CN102656149A - 苯甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为GK活化剂有用的化合物。本发明人对有望作为糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由上述疾病引起的关联疾病的治疗用药物组合物的有效成分的具有GK活化作用的化合物进行了研究，确认本发明的苯甲酰胺化合物具有优良的GK活化作用，从而完成了本发明。即，本发明的苯甲酰胺化合物具有GK活化作用，能够作为糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由上述疾病引起的关联疾病的预防和/或治疗剂使用。

Description

苯甲酰胺化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如糖尿病治疗用药物组合物的有效成分有用的苯甲酰胺化合物。
背景技术
GK(葡糖激酶(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1))是胰脏、肝脏中表达的使六碳糖磷酸化的酶，近年来查明在脑中也存在。该酶属于己糖激酶家族，别名也称为己糖激酶IV。与其他己糖激酶相比，GK具有如下特征：1)对作为底物的葡萄糖的亲和性低，显示出与血糖浓度相近的Km值，2)不受作为酶反应产物的葡萄糖-6-磷酸的抑制，3)分子量约为一半即50kDa；等。人葡糖激酶基因以单基因形式位于第7染色体7p13，在胰β细胞和肝细胞中由相距30kb以上的组织特异性的不同启动子调控，使用不同的第1外显子，但其余的外显子2-10是共同的。因此，胰型和肝型的GK蛋白中，仅N末端15个残基不同。
随着血糖值的上升，胰β细胞内的葡萄糖浓度通过糖转运载体GLUT2快速地达到平衡，GK感知到细胞内的葡萄糖浓度变化，从而使糖酵解系统活化。结果，胰β细胞内的ATP/ADP比上升，KATP通道关闭，电位依赖性的Ca通道感知到上述情况而使细胞内钙浓度上升，从而引起胰岛素的释放。即，在胰β细胞中，GK作为葡萄糖传感器起作用，对于胰岛素分泌的控制发挥重要的作用。在肝脏中，GK也作为葡萄糖传感器起作用，响应于血糖值的上升，将葡萄糖转换为葡萄糖-6-磷酸。结果，糖原的产生增加，并且糖酵解系统被活化，抑制肝脏中的糖异生。
在由于GK的基因变异而使葡萄糖的磷酸化能力下降的患者中频发高血糖，从而引起幼年型糖尿病发作(MODY2)。另一方面，在由于基因变异而使GK活性的Km值显示低值的患者中，观察到餐后以及空腹时的低血糖。即，在人体中GK也作为葡萄糖传感器起作用，在使血糖水平维持正常的方面发挥重要的作用。基于这些事实，活化GK的药剂有望成为促进来自于胰β细胞内的依赖于葡萄糖的胰岛素分泌从而纠正餐后高血糖、并且抑制从肝脏释放糖的优良的II型糖尿病治疗药。此外，在餐后高血糖状态下促进肝脏的糖摄取，不会引起过度的胰岛素分泌亢进，因而也有可能能够避免以往对于磺酰脲(SU)剂而言成为问题的胰衰竭现象。另外，近年来报道了在高葡萄糖条件下培养小鼠的培养胰细胞(MIN6N8)时会诱发凋亡。另外，在该细胞中过度表达葡糖激酶时，会抑制MIN6N8细胞的凋亡(Diabetes 54:2)2602-2611(2005))，因此，期待GK活化剂显示胰保护作用。
脑中存在的GK为胰型，在作为摄食中枢的VMH(下丘脑腹内侧核；Ventromedial hypothalamus)的神经中大量表达。葡萄糖敏感神经分类为葡萄糖兴奋性的GE(Glucose-Excited，葡萄糖兴奋)神经元和葡萄糖抑制性的GI(Glucose Inhibited，葡萄糖抑制)神经元。在约70%的GE神经元和约40%的GI神经元中观察到GK的mRNA或蛋白的存在。
在上述葡萄糖敏感神经中，GK感知到细胞内葡萄糖的上升，糖酵解系统被活化，细胞内的ATP/ADP比上升。结果，在GE神经元中，KATP通道关闭，神经元的动作电位频率升高，释放出神经递质。另一方面，认为在GI神经元中有Cl-通道参与。在使VMH中GK mRNA的表达升高的大鼠中，对葡萄糖缺乏状态的补偿作用下降。
葡萄糖敏感神经中也存在针对与摄食行为有关的瘦素或胰岛素的受体。在高葡萄糖条件下的GE神经元中，瘦素或胰岛素使KATP通道打开，使动作电位频率降低。另外，在ARC(弓状核)中，对增进食欲起作用的NPY(神经肽Y)神经元为葡萄糖抑制性神经元，对抑制食欲起作用的POMC(阿黑皮素原)神经元为葡萄糖兴奋性神经元(Diabetes 53:2521-2528(2004))。依据这些事实，期待通过活化中枢的GK而抑制摄食行为，从而对肥胖症或代谢综合征的治疗有效。
关于具有GK活化作用的化合物有许多报道，也报道了已经确认了临床有效性的化合物。但是，仍然迫切盼望在各种副作用(对hERG或CYP的作用)的减轻和溶解性方面也具有良好特征的新型GK活化剂。
专利文献1～22中，报道了具有GK活化作用的苯甲酰胺衍生物。但是，未具体公开本发明化合物。
专利文献1：国际公开WO2009/041475号小册子
专利文献2：国际公开WO2004/076420号小册子
专利文献3：国际公开WO2008/075073号小册子
专利文献4：国际公开WO2008/050117号小册子
专利文献5：国际公开WO2008/050101号小册子
专利文献6：国际公开WO2007/060448号小册子
专利文献7：国际公开WO2007/017649号小册子
专利文献8：国际公开WO2007/007042号小册子
专利文献9：国际公开WO2007/007040号小册子
专利文献10：国际公开WO2006/040529号小册子
专利文献11：国际公开WO2006/040528号小册子
专利文献12：国际公开WO2006/040527号小册子
专利文献13：国际公开WO2005/121110号小册子
专利文献14：国际公开WO2005/080360号小册子
专利文献15：国际公开WO2005/080359号小册子
专利文献16：国际公开WO2005/056530号小册子
专利文献17：国际公开WO2005/054233号小册子
专利文献18：国际公开WO2005/054200号小册子
专利文献19：国际公开WO2005/044801号小册子
专利文献20：国际公开WO2003/015744号小册子
专利文献21：国际公开WO2007/007041号小册子
专利文献22：国际公开WO2010/092387号小册子
发明内容
本发明提供作为药物组合物、例如糖尿病治疗用药物组合物的有效成分有用的苯甲酰胺化合物。
本发明人对具有GK活化作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，本发明的苯甲酰胺化合物具有GK活化作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂的药物组合物。
Figure BDA00001750104000041
[式中的符号表示如下的含义。
A环：可以被取代的含氮杂芳基。
X1和X2：各自相同或相互不同，表示C(H)、C(R2)或N。
R1：-N(卤代低级烷基)-C(O)-R11、-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-R11、-N(低级亚烷基-环烷基)-CO2R11、-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)N(R0)(R11)、-N(低级亚烷基-环烷基)-S(O)2-R11或R12。
R0：各自相同或相互不同，表示-H或低级烷基。
R11：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-OC(O)-低级烷基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-环烷基、环烷基或杂环基。
其中，R11中的环烷基和杂环基各自可以被取代。
R12：各自可以被选自G组中的基团取代的、1,2,4-
Figure BDA00001750104000051
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00001750104000052
二唑-5-基或1,3,4-
Figure BDA00001750104000053
二唑-2-基。
其中，X1和X2均不为N时，R12中的1,2,4-
Figure BDA00001750104000054
二唑-3-基和1,2,4-
Figure BDA00001750104000055
二唑-5-基由选自G组中的基团取代。
G组：低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)-环烷基、-C(O)N(R0)-杂环基、-C(O)-杂环基、-N(R0)2、-S(O)p-低级烷基和环烷基。
其中，G组中的环烷基和杂环基可以被取代。
R2：各自相同或相互不同，表示卤素、低级烷基、-O-低级烷基或-O-卤代低级烷基。
n和p：各自相同或相互不同，表示0、1或2。
R3：-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-N(R0)C(O)-低级烷基、-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-低级烷基或-O-R31。
R31：-H、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、低级亚烷基-C(O)N(R0)-S(O)2-低级烷基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、环烷基或杂环基。
其中，R31中的环烷基、芳基和杂环基各自可以被取代]。
另外，如果没有特别说明，在本说明书中某个化学式中的符号用于其他化学式时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的GK活化剂。另外，作为另一方式，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的、糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的、糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造GK活化剂、糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防或治疗用药物组合物中的应用，用于糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐，以及包括对对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的、糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗方法。另外，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
即，本发明也涉及：
(1)一种药物组合物，其含有式(I)的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
(2)如(1)所述的药物组合物，其为GK活化剂。
(3)如(1)所述的药物组合物，其为糖尿病预防和/或治疗药。
(4)如(3)所述的药物组合物，其为II型糖尿病预防和/或治疗药。
(5)如(1)所述的药物组合物，其为肥胖症预防和/或治疗药。
(6)如(1)所述的药物组合物，其为代谢综合征预防和/或治疗药。
(7)式(I)的化合物或其制药学上容许的盐在制造GK活化剂、糖尿病、肥胖症或代谢综合征预防和/或治疗药中的应用。
(8)式(I)的化合物或其制药学上容许的盐在糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗中的应用。
(9)一种糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗方法，包括对患者给用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
(10)用于糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有GK活化作用，能够作为糖尿病、特别是II型糖尿病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。另外，能够作为糖尿病的并发症即肾病、视网膜病、神经障碍、末梢循环障碍、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化症的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。另外，通过抑制饮食过度，能够作为肥胖症、代谢综合征的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，作为“低级烷基”，优选直链或支链的碳原子数为1至6(以下简称C1-6)的烷基，具体而言有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更优选C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
作为“低级亚烷基”，优选直链或支链的C1-6亚烷基，具体而言有：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。更优选C1-4亚烷基，进一步更优选亚甲基、亚乙基、三亚甲基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是由一个以上的卤素取代的C1-6烷基。优选由1～5个卤素取代的低级烷基，更优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
“环烷基”是C3-10的饱和烃环基，可以具有桥接。具体而言有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。优选C3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，进一步更优选环丙基。
“芳基”为C6-14的单环至三环式芳香烃环基，更优选苯基或萘基，进一步优选苯基。
“杂芳基”是指含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5～15元、优选5～10元的单环至三环式的具有芳香性的杂环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物。具体而言有：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、
Figure BDA00001750104000081
唑基、异唑基、二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并
Figure BDA00001750104000084
唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、咔唑基等。优选5~6元单环杂芳基，更优选吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基。
“含氮杂芳基”是指上述“杂芳基”中具有至少一个氮原子的杂芳基。具体而言有：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00001750104000085
唑基、异
Figure BDA00001750104000086
唑基、
Figure BDA00001750104000087
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00001750104000088
唑基、苯并噻唑基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、咔唑基等。优选5~6元的单环含氮杂芳基，更优选吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基。
“杂环基”是含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的3～15元、优选5～10元的单环至三环式杂环基，包括饱和环、芳香环及部分被氢化的环基。可以具有桥接，作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。具体而言有：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、
Figure BDA00001750104000089
唑基、异
Figure BDA000017501040000810
唑基、
Figure BDA000017501040000811
二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、咔唑基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等。优选5～9元的单环至二环式杂环基，更优选5～6元的单环式杂环基，进一步优选吡唑基、异唑基、二
Figure BDA00001750104000092
唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基。
“可以被取代”是指“未取代”或者“具有1~5个相同或不同的取代基”。另外，“被取代”是指“具有1~5个相同或不同的取代基”。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为A环中的可以被取代的“含氮杂芳基”的取代基，优选为选自G1组中的基团，更优选为可以被羟基取代的低级烷基，进一步优选低级烷基。
G1组：卤素、可以被-OR0取代的低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0或杂环基。
其中，G1组中的杂环基可以被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团取代。
作为R11中的各自可以被取代的“环烷基”和“杂环基”中的取代基，优选为选自由低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团。
作为G组中的各自可以被取代的“环烷基”和“杂环基”中的取代基，优选为选自由低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团。
作为R31中的各自可以被取代的“环烷基”、“芳基”和“杂环基”中的取代基，优选为选自由卤素、低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0和低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基组成的组中的基团。
式(I)的化合物或其盐的某些方式如下所示。
(1)A环为各自可以被未取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基取代的、吡唑-3-基、噻唑-2-基或1,2,4-噻二唑-5-基的化合物或其盐。作为另一方式，A环为吡唑-3-基或1-甲基吡唑-3-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，A环为1-甲基吡唑-3-基的化合物或其盐。
(2)(2-1)R1为R12的化合物或其盐。作为另一方式，R1为各自可以被选自由低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0和-C(O)N(R0)-环烷基组成的组中的基团取代的、1,2,4-
Figure BDA00001750104000101
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00001750104000102
二唑-5-基或1,3,4-
Figure BDA00001750104000103
二唑-2-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1由可以被1个或2个低级烷基(该低级烷基可以被羟基取代)取代的氨基甲酰基取代的、1,2,4-
Figure BDA00001750104000104
二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基或1,3,4-
Figure BDA00001750104000106
二唑-2-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为被选自由氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和2-羟基乙基氨基甲酰基组成的组中的基团取代的、1,2,4-
Figure BDA00001750104000107
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00001750104000108
二唑-5-基或1,3,4-
Figure BDA00001750104000109
