CZ308557B6 - Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308557B6 CZ308557B6 CZ2018-664A CZ2018664A CZ308557B6 CZ 308557 B6 CZ308557 B6 CZ 308557B6 CZ 2018664 A CZ2018664 A CZ 2018664A CZ 308557 B6 CZ308557 B6 CZ 308557B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxadiazole
- substituted
- formula
- phenyl
- mhz
- Prior art date
Links
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTQOYSSNAMTQMS-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dinitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTQOYSSNAMTQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYBGWGFVJJRIMR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dinitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KYBGWGFVJJRIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCTNWTBGSOCMRO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 YCTNWTBGSOCMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGLYFUBLZCHCT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazole-5-thione Chemical class SC1=NC=NO1 LYGLYFUBLZCHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVDMBAQGOUXXIU-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyloxadiazole Chemical compound C=CC1=CON=N1 CVDMBAQGOUXXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZVJAPUKTCDCQT-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-3-(4-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C=C(C=C1CSC1=NC(C2=CC=C(C)C=C2)=NO1)N(=O)=O)N(=O)=O LZVJAPUKTCDCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHDULOLGBBYTAZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C=C(C=C1CSC1=NC(=NO1)C1=CC=CC=C1)N(=O)=O)N(=O)=O IHDULOLGBBYTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHADDJRYRJFNST-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,5-dinitrophenyl)ethyl]-3-(4-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C=C(C=C1CCC1=NC(C2=CC=C(C)C=C2)=NO1)N(=O)=O)N(=O)=O DHADDJRYRJFNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPDLWYVCFBFWQP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,5-dinitrophenyl)ethyl]-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(C=C(C=C1CCC1=NC(=NO1)C1=CC=CC=C1)N(=O)=O)N(=O)=O LPDLWYVCFBFWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- PWTCCMJTPHCGMS-KHPPLWFESA-N (2-acetyloxy-3-hydroxypropyl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(C)=O PWTCCMJTPHCGMS-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710186107 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 2
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYIANSWFIRSHHW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2h-1,2,4-oxadiazole-5-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(=S)ON1 JYIANSWFIRSHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLUJJBZDBBYZEJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2h-1,2,4-oxadiazole-5-thione Chemical compound N1OC(=S)N=C1C1=CC=CC=C1 KLUJJBZDBBYZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKKYQPKGCQZ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-yloxadiazole Chemical class C1CCCCN1C1=CON=N1 HLVFKKYQPKGCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYYDKEZKHJTZMR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-(5-nitrofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C1 AYYDKEZKHJTZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJYIMUUTYALQDP-UHFFFAOYSA-N 9,10,11-trihydroxynonadecane-8,12-dione Chemical class CCCCCCCC(=O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CCCCCCC ZJYIMUUTYALQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- VGYYSIDKAKXZEE-UHFFFAOYSA-L hydroxylammonium sulfate Chemical compound O[NH3+].O[NH3+].[O-]S([O-])(=O)=O VGYYSIDKAKXZEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- NKJXMLIWSJATEE-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1 NKJXMLIWSJATEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- -1 nitro-substituted 1,2,4-oxadiazole compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N (6s)-2-nitro-6-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine Chemical compound O([C@H]1CN2C=C(N=C2OC1)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSBEUZIEWSRKT-UHFFFAOYSA-N 3,4,4-trifluoro-3-(trifluoromethyl)oxathietane 2,2-dioxide Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)OS1(=O)=O NRSBEUZIEWSRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNVIROECIHYRD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitro-n-(2-phenylmethoxyethyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)NCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 XGNVIROECIHYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZZREFREGLEGB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NOC=N1 WKZZREFREGLEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 description 1
- PMIPHCJNHMOIQQ-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1C(N)=NOC(CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1C(N)=NOC(CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1)=O PMIPHCJNHMOIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- PISGQDJVSNEGFL-UHFFFAOYSA-N SC1=CN=NO1 Chemical compound SC1=CN=NO1 PISGQDJVSNEGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DILVWDXOASDRPN-MROZADKFSA-N [(2r,3r,4r)-3,4,5-trihydroxy-1-oxopentan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C=O)OP(O)(O)=O DILVWDXOASDRPN-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940027988 antiseptic and disinfectant nitrofuran derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- LYQKHUHFPBAQKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LYQKHUHFPBAQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical class NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229950008905 pretomanid Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi substituovaných 1,2,4-oxadiazolů obecného vzorce I, kde Y = S nebo CH2 a R = fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými či elektrondonorovými skupinami. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný 1,2,4-oxadiazol vzorce 1, jakož i použití tohoto substituovaného 1,2,4-oxadiazolu jako antituberkulotika.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitro-substituovaných 1,2,4-oxadiazolových sloučenin, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB) je infekční onemocnění vyvolané především mykobakterií Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou TB. Celosvětově je infikována latentní formou TB přibližně 1/4 lidské populace, u nichž je asi 5 až 15% riziko rozvoje aktivní formy TB. V roce 2016 touto chorobou onemocnělo cca 10,4 milionů lidí a u přibližně 1,7 milionů lidí byla TB příčinou úmrtí (WHO - Global Tuberculosis Report 2017). Tímto se TB řadí na deset nejčastějších příčin úmrtí, u pacientů s AIDS je to pak ta vůbec nej častější. Léčba TB spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 až 9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná kompliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4 - 6měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. V posledních letech se stále častěji objevují formy TB rezistentní proti léčivům první volby (tzn. MDR-TB). MDR formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat koktejl léčiv druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina atd. Obvyklá terapie sestává z pěti léčiv s různými mechanismy antituberkulotického účinku a její trvání je obvykle 20 měsíců. Dlouhodobé podávání těchto kombinací léčiv může vést k rozvoji závažných nežádoucích účinků a celkově k poklesu kompliance pacientů.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by zkrátily a zefektivnily současnou terapii TB, působily by vůči MDR-TB kmenům i latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, nicméně tyto nitrolátky působní různými mechanismy účinku. Jedná se především o nitroimidazoly delamanid ((2R)-2-methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)fenoxy] -1 -piperidinyl} -fenoxy)methyl] 2,3-dihydroimidazo[2,l-ó][l,3]oxazol) a pretomanid ((6.S')-2-nitro-6-{|4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-ó][l,3]oxazin), které jsou v současné době ve III. fázi klinického vývoje. Delamanid byl již dokonce schválen k léčbě resistentních forem TB a byl Světovou zdravotnickou organizací zařazen mezi doporučená léčiva. (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966; Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC- 67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143; Gier, M.T. et al., N Engl. J. Med. 2012. 366.23).
