CZ2015444A3 - Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents

Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ2015444A3
CZ2015444A3 CZ2015-444A CZ2015444A CZ2015444A3 CZ 2015444 A3 CZ2015444 A3 CZ 2015444A3 CZ 2015444 A CZ2015444 A CZ 2015444A CZ 2015444 A3 CZ2015444 A3 CZ 2015444A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nmr
mhz
tetrazole
dmso
sulfanyl
Prior art date
Application number
CZ2015-444A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ307936B6 (cs
Inventor
Patrik Čonka
Alexandr Hrabálek
Galina Karabanovich
Jan Němeček
Věra Klimešová
Lenka Valášková
Jaroslav Roh
Original Assignee
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové filed Critical Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority to CZ2015-444A priority Critical patent/CZ307936B6/cs
Publication of CZ2015444A3 publication Critical patent/CZ2015444A3/cs
Publication of CZ307936B6 publication Critical patent/CZ307936B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Antituberkuloticky účinné látky na bázi substituovaného nitrobenzyltetrazolu obecného vzorce I, kde R.sup.2.n.= H, NH.sub.2.n.-, C.sub.1.n.-C.sub.11.n.alkyl, C.sub.5.n.-C.sub.10.n.cykloalkyl-, benzyl-, fenyl-, fenyl- s elektronakceptovatelnými a/nebo elektrondonorovými skupinami. S účinností proti mykobakteriím. Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný nitrobenzyltetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného nitrobenzyltetrazolu jako antituberkulotika.

Description

Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitro sloučenin, které jsou účinné proti hlavnímu původci tuberkulózy - Mycobacterium tuberculosis.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB), způsobená Mycobacterium tuberculosis complex (M.tb), patří již řadu let k nej rozšířenějším infekčním onemocněním na světě. Její incidenci ani mortalitu se dosud nepodařilo i přes dosavadní antituberkulotickou (AT) léčbu výrazně snížit (World Health Organization, Stop TB Partnership. Tuberculosis Global Facts 2014). K léčbě se používá kombinace léků s antimykobakteriálním efektem, které se podávají zpravidla 6-9 měsíců. Již řadu let je k dispozici pouze 5 účinných preparátů označovaných jako AT 1. řady. Patří mezi ně baktericidně působící isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostaticky působící etambutol. Problémem současnosti je zvyšující se výskyt multirezistentních kmenů označovaných jako MDR-TB (Multi-drug-resistant tuberculosis), případně mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence označované jako XDR-TB (Extensively drug-resistant tuberculosis), vůči kterým je dosavadní léčba neadekvátní a léčebné možnosti se stávají velmi omezené. Na léčbu rezistentních forem se používají fluorochinolony, amikacin, kanamycin, cykloserin, ethionamid, protionamid, p-aminosalicylová kyselina, které se podávají v kombinaci minimálně 18-24 měsíců. Dalším problémem je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Jednou z příčin je i latentní forma TB, kterou Světová zdravotnická organizace předpokládá u 1/3 lidské populace a která v důsledku imunodeficience u HIV pacientů přechází do aktivní formy TB. Kombinace TB a HIV je letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem než současně používaná AT. Nová potenciální AT, která jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, jsou často látky, které obsahují ve své molekule nitro skupinu. Jedná se o nitroimidazooxazin PA-824 (Singh, R.; Manjunatha, U.; Boshoff, Η. I. M.; Ha, Y. H.; Niyomrattanakit, P.; Ledwidge, R.; Dowd, C. S.; Lee, I. Y.; Kim, P.; Zhang, L.; Kang, S.; Keller, T. H.; Jiřiček, J. Barry, C. E. 3rd. Bicyclic nitroimidazoles act as intracellular NO
Ron,
A & GUTTMÁŇN donors and kill non-replicating Mycobacterium tuberculosis. Science 2008, 322, 1392-1395) a nitrodihydroimidazo-oxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, and nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143).