二唑-2-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为被选自由氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和2-羟基乙基氨基甲酰基组成的组中的基团取代的1,2,4-二唑-3-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为被选自由氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和2-羟基乙基氨基甲酰基组成的组中的基团取代的1,2,4-
Figure BDA000017501040001011
二唑-5-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为被选自由氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和2-羟基乙基氨基甲酰基组成的组中的基团取代的1,3,4-二唑-2-基的化合物或其盐。(2-2)R1为-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-R11的化合物或其盐。作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0或低级亚烷基-N(R0)2的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为2-甲氧基乙氧基甲基或N,N-二甲基氨基甲基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为可以被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-O-R0、-O-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团取代的杂环基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、吡嗪-2-基或2-氧代咪唑烷-1-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为四氢呋喃-2-基或四氢吡喃-4-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为吡嗪-2-基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-R11、R11为2-氧代咪唑烷-1-基的化合物或其盐。
(3)n为0的化合物或其盐。
(4)X1为N、X2为N的化合物或其盐。作为另一方式，X1为C(H)、X2为N的化合物或其盐。另外，作为另一方式，X1为N、X2为C(H)的化合物或其盐。
(5)(5-1)R3为-O-R31的化合物或其盐。作为另一方式，R3为-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-OR0、-O-(低级亚烷基-可以被OR0取代的环烷基)或-O-低级亚烷基-芳基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R3为-O-(低级烷基)或-O-(低级亚烷基-OR0)的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R3为异丙氧基、1-羟基丙烷-2-基氧基或1-甲氧基丙烷-2-基氧基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R3为异丙氧基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R3为1-羟基丙烷-2-基氧基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R3为1-甲氧基丙烷-2-基氧基的化合物或其盐。(5-2)R3为-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为-N(环丙基甲基)-C(O)-低级烷基的化合物或其盐。另外，作为另一方式，R3为N-环丙基甲基-N-乙酰基氨基的化合物或其盐。
(6)两种以上上述(1)～(5)中记载的基团组合而成的化合物或其盐。
另外，作为上述(6)的两种以上上述(1)～(5)中记载的基团的组合的具体方式，可以列举例如以下的(a)～(f)。
(a)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-R11或R12。
(b)如(a)所述的化合物或其盐，其中，A环为各自可以被未取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基取代的、吡唑-3-基、噻唑-2-基或1,2,4-噻二唑-5-基。
(c)如(b)所述的化合物或其盐，其中，R3为-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-OR0、-O-(低级亚烷基-可以被OR0取代的环烷基)、-O-低级亚烷基-芳基或-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-低级烷基。
(d)如(c)所述的化合物，其为X1为C(H)、X2为N的化合物或者X1为N、X2为N的化合物。
(e)如(d)所述的化合物，其中，n为0。
(f)如(e)所述的化合物，其中，R1为各自可以被选自由低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0和-C(O)N(R0)-环烷基组成的组中的基团取代的、1,2,4-
Figure BDA00001750104000121
二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基或1,3,4-二唑-2-基。
(f)如(e)所述的化合物，其中，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0、-N(环丙基甲基)-C(O)-低级亚烷基-N(R0)2或-N(环丙基甲基)-C(O)-(可以被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-O-R0、-O-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团取代的杂环基)。
作为式(I)的化合物或其盐中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
3-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000124
二唑-5-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000131
二唑-2-甲酰胺、
3-[(5-{(环丙基甲基)[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、
(2R)-N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-3-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000133
二唑-3-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000134
二唑-3-甲酰胺、
N-(5-{3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-(环丙基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000135
二唑-2-甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000136
二唑-3-甲酰胺、
3-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000137
二唑-5-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000138
二唑-3-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
5-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
Figure BDA00001750104000139
二唑-3-甲酰胺、
5-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
Figure BDA00001750104000141
二唑-3-甲酰胺、
3-[(5-{(环丙基甲基)[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、
3-({5-[(环丙基甲基)(N,N-二甲基甘氨酰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、
(2R)-N-(环丙基甲基)-N-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢呋喃-2-甲酰胺、以及它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体的形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，并且还包括异构体的分离产物或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，从而可能存在基于此而产生的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
另外，本发明也包括式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
另外，本发明也包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《有机合成中的保护基》(Green’s Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据它们的反应条件适当选择使用这些保护基即可。这种方法中，在引入该保护基而进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
另外，通过对制造出的化合物、或者在制造中间体的阶段、或者按照对本领域技术人员显而易见的适当的顺序来进行对本领域技术人员显而易见的官能团转换例如酰胺化、烷基化、水解、酯化等，可以引入所需的官能团。例如，在下述第一制造方法中，通过在制造R1为由低级烷基酯取代的1,2,4-
Figure BDA00001750104000161
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00001750104000162
二唑-5-基或1,3,4-二
Figure BDA00001750104000163
唑-2-基的化合物后，将该低级烷基酯转换为酰胺，可以得到本发明化合物。另外，例如，在下述第一制造方法中，通过在制造R1为由卤代低级烷基或低级亚烷基-环烷基取代的仲氨基的化合物后，在该氨基上引入羰基或磺酰基，可以得到本发明化合物。另外，例如，在下述第一制造方法中，关于R3所取代的苯环上的酰胺取代基，通过在以羧酸或低级烷基酯的形式进行制造后，将该羧酸或低级烷基酯转换为酰胺，可以得到本发明化合物。
(第一制造方法)
(式中，Lv表示离去基团)
本制造方法是通过化合物1-a与化合物1-b反应来制造本发明化合物(I)的方法。
在此，作为离去基团，可以列举：氟、氯、溴等卤素；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等可以被取代的低级烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、4-溴苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基等可以被取代的苯磺酰氧基；等。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物1-a和化合物1-b，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下，在冷却下至加热回流下、在某一方式中为0℃至80℃下，通常搅拌0.1小时～5小时。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应对于使反应顺畅进行是有利的。
另外，在化合物1-a和化合物(I)中的R1为各自可以被取代的1,2,4-
Figure BDA00001750104000171
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00001750104000172
二唑-5-基或1,3,4-
Figure BDA00001750104000173
二唑-2-基的情况下，可以由对应的羧酸衍生物利用对本领域技术人员显而易见的环化反应来制造。具体而言，可以列举后述的制造例或实施例中记载的方法，可以采用这些方法的改良方法、基于这些方法的方法等。即，从羧酸衍生物到1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00001750104000175
二唑-5-基或1,3,4-
Figure BDA00001750104000176
二唑-2-基的转换，既可以在第一制造方法的步骤之前进行，也可以在第一制造方法的步骤之后进行。
上述制造方法中的原料化合物例如可以使用后述制造例记载的方法、公知的方法或者这些方法的变形方法来制造。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体的光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶法、使用手性柱等的层析法等)而得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验来确认。
试验例1葡糖激酶(GK)活化的测定
本试验根据Science 301:370-373,2003中记载的方法，对其进行部分改变来实施。以下说明其概要。
首先，进行GK(GenBank No.AK122876)的克隆。使用5’-TAGAATTCATGGCGATGGATGTCACAAG-3’(序列号1)和5’-ATCTCGAGTCACTGGCCCAGCATACAG-3’(序列号2)作为引物，并且，使用pME18S-FL3-葡糖激酶同种型2作为模板来进行PCR。将所得到的反应产物TA克隆到pGEM-T easy载体中后，用EcoRI和XhoI切割，并通过连接而导入到同样切割的pGEX-5X-1载体中。使用该质粒DNA(pGEX-人葡糖激酶2)，在大肠杆菌(BL21株)中表达与GST(谷胱甘肽硫转移酶)融合的重组人肝脏型GK(GST-hGK2)，并利用谷胱甘肽琼脂糖凝胶进行纯化。
在96孔板上在27℃下进行GK的反应。首先，将用二甲亚砜(DMSO)稀释的1μL的受试化合物(最终浓度10μM)加入到89μL的酶混合液(以各自的最终浓度计，25mM HEPES pH7.4，25mM KCl，2mM MgCl2，1mM ATP，0.1%BSA、1mM DTT，1mM NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)，2.5U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，以后述的ΔODCont达到约0.05～约0.10的方式制备的GST-hGK2)中。然后，加入10μL的底物溶液(最终浓度5mM的葡萄糖)，开始反应。为了对作为最终产物的NADPH进行定量，测定波长340nm的吸光度，由反应开始后10分钟的吸光度增量(ΔOD)，使用下式计算受试化合物的GK活化(%)。
GK活化(%)=[(ΔODTest)-(ΔODCont)]/(ΔODCont)×100
ΔODTest：受试化合物的ΔOD
ΔODCont：DMSO的ΔOD
上述测定的结果示于表1中。另外，Ex表示实施例化合物编号。
[表1]
  Ex   GK活化(%)   Ex   GK活化(%)   Ex   GK活化(%)
  1   295   29   287   119   376
  2   338   67   498   128   338
  3   380   74   298   130   502
  9   319   75   276   138   316
  10   380   98   498   156   237
  23   347   101   345   158   237
  24   269   110   338   162   306
试验例2正常小鼠的经口糖耐量试验
将受试化合物溶解于溶剂(5%克列莫佛(Cremophor)，5%DMSO水溶液)中，对断食过夜后的ICR小鼠经口给用10mg/kg的受试化合物，30分钟后进行经口糖耐量试验。在受试化合物即将给用之前、糖耐量即将开始之前、糖耐量后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时进行采血，测定血糖值。计算从糖耐量即将开始之前到糖耐量后2小时的血糖值相对于溶剂对照组的AUC下降率(%)。
结果示于表2中。
[表2]
  Ex   血糖下降率(%)   Ex   血糖下降率(%)   Ex   血糖下降率(%)
  1   37   29   49   119   40
  2   59   67   57   128   47
  3   64   74   45   130   65
  9   46   75   48   138   61
  10   61   98   54   156   18
  23   52   101   48   158   29
  24   49   110   43   162   25
试验例3高脂食物负荷小鼠的经口糖耐量试验
将受试化合物溶解于溶剂(5%克列莫佛，5%DMSO水溶液)中，对高脂食物负荷约30天后断食过夜的C57BL/6小鼠经口给用受试化合物，30分钟后进行经口糖耐量试验。在受试化合物即将给用之前、糖耐量即将开始之前、糖耐量后0.25、0.5、1、2小时进行采血，测定血糖值。计算从糖耐量即将开始之前到糖耐量后2小时的血糖值相对于溶剂对照组的AUC下降率(%)。
如上所述，可以评价本发明化合物在高脂食物负荷小鼠体内的血糖降低作用。
试验例4正常大鼠的经口糖耐量试验
将受试化合物溶解于溶剂(5%克列莫佛，5%DMSO水溶液)中，对断食过夜的SD大鼠经口给用3mg/kg的受试化合物，30分钟后进行经口糖耐量试验。在受试化合物即将给用之前、糖耐量即将开始之前、糖耐量后0.5、1、2小时进行采血，测定血糖值。计算从糖耐量即将开始之前到糖耐量后2小时的血糖值相对于溶剂对照组的AUC下降率(%)。
结果示于表3中。
[表3]
  Ex   血糖下降率(%)
  1   28
  2   39
  9   19
  23   45
  29   33
由以上的试验结果确认，式(I)的化合物具有GK活化作用及血糖降低作用，可以作为糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征等的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。
含有一种或多种式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物，可以使用本领域中通常使用的赋形剂即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等进行的经口给药或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等进行的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或多种有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇(EtOH)。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如在除菌过滤器中通过而进行过滤、配合杀菌剂或者照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊到无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一ッョソ剂)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剂)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给药量一次或分2至4次给药。在静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分为多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况而适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，本明的药物组合物含有0.01~100重量%、在某一方式中为0.01~50重量%的作为有效成分的一种或多种式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物或其盐可以与前述的认为式(I)的化合物或其盐显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以分别制剂化，也可以是含有前述的认为式(I)的化合物或其盐显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂以及式(I)的化合物或其盐的药物组合物。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物或其盐的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不仅仅限于下述实施例记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法如制造例所示。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