Druhou významnou skupinou antituberkulotik s účinností vázanou na přítomnost nitro skupiny jsou benzothiazinony, konkrétně ve II. fázi klinického vývoje se nalézající PBTZ169 (2-[4(cyklohexylmethyl)-1 -piperazinyl] -8-nitro-6-(trifluoromethyl )-477-1,3-benzothiazin-4-on) (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Móllmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy DNB1 (JV-(2-(4-methoxyfenoxy)ethyl)-3,5-dinitrobenzamid) a DNB2 (N-(2(benzyloxy)ethyl)-3,5-dinitrobenzamid) (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin. W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin. P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) nebo nitrofúranové deriváty - např. sloučenina Lee878 (5-(4-(4-benzylpiperazin-l-yl)fenyl)-3-(5nitrofúran-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol) (Hurdle J.G. et al., J. Antimicrob. Chemother. 2008, 62, 1037).
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentích kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny substituované 1,2,4-oxadiazoly obecného vzorce I
Oř
...······<:
.....íř Á . v · · ---.A'
U. * ....J:..- - ý ' tú:..
(i), kde Y = S, CH2;
R = fenyl- nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména:
-NH2, -NHAlk, -NAlk2, -OH, -OAlk, -OAr, -NHCOCH3, -NHCOAlk; -NHCOAr; -Alk, -Ar, kde Alk = Alkyl, zejména mající 1 až 4 atomy uhlíku, Ar = Aryl, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+Alk3, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, kde Alk = alkyl, zejména mající 1 až 4 atomy uhlíku, Ar = aryl, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených substituovaných 1,2,4-oxadiazolů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující, jakou účinnou složku substituovaný 1,2,4-oxadiazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích l,2,4-oxadiazol-5-thiolů pro syntézu sloučenin obecného vzorce 1, kde Y = S, byly použity známé syntetické metody užité v následujících pracích: a) Xia, G.; You, X.; Liu, L.; Liu, H.; Wang, J.; Shi, Y.; Li, P.; Xiong, B.; Liu, X.; Shen, J., Design, synthesis and SAR of piperidyl-oxadiazoles as llbeta- hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62, 1 - 10; b) Bums, A. R.; Kerr, J. H.; Kerr, W. J.; Passmore, J.; Paterson, L. C.; Watson, A. J. B., Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; Synthesis of pharmaceutically important motifs. Organic and Biomolecular Chemistry 2010, 8 (12), 2777 - 2783; c) Charton, J.; Cousaert, N.; Bochu, C.; Willand, N.; Deprez, B.; DeprezPoulain, R. Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, No. 8, p. 1479 - 1483; d) Astellas Pharma Inc. EP2511265, 2012, AL (Schéma 1).
Schéma 1. Syntéza výchozích l,2,4-oxadiazol-5-thiolů.
(DIPEA: ΛΆ'-diisopropylcthylamin: DBU: l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en)
Finální produkty obecného vzorce I, kde Y = S, pak byly získány Williamsonovou syntézou zodpovídajícího l,2,4-oxadiazol-5-thiolu reakcí s komerčně dostupným 3,5-dinitrobenzylchloridem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
O-Ý -í ř'
CH$CN, tó.L
Schéma 2. Syntéza finálních produktů obecného vzorce I, kde Y = S
Finální produkty obecného vzorce I, kde Y = CFL. byly získány pomocí v literatuře popsaných metoda: a) Xia, G.; You, X.; Liu, L.; Liu, H.; Wang, J.; Shi, Y.; Li, P.; Xiong, B.; Liu, X.; Shen, J., Design, synthesis and SAR of piperidyl-oxadiazoles as 11 beta-hydroxy steroid dehydrogenase 1 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62, 1 - 10; b) Bums, A. R.; Kerr. J. H.; Kerr, W. J.; Passmore, J.; Paterson, L. C.; Watson, A. J. B., Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; Synthesis of pharmaceutically important motifs. Organic and Biomolecular Chemistry 2010, 8 (12), 2777 - 2783.
Kondenzace 3-(3,5-dinitrofenyl)propionové kyseliny s Λ''-hydroxy-imidamidcm byla provedena s využitím standardních postupů peptidové chemie s využitím ve vodě rozpustného karbodiimidu (El-Faham, A.; Albericio, F. Chern. Rev., 2011, 111 (11), pp 6557 až 6602). Vedlejší produkt reakce (B) byl poté převeden na finální produkt obecného vzorce I reakcí s methoxidem sodným v tetrahydrofuranu za laboratorní teploty (Schéma 3).