PA-824 OPC-67683 OCF3
Dále pak l,3-benzothiazin-4-on BTZ043 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole,
S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804) a dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenylphosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10). U všech těchto látek se nitro skupina ukázala jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se liší.
BTZ038; BTZ043 (S); BTZ044 (R) dinitrobenzamidy
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaným z nemocných pacientů, vykazují některé z nových sloučenin podle obecného vzorce I
I kde R1 = CF3, Br, CN, F, Cl, I;
R2 = H-, Ci-Ch alkyl, C5-C10 cykloalkyl-, benzyl-, fenyl, nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3,4 a 5;
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného nitrobenzyltetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku substituovaný nitrobenzyltetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byla použita syntetická metoda podle následující práce: Han, S. Y.; Lee, J. W.; Kim, H. J.; Kim, Y. J.; Lee, S. W.; Gyoung, Y. S., A Facile One-Pot Synthesis of 1-Substituted Tetrazole-5-thiones and 1-Substituted 5Alkyl(aryl)sulfanyltetrazoles from Organic Isothiocyanates. Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33 (1), 55-59; (Schéma 1).
pyridin J? ™
R2 NCS + NaN3 -------► N, >-SH
H2O, lab.t. N
R2
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Williamsonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodně substituovaným nitrobenzylhalogenidem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno přístupné a levné.
N-N u
NÍ 5—SH + Cl-c N
R2
Et3N, MeCN
I
Schéma 2.
Vhodně substituované nitrobenzylhalogenidy byly připraveny dle následujících postupů. 3Brom-5-nitrobenzylchlorid (Schéma 3), byl připravený z komerčně dostupné kyseliny 3brom-5-nitrobenzoové známou metodou dle následující práce: Moore at al. Solvophobically Driven ^--Stacking of Phenylene Ethynylene Macrocycles and Oligomers. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11315-11319. Stejný postup byl použit vpřípadě 3-nitro-5(trifluormethyl)benzylchloridu a 3-jod-5-nitrobenzylchloridu (Schéma 4) z komerčně dostupných kyselin 3-nitro-5-(trifluormethyl)benzoové a 3-jod-5-nitrobenzoové.
BH3i THF -15°C 1h; rt 24h
CH2OH
Schéma 3.
PCI5, CHCl·^
O°C-reflux 24h
CH2CI
BH3, THF -15°C 1h; rt 24h
CH2OH
PCI5, CHCl·^
O°C-reflux 24h
CH2CI x= cf3, i
Schéma 4.
Příprava 3-kyan-5-nitrobenzylchloridu byla provedena dle následující práce: Weissman at al.
Ligand-Free Palladium-Catalyzed Cyanation of Aryl Halides. J. Org. Chem. 2005, 70, 15081510) z 3-brom-5-nitrobenzylalkoholu (Schéma 5).
O2N o2n
Br
K4[Fe(CN)6], Pd(OAc)2
CH2OH --------------2 DMAC, 120C, 24 h
NC
O2N
PCI5, CHCI3 0°C-reflux 24h
ch2ci
NC
Schéma 5.
Při přípravě 3-chlor-5-nitrobenzylchloridu a 3-fluor-5-nitrobenzylchloridu se vycházelo z komerčně dostupných kyselin (kyselina 3-chlorbenzoová, kyselina 3-fluorbenzoová). Tyto kyseliny byly převedeny na příslušné 5-nitro deriváty dle známé metody (Shirai, Junya; Morimoto, Shinji; Sugiyama, Hideyuki; Sakauchi, Nobuki; Yoshikawa, Takeshi, Patent: US2008/275085 Al, 2008) a následně použity k přípravě 3-chlor-5nitrobenzylchloridu a 3-fluor-5-nitrobenzylchloridu dle známé metody popsané v práci: Moore at al. Solvophobically Driven ^-Stacking of Phenylene Ethynylene Macrocycles and Oligomers. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11315-11319 (Schéma 6).
h2so4, hno3
0-40°C,4h
CO2H
BH3i THF -15°C 1h; rt 24h
PCI5, CHCI^
O°C-reflux 24h
X= Cl, F
Schéma 6.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány ve Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a 6509/96, Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 2.
