 질환, 염증, 관절 질환 및 염증성 장 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 당뇨병 관련 합병증이 고지혈증, 동맥경화, 비만, 고혈압, 망막증 및 신부전증으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
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