.... Cx:
3N
PWA >.< Λ>·
....................... I
W. Ws to' to';.
ΑΝ-γ.·· '1 J toi$ :
W . toto® <··< 1
to..:.
Schéma 3. Syntéza finálních produktů obecného vzorce I, kde Y = CEL.
(DIPEA: W-diisopropylcthylamin: WSC: l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid;
HOBT: 1-hydroxybenzotriazol)
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Sulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88 άΜ. kansasii CNCTC My 235/80. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 3.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením Praha 1, Praha 4, Praha 131, 9449/2007, 234/2005, 7357/1998 a 8666/2010, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na
Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 4. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Bylo zjištěno, že předmětné látky vykazují vysoce selektivní antimykobakteriální účinek, jelikož neovlivňují viabilitu jiných typů buněk. U všech sloučenin byla hodnocena jejich buněčná toxicita in vitro na savčích buněčných liniích (COS-1, HepG2, CHO-K1 buněčné linie). Předmětné látky neovlivňují viabilitu savčích buněk až do koncentrace 50 μΜ. Předmětné látky navíc neovlivňují viabilitu standardních G+ a G- bakteriálních kmenů ani fúngálních kmenů až do koncentrace 250 pM.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované 1,2,4-oxadiazoly obecného vzorce I
(I), kde symboly Y, Rmají výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-((3,5-Dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 1
ÚO-x (1)
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 1 se připravuje dle schématu 2 reakcí 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiolu (0,42 g, 2,34 mmol) s komerčně dostupným 3,5dinitrobenzylchloridem (97% čistota, 0,47 g, 2,1 mmol) a komerčně dostupným triethylaminem (0,35 ml, 2,51 mmol) v acetonitrilu (30 ml) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byl oddestilován acetonitril, odparek byl vymíchán s nasyceným vodným roztokem NaHCCh (15 ml) a pevný podíl byl odfiltrován. Získaná pevná látky byla rozsuspendována ve směsi diethylether/ethylacetát 2:1 (15 mL), odfiltrována a získaný krystalický 5-((3,5dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 1 byl vysušen v exsikátoru. Produkt ještě je možno dočistit sloupcovou chromatografií za použití mobilní fáze hexan/ethylacetát 5:1.
Výchozí 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiolu byl připraven známou metodou (Charton, J.; Cousaert, N.; Bochu, C.; Willand, N.; Deprez, B.; Deprez-Poulain, R. Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, No. 8, p. 1479 - 1483) dle schématu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 2: 5-((3,5-Dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 2 ý θ —<' Ú—X) (2)
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 2 se připravuje dle schématu 2 reakcí 3-(4-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-thiolu (0,45 g, 2,34 mmol) s komerčně dostupným 3,5-dinitrobenzylchloridem (97% čistota, 0,47 g, 2,1 mmol) a komerčně dostupným triethylaminem (0,35 ml, 2,51 mmol) v acetonitrilu (30 ml) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byl oddestilován acetonitril, odparek byl vymíchán s nasyceným vodným roztokem NaHCCh (15 ml) a pevný podíl byl odfiltrován. Získaná pevná látky byla rozsuspendována ve směsi diethylether/ethyl-acetát 2:1 (15 ml), odfiltrována a získaný krystalický 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 2 byl vysušen v exsikátoru. Produkt ještě je možno dočistit sloupcovou chromatografií za použití mobilní fáze hexan/ethylacetát 5:1.
Výchozí 3-(4-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-thiol byl dle schématu 1 reakcí komerčně dostupného l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (2 ml, 2,03 g, 0,0133 mol) s JV -hydroxy-4methylbenzimidamidem (0,5 g, 0,0033 mol) a komerčně dostupným Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolem (0,89 g, 0,005 mol) v tetrahydrofiiranu (20 ml) pod argonovou atmosférou po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno, surový produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a promyt diethyletherem (1 x 30 ml). Vodná vrstva byla okyselena chlorovodíkovou kyselinou na pH = 2, produkt byl odfiltrován a promyt vodou. Získaný 3-(4-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5thiol byl rekrystalován z vodného ethanolu.