Podstatou vynálezu je tedy kombinace pětičlenného heterocyklu tetrazolu a specificky substituovaného nitrofenylového uskupení, které je na zmíněný heterocyklus navázáno přes krátký methylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady provedení:
V dalším textu budou uvedeny substituované nitrobenzyltetrazoly obecného vzorce I
kde symboly Ri a R2 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 1 -cyklohexyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-IH-tetrazol (1)
Sloučenina l-cyklohexyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-17/-tetrazol 1 se připravuje reakcí l-cyklohexyl-l//-tetrazol-5-thiolu (0,085 g, 0,46 mmol, 1,1 ekv.) s 3-nitro-5(trifluormethyl)benzylchloridem (0,1 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,07 ml, 0,5 mmol, 1,2 ekv.) vprostřed! acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (2x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí NaiSO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 1 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí l-cyklohexyl-177-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-nitro-5-(trifluormethyl)benzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 2: 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-1 -fenyl- 177-tetrazol (2)
Sloučenina 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l-fenyl-177-tetrazol 2 se připravuje reakcí l-fenyl-lH-tetrazol-5-thiolu (0,082 g, 0,46 mmol, 1,1 ekv.) s 3-nitro-5(trifluormethyl)benzylchloridem (0,1 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,07 ml, 0,5 mmol, 1,2 ekv.) vprostřed! acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (2x4 ml).
Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 2 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-fenyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395 3399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-nitro-5-(trifhiormethyl)benzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 3: 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-fhiorfenyr)-l/7-tetrazol (22)
F
Sloučenina 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-fluorfenyl)-l/7-tetrazol 22 se připravuje reakcí l-(4-fluorfenyl)-177-tetrazol-5-thiolu (0,052 g, 0,26 mmol, 1,1 ekv.) s 3-brom-5nitrobenzylchloridem (0,06 g, 0,24 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,044 ml, 0,3 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (3 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 22 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-fluorfenyl)-177-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-brom-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 3.
Příklad 4: 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanvl')-l-(4-methoxvfenvl)-lH-tetrazol (25)
OCH3
Sloučenina 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l//-tetrazol 25 se připravuje reakcí l-(4-methoxyfenyl)-l//-tetrazol-5-thiolu (0,073 g, 0,35 mmol, 1,1 ekv.) s 3brom-5-nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,32 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,053 ml, 0,38 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (3 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí NaaSCU a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 25 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-methoxyfenyl)-l//-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-brom-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 3.
Příklad 5: 5-((3-kvan-5-nitrobenzyl)sulfanvl)-l-fenyl-l//-tetrazol (38)
Sloučenina 5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-177-tetrazol 38 se připravuje reakcí 1fenyl-lH-tetrazol-5-thiolu (0,11 g, 0,56 mmol, 1,1 ekv.) s 3-kyan-5-nitrobenzylchloridem (0,1 g, 0,51 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,085 ml, 0,61 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 5 ml) a vodou (1x5 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 38 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-fenyl-177-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-kyan-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 5.
Příklad 6: 5-((3-kyan-5-nitrobenzvl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-lZ/-tetrazol (39)
NO2
Cl
Sloučenina 5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-177-tetrazol 39 se připravuje reakcí l-(4-chlorfenyl)-l//-tetrazol-5-thiolu (0,107 g, 0.5 mmol, 1,1 ekv.) s 3-kyan-5nitrobenzylchloridem (0,09 g, 0,46 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,08 ml, 0,55 mmol, 1,2 ekv.) vprostředí acetonitrilu (5 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x5 ml) a vodou (1x10 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 39 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-chlorfenyl)-177-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-kyan-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 5.