制造例1
在冰冷却下向3-羟基-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(492mg)、碳酸钾(445mg)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(4mL)的混合物中添加5-氯吡嗪-2-甲腈的NMP(3mL)溶液，并在室温下搅拌4小时、在50℃下搅拌20分钟。添加乙醚(20mL)和水(20mL)进行分液操作，有机层依次用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，水层再次用乙醚(20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯=1:1～1:2)纯化，得到微黄色油形式的3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氧基]-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(632mg)。
制造例2
在冰冷却下向3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氧基]-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(615mg)的甲醇(5mL)溶液中添加50%羟胺水溶液(200μL)，并在室温搅拌1小时。添加水(5mL)，滤出不溶物，并用甲醇洗涤。减压干燥，得到白色固体形式的3-{[5-(N’-羟基甲脒基)吡嗪-2-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(618mg)。
制造例3
将3-{[5-(N’-羟基甲脒基)吡嗪-2-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(316mg)悬浊在二氧杂环己烷(2mL)-氯仿(2mL)的混合溶剂中，在冰浴中添加三乙胺(260μL)、氯(氧代)乙酸乙酯(120μL)，并在室温下搅拌45分钟、在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，追加三乙胺(64μL)、氯(氧代)乙酸乙酯(30μL)，并在80℃下搅拌2小时、在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，添加乙酸乙酯和水进行分液操作，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯=1:1～1:2)纯化，得到白色无定形物形式的3-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000241
二唑-5-甲酸乙酯(123mg)。
制造例4
将3-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.83g)与甲醇(20mL)、THF(20mL)混合，添加1M氢氧化钠水溶液(8.70mL)，搅拌1小时，并静置过夜。将反应混合物减压浓缩，添加水、1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体形式的3-(4-氰基苯氧基)苯甲酸(1.55g)。
制造例5
将3-(4-氰基苯氧基)苯甲酸(1.55g)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.26g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.86g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.31g)和DMF(30mL)混合，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、1M盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析纯化，得到白色无定形物形式的3-(4-氰基苯氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.99g)。
制造例6
向3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(114g)和叔丁醇(700mL)的混合物中添加三乙胺(70mL)、叠氮磷酸二苯酯(100mL)，并在105℃加热下搅拌2小时。在室温下自然冷却后，添加乙酸乙酯(700mL)，有机层依次用水(700mL)、1M盐酸(700mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(700mL)、饱和食盐水(500mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。向残渣中添加己烷/乙醚=1/2(150mL)，短暂搅拌后，滤出生成的沉淀物并干燥，由此得到无色固体形式的3-(苄氧基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸甲酯(94.6g)。
制造例7
在冰冷却下向3-(苄氧基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸甲酯(50g)的二甲基甲酰胺(250mL)溶液中添加叔丁醇钾(19g)，短暂搅拌后(黄色溶液)，在内温为15℃以下的条件下添加溴甲基环丙烷(18mL)并搅拌20分钟，然后在室温下搅拌3小时。添加水(800mL)、乙酸乙酯(400mL)，有机层用水(400mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)、1M盐酸(500mL)、饱和食盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，由此得到黄色油状物形式的3-(苄氧基)-5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(57.5g)。
制造例8
向3-(苄氧基)-5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(1.02g)的乙醇(15mL)-THF(15mL)溶液中添加环己烯(5.0mL)和20%氢氧化钯-炭粉末(30重量%，232mg)，并加热回流1.5小时。使用硅藻土(セライト)进行过滤后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=83:17-67:33)纯化，得到无色液体形式的3-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]-5-羟基苯甲酸甲酯(765mg)。
制造例9
将3-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]-5-羟基苯甲酸甲酯(1.38g)、碳酸钾(1.19g)、4-氟苯甲腈(624mg)和NMP(15mL)的混合物在100℃下加热搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到室温，添加乙醚(75mL)和水(75mL)进行分液操作。有机层依次用0.2M氢氧化钠水溶液(75mL)、水(75mL)、饱和食盐水(75mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并将滤液减压浓缩，得到3-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.38g)。
制造例10
向3-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加三氟乙酸(180μL)，并在室温下搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液直到不产生气泡为止，并用乙酸乙酯(15mL)萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并将滤液减压浓缩，得到3-(4-氰基苯氧基)-5-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(33mg)。
制造例11
向3-(4-氰基苯氧基)-5-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(980mg)、氯仿(1mL)和吡啶(1mL)的混合液中添加乙酸酐(1mL)，并在室温下搅拌17小时。向反应混合物中添加乙醚(20mL)和水(20mL)进行分液操作，有机层依次用0.2M盐酸(20mL)、水(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压浓缩，得到3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.13g)。
制造例12
将5-氟吡啶-2-甲酸盐酸盐(13.15g)与二氯甲烷(130mL)混合，添加草酰氯(9.85mL)、DMF(0.570mL)，并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，添加甲苯，并减压浓缩。将所得残渣与二氯甲烷(260mL)混合，在冰冷却下添加(2E)-氨基(肟基)乙酸乙酯(10.78g)，并搅拌30分钟。将反应混合物用氯仿稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯洗涤，并滤出，得到米黄色固体。
将所得固体与NMP(130mL)混合，添加4-甲基苯磺酸水合物(705mg)，并在130℃的油浴温度下搅拌1小时。添加4-甲基苯磺酸水合物(705mg)，并在130℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙醚洗涤，并滤出，得到白色固体形式的5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000271
二唑-3-甲酸乙酯(7.95g)。
制造例13
将3-羟基-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(4.00g)、5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000272
二唑-3-甲酸乙酯(3.45g)、碳酸钾(4.02g)和DMF(40mL)混合，并在60℃的油浴温度下搅拌1小时。在80℃的油浴温度下搅拌1.5小时。添加5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000273
二唑-3-甲酸乙酯(345mg)，并在80℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-3:7)纯化，得到白色无定形物形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000274
二唑-3-甲酸乙酯(6.35g)。
制造例14
将3-羟基-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(2.41g)、5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(1.61g)、碳酸钾(3.03g)和NMP(50mL)混合，并在110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色油状物。将所得淡黄色油状物与甲醇(30mL)、5M氢氧化钠水溶液(3.5mL)混合，并在60℃下搅拌1小时。在冰冷却下添加1M盐酸调节为pH=4。添加水(120mL)。将析出的固体用溶剂(甲醇:水=4:1)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到白色固体形式的5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-甲酸(3.24g)。
制造例15
将5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-甲酸(3.24g)与DMF(30mL)混合，添加EDCI(2.02g)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.43g)、肼甲酸叔丁酯(1.51g)和三乙胺(3.2mL)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色油状物。向所得淡黄色油状物的二氯甲烷溶液(30mL)中添加三氟乙酸(13mL)。在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。添加饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH=8后，添加饱和食盐水。用溶剂(氯仿:异丙醇=4:1)萃取两次。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色无定形物形式的3-{[6-肼基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(3.43g)。
制造例16
将3-{[6-肼基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.0g)与THF(10mL)混合，添加三乙胺(0.82mL)，并在冰冷却下添加乙基草酰氯(0.33mL)。在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中添加水、饱和食盐水，并用溶剂(氯仿:异丙醇=4:1)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1，氯仿:甲醇=1:0-10:1)纯化，由此得到淡黄色无定形物形式的{2-[(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)羰基]肼基}(氧代)乙酸乙酯(1.16g)。
制造例17
在{2-[(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)羰基]肼基}(氧代)乙酸乙酯(1.16g)的二氯甲烷溶液(30mL)中混合吡啶(0.74mL)，在冰冷却下添加三氟甲磺酸酐(0.75mL)，并在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应混合物中加水。用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-1:2)纯化，由此得到黄绿色无定形物形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,3,4-
Figure BDA00001750104000291
二唑-2-甲酸乙酯(572mg)。
制造例18
向5-氯吡嗪-2-甲酸(2g)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加DMF(0.05mL)、草酰氯(1.3mL)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并用甲苯共沸。向残渣中添加二氯甲烷(20mL)，进行冰冷却，添加三乙胺(4mL)、(2E)-氨基肟基乙酸乙酯(2g)，并在该温度下搅拌15分钟。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。滤出残留在水层中的固体，并减压干燥，由此得到无色固体的(2E)-氨基({[(5-氯吡嗪-2-基)羰基]氧基}亚氨基)乙酸乙酯(1.4g)。另外，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，由此得到黄色固体的(2E)-氨基({[(5-氯吡嗪-2-基)羰基]氧基}亚氨基)乙酸乙酯(1.9g)。
制造例19
将(2E)-氨基({[(5-氯吡嗪-2-基)羰基]氧基}亚氨基)乙酸乙酯(1.87g)、4-甲基苯磺酸(172mg)、二氧杂环己烷(100mL)的混合物在100℃下搅拌10小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯和水进行分液操作，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩，得到白色固体形式的5-(5-氯吡嗪-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000301
二唑-3-甲酸乙酯(1.713g)。
制造例20
将3-(苄氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(2.52g)、DMF(25mL)、1-溴环丁烷甲酸乙酯(1.52mL)和碳酸钾(2.59g)混合，并在80℃的油浴温度下搅拌3小时。进一步添加1-溴环丁烷甲酸乙酯(1.52mL)，并在120℃的油浴温度下搅拌8小时。进一步添加1-溴环丁烷甲酸乙酯(1.52mL)、碳酸钾(2.59g)，并在120℃的油浴温度下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、1M盐酸、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-2:8)纯化，得到黄色无定形物。
将所得无定形物与乙醇(50mL)混合，添加1M氢氧化钠水溶液(16mL)，并在室温下搅拌2小时。进一步添加1M氢氧化钠水溶液(8mL)，并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，添加1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤并滤出，得到黄白色固体形式的1-{3-(苄氧基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}环丁烷甲酸(2.00g)。
制造例21
将1-{3-(苄氧基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}环丁烷甲酸(2.00g)和THF(40mL)混合，添加CDI(924mg)，并在50℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷却，添加水(4.2mL)、硼氢化钠(539mg)，并搅拌30分钟。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-2:8)纯化，得到白色无定形物形式的3-(苄氧基)-5-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.58g)。
制造例22
将3-(苄氧基)-5-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.57g)与DMF(20mL)、1H-咪唑(603mg)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.28g)混合，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:0-7:3)纯化，得到无色油状物形式的3-(苄氧基)-5-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.81g)。
制造例23
将3-(苄氧基)-5-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.81g)、10%钯炭(360mg)、乙酸乙酯(25m)混合，并在氢气气氛下、在0.4MPa下搅拌过夜。使用硅藻土进行过滤，并将滤液减压浓缩。所得固体用己烷洗涤并滤出，得到白色固体形式的3-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.29g)。
制造例24
将5-[5-(3-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]-1,2,4-
Figure BDA00001750104000311