Výchozí JV'-hydroxy-4-methylbenzimidamid byl připraven známou metodou dle Murarka, Sandip; Martín-Gago, Pablo; Schultz-Fademrecht, Carsten; Al Saabi, Alaa; Baumann, Matthias; Fansa, Eyad K.; Ismail, Shehab; Nussbaumer, Peter; Wittinghofer, Alfred; Waldmann, Herbert - Chemistry - A European Journal, 2017, vol. 23, # 25, p. 6083 - 6093. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 3 až 10)
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1-10)
| R | 8 stav | |
| j i I s | Cft: | MX ................. #'V. M F< χ V-----Ú .#-8--k Č ci Vsw/ Ή |
| 2 S ΐ | 4χήχ,;η,; š mx | |
| ;5--X”'O χ,,,-----2- 7- Κϊ',','.',-.ί Ú \w7 H | ||
| o | | ||
| 3 S | .W3MX4Ř ταυχΰ .................................................. | Mb x-.-o ,---{ HsC0f | ^ASSW.< νζ$ ^Awý s ,2;4-<wdwX |
| μ | s 1..............1............. | XX ?R X'''i Mb Sm Jůnýh'1.2 4. |
| Cl . MM ú .....i l jtš' * X 'X | |||
| í | 3 ··« 3-€ 10 J -χ.ΜΜ>Μ·μ· I) MMM1Ť | ||
| Ϊ— é | |||
| s | MKM | ||
| íý M Y ® X -----1, X—SMHmM 7 MsU W \™./ | |||
| W | |||
| wOwO | |||
| š 7 | s | UWUh | Cís Λ >'% r® €bť 0'Λ Y- c : |
| M '<x> MYVMkVJš .SX-íý.j λ.? χ>'·\<*>' 'M:*iSJAs ν<·'\4>.·'·Λ S,ί^χίϊψΐϊ ·!· s.m 1 Y.A-íSXsOÍSU.ti | |||
| $ | s. | Ml ří 0 <;Ύ ' x X > x ' MM MM | |
| iMs <\MMmMjtM 1:-3-^4ú- V? 4< gM;u> | |||
| 7 | s. | Nil ,>'j'y M'CJ .λ··.?: if......(y Ý.....< O.....Ý X......; až v \_______/ -Xxxxxsx' < X šxsssssý | |
| L S--v?MMMax'Mu-MOM-h LL 4- | |||
| W | s | 4-MM úh | |
| ÚM x ' < -5 S CHj \ λ MM ti MM | |||
| Ml | |||
| ............... | M íúMuuh-l.L-x- ruuMM |
Příklad 3: 5-(3,5-Dinitrofenethyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 11
(Π)
Sloučenina 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 11 se připravuje dle schématu 3 reakcí 3-(3,5-dinitrofenyl)propanové kyseliny (0,3 g, 1,25 mmol), komerčně dostupného 1hydroxybenzotriazol hydrátu (0,71 g, 4,62 mmol), komerčně dostupného diisopropylethylaminu (0,65 ml, 0,48 g, 3,75 mmol), komerčně dostupného A-(3-dimethylaminopropyl)-Vethylkarbodiimidu (0,44 ml, 0, g, 2,5 mmol) a Λ' -hydroxybcnzimidamidu (0,19 g, 1,38 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu za varu po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (30 ml) a promyt nasyceným roztokem NaHCCl·, (1 x 15 ml) a vodou (1 χ 30 ml). Organická vrstva byla vysušena bezvodým Na2SO4, odpařena a produkt 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 11 byl oddělen pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: hexan/ethylacetát 5:1). Vedlejší produkt, N'-((3-(3,5dinitrofenyl)propanoyl)oxy)benzimidamid byl rovněž oddělen během sloupcové chromatografie a může být převeden na cílový produkt 11 reakcí s 1,5 molámími ekvivalenty methanolátu sodného v tetrahydrofuranu.
Výchozí 3-(3,5-dinitrofenyl)propanová kyselina byla připravena redukcí 3,5-dinitroskořicové kyseliny popsanou metodou (Strawn, L.M.; Martell, R.E.; Simpson, R.U.; Leach, K. L.; Counsell R.E. lodoaryl Analogues of Dioctanoylglycerol and 1-Oleoyl-2-acetylglycerol as Probes for Protein Kinase C, J. Med. Chem. 1989, 32, 2104-2110.) Síran hydroxylamonný (0,96 g, 5,85 mmol) a hydroxylamin-o-sulfonová kyselina (2,33 g, 20,6 mmol) byly přidány k suspenzi 3,5-dinitroskořicové kyseliny (0,7 g, 2,94 mmol) ve 30 ml vody při 10 °C. Hodnota pH byla upravena na 6-7 roztokem NaOH. Reakční směs byla míchána při 10 °C po dobu 5 hodin a dále za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po této době bylo pH upraveno na hodnotu 8 pomocí NaOH, roztok byl zfiltrován a okyselen na pH = 2 pomocí koncentrované HC1. Vodný roztok byl poté extrahován ethylacetátem (2 χ 70 ml), organický extrakt byl promyt vodou (2 χ 40 ml) a odpařen. 3-(3,5-Dinitrofenyl)propanová kyselina byla přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: Hcxan/EtOAc/ClLCOOH. 50:10:1). 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla připravena z komerčně dostupného 3,5-dinitrobenzaldehydu dle následujícího postupu: malonová kyselina (0,8 g, 7,67 mmol) a 0,1 ml piperidinu bylo přidáno k roztoku 3,5-dinitrobenzaldehydu (1 g, 5,1 mmol) v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla zahřívána k varu rozpouštědla po dobu 6 hodin. Poté byla reakční směs vlita do 100 ml 2M roztoku HC1. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a rozpuštěna v 70 ml ethylacetátu. Organický roztok byl promyt vodou (2 x 40 ml), vysušen nad Na2SO4 and odpařen. 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla přečištěna pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: Hcxan/EtOAc/ClLCOOH. 40:10:1).
Výchozí Λ' -hydroxybcnzimidamid byl připraven známou metodou (Bums, A. R.; Kerr, J. H.; Kerr, W. L; Passmore, L; Paterson, L. C.; Watson, A. J. B., Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; Synthesis of pharmaceutically important motifs. Organic and Biomolecular Chemistry 2010, 8 (12), 2777 - 2783).