Příklad 7: 5-(('3-iod-5-nitrobenzvDsulfanyl)-l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-l//-tetrazol (48)
Sloučenina 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-127-tetrazol 48 se připravuje reakcí l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-lH-teírazol-5-thiolu (0,064 g, 0,26 mmol, 1,1 ekv.) s 3-jod-5-nitrobenzylchloridem (0,07 g, 0,24 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,04 ml, 0,28 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (2,5 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (3 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x3 ml) a vodou (1x3 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 48 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-jod-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 8: 5-((3-iod-5-nitrobenzyl) sulfanyl)-l-(4-ethylfenyl)-177-tetrazol (49)
Et
Sloučenina 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-ethylfenyl)-l/7-tetrazol 49 se připravuje reakcí l-(4-ethylfenyl)-17/-tetrazol-5-thiolu (0,061g, 0,3 mmol, 1,1 ekv.) s 3-jod-5nitrobenzylchloridem (0,08g, 0,27 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,045 ml, 0,32 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 49 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-ethylfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-jod-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 9: 5-((3-chlor-5-nitrobenzvl)sulfanvl)-l-fenyl-117-tetrazol (51)
NO2
Sloučenina 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-lH-tetrazol 51 se připravuje reakcí 1fenyl-lZZ-tetrazol-5-thiolu (0,076 g, 0,43 mmol, 1,1 ekv.) s 3-chlor-5-nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,39 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,065 ml, 0,47 mmol, 1,2 ekv.) vprostřed! acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 51 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-fenyl-l#-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-chlor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
Příklad 10: 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl) -IH-tetrazol (52)
Sloučenina 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-l77-tetrazol 52 se připravuje reakcí l-(4-chlorfenyl)-l/f-tetrazol-5-thiolu (0,091 g, 0,43 mmol, 1,1 ekv.) s 3-chlor-5nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,39 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,065 ml, 0,47 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 52 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-chlorfenyl)-lZ7-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-chlor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
Příklad 11: 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-cyklohexyl-177-tetrazol (53)
Sloučenina 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-cyklohexyl-lH-tetrazol 53 se připravuje reakcí l-cyklohexyl-17/-tetrazol-5-thiolu (0,08 g, 0,44 mmol, 1,1 ekv.) s 3-fluor-5nitrobenzylchloridem (0,075 g, 0,4 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,07 ml, 0,47 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 53 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí l-cyklohexyl-l/f-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41,
3395-3399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-fluor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
Příklad 12: 5-((3-fluor-5-nitrobenzYl)sulfanvl)-l-(4-chlorfenyl)-lJ7-tetrazol 54
Cl
NO2
Sloučenina 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol 54 se připravuje reakcí l-(4-chlorfenyl)-l//-tetrazol-5-thiolu (0,099 g, 0,46 mmol, 1,1 ekv.) s 3-fluor-5nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,071 ml, 0,51 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 53 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí l-(4-chlorfenyl)-l//-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, J. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-fhior-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 1 - 55, Tabulka 1). V níže uvedených tabulkách Ph znamená fenyl a Et znamená ethyl.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1 - 55).