二唑-3-甲酸乙酯(250mg)、THF(5mL)混合，在冰冷却下添加2M甲胺/THF溶液(0.580mL)，并搅拌30分钟。升温到室温，并搅拌15分钟。进一步添加2M甲胺THF溶液(0.580mL)，并搅拌15分钟。进一步添加2M甲胺THF溶液(0.580mL)，并搅拌15分钟。进一步添加2M甲胺THF溶液(0.580mL)，并搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-0:1)纯化，得到白色无定形物形式的5-[5-(3-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]-N-甲基-1,2,4-二唑-3-甲酰胺(162mg)。
制造例25
添加5-(3-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-甲酸乙酯(415mg)、乙醇(10mL)、1M氢氧化钠水溶液(2.7mL)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M盐酸(2.7mL)、水，用氯仿/异丙醇(4:1)的混合溶液萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，并滤出，得到白色固体形式的5-(3-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-甲酸(267mg)。
制造例26
将5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.29g)与二氯甲烷(30mL)混合，添加三氟乙酸(4.35mL)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，添加甲苯，并减压浓缩。向所得残渣中添加乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。向水层中添加1M盐酸进行中和，并用氯仿/异丙醇(4:1)的混合溶液萃取。有机层用水洗涤，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用二异丙醚洗涤，并滤出，得到白色固体形式的5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-甲酸(797mg)。
制造例27
将5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-甲酸(1.195g)与DMF(24mL)混合，添加EDCI(750mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(532mg)、三乙胺(1.28mL)、叔丁基肼甲酸酯(597mg)，并在室温下搅拌1小时。进一步添加EDCI(750mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(532mg)、三乙胺(1.28mL)、叔丁基肼甲酸酯(597mg)，并在60℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。用水、1M盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-3:7)纯化，得到白色无定形物形式的2-[(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(710mg)。
制造例28
将2-[(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(705mg)与乙酸乙酯(15mL)混合，添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(7mL)，并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，添加二氯甲烷(15mL)、三氟乙酸(3.17mL)，并搅拌1小时。进一步添加三氟乙酸(2mL)，并搅拌2小时。向反应混合物中添加甲苯，并减压浓缩。残渣用乙酸乙酯稀释，并添加水、饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇=1:0-19:1)纯化，得到白色固体形式的3-{[5-(肼基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(397mg)。
制造例29
将5-[3-异丙氧基-5-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基]吡啶-2-甲酸乙酯(941mg)与甲醇(20mL)、5M氢氧化钠水溶液(1.4mL)混合，并在60℃下搅拌2小时。在冰冷却下添加1M盐酸调节到pH=4。加水(80mL)，将析出的固体用溶剂(甲醇:水=5:1)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到白色固体形式的5-[3-异丙氧基-5-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基]吡啶-2-甲酸(763mg)。
制造例30
将5-[3-异丙氧基-5-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基]吡啶-2-甲酸(763mg)与DMF(20mL)混合，添加EDCI(580mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(413mg)、(2E)-氨基(肟基)乙酸乙酯(352mg)、三乙胺(0.84mL)，并在室温下搅拌三天。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中添加二氧杂环己烷(50mL)、对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA00001750104000341
(50mg)，并加热回流24小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-1:3)纯化，由此得到白色无定形物形式的5-{5-[3-异丙氧基-5-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基]吡啶-2-基}-1,2,4-
Figure BDA00001750104000342
二唑-3-甲酸乙酯(670mg)。
制造例31
将5-氟吡啶-2-甲酸(2.846g)与DMF(30mL)混合，添加EDCI(4.98g)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.53g)、肼甲酸叔丁酯(3.73g)、三乙胺(7.9mL)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-1:1)纯化，由此得到白色固体形式的2-[(5-氟吡啶-2-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(3.372g)。
制造例32
向2-[(5-氟吡啶-2-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(3.37g)的二氯甲烷溶液(40mL)中添加三氟乙酸(20mL)。在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。添加饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH=8后，添加饱和食盐水。用溶剂(氯仿:异丙醇=4:1)萃取四次。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色固体形式的5-氟吡啶-2-碳酰肼(1.88g)。
制造例33
向5-氟吡啶-2-碳酰肼(1g)的二氯甲烷溶液(30mL)中混合三乙胺(2.7mL)，在冰冷却下添加氯乙醛酸甲酯(0.59mL)，并在室温下搅拌5小时。在冰冷却下添加对甲苯磺酰氯(1.23g)，并在室温下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中加水。分液并将有机层浓缩。将浓缩而得到的油状物溶解于乙酸乙酯中。与先前的水层合并进行分液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的固体用溶剂(己烷:乙酸乙酯=4:1)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到灰色固体形式的5-(5-氟吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-甲酸甲酯(1.073g)。
制造例34
在室温下向5-(5-氟吡啶-2-基)-1,3,4-
Figure BDA00001750104000352
二唑-2-甲酸甲酯(1.07g)的THF悬浊液(5mL)中添加2M甲胺/THF溶液(7.2mL)，并在室温下搅拌2小时。将浓缩得到的固体用溶剂(己烷:乙酸乙酯=1:1)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到橙色固体形式的5-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲基-1,3,4-二唑-2-甲酰胺(968mg)。
制造例35
向3-(4-氨基苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.3g)的二氯乙烷(25mL)溶液中依次添加环丙基甲醛(302mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g)。在室温下搅拌2小时后，向反应混合物中添加碳酸氢钠水溶液，进一步添加碳酸氢钠而调节为碱性。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所得残渣用硅胶柱层析(0-10%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到淡褐色油形式的3-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.53g)。
制造例36
向3-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.3g)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加吡啶(0.5mL)和乙酸酐(0.6mL)，并在室温下搅拌1小时。浓缩后，残渣溶解于乙酸乙酯中，有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，残渣用硅胶柱层析(0-50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.15g)。
制造例37
向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(212mg)的甲醇(5mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(0.8mL)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，添加水(10mL)、1M盐酸(1.9mL)、乙酸乙酯(20mL)，有机层用饱和食盐水(20mL)，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸(170mg)。
制造例38
向3,5-二羟基苯甲酸甲酯(50g)的DMF溶液(1L)中添加叔丁醇钾(70g)，并在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下滴加1-氟-4-硝基苯(30mL)的DMF溶液(30mL)。在室温下放置过夜后，在冰冷却下添加1M盐酸(500mL)。加水(3L)，并用乙酸乙酯(500mL×两次)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)、饱和食盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。向残渣中添加溶剂(500mL，己烷:乙酸乙酯=2:1)，滤出沉淀物并干燥，由此得到淡黄色固体形式的3-羟基-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(57.87g)。
制造例39
在冰冷却下向{1-[(苄氧基)甲基]环丁基}甲醇(3g)、3-羟基-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(5.05g)、三丁基膦(4.3mL)的THF溶液(60mL)中添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.40g)，并在室温下搅拌5小时、在60℃下搅拌过夜。自然冷却到室温，将析出的固体用溶剂(己烷:乙酸乙酯=1:1)进行洗涤的同时将其滤出。将滤液浓缩，所得的油状物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:0-5:1)纯化，由此得到淡黄色油状物形式的3-({1-[(苄氧基)甲基]环丁基}甲氧基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(4.07g)。
制造例40
在室温下向3-({1-[(苄氧基)甲基]环丁基}甲氧基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(4.07g)的甲醇(120mL)、水(40mL)混合溶液中添加还原铁(4.77g)、氯化铵(913mg)，并在80℃下搅拌4小时。自然冷却到室温，使用硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行浓缩，由此得到淡黄色油状物形式的3-(4-氨基苯氧基)-5-({1-[(苄氧基)甲基]环丁基}甲氧基)苯甲酸甲酯(3.891g)。
制造例41
将3-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(150mg)、1-氟-2-碘乙烷(152mg)、碳酸钾(121mg)、DMF(2mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。添加60%氢化钠(17mg)，并在80℃下搅拌四天。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=50:50)纯化，得到淡黄色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(2-氟乙基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(100mg)。
制造例42
将3-(4-氨基苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(2g)、焦碳酸二叔丁酯(1.59g)、三乙胺(1.02mL)、DMF(20mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。向所得残渣中添加乙酸乙酯/己烷，滤出析出的固体，得到白色固体形式的3-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.3g)。
制造例43
将3-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.2g)、(溴甲基)环丙烷(484mg)、60%氢化钠(132mg)、DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=20:80-50:50)纯化，得到白色固体形式的3-{4-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(1.3g)。
制造例44
向3-羟基-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(5.4g)的DMF(60mL)溶液中添加碳酸钾(7.2g)、1-溴环丁烷甲酸苄酯(10g)，在内温为70℃的条件下搅拌3小时，然后追加1-溴环丁烷甲酸苄酯(5g)，并搅拌2小时。再次添加1-溴环丁烷甲酸苄酯(2.3g)，并搅拌过夜。自然冷却到室温后，添加水(200mL)、乙酸乙酯(200mL)，有机层用水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、1M盐酸(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=95/5→80/20)纯化，由此得到黄色油状物形式的3-({1-[(苄氧基)羰基]环丁基}氧基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(8.38g)。
制造例45
将3-(4-氨基苯氧基)-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(6.87g)与二氯乙烷(70mL)混合，添加环丙基甲醛(2.07mL)、乙酸(7.0mL)，并在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.18g)，并搅拌30分钟。向反应混合物中添加水，并用氯仿萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得油状物与二氯甲烷(70mL)混合，添加吡啶(4.77mL)、乙酸酐(5.58mL)，并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=4:1-2:1)纯化，得到褐色油状物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(5.31g)。
制造例46
向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-({1-[(苄氧基)羰基]环丁基}氧基)苯甲酸甲酯(2.75g)的乙酸乙酯(5mL)、甲醇(15mL)溶液中添加10%钯/炭(200mg)，并在氢气气氛下在0.3MPa、室温下搅拌2小时。使用硅藻土除去沉淀物，将滤液减压浓缩，由此得到无色无定形物形式的1-[3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲氧基羰基)苯氧基]环丁烷甲酸(2.09g)。
制造例47
在冰冷却下向1-[3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(甲氧基羰基)苯氧基]环丁烷甲酸(2.09g)的THF(30mL)溶液中添加三乙胺(0.77mL)、氯甲酸异丁酯(0.71mL)，在冰冷却下搅拌1小时后滤除沉淀物。向滤液中添加硼氢化钠(470mg)、甲醇(3mL)，在室温下搅拌1小时，然后在冰冷却下添加1M盐酸(30mL)。减压浓缩后，添加乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=30/70→10/90)纯化，由此得到无色油形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}苯甲酸甲酯(1.02g)。
制造例48
向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}苯甲酸甲酯(1.02g)的DMF(10mL)溶液中添加咪唑(365mg)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(770mg)，并在室温下搅拌过夜。添加水(40mL)、乙酸乙酯(40mL)，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、1M盐酸(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50)纯化，由此得到无色油形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}苯甲酸甲酯(1.28g)。
制造例49
将(环丙基甲基){4-[3-异丙氧基-5-(1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(470mg)、三氟乙酸(5mL)、氯仿(5mL)的混合物在室温下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到白色无定形物形式的3-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(380mg)。
制造例50
在冰冷却下向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(202mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中添加1M草酰氯/二氯甲烷溶液(0.54mL)、DMF(3滴)。在室温下搅拌60分钟。在冰冷却下添加3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(107mg)、吡啶(0.08mL)。在室温下搅拌过夜。加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-1:2)纯化，由此得到白色无定形物形式的3-[(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(181mg)。