Příklad 4: 5-(3,5-Dinitrofenethyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 12
(12)
Sloučenina 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 12 se připravuje dle schématu 3 reakcí 3-(3,5-dinitrofenyl)propanové kyseliny (0,3 g, 1,25 mmol), komerčně dostupného 1hydroxybenzotriazol hydrátu (0,71 g, 4,62 mmol), komerčně dostupného diisopropylethylaminu (0,65 ml, 0,48 g, 3,75 mmol), komerčně dostupného A'-(3-dimcthylaminopropyl)-A' ethylkarbodiimidu (0,44 ml, 0,39 g, 2,5 mmol) a W-hydroxy-4-methylbenzimidamidu (0,206 g, 1,38 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu za varu rozpouštědla po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (30 ml) a promyt nasyceným roztokem NaHCCb (1x15 ml) a vodou (1x30 ml). Organická vrstva byla vysušena bezvodým Na2SO4, odpařena a produkt 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 12 byl oddělen pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: hexan/ethylacetát 5:1). Vedlejší produkt, JV'-((3-(3,5-dinitrofenyl)propanoyl)oxy)-4-methylbenzimidamid byl rovněž oddělen během sloupcové chromatografie a může být převeden na cílový produkt 12 reakcí s 1,5 molámími ekvivalenty methanolátu sodného v tetrahydrofuranu.
Výchozí 3-(3,5-dinitrofenyl)propanová kyselina byla připravena redukcí 3,5-dinitroskořicové kyseliny popsanou metodou (Strawn, L.M.; Martell, R.E.; Simpson, R.U.; Leach, K. L.; Counsell R.E. lodoaryl Analogues of Dioctanoylglycerol and 1-Oleoyl-2-acetylglycerol as Probes for Protein Kinase C, J. Med. Chem. 1989, 32, 2104-2110.) Síran hydroxylamonný (0,96 g, 5,85 mmol) a hydroxylamin-o-sulfonová kyselina (2,33 g, 20,6 mmol) byly přidány k suspenzi 3,5-dinitroskořicové kyseliny (0,7 g, 2,94 mmol) ve 30 ml vody při 10 °C. Hodnota pH byla upravena na 6 až 7 roztokem NaOH. Reakční směs byla míchána při 10 °C po dobu 5 hodin a dále za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po této době bylo pH upraveno na hodnotu 8 pomocí NaOH, roztok byl zfiltrován a okyselen na pH = 2 pomocí koncentrované HC1. Vodný roztok byl poté extrahován ethylacetátem (2 χ 70 ml), organický extrakt byl promyt vodou (2 χ 40 ml) a odpařen. 3-(3,5-Dinitrofenyl)propanová kyselina byla přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: Hexan/EtOAc/CHsCOOH, 50:10:1). 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla připravena z komerčně dostupného 3,5-dinitrobenzaldehydu dle následujícího postupu: malonová kyselina (0,8 g, 7,67 mmol) a 0,1 ml piperidinu bylo přidáno k roztoku 3,5dinitrobenzaldehydu (1 g, 5,1 mmol) v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla zahřívána k varu rozpouštědla po dobu 6 hodin. Poté byla reakční směs vlita do 100 ml 2M roztoku HC1. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a rozpuštěna v 70 ml ethylacetátu. Organický roztok byl promyt vodou (2 χ 40 ml), vysušen nad Na2SO4 and odpařen. 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla přečištěna pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: Hexan/EtOAc/CHaCOOH, 40:10:1).
Výchozí JV-hydroxy-4-methylbenzimidamid byl připraven známou metodou dle následující práce: Murarka, Sandip; Martín-Gago, Pablo; Schultz-Fademrecht, Carsten; Al Saabi, Alaa; Baumann, Matthias; Fansa, Eyad K.; Ismail, Shehab; Nussbaumer, Peter; Wittinghofer, Alfred; Waldmann, Herbert - Chemistry - A European Journal, 2017, vol. 23, # 25, p. 6083 - 6093.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 13 až 16).
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 11 až 16)
| V | Vwřc '2 | |||
| u | CH; | 04¾ | HQ® tas H,-:½ f /--<. >··· €4-1½ X 1 HO® 1 ,.1 | |
| o | CH; | NO® ,.······.··. :Ν“Π ,..-----/ --¾ /-½ ch® -QHs4 A.:::::.·-' š€ ' Ip HOS | ||
| 5-(3.5-0:40040040/-3--(0-0-11-1.1,4--00042:4 | ||||
| CH> | NO; O Hl Ol H;CO -; l-< 4½½½½½ X :: H €::::::/ HQ® ! | |||
| Í- (IS th;sOv-4½¾½¾.14- -; 4- \··- t 1.51- | ||||
| u | chZ | ........4«F''·' | .•.ΧΧ·.ΧΧ·.Χ·Λ·.·.·...·Λ·.·.·.ΧΧ·.ΧΧ·.·.Χ·.·.Χ·.·.Χ·.·Λ'·Λ·.·Λ'Χ·.·.·.Χ·.·Λ·.·.ν,·.ν.·.ν.·.·.·.·.·.·.·.·.·.·.·.·,·.·.·.·.·.·.·.·.·.·.·.·,·.·.·,ν.·,·.·.·ΛΧΧ·.·Λ·.·.·,·Λ·,·.·.·,·.·.·,·.·.·,·,·,·.·.·,·.·.·,·.·.·,·.·.·.·.·, HQ® N-Q Z·· X & \ -1·' €>—ý \sSř.X H ' A 1-..-..:.:.:.-../ HO® | |
| XŘ X> A\s.Λ <·-$χΖ <· 1' α' λ7.x V Άί-ί >:<S B.S.-' .kS.<k 5χ· v k ,$. χ.<νψΑγ->·- | ||||
| 15 | CH; | 14-(¾½ «% | ......... | A ^'0 <** S sssss/Z ΖχχΧΧΧχΧΖ -Λ«ν«ί·ΜΑ XXSxXl wr \ / x ;$·· v i V.l.A-.··· ^í- of NO® HO® H”Q .<rta£ F--/ %-----< ..l.---C><>.-<-:.:,----C' Z --.-....ta W - * I::::-./ |
| M>® s' tlí- HitaO-CuxOQs .1 4 HuHuíp 1 | ||||
| _______________ |
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro AT tuberculosis aM. avium a po 7, 14 5 a 21 dnech inkubace pro M kansasii.