R1 R2 Název a vzorec
1 cf3 C6Hn l-cyklohexyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)ben- zyl)sulfanyl)-1 FZ-tetrazol N-N H W cf3
2 cf3 Ph l-fenyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-lH- tetrazol N-N w Ns Xq N b^^^NO2 cf3
3 cf3 4-EtPh 1 -(4-ethylfenyl)-5 -((3 -nitro-5 -(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- IH-tetrazol N-N W N. Xq cf3
4 cf3 4-BrPh 1 -(4-bromfenyl)-5 -((3 -nitro-5 -(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- IH-tetrazol
N-N w N. Κς N N02 φΧί T CF3 Br
5 cf3 4-NO2Ph 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l-(4- nitrofenyl)-1H-tetrazol N-N NÍ Xs N NO2 T CF3 no2
6 cf3 4-FPh l-(4-fluorfenyl)-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- 177-tetrazol N-N NÍ XS N ? NO2 T CF3 F
7 cf3 4-ClPh 1 -(4-chlorfenyl)-5 -((3 -nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- 177-tetrazol N-N NÍ Xs N NO? Cl
8 cf3 3-NO2Ph 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l-(3nitrofenyl)-1 Ff-tetrazol
N-N \\ N. Xo N T .n°2 02n^-x Óf3
9 cf3 4-CH3OPh l-(4-methoxyfenyl)-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- IH-tetrazol N-N NÍ Xs N T NO2 φ-υ T CF3 och3
10 cf3 3,4-diClPh l-(3,4-dichlorfenyl)-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- l//-tetrazol N-N w N. Xq N φ _,NO2 ώ v Cl cf3 Cl
11 cf3 4-CH3Ph 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l-(p-tolyl)- 177-tetrazol N-N w N, X-q N T zNO2 1 CF3
12 cf3 2-ClPh l-(2-chlorfenyl)-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)ben- zyl)sulfanyl)- IH-tetrazol
N-N w N. Xq N /^N°2 ειύ v cf3
13 cf3 3-C1-2- CH3Ph 1 -(3 -chlor-2-methylfenyl)-5 -((3 -nitro-5 -(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-1 H-tetrazol N-N w % S^/.NO2 cf3
14 cf3 3-CH3OPh l-(3-methoxyfenyl)-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-1 77-tetrazol N-N N>T § __N02
15 cf3 4-Et2NPh jV,Ar-diethyl-4-(5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-177-tetrazol-1 -yl)anilin N-N w N. Xq N N02 T cf3
16 cf3 PhCH2 l-benzyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- l//-tetrazol
N-N N„ Xq cf3
17 cf3 3,4diCH3Ph l-(3,4-dimethylfenyl)-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- l//-tetrazol N-N w N. Xq N b\^^^NO2 CF3
18 cf3 nh2 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l//-tetra- zol-l-amin N-N N. Xq N _NO2 nh2 (¢) cf3
19 cf3 CioH15 l-adamantyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)- IH-tetrazol N-N w K Xq N b^^^NO2 cf3
20 Br C6Hh 5 -((3 -brom-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -cyklohexyl-1Htetrazol
N-N Nx Χς N NO2 Ó Br
21 Br Ph 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-l//-tetrazol N-N NÍ N NO2 ó X
22 Br 4-FPh 5-((3 -brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(4-fluorfenyl)-1Htetrazol N-N NÍ Xs N NO2 φΧϊ F
23 Br 3-CF3Ph 5 -((3 -brom-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(3 - (trifluormethyl)fenyl)-127-tetrazol N-N NÍ Λ-e N _^ΝΟ2 Ó v f3C Br
24 Br 2-ClPh 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(2-chlorfenyl)-177- tetrazol N-N Z/ w N, N /^ZN°2 Cl^ Br
25 Br 4-CH3OPh 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-methoxyfenyl)- 177-tetrazol N-N \\ N. Χς N N02 oX | Br och3
26 Br 3-C1-2- CH3Ph 5 -((3 -brom-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(3 -chlor-2- methylfenyl)-177-tetrazol N-N w N, Xq N ^ΉΟ2 Ý) v Cl Br
27 Br 4-BrPh 5-((3 -brom-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(4-bromfenyl)-1Htetrazol N-N u w N. Xo N NO2 Br
28 Br 4-EtPh 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-ethylfenyl)-l Jí- te trazol N-N 11 w N. Xq N _,ΝΟ2 Ó x Br
29 Br 3-CH3OPh 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(3-methoxyfenyl)- 1/7-tetrazol
N-N NÍ Λ-e N NO2 „ JÓ V H3GU Bj-
30 Br 4-ClPh 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-177- tetrazol N-N NÍ Xs N NO2 όΧϊ I Br Cl
31 Br 4-NO2Ph 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-nitrofenyl)-177- tetrazol N-N NÍ Xs N NO2 φ -Q no2