制造例51
在冰冷却下向3-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(1.263g)的二氯甲烷溶液(20mL)中添加三乙胺(1.4mL)、甲磺酰氯(0.28mL)。在冰冷却下搅拌2小时。加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，由此得到黄色油状物形式的3-{4-[(环丙基甲基)(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(1.795g)。
制造例52
在室温下向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(2.5g)的DMF溶液(25mL)中添加碳酸钾(2.51g)、2-碘丙烷(1.0mL)，并在50℃下搅拌5小时。再次添加2-碘丙烷(1.0mL)，并在50℃下搅拌4小时。自然冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，由此得到黄色油状物形式的3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(3.135g)。
制造例53
将5-[3-异丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.7g)、三氟乙酸(3mL)、氯仿(3mL)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷/乙醚/己烷进行固体化，得到白色固体形式的5-[3-异丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡嗪-2-甲酸(0.4g)。
制造例54
将5-[3-异丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡嗪-2-甲酸(3.6g)、叠氮磷酸二苯酯(3.49mL)、三乙胺(3.02mL)、叔丁醇(36mL)的混合物加热回流1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=10:90)纯化，得到淡黄色油状物形式的3-({5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.5g)。
制造例55
将3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.5g)、乙酸酐(5mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.03g)的混合物在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=20:80-50:50)纯化，得到淡黄色油状物形式的3-({5-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(347mg)。
制造例56
将3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.2g)、2-甲基丙酰氯(0.45mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.51g)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=20:80)纯化，得到淡黄色油形式的3-({5-[(环丙基甲基)(异丁基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.2g)。
制造例57
将3-({5-[(环丙基甲基)(异丁基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸(120mg)、3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(160mg)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲脒
Figure BDA00001750104000421
六氟磷酸盐(221mg)、三乙胺(0.11mL)、DMF(0.5mL)、4-二甲基氨基吡啶(35mg)的混合物在50℃下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=20:80)纯化，得到白色固体形式的3-{[3-({5-[(环丙基甲基)(异丁基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(80mg)。
制造例58
将3-羟基-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(20.0g)、碳酸钾(10.5g)与DMF(200mL)混合，添加(溴甲基)苯(9.10mL)，并在室温下搅拌8小时。通过过滤除去固体，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=20:1-4:1)纯化，得到黄色固体形式的3-(苄氧基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(26.0g)。
制造例59
将3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(5.31g)与三氟乙酸(60mL)混合，在冰冷却下添加1,2,3,4,5-五甲基苯(8.84g)，升温到室温并搅拌5小时。向反应混合物中添加甲苯，并减压浓缩。所得残渣用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1-1:1)纯化，得到白色固体形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯(3.34g)。
制造例60
将3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯(500mg)、碳酸钾(292mg)、氯甲基(甲基)硫醚(0.175mL)、DMF(5mL)混合，并在60℃的油浴温度下搅拌2小时。再在80℃的油浴温度下搅拌1小时。进一步添加碳酸钾(292mg)、氯甲基(甲基)硫醚(0.175mL)，并在80℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1-4:1)纯化。
将所得油状物与二氯甲烷(10mL)混合，在冰冷却下添加间氯过苯甲酸(75%，1.30g)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加亚硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-0:1)纯化，得到无色油状物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(甲基磺酰基)甲氧基]苯甲酸甲酯(489mg)。
制造例61
将3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯(300mg)、碳酸钾(175mg)、溴乙腈(152mg)、DMF(3mL)混合，并在60℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1-0:1)纯化。将所得残渣与甲醇(6mL)混合，添加1M氢氧化钠水溶液(1.01mL)，在室温下搅拌1小时，并静置三天。将反应混合物减压浓缩，添加水、1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿:甲醇=10:0-19:1)纯化，得到油状物。
将所得油状物与1-甲基-1H-吡唑-3-胺(164mg)、EDCI(243mg)、HOBt(171mg)、DMF(6mL)混合，并在60℃的油浴温度下搅拌1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1M盐酸、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-0:1)纯化。
将所得残渣与甲醇(6mL)混合，添加1M氢氧化钠水溶液(1.01mL)，并在室温下静置30分钟。将反应混合物减压浓缩，添加水、1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，得到白色固体形式的(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)乙酸(103mg)。
制造例62
在室温下向3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(11.1g)的DMF溶液(100mL)中添加碳酸钾(9.96g)、5-氯吡嗪2-甲酸叔丁酯(10.8g)，并在60℃下搅拌2小时。恢复到室温，然后加水。用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到黄色油状物(23.53g)。在室温下向所得油状物的二氯甲烷溶液(100mL)中添加三氟乙酸(100mL)，并在室温下搅拌3小时。将浓缩得到的固体用溶剂(己烷:乙酸乙酯=1:1)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到白色固体形式的5-[3-溴-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡嗪-2-甲酸(14.98g)。
制造例63
在室温下向3-溴-5-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)苯甲酸甲酯(3g)的二氯甲烷溶液(10mL)中添加三氟乙酸(10mL)，并在室温下搅拌3小时。浓缩后添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所得残渣的甲醇溶液(30mL)中添加4M氢氧化钠水溶液(4.7mL)。在室温下搅拌2小时。在室温下添加1M盐酸调节到pH=4。加水(150mL)。将所得固体用溶剂(水:甲醇=5:1)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到淡黄色固体形式的3-溴-5-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)苯甲酸(2.22g)。
制造例64
将3-溴-5-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)苯甲酸甲酯(1.5g)、碳酸钾(2.17g)、三甲基环硼氧烷(394mg)、四(三苯基膦)钯(362mg)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)-水(5mL)溶液在110℃下搅拌7小时。恢复到室温，然后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:0-5:1)纯化，由此得到白色固体形式的3-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1.185g)。
制造例65
在冰冷却下向5-[3-羟基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.87g)的DMF溶液(90mL)中添加碳酸钾(4.25g)、溴化苄(3.7mL)。在60℃下搅拌2小时。在冰冷却下加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=10:1，5:1，4:1)纯化，由此得到无色油状物形式的5-[3-(苄氧基)-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(14.509g、以重量比计含有约15%的乙酸乙酯(通过1H NMR判断))。
制造例66
将3-(苄氧基)-5-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)苯甲酸甲酯(2.1g)、10%钯炭(420mg)的乙酸乙酯溶液(25mL)在氢气气氛下、在0.3MPa下搅拌8小时。使用硅藻土进行过滤，将滤液浓缩，由此得到白色固体形式的3-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(1.722g)。
制造例67
在室温下向3-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(753mg)的DMF溶液(10mL)中添加碳酸钾(376mg)、碘乙烷(0.29mL)。在60℃下搅拌2小时。自然冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，由此得到淡黄色油状物。在室温下向所得油状物的二氯甲烷溶液(10mL)中添加三氟乙酸(2.8mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩后添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。向所得残渣的甲醇(10mL)、四氢呋喃(3mL)混合溶液中添加4M氢氧化钠水溶液(2.3mL)。在室温下搅拌过夜。在室温下添加1M盐酸将pH调节为4。添加饱和食盐水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩，由此得到淡黄色无定形物形式的3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-乙氧基苯甲酸(595mg)。
制造例68
向3-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(15g)和氯仿(150mL)的混合物中依次添加环丙基甲醛(3g)和三乙酰氧基硼氢化钠(14g)。搅拌2小时后，向反应混合物中加水，分出有机层，所得有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后，残渣用硅胶柱层析(5-15%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到淡褐色油状物形式的3-(苄氧基)-5-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(10g)。
制造例69
向3-(苄氧基)-5-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(10g)中添加氯仿(100mL)、乙酸酐(10mL)、吡啶(10mL)，并搅拌3小时。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。残渣用硅胶柱层析(10-30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物形式的3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(10.1g)。
制造例70
向3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(10.1g)的甲醇(50mL)、THF(50mL)溶液中添加20%氢氧化钯(500mg)，并在0.5MPa的氢气气氛下搅拌6小时。将反应混合物使用硅藻土进行过滤，并浓缩，由此得到3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-羟基苯甲酸甲酯(7.3g)。
制造例71
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(200mg)、草酰氯(0.13mL)、DMF(0.010mL)、二氯甲烷(0.85mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)苯甲酸甲酯(170mg)、4-二甲基氨基吡啶(101mg)，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=20:80)纯化，得到淡黄色油状物。将所得油状物以及1M氢氧化钠水溶液(1mL)、甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加1M盐酸调节pH为4，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到白色无定形物形式的3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-({5-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)苯甲酸(175mg)。
制造例72
在室温下向3-(4-氨基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(6.22g)的二氯乙烷溶液(70mL)中添加环丙基甲醛(2.0mL)、乙酸(6.7mL)，并在室温下搅拌30分钟。在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.89g)，并在室温下搅拌过夜。在室温下加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，由此得到淡黄色油状物。在冰冷却下向四氢-2H-吡喃-4-甲酸(2.44g)的二氯甲烷溶液(50mL)中添加草酰氯(1.66mL)、DMF(3滴)。在室温下搅拌2小时后，在冰冷却下添加先前得到的淡黄色油状物的二氯甲烷溶液(30mL)和吡啶(3mL)。在室温下搅拌2小时。在冰冷却下加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得油状物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=3:1-1:2)纯化，由此得到桃色油状物形式的3-{4-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]苯氧基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯甲酸甲酯(5.526g)。
制造例73
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(328mg)、草酰氯(0.22mL)、DMF(0.019mL)、二氯甲烷(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(180mg)、4-二甲基氨基吡啶(123mg)，并在50℃下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=40:60)纯化，得到淡黄色油状物形式的3-({5-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(165mg)。
制造例74
将3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯甲酸(1.9g)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(988mg)、EDCI(1.46g)、HOBt(1.03g)、DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿=70:30)纯化，得到淡黄色无定形物形式的3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.4g)。
制造例75
将3-({5-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯甲酸甲酯(180mg)、1M氢氧化钠水溶液(2mL)、乙醇(2mL)、2-丙醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中添加1M盐酸调节pH为4，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到白色无定形物。将该无定形物与3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(66mg)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲脒
Figure BDA00001750104000491
六氟磷酸盐(137mg)、DMF(0.5mL)、4-二甲基氨基吡啶(44mg)的混合物在50℃下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=50:50)纯化，得到白色无定形物形式的3-{[3-({5-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯甲酰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(200mg)。
制造例76