| M. tuberculosis | M. avium | M. kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | |
| 1 | 0,5/1 | 250/250 | 0,5/1/1 |
| 2 | 0,5/1 | 250/250 | 0,5/1/2 |
| 3 | 0,5 / 0,5 | 250/250 | 0,5/1/2 |
| 4 | 0,5/1 | 250/250 | 1/2/4 |
| 5 | 0,5/1 | 250/250 | 2/2/4 |
| 6 | 0,5/1 | 125 / 125 | 8/16/32 |
| 7 | 1/1 | 250/250 | 1/1/2 |
| 8 | 0,25 / 0,5 | 250/250 | 0,5/1/2 |
| 9 | 1/1 | 125 / 125 | 1/1/2 |
| 10 | 0,5/1 | 250/250 | 2/2/4 |
| 11 | 4/4 | 250/250 | 2/4/8 |
| 12 | 2/4 | 250/250 | 2/4/4 |
| 13 | 0,5/1 | 250/250 | 0,5/1/2 |
| 14 | >32 / >32 | 250/250 | >32/ >32 / >32 |
| 15 | >32 / >32 | 250/250 | 32/>32/>32 |
| 16 | >32 / >32 | 250/250 | >32 / >32 / >32 |
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově ίο půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M. tuberculosis | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 |
| Streptomycin | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R |
| Etambutol | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R | 9,8 C | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R | 2,75 C | 0,69 C | 11,1 R | 11,1 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R | 1,05 C | 0,26 C | 1,05 C | 2,09 C |
| Clofazimin | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C | 0,13 C | 0,06 C | 0,13 C | 2,11 R |
| Amikacin | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | 1,7 C |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M tuberculosis.
| M.tuberculosis (MDR kmeny) | |||||||
| PRAHA 1 | PRAHA 4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 | |
| 9 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,5 |
| 10 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,5 |
| 5 | 1 | 0,5 | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 |
| 4 | 2 | 0,5 | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 |
| 3 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| 8 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Tabulka 6. Teploty tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
| Teplota tání [°C] | Ή NMR | 13C NMR | |
| 1 | 135 až 136 °C | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9.06 9,00 (m, 2H), 8,90 - 8,84 (m, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 5,03 - 4,93 (m, 2H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-ď,) δ 8,94 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 -7,97 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 3H), 4,89 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 178,26, 169,11, 149,35, 142,65, 132,51, 130,89, 129,94, 128,10, 127,07, 118,81,35,85. 13C NMR (126 MHz, DMSO-76> δ 177,57, 167,90, 148,01, 141,57, 132,08, 30,25, 129,41, 127,23, 125,66, 118,12, 34,74. |
| 2 | 150 až 152 °C | Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 8,93 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 8,72 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, 7=8,0 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-76) δ 177,33, 167,85, 147,99, 142,12, 141,59, 130,25,129,94,127,16, 122,86, 118,09,34,71,21,23. |
| 3 | 155 až 156 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-í/6> δ 8,92 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,76 - 8,56 (m, 1H), 7,93 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-ď,) δ 177,11, 167,63, 162,13, 148,01, 141,64, 130,21, 128,97, 118,10, 117,87, 114,80, 55,62, 34,68. |
| 4 | 173 až 175 °C | Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 8,93 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,73 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, 7=8,5 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-ď,) δ 177,87, 167,15, 148,04, 141,50, 136,84, 130,22, 129,60, 129,03, 124,55, 118,14, 34,74. |
| 5 | 133 až 135 °C | Ή NMR (500 MHz, DMSOAj δ 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J= Ί.Ί, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, 7=8.1,2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-ď,) δ 178,07, 166,85, 147,98, 141,51, 134,19, 131,91, 131,40, 130,26, 127,62, 126,85, 125,73, 118,06, 34,75. |
| 6 | 158 až 160 °C | Ή NMR (500 MHz, DMSO-ď,) δ 8,89 (d, 7= 2,2 Hz, 2H), 8,74 (t, 7= 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, 7= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, 7= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (td, 7= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (td, 7= 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-ď,) δ 177,24, 166,81, 148,06, 141,61, 133,03, 132,30, 131,90, 131,05, 130,11, 127,78, 124,93, 118,12, 34,82. |
| 7 | 176 až 177 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-76> δ 8,85 (d,7= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t,7 = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-ď,) δ 178,61, 166,58, 148,31, 141,75, 135,18, 132,76, 132,18, 130,60, 129,32, 127,47, 126,49, 118,42, 35,04. |
| 8 | 150 až 152 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-ó/ý δ 8,92 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,72 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 4.88 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-riý δ 177,70, 167,13, 164,30 (d, 7= 249,9 Hz), 148,02, 141,56, 130,21, 129,80 (d, J= 9,1 Hz), 122,25 (d, 7= 3,0 Hz), 118,10, 116,60 (d,7= 22.3 Hz), 34,73. |
| 9 | 175 až 176 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-ó/ý δ 8,92 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,72 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-riý δ 177,86, 167,25, 148,02, 141,48, 132,50, 130,20, 129,15, 125,70, 124,88, 118,11, 34,74. |
| 10 | 184 až 185 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-ď,) δ 8,94 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-7,) δ 178,50, 166,68, 149,54, 148,07, 141,39, 131,48, 130,21, 128,65, 124,57, 118,15,34,79. |
| 11 | 120 až 122 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-ó/ý δ 8,71 (d, .7=2.0 Hz, 2H), 8,71 - 8,69 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 3,52 - 3,40 (m, 4H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-7,) δ 179,29, 167,63, 148,13, 144,58, 131,73, 129,75, 129,42, 127,10, 126,33, 117,00,30,64, 26.84. |