32 Br 3-NO2Ph 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(3 -nitro fenyl)- 1Htetrazol N-N w N. Xo N NO2 ώΧϊ 'Br
33 Br 4-Et2NPh 7V,A-diethyl-4-(5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-177- tetrazol-1 -yl)anilin
N-N w Ν' Ας N N02 Φ v? An\Z
34 Br PhCH2 1 -benzyl-5-((3 -brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1 //-tetrazol N-N w Ν' Xq N b^^^N02 Br
35 Br 4-CH3Ph 5-((3 -brom-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(p-tolyl)-1Htetrazol N-N w Ν' Χς N N02 óX 1 Br
36 Br 3,4-diClPh 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(3,4-dichlorfenyl)- 1/7-tetrazol N-N w Ν' Xq N /^/N°2 JÓ v C|X|X Br Cl
37 CN C6Hn 1 -cyklohexyl-5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1Htetrazol
N-N Ns Χς N NO2 ó X CN
38 CN Ph 1 -fenyl-5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)- lH-tetrazol N-N w Ns Χς N NO2 óX CN
39 CN 4-ClPh 1 -(4-chlorfenyl)-5 -((3 -kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1Htetrazol N-N w N. Χς N NO, χχ T CN Cl
40 CN 3-CH3OPh 5 -((3 -kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(3 -methoxyfenyl)- 1/f-tetrazol N-N w N. Χς N /_/NO2 „X X H3CO CN
41 CN 4-CH3OPh 5-((3 -kyan-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(4-methoxyfenyl)1/f-tetrazol
N-N w N. Χς N T zN°2 φΧ och3
42 CN 3,4-diClPh 1-(3,4-dichlorfenyl)-5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)- 177-tetrazol N-N N'N^§ / , n°2 CN Cl
43 I C6Hn l-cyklohexyl-5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-lH- tetrazol N-N w N. Xo N T N02 όΧ 1
44 I Ph 1 -fenyl-5 -((3 -j od-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 H-tetrazol N-N w N. Χς N T N02 OX 1
45 I 2-ClPh 1 -(2-chlorfenyl)-5 -((3 -j od-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1Htetrazol
N-N w N, Xo N S\ N°2 Cl-A χγ 1
46 I 4-CH3OPh 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-methoxyfenyl)- IH-tetrazol N-N w Nx Χς N N02 : och3
47 I 4-FPh 1 -(4-fluorfenyl)-5 -((3 -j od-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1Htetrazol N-N w Ν' Xo N N02 F
48 I 3-CF3Ph 5-((3 -j od-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1-(3 -(trifluormethyl)fenyl)-1 H-tetrazol N-N w Ν' JXq N NO2 X X
49 I 4-EtPh 1 -(4-ethylfenyl)-5-((3 -j od-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)- 1Htetrazol
N-N W Nx Χς N ft NO2
50 I 3-CH3OPh 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-1 -(3-methoxyfenyl)- IH-tetrazol N-N NÍ Xs N ft NO2 H,CO^
51 Cl Ph 1 -fenyl-5-((3 -chlor-5 -nitrobenzyl)sulfanyl)-1 FZ-tetrazol N-N w Ν' Χς N ft NO2 όΧϊ Cl
52 Cl 4-ClPh 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-177- tetrazol N-N w Ν' Χς N ft NO2 Cl
53 F C6Hh l-cyklohexyl-5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l//- tetrazol
mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
M.tuberc. M.avium M.kansasii M.kansasii
My 331/88 My 330/88 My 235/80 6509/96
1 16/16 >250 / >250 32 / 62,5 / 62,5 32/32/32
2 8/16 >250/>250 8/8/16 16/16/32
3 >250/>250 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
4 16/16 >250 / >250 8/16/32 16/32/32
5 >125/>125 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >125/>125/>125
6 16/16 >250/>250 8/16/32 16/16/32
7 16/16 >250/>250 8/16/32 16/32/62,5
8 16/16 >250/>250 8/16/32 16/32/62,5
9 62,5 / 62,5 >2501 >250 62,5 125/ 125 62,5 125/ 125
10 4/8 >2501 >250 2/4/8 8/16/16
11 >250 / >250 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
12 >2501 >250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >2501 >250 / >250
13 >250 / >250 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
14 >250 / >250 >250/>250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
15 16/16 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
16 32/32 >250 / >250 32162,5 / 62,5 32/32
17 >250 / >250 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
18 500 / 500 >1000/>1000 250/ 500/ 500 500/ 1000/ 1000