向5-[3-异丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯氧基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.05g)、氯仿(4mL)的混合物中添加三氟乙酸(4mL)，并在50℃下搅拌4小时。自然冷却到室温后，减压蒸馏除去溶剂，并用甲苯共沸，由此得到淡黄色油状物。向所得油状物中添加叔丁醇(15mL)、三乙胺(0.58mL)、叠氮磷酸二苯酯(0.73mL)，并在90℃下搅拌5小时。自然冷却到室温后，向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=80/20)纯化，得到无色固体形式的3-({6-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(350mg)。
制造例77
向3-({6-[(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(312mg)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)中添加60%氢化钠(210mg)，并在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加(溴甲基)环丙烷(0.3mL)，并在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中添加10%柠檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=6/4-3/7)纯化，得到无色无定形物形式的3-({6-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸(269mg)。
制造例78
将3-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(200mg)、氯二氟乙酸钠(184mg)、碳酸铯(235mg)、DMF(2mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=10:90)纯化，得到淡黄色油形式的3-({5-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(100mg)。
制造例79
将3-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(490mg)、5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(231mg)、碳酸钾(377mg)、DMF(10mL)混合，在80℃的油浴温度下搅拌1小时，再在120℃的油浴温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得残渣与THF(10mL)混合，添加四丁基氟化铵(1M THF溶液；1.14mL)，并在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-0:1)纯化，得到白色无定形物形式的5-(3-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-甲酸乙酯(419mg)。
与制造例1～79的方法同样地制造了制造例化合物80～193。制造例化合物的结构示于后述表4～表50中，制造方法和理化数据示于后述表96～表101中。
实施例1
向5-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯(320mg)的THF(4mL)溶液中添加28%氨水(1mL)、甲醇(0.6mL)，并搅拌0.5小时。浓缩后用水稀释，用乙酸乙酯洗涤滤出的固体，由此得到无色固体形式的5-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
Figure BDA00001750104000512
二唑-3-甲酰胺(260mg)。
实施例2
将5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000521
二唑-3-甲酸乙酯(100mg)、乙醇(3mL)、2M甲胺/THF溶液(1.01mL)混合，在室温下搅拌1小时，并静置过夜。将反应混合物减压浓缩，并用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1-0:1)纯化。将所得残渣溶解于乙酸乙酯中，滴加到己烷中，并减压浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，并滤出，得到白色固体形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-1,2,4-二
Figure BDA00001750104000522
唑-3-甲酰胺(66mg)。
实施例3
在室温下向5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,3,4-
Figure BDA00001750104000523
二唑-2-甲酸乙酯(1.035g)的THF溶液(10mL)中添加2M甲胺/THF溶液(10.5mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-1:10)纯化，由此得到淡黄色油状物。将所得黄色油状物的乙酸乙酯溶液(30mL)加热回流，添加己烷(25mL)，并自然冷却到室温。在室温下搅拌过夜，将析出的固体用溶剂(己烷:乙酸乙酯=5:6)进行洗涤的同时将其滤出，由此得到白色固体形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000524
二唑-2-甲酰胺(774mg)。
实施例4
将3-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
Figure BDA00001750104000525
二唑-5-甲酸乙酯(270mg)、乙醇(6mL)、环丙胺(0.4mL)混合，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析(70-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色固体形式的N-环丙基-3-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
Figure BDA00001750104000526
二唑-5-甲酰胺(265mg)。
实施例5
将3-(4-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}苯基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000531
二唑-5-甲酸乙酯(200mg)与NMP(4mL)混合，添加氮杂环丁烷盐酸盐(216mg)和三乙胺(0.325mL)，并在80℃的油浴温度下搅拌1小时。进一步添加氮杂环丁烷盐酸盐(216mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.690mL)，并在80℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，添加水、1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-0:1)纯化。所得固体用乙酸乙酯洗涤，并滤出，得到白色固体形式的3-{4-[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000532
二唑-3-基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(60mg)。
实施例6
将3-(3-氯-4-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}苯基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000533
二唑-5-甲酸乙酯(307mg)与乙醇(6mL)、THF(4mL)混合，在冰冷却下添加硼氢化钠(75mg)，并搅拌15分钟。将反应混合物升温到室温，并搅拌15分钟。添加硼氢化钠(75mg)，并搅拌15分钟。向反应混合物中添加水、1M盐酸，并搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-0:1)纯化。将所得油状物溶解于乙酸乙酯中，并滴加到己烷中。减压蒸馏除去溶剂。所得固体用己烷洗涤，并滤出，得到白色固体形式的3-{2-氯-4-[5-(羟甲基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000534
二唑-3-基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(61mg)。
实施例7
在室温下向3-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000535
二唑-5-甲酰胺(230mg)的乙腈溶液(10mL)中添加三甲基碘硅烷(0.32mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和亚硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。浓缩后，所得粗产物用硅胶柱层析(己烷→乙酸乙酯/己烷=1/1→氯仿→氯仿:甲醇=10:1)纯化，由此得到无色无定形物形式的3-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000541
二唑-5-甲酰胺(140mg)。
实施例8
将3-(2-氯-4-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}苯基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000542
二唑-5-甲酸乙酯(218mg)与NMP(4mL)混合，添加2M二甲胺/THF溶液(1.17mL)，并在60℃的油浴温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=9:1-0:1)纯化，将所得油状物溶解于乙酸乙酯中，并滴加到己烷中。减压蒸馏除去溶剂，所得固体用二异丙醚洗涤，并滤出，得到白色固体形式的3-(2-氯-4-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}苯基)-N,N-二甲基-1,2,4-二唑-5-甲酰胺(39mg)。
实施例9
向5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000544
二唑-3-甲酸乙酯(297mg)的THF(4mL)溶液中添加28%氨水(1mL)。添加甲醇(0.6mL)，并搅拌0.5小时。浓缩后，用水稀释，并滤出固体。将所得固体溶解于氯仿、甲醇中，并添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(1mL)。浓缩后，用乙醚和甲醇洗涤生成的固体，由此得到无色固体形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000545
二唑-3-甲酰胺盐酸盐(220mg)。
实施例10
在氮气气氛下向THF(3mL)中添加2M二甲胺/THF(0.765mL)，然后在冰冷却下添加氢化二异丁基铝(1.01M甲苯溶液、1.40mL)，并在室温下搅拌1小时。添加5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-3-甲酸乙酯(150mg)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加硫酸氢钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-0:1)纯化。将所得残渣溶解于乙酸乙酯中，滴加到己烷中，并减压浓缩。所得残渣用己烷洗涤，并滤出，得到白色无定形物形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000552
二唑-3-甲酰胺(47mg)。
实施例11
在室温下向3-{[6-(N’-羟基甲脒基)吡啶-3-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(81mg)和二氧杂环己烷(2mL)的混合物中添加1,1’-硫代碳酰双(1H-咪唑)(39mg)，然后添加DBU(44μL)，并在室温下搅拌15小时。向反应混合物中添加1M盐酸(1.2mL)，并添加乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)进行分液操作。有机层依次用0.1M盐酸(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩。
将残渣(104mg)溶解于THF(2mL)中，在冰冷却下添加三乙胺(48μL)，然后添加碘甲烷(16μL)，并在冰冷却下搅拌30分钟、在室温下搅拌15小时。向反应混合物中添加乙醚(15mL)和水(15mL)进行分液操作，有机层依次用水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析纯化，得到白色无定形物形式的3-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-({6-[5-(甲硫基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000553
二唑-3-基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺(90mg)。
实施例12
将3-({6-[3-(羟甲基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000554
二唑-5-基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(240mg)、二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.180mL)混合，在冰冷却下添加甲磺酰氯(0.050mL)，并搅拌15分钟。进一步添加甲磺酰氯(0.025mL)，并搅拌5分钟。进一步添加甲磺酰氯(0.025mL)，并搅拌5分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得残渣与DMF(5mL)混合，添加氰化钠(53mg)，并在50℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-2:8)纯化。所得固体用己烷洗涤，并滤出，得到白色固体形式的3-({6-[3-(氰基甲基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000561
二唑-5-基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(103mg)。
实施例13
将3-({6-[3-(氰基甲基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000562
二唑-5-基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(53mg)与THF(3mL)混合，添加1M氢氧化钠水溶液(0.255mL)，并在室温下搅拌1小时、在60℃的油浴温度下搅拌1小时。进一步添加1M氢氧化钠水溶液(0.125mL)，并搅拌1小时。进一步添加1M氢氧化钠水溶液(0.125mL)，并搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇=1:0-19:1)纯化。所得残渣溶解于乙酸乙酯中，并滴加到己烷中。减压浓缩，用己烷洗涤生成的固体，并滤出，得到米黄色固体形式的3-({6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000563
二唑-5-基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(21mg)。
实施例14
将3-{[6-(N’-羟基甲脒基)吡啶-3-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(80mg)、三乙胺(60μL)、二氯甲烷(3.2mL)的混合物进行冰冷却，添加环丙甲酰氯(21μL)，在相同温度下搅拌15分钟，并在室温下搅拌45分钟，然后向反应混合物中添加乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)进行分液操作，有机层依次用0.1M盐酸(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩。向残渣中添加二氧杂环己烷(2mL)、吡啶
Figure BDA00001750104000571
对甲苯磺酸盐(2.4mg)，在100℃加热搅拌48小时，添加甲苯(4mL)，再加热搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，添加乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)进行分液操作，有机层依次用0.1M盐酸(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用薄层硅胶柱层析纯化，得到无色油形式的3-{[6-(5-环丙基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000572
二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(34mg)。
实施例15
向3-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-({6-[5-(甲硫基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000573
二唑-3-基]吡啶-3-基}氧基)苯甲酰胺(115mg)的NMP(1mL)溶液中添加2M甲胺/THF溶液(1mL)，并在室温下搅拌24小时。向反应混合物中添加乙醚(10mL)、乙酸乙酯(10mL)、水(15mL)，进行分液操作。有机层依次用水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯=1:1～1:2～1:3～0:1)纯化，残渣用二异丙醚洗涤，得到微黄色无定形物形式的3-({6-[5-(二甲基氨基)-1,2,4-
Figure BDA00001750104000574
二唑-3-基]吡啶-3-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(80mg)。
实施例16
将5-[5-(3-{[1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000575
二唑-3-甲酰胺(159mg)、THF(5mL)混合，添加1M盐酸(1.26mL)，并搅拌30分钟。进一步添加1M盐酸(1.26mL)，并在55℃的油浴温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-0:1)纯化。所得残渣用乙酸乙酯洗涤，并滤出，得到白色固体形式的5-[5-(3-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000581
二唑-3-甲酰胺(47mg)。
实施例17
将5-(3-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-甲酸(264mg)与NMP(5.3mL)混合，添加EDCI(174mg)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(HOAT)(123mg)、2-肟基草氨酸乙酯(120mg)、三乙胺(0.255mL)，并在室温下搅拌1小时。在80℃的油浴温度下搅拌2小时，并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释。用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-2:8)纯化。
将所得残渣与THF(6mL)混合，添加2M甲胺/THF溶液(1.51mL)，并搅拌1小时。再添加乙醇(1mL)、2M甲胺/THF溶液(1.51mL)，并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯稀释。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇=1:0-19:1)纯化。所得残渣用己烷洗涤，并滤出，得到白色无定形物形式的5-[5-(3-{[1-(羟甲基)环丁基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N-甲基-1,2,4-
Figure BDA00001750104000582
二唑-3-甲酰胺(62mg)。