| 12 | 147 až 148 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-ó/6) δ 8,71 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 8,70 - 8,68 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7.,35 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-7,) δ 179,05, 167,57, 148,10, 144,59, 141,65, 129,93, 129,72, 127,02, 123,54, 116,95, 30,63,26,82, 21,20. |
| 13 | 128 až 129 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-7,) δ 8,73 - 8,67 (m, 3H), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46 - 3,42 (m, 4H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-7,) δ 178,90, 167,32, 161,86, 148,12, 144,61, 129,72, 128,78, 118,59, 116,97, 114,80,55,56,30,66, 26,80. |
| 14 | 182 až 183 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-7,) δ 8,70 (s, 3H), 7,99 (d, 7=8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 4H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-úý δ 179,57, 166,87, 148,15, 144,53, 136,48, 129,73, 129,64, 128.,91, 125,19, 117,02, 30,61,26,84. |
| 15 | 154 až 155 °C | 'HNMR (500 MHz, DMSO-úý δ 8,74 - 8,68 (m, 3H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 3,53 - 3,39 (m, 4H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-úý δ 179,90, 166,00, 148,13, 144,48, 134,54, 132,37, 131,96, 129,80, 128,76, 127,16, 126,82, 117,02, 30,53, 26,82. |
| 16 | 169 až 171 °C | Ή NMR (500 MHz, DMSO-úý δ 8,73 - 8,60 (m, 3H), 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 3,51 - 3,40 (m, 4H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO-riý δ 179,40, 166,84, 164,11 (d, 7= 249,4 Hz), 148,13, 144,55, 129,72, 129,62 (d, J= 9,0 Hz), 122,89 (d, 7= 3,0 Hz), 116,98, 116,59 (d, J= 22,1 Hz), 30,63, 26,82. |
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| vypočteno | změřeno | |
| 1 | C, 50,28; H, 2,81; N, 15,64; S, 8,95 | C, 50,45; H, 2,68; N, 15,52; S, 9,11 |
| 2 | C, 51,61; H, 3,25; N, 15,05; S, 8.61 | C, 51,78; H, 3,33; N, 14,96; S, 8,58 |
| 3 | C, 49,48; H, 3,11;N, 14,43; S, 8,26 | C, 49,67; H, 3,25; N, 14,24; S, 8,19 |
| 4 | C, 45,87; H, 2,31;N, 14,26; S, 8,16 | C, 45,82; H, 2,36; N, 14,18; S, 8,12 |
| 5 | C, 45,87; H, 2,31;N, 14,26; S, 8,16 | C, 45,62; H, 2,48; N, 14,61; S, 7,96 |
| 6 | C, 45,87; H, 2,31;N, 14,26; S, 8,16 | C, 45,98; H, 2,40; N, 14,37; S, 8,41 |
| 7 | C, 42,17; H, 1,89; N, 13,11; S, 7,50 | C, 42,02; H, 2,03; N, 13,0; S, 7,63 |
| 8 | C, 47,88; H, 2,41; N, 14,89; S, 8,52 | C, 44.01; H, 2,34; N, 14,97; S, 8,43 |
| 9 | C, 41,21; H, 2,07; N, 12,81; S, 7,33 | C, 41,39; H, 2,14; N, 12,72; S, 7,21 |
| 10 | C, 44,67; H, 2,25; N, 17,36; S, 7,95 | C, 44,91; H, 2,36; N, 17,27; S, 7,79 |
| 11 | C, 56,47; H, 3,55; N, 16,46 | C, 56,69; H,3,16;N, 16,39 |
| 12 | C, 57,63; H, 3,98; N, 15.81 | C, 57,49; H, 3,7; N, 15,85 |
| 13 | C, 55,14; H, 3,81; N, 15,13 | C, 55,19; H, 3,83; N, 15,07 |
| 14 | C, 51,28; H, 2,96; N, 14,95 | C, 51,61; H, 2,84; N, 14,9 |
| 15 | C, 46,97; H, 2,46; N, 13,69 | C, 46,81; H, 2,38; N, 13,62 |
| 16 | C, 53,64; H, 3,09; N, 15,64 | C, 53,51; H, 3,03; N, 15,76 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fýzikální ίο vlastnosti.
Příklady na suchou granulací:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 100,0mg
Celulóza mikrokrystalická 75,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 3,5mg
Stearan hořečnatý 0,5mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 6 200,0mg
Celulóza mikrokrystalická 95,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 7,0mg
Stearan hořečnatý 1,0mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 16 300,0mg
Celulóza mikrokrystalická 115,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5mg
Stearan hořečnatý 1,5mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 12 400,0mg
Celulóza mikrokrystalická 130,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5mg
Stearan hořečnatý 2,0mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 9 500,0mg
Celulóza mikrokrystalická 140,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 17,5mg
Stearan hořečnatý 2,5mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 113 100,0 mg
Škrob bramborový 48,0 mg
Laktóza 27,0 mg
Povidon 3,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 4,0 mg
Stearan hořečnatý 0,2 mg
Mastek 1,8 mg
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 4 200,0 mg
Škrob bramborový 60,8 mg
Laktóza 34,2 mg
Povidon 6,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 8,0mg
Stearan hořečnatý 0,4mg
Mastek 3,6mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 11 300,0 mg
Škrob bramborový 73,6 mg
Laktóza 41,4 mg
Povidon 9,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0 mg
Stearan hořečnatý 0,6 mg
Mastek 5,4 mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 2 400,0 mg
Škrob bramborový 82,3mg
Laktóza 46,8mg
Povidon 12,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 16,0mg
Stearan hořečnatý 0,8 mg
Mastek 7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg)
Léčivá látka obecného vzorce 1 1 500,0 mg
Škrob bramborový 96,0mg
Laktóza 54,0mg
Povidon 15,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Mastek 9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce Ikde Y = S, CH2;R je vybrán ze skupiny sestávající z: fenylu nebo fenylu substituovaného v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, sestávajícími ze skupin -NO2, -NÁC1-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOaryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, sestávajícími ze skupin -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O-(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCOCH3, -NHC0-(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(C1-C4 alkyl), kde aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, přičemž elektronakceptorové skupiny a elektrondonorové skupiny mají výše uvedený význam.