实施例18
将3-{[5-(肼基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(393mg)、THF(10mL)、三乙胺(0.4mL)混合，在冰冷却下添加氯(氧代)乙酸乙酯(0.16mL)，并搅拌15分钟。添加NMP(2mL)，并在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层减压浓缩。
将所得残渣与二氯甲烷(8mL)、吡啶(0.310mL)混合，在冰冷却下添加三氟甲磺酸酐(0.320mL)，并搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=7:3-3:7)纯化。
将所得残渣与乙醇(5mL)混合，在冰冷却下添加2M甲胺/THF溶液(0.480mL)，并搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-0:1)纯化。所得固体用己烷洗涤，并滤出，得到白色无定形物形式的5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000591
二唑-2-甲酰胺(20mg)。
实施例19
在氮气气流下在室温下向3-羟基-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(400mg)的NMP溶液(10mL)中添加碳酸钾(362mg)、5-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000592
二唑-2-甲酰胺(320mg)。在110℃的油浴温度下搅拌3小时。添加5-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000593
二唑-2-甲酰胺(29mg)，并在110℃下搅拌1小时。自然冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，将由此得到的粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1-1:10)进行纯化，由此得到白色无定形物形式的5-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N-甲基-1,3,4-
Figure BDA00001750104000594
二唑-2-甲酰胺(632mg)。
实施例20
向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸(80mg)的DMF(3mL)溶液中添加1,3-噻唑-2-胺(45mg)、EDCI(50mg)、HOBt(30mg)，并在室温下搅拌4小时。添加水(20mL)、乙酸乙酯(20mL)，有机层用1M盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，由此得到无色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(85mg)。
实施例21
将3-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(75mg)、丙酰氯(0.027mL)、吡啶(1mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=50:50)纯化，得到白色无定形物形式的3-{4-[(环丙基甲基)(丙酰基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(70mg)。
实施例22
将3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(75mg)、异
Figure BDA00001750104000601
唑-5-甲酰氯(233mg)、4-二甲基氨基吡啶(217mg)、二氯甲烷(0.5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。
向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=70:30)纯化，得到白色无定形物形式的N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-1,2-
Figure BDA00001750104000602
唑-5-甲酰胺(70mg)。
实施例23
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(738mg)、草酰氯(0.49mL)、DMF(0.044mL)、二氯甲烷(5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(798mg)、4-二甲基氨基吡啶(400mg)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=70:30)纯化，得到淡黄色无定形物形式的N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(800mg)。
实施例24
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(591mg)、草酰氯(0.39mL)、DMF(0.035mL)、二氯甲烷(5mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中添加3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-({(2S)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}氧基)苯甲酰胺(270mg)、4-二甲基氨基吡啶(555mg)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=50:50)纯化，得到淡黄色油。将该油与N,N,N-三丁基丁烷-1-铵氟化物(1M THF溶液、2mL)的混合物在室温下搅拌10分钟。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(甲醇:氯仿=3:97)纯化，得到白色无定形物形式的N-(环丙基甲基)-N-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(86mg)。
实施例25
在室温下向3-[(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(181mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中添加三氟乙酸(0.48mL)。在室温下搅拌过夜，减压浓缩，并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1，氯仿:甲醇=1:0-10:1)纯化，由此得到白色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺(133mg)。
实施例26
在室温下向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-({1-[(苄氧基)甲基]环丁基}甲氧基)-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(176mg)的三氟乙酸溶液(5mL)中添加1,2,3,4,5-五甲基苯(427mg)，并在室温下搅拌过夜。浓缩后，添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-1:2)纯化，由此得到油状物。在室温下向该油状物的甲醇溶液(5mL)中添加1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌2小时。在室温下添加1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到无色油状物。向其中添加溶剂(二异丙醚:己烷=1:1)，滤出析出物，由此得到白色固体形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-{[1-(羟甲基)环丁基]甲氧基}-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(101mg)。
实施例27
在-5℃下向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酸(220mg)和6-氨基烟酸甲酯(105mg)的吡啶(4.4mL)溶液中添加三氯氧磷(0.06mL)，并在相同温度下搅拌0.5小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用10%柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，向残渣中添加甲醇(0.6mL)，并搅拌0.5小时。浓缩后，残渣用硅胶柱层析(0-5%甲醇/氯仿)纯化，得到无色无定形物形式的6-[(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基]烟酸甲酯(203mg)。
实施例28
在冰冷却下向3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺(100mg)的乙腈溶液(5mL)中添加(三甲基)碘硅烷(0.15mL)。在室温下搅拌过夜后，在室温下添加(三甲基)碘硅烷(0.2mL)。在室温下搅拌3小时，然后在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，并浓缩。在室温下向所得油状物的甲醇溶液(4mL)中添加1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌1小时。在室温下添加1M盐酸调节为中性，然后添加饱和食盐水，并用溶剂(氯仿:异丙醇=4:1)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=1:1，氯仿:甲醇=1:0-10:1)纯化。所得白色无定形物用薄层色谱法(氯仿:甲醇=10:1)で纯化，由此得到白色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺(56mg)。
实施例29
将3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(136mg)、氯乙酰氯(0.024mL)、4-二甲基氨基吡啶(37mg)、二氯甲烷(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=70:30)纯化，得到白色无定形物。向其中添加N,N-二甲胺(2M THF溶液、2mL)，并在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(甲醇:氯仿=4:96)纯化，得到白色无定形物形式的3-({5-[(环丙基甲基)(N,N-二甲基甘氨酰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(135mg)。
实施例30
将3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-N-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-异丙氧基苯甲酰胺(95mg)、THF(1mL)和1M盐酸(1mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩后，溶解于氯仿中，并用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到无色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-N-[4-(1,2-二羟基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-5-异丙氧基苯甲酰胺(75mg)。
实施例31
将2-[(环丙基甲基){4-[3-异丙氧基-5-(1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]苯基}氨基]-2-氧代乙基乙酸酯(50mg)、碳酸钾(13mg)、甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到白色无定形物形式的3-{4-[(环丙基甲基)(乙醇酰)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(40mg)。
实施例32
将3-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(80mg)、二甲基氨基甲酰氯(0.076mL)、吡啶(1mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到白色无定形物。将所得无定形物以及1M氢氧化钠水溶液(1mL)、甲醇(1mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到白色无定形物形式的3-{4-[(环丙基甲基)(二甲基氨基甲酰基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(30mg)。
实施例33
向6-[(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基]烟酸(200mg)的THF(5mL)溶液中添加N,N’-羰基二咪唑(100mg)，并在室温下搅拌1小时，然后将硼氢化钠(22mg)溶解于约0.2mL水中，并在-5℃以下添加到反应混合物中。在5℃以下搅拌0.5小时后，向反应混合物中添加水和饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁对有机层进行干燥。浓缩后，残渣用硅胶柱层析(0-5%甲醇/氯仿)纯化，得到3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-5-异丙氧基苯甲酰胺(120mg)。
实施例34
向6-[(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基]烟酸甲酯(520mg)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并搅拌过夜。反应混合物用1M盐酸中和，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，残渣用硅胶柱层析(0-10%甲醇/氯仿)纯化，得到6-[(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-异丙氧基苯甲酰基)氨基]烟酸(430mg)。
实施例35
将(3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)乙酸(70mg)与DMF(3mL)、N,N’-羰基二咪唑(48mg)混合，并在50℃的油浴温度下搅拌1小时。添加甲磺酰胺(56mg)、DBU(0.088mL)，并搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，添加水、1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿:甲醇=10:0-9:1)纯化。将所得油状物溶解于乙酸乙酯中，并滴加到己烷中。减压蒸馏除去溶剂。所得固体用二异丙醚洗涤，并滤出，得到白色固体形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯甲酰胺(40mg)。
实施例36
将3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯(300mg)、碳酸钾(467mg)、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(244mg)、DMF(3mL)混合，并在60℃的油浴温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿:甲醇=100:0-95:5)纯化。
将所得残渣与甲醇(6mL)混合，添加1M氢氧化钠水溶液(1.01mL)，并在室温下搅拌1小时。进一步添加1M氢氧化钠水溶液(1.01mL)，并在60℃的油浴温度下搅拌1小时。将反应混合物恢复到室温，并减压浓缩。添加水、1M盐酸(2.02mL)，并用氯仿/异丙醇(4:1)的混合溶液萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得残渣与1-甲基-1H-吡唑-3-胺(164mg)、EDCI(243mg)、HOBt(171mg)、DMF(6mL)混合，并在60℃的油浴温度下搅拌30分钟。向反应混合物中添加水、1M氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿:甲醇=10:0-95:5)纯化。将所得油状物溶解于乙酸乙酯中，并滴加到己烷中。减压蒸馏除去溶剂，得到白色无定形物形式的3-{4-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(64mg)。
实施例37
在冰冷却下向3-{4-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]苯氧基}-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}苯甲酸(497mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中添加1M草酰氯/二氯甲烷溶液(1.13mL)、DMF(3滴)，并在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(120mg)、吡啶(0.17mL)，并在室温下搅拌2小时。加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=2:1-1:10)纯化，得到白色无定形物形式的N-(环丙基甲基)-N-[4-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(334mg)。
实施例38
向N-(5-{3-(苄氧基)-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-(环丙基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(107mg)的乙酸乙酯溶液(10mL)中添加10%钯炭(30mg)，并在氢气气氛下在0.3MPa下搅拌8小时。使用硅藻土对反应混合物进行过滤，将滤液浓缩，向所得油状物的乙酸乙酯溶液(10mL)中添加10%钯炭(50mg)，并在氢气气氛下在0.3MPa下搅拌8小时。再使用硅藻土对反应混合物进行过滤，将滤液浓缩，向所得油状物的乙酸乙酯溶液(10mL)中添加10%钯炭(50mg)，并在氢气气氛下在0.3MPa下搅拌21小时。使用硅藻土进行过滤，将滤液浓缩，由此得到白色无定形物形式的N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-羟基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(70mg)。
实施例39
将3-({5-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(162mg)、1M氢氧化钠水溶液(2mL)、乙醇(2mL)、THF(2mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中添加盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到白色无定形物。将该无定形物以及3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(121mg)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲脒
Figure BDA00001750104000671
六氟磷酸盐(167mg)、4-二甲基氨基吡啶(54mg)、DMF(0.4mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=50:50)纯化，得到无色油状物。
向所得油状物中添加三氟乙酸(2mL)、氯仿(2mL)，并在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷=85:15)纯化，得到淡黄色无定形物形式的N-(环丙基甲基)-N-{5-[3-异丙氧基-5-(1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)苯氧基]吡嗪-2-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(77mg)。
实施例40
将3-({5-[(环丙基甲基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-({(2S)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}氧基)苯甲酰胺(200mg)、氯乙酰氯(0.27mL)、4-二甲基氨基吡啶(411mg)、二氯甲烷(1.3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到白色无定形物。
向所得无定形物中添加N,N-二甲胺(2M THF溶液、3mL)，并在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加N,N,N-三丁基丁烷-1-铵氟化物(1M THF溶液、2mL)，并在室温下搅拌5分钟。蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=8/92)纯化，得到淡黄色油状物。向该油状物中加水，并用氯仿萃取。有机层用盐酸萃取，水层用氢氧化钠水溶液中和，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=8/92)纯化，得到白色无定形物形式的3-({5-[(环丙基甲基)(N,N-二甲基甘氨酰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(69mg)。
与实施例1～40的方法同样地制造了实施例化合物41～177。实施例化合物的结构示于后述表51～表95中，制造方法及理化数据示于后述表102～表110中。
另外，后述表中使用以下的缩略符号。PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、Data：理化数据(EI：EI-MS中的m/z值、FAB+：FAB-MS(阳离子)中的m/z值、FAB-：FAB-MS(阴离子)中的m/z值、ESI+：ESI-MS(阳离子)中的m/z值、ESI-：ESI-MS(阴离子)中的m/z值、CI+：CI-MS(阳离子)中的m/z值、CI-MS(阳离子)中的m/z值、APCI+：APCI-MS(阳离子)中的m/z值、APCI/ESI+：表示同时测定APCI+和ESI+、NMR1：DMSO-d6中1H NMR中的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中的1H NMR中的δ(ppm)、Structure：结构式(结构式中的HCl表示其为盐酸盐)、Syn：制造方法(数字表示与具有该编号作为实施例编号的实施例化合物同样地使用对应的原料进行制造)、PSyn：制造方法(数字表示与具有该编号作为制造例编号的制造例化合物同样地使用对应的原料进行制造)。tBu：叔丁基、Boc：叔丁氧羰基。其中，
Figure BDA00001750104000691
表示双键为E构型和Z构型的混合物。
[表4]
[表5]
Figure BDA00001750104000711
[表6]
Figure BDA00001750104000721
[表7]
Figure BDA00001750104000731
[表8]
Figure BDA00001750104000741
[表9]
Figure BDA00001750104000751
[表10]
Figure BDA00001750104000761
[表11]
[表12]
Figure BDA00001750104000781
[表13]
Figure BDA00001750104000791
[表14]
Figure BDA00001750104000801
[表15]
Figure BDA00001750104000811
[表16]
Figure BDA00001750104000821
[表17]
Figure BDA00001750104000831
[表18]
Figure BDA00001750104000841
[表19]
Figure BDA00001750104000851
[表20]
[表21]
Figure BDA00001750104000871
[表22]
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[表23]
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[表24]
Figure BDA00001750104000901
[表25]
[表26]
Figure BDA00001750104000921
[表27]
[表28]
Figure BDA00001750104000941
[表29]
Figure BDA00001750104000951
[表30]
Figure BDA00001750104000961
[表31]
Figure BDA00001750104000971
[表32]
Figure BDA00001750104000981
[表33]
Figure BDA00001750104000991
[表34]
Figure BDA00001750104001001
[表35]
[表36]
Figure BDA00001750104001021
[表37]
Figure BDA00001750104001031
[表38]
Figure BDA00001750104001041
[表39]
Figure BDA00001750104001051
[表40]
Figure BDA00001750104001061
[表41]
Figure BDA00001750104001071
[表42]
Figure BDA00001750104001081
[表43]
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[表44]
[表45]
Figure BDA00001750104001111
[表46]
Figure BDA00001750104001121
[表47]
Figure BDA00001750104001131
[表48]
Figure BDA00001750104001141
[表49]
Figure BDA00001750104001151
[表50]
[表51]
[表52]
Figure BDA00001750104001181
[表53]
Figure BDA00001750104001191
[表54]
Figure BDA00001750104001201
[表55]
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[表56]
[表57]
Figure BDA00001750104001231
[表58]
Figure BDA00001750104001241
[表59]
Figure BDA00001750104001251
[表60]
Figure BDA00001750104001261
[表61]
Figure BDA00001750104001271
[表62]
[表63]
Figure BDA00001750104001291
[表64]
Figure BDA00001750104001301
[表65]
Figure BDA00001750104001311
[表66]
Figure BDA00001750104001321
[表67]
Figure BDA00001750104001331
[表68]
Figure BDA00001750104001341
[表69]
Figure BDA00001750104001351
[表70]
Figure BDA00001750104001361
[表71]
Figure BDA00001750104001371
[表72]
Figure BDA00001750104001381
[表73]
Figure BDA00001750104001391
[表74]
Figure BDA00001750104001401
[表75]
Figure BDA00001750104001411
[表76]
Figure BDA00001750104001421
[表77]
Figure BDA00001750104001431
[表78]
[表79]
Figure BDA00001750104001451
[表80]
Figure BDA00001750104001461
[表81]
Figure BDA00001750104001471
[表82]
Figure BDA00001750104001481
[表83]
Figure BDA00001750104001491
[表84]
[表85]
Figure BDA00001750104001511
[表86]
[表87]
Figure BDA00001750104001531
[表88]
Figure BDA00001750104001541
[表89]
Figure BDA00001750104001551
[表90]
Figure BDA00001750104001561
[表91]
Figure BDA00001750104001571
[表92]
[表93]
Figure BDA00001750104001591
[表94]
Figure BDA00001750104001601
[表95]
Figure BDA00001750104001611
[表96]
Figure BDA00001750104001621
[表97]
Figure BDA00001750104001631
[表98]
Figure BDA00001750104001641
[表99]
Figure BDA00001750104001651
[表100]
Figure BDA00001750104001661
[表101]
Figure BDA00001750104001671
[表102]
Figure BDA00001750104001681
[表103]
Figure BDA00001750104001691
[表104]
Figure BDA00001750104001701
[表105]
Figure BDA00001750104001711
[表106]
Figure BDA00001750104001721
[表107]
Figure BDA00001750104001731
[表108]
Figure BDA00001750104001741
[表109]
Figure BDA00001750104001751
[表110]
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有GK活化作用，可以作为糖尿病、特别是II型糖尿病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。另外，可以作为糖尿病的并发症即肾病、视网膜病、神经障碍、末梢循环障碍、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化症的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。另外，通过抑制过度饮食，可以作为肥胖症、代谢综合征的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。
序列表自由文本
以下的序列表的数字标题＜223＞中记载了人工序列(ArtificialSequence)的说明。具体而言，序列表的序列号1和2的序列表示的碱基序列是人工合成的引物序列。
Figure IDA00001750104500011

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA00001750103900011
式中的符号表示以下的含义：
A环：可以被取代的含氮杂芳基，
X1和X2：各自相同或相互不同，C(H)、C(R2)或N，
R1：-N(卤代低级烷基)-C(O)-R11、-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-R11、-N(低级亚烷基-环烷基)-CO2R11、-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)N(R0)(R11)、-N(低级亚烷基-环烷基)-S(O)2-R11或R12，
R0：各自相同或相互不同，-H或低级烷基，
R11：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-OC(O)-低级烷基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-环烷基、环烷基或杂环基，
其中，R11中的环烷基和杂环基各自可以被取代，
R12：各自可以被选自G组中的基团取代的、1,2,4-
Figure FDA00001750103900012
二唑-3-基、1,2,4-
Figure FDA00001750103900013
二唑-5-基或1,3,4-
Figure FDA00001750103900014
二唑-2-基，
其中，X1和X2均不为N时，R12中的1,2,4-
Figure FDA00001750103900015
二唑-3-基和1,2,4-
Figure FDA00001750103900016
二唑-5-基由选自G组中的基团取代，
G组：低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)-环烷基、-C(O)N(R0)-杂环基、-C(O)-杂环基、-N(R0)2、-S(O)p-低级烷基和环烷基，
其中，G组中的环烷基和杂环基可以被取代，
R2：各自相同或相互不同，卤素、低级烷基、-O-低级烷基或-O-卤代低级烷基，
n和p：各自相同或相互不同，0、1或2，
R3：-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-N(R0)C(O)-低级烷基、-N(低亚烷基-环烷基)-C(O)-低级烷基或-O-R31，
R31：-H、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、低级亚烷基-C(O)N(R0)-S(O)2-低级烷基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、环烷基或杂环基，
其中，R31中的环烷基、芳基和杂环基各自可以被取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-R11或R12。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，A环为各自可以被可被羟基取代的低级烷基取代的、吡唑-3-基、噻唑-2-基或1,2,4-噻二唑-5-基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R3为-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-OR0、-O-(低级亚烷基-可以被OR0取代的环烷基)、-O-低级亚烷基-芳基或-N(低级亚烷基-环烷基)-C(O)-低级烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其为X1为C(H)且X2为N的化合物或者X1为N且X2为N的化合物。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，n为0。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R1为各自被选自由低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0和-C(O)N(R0)-环烷基组成的组中的基团取代的、1,2,4-
Figure FDA00001750103900021
二唑-3-基、1,2,4-
Figure FDA00001750103900022
二唑-5-基或1,3,4-
Figure FDA00001750103900023
二唑-2-基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中，R1为-N(环丙基甲基)-C(O)-低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0、-N(环丙基甲基)-C(O)-低级亚烷基-N(R0 )2或-N(环丙基甲基)-C(O)-(可以被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-O-R0、-O-卤代低级烷基和氧代组成的组中的基团取代的杂环基)。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
3-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure FDA00001750103900031
二唑-5-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N,N-二甲基-1,3,4-二唑-2-甲酰胺、
3-[(5-{(环丙基甲基)[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、
(2R)-N-(环丙基甲基)-N-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00001750103900033
二唑-3-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-1,2,4-二唑-3-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure FDA00001750103900035
二唑-3-甲酰胺、
N-(5-{3-[乙酰基(环丙基甲基)氨基]-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-(环丙基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-1,3,4-
Figure FDA00001750103900041
二唑-2-甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00001750103900042
二唑-3-甲酰胺、
3-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基-1,2,4-
Figure FDA00001750103900043
二唑-5-甲酰胺、
5-(5-{3-异丙氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N-甲基-1,2,4-
Figure FDA00001750103900044
二唑-3-甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺、
5-[5-(3-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
Figure FDA00001750103900045
二唑-3-甲酰胺、
5-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-3-甲酰胺、
3-[(5-{(环丙基甲基)[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、
3-({5-[(环丙基甲基)(N,N-二甲基甘氨酰基)氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-1-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和
(2R)-N-(环丙基甲基)-N-[5-(3-{[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]氧基}-5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基)吡嗪-2-基]四氢呋喃-2-甲酰胺。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其为GK活化剂。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其为糖尿病预防和/或治疗药。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其为II型糖尿病预防和/或治疗药。
14.如权利要求10所述的药物组合物，其为肥胖症预防和/或治疗药。
15.如权利要求10所述的药物组合物，其为代谢综合征预防和/或治疗药。
16.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造GK活化剂、糖尿病、肥胖症或代谢综合征预防和/或治疗药中的应用。
17.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗中的应用。
18.一种糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗方法，其包括对患者给用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
19.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其用于糖尿病、肥胖症或代谢综合征的预防和/或治疗。
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