- 2. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je S.
- 3. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je CH2.
- 4. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití j ako antituberkulotikum.
- 5. Použití substituovaného 1,2,4-oxadiazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný 1,2,4-oxadiazol vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-664A CZ308557B6 (cs) | 2018-11-30 | 2018-11-30 | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| PCT/IB2019/059934 WO2020128675A1 (en) | 2018-11-30 | 2019-11-19 | Substituted 1,2,4-oxadiazole, its application and a pharmaceutical preparation comprising it |
| CN201980073852.4A CN112996565A (zh) | 2018-11-30 | 2019-11-19 | 取代的1,2,4-噁二唑、其应用和包含它的药物制剂 |
| US17/293,446 US20210403443A1 (en) | 2018-11-30 | 2019-11-19 | Substituted 1,2,4-oxadiazole, its application and a pharmaceutical preparation comprising it |
| EA202190959A EA202190959A1 (ru) | 2018-11-30 | 2019-11-19 | Замещенный 1,2,4-оксадиазол, его применение и фармацевтический препарат, содержащий его |
| ZA2021/03380A ZA202103380B (en) | 2018-11-30 | 2021-05-19 | Substituted 1,2,4-oxadiazole, its application and a pharmaceutical preparation comprising it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-664A CZ308557B6 (cs) | 2018-11-30 | 2018-11-30 | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018664A3 CZ2018664A3 (cs) | 2020-06-10 |
| CZ308557B6 true CZ308557B6 (cs) | 2020-11-25 |
Family
ID=70976462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-664A CZ308557B6 (cs) | 2018-11-30 | 2018-11-30 | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210403443A1 (cs) |
| CN (1) | CN112996565A (cs) |
| CZ (1) | CZ308557B6 (cs) |
| EA (1) | EA202190959A1 (cs) |
| WO (1) | WO2020128675A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA202103380B (cs) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014161516A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2415845C1 (ru) * | 2009-10-14 | 2011-04-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханский государственный университет" (АГУ) | Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана, обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью |
| CA2783537A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Astellas Pharma Inc. | Benzamide compound |
| FR3000491B1 (fr) * | 2012-09-27 | 2015-08-28 | Univ Lille Ii Droit & Sante | Composes utilisables dans le traitement des infections mycobacteriennes |
-
2018
- 2018-11-30 CZ CZ2018-664A patent/CZ308557B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-11-19 WO PCT/IB2019/059934 patent/WO2020128675A1/en active Application Filing
- 2019-11-19 CN CN201980073852.4A patent/CN112996565A/zh active Pending
- 2019-11-19 EA EA202190959A patent/EA202190959A1/ru unknown
- 2019-11-19 US US17/293,446 patent/US20210403443A1/en active Pending
-
2021
- 2021-05-19 ZA ZA2021/03380A patent/ZA202103380B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014161516A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EARLY, Julie V., et al. Oxadiazoles have butyrate-specific conditional activity against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2016, 60.6: 3608-3616; issn: 0066-4804; doi = 10.1128/AAC.02896-15 * |
| FLIPO, Marion, et al. Ethionamide boosters. 2. Combining bioisosteric replacement and structure-based drug design to solve pharmacokinetic issues in a series of potent 1, 2, 4-oxadiazole EthR inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 2011, 55.1: 68-83; DOI: 10.1021/jm200825u * |
| KARABANOVICH, Galina, et al. S-substituted 3, 5-dinitrophenyl 1, 3, 4-oxadiazole-2-thiols and tetrazole-5-thiols as highly efficient antitubercular agents. European journal of medicinal chemistry, 2017, 126: 369-383; issn: 0223-5234, doi = "https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.11.041" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202103380B (en) | 2022-07-27 |
| WO2020128675A1 (en) | 2020-06-25 |
| CZ2018664A3 (cs) | 2020-06-10 |
| CN112996565A (zh) | 2021-06-18 |
| US20210403443A1 (en) | 2021-12-30 |
| EA202190959A1 (ru) | 2021-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220153737A1 (en) | Solid forms of a compound modulating kinases | |
| US9695161B2 (en) | Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor | |
| CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| DK2753609T3 (en) | Benzothiazolone compound | |
| AU2012310242A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
| WO2012085654A1 (en) | Novel anti-tuberculosis agents | |
| JP2018035186A (ja) | ベンゾチアゾロン化合物を含む製剤 | |
| CZ308557B6 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2014892A3 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| EP4389223A1 (en) | Synthesis, pharmacology and use of new water-soluble and selective fms-like tyrosine kinase 3 (flt3) inhibitors | |
| Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
| CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2014891A3 (cs) | Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20231130 |