19 >250/>250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
20 >250/>250 >250/>250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
21 >2501 >250 >2501 >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
22 >250 / >250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
23 >250 / >250 >250/>250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
24 >2501 >250 >250 / >250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
25 >250 / >250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
26 >250/>250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
27 >250/>250 >250/>250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
28 >125/>125 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
29 4/8 >250 / >250 8/8/16 8/8/16
30 >2501 >250 >250 / >250 >250/ >250/ >250 >250/>250/>250
31 >250/>250 >250/>250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
32 >2501 >250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
33 >250/>250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
34 >2501 >250 >250/>250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
35 >250/>250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250 / >250 / >250
36 >125/>125 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250 / >2501 >250
37 >250/>250 >250/>250 >250/ >250/>250 >250/>250/>250
38 >250/>250 >250 / >250 >250/ >250/>250 >250 / >250 / >250
39 2/4 >250/>250 4/8/16 8/16/16
40 >125/>125 >250 / >250 >125/>125/>125 >125/>125/>125
41 32/32 >2501 >250 16/32/32 16/32/32
42 62,5 /125 >250 / >250 32/62,5/ 125 32/62,5 / 125
43 >500/>500 >500 / >500 >500/>500/>500 >500 / >500 / >500
44 >250 / >250 >250/>250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
45 >2501 >250 >250 / >250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
46 >2501 >250 >250 / >250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
47 >250 / >250 >250 / >250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
48 >250 / >250 >250 / >250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
49 >2501 >250 >250/>250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
50 >2501 >250 >2501 >250 >250 / >250 / >250 >250/>250/>250
51 8/16 >250/>250 8/16/32 16/16/32
52 16/32 >125/>125 8/16/32 32/32/32
53 125 /250 >1000/>1000 62,5 / 125/250 62,5 / 125 /250
54 32/32 >250 / >250 16/32/32 16/32/32
55 >250/>250 >250 / >250 >250/>250/>250 >250/>250/>250
Tabulka 3. NMR spektra látek obecného vzorce I
‘HNMR 13C NMR
1 ‘H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,54 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,36 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 4,70 (s, 2H, SCH2), 4,10 (ddt, 7=11,5, 8,1,4,1 Hz, 1H), 2,14 1,83 (m, 7H), 1,75 (dt, J = 15,8, 2,8 Hz, 1H), 1,50-1,15 (m, 5H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 150,96, 148,45, 140,03, 132,64 (q, J = 34,4 Hz), 131,73 (q, 7 = 3,5 Hz), 127,20, 122,54 (q, J = 272,8 Hz), 120,27 (q, J = 3,8 Hz), 58,60, 35,60, 25,06, 24,71.
2 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,67 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (t, 7 = 1,6 Hz, 1H), 8,02 7,21 (m, 5H), 4,79 (s, 2H, SCH2). ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,49, 148,04, 141,38, 132,85, 132,16 (q, 7 = 3,8 Hz), 130,64, 130,15 (q, J = 33,5 Hz), 129,93, 127,89, 124,52, 119,60 (q, 7=3,8 Hz), 122,85 (q, J= 272,8 Hz), 35,00.
3 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,52 7,41 (m, 4H), 4,77 (s, 2H, SCH2), 2,69 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H). 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,41, 148,02, 146,71, 141,41, 132,13 (q, 7=3,5 Hz), 130,53, 130,14 (q, J = 33,3 Hz), 129,14, 127,87, 124,44, 122,84 (q, J = 273,0 Hz), 119,57 (q, J = 3,9 Hz)35,00, 27,77,15,23.
4 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 - 7.78 (m, 2H), 7,66 - 7,53 (m, 2H), 4.78 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,56, 148,02, 141,34, 132,91, 132,17 (q, J= 3,5 Hz), 130,15 (q, J = 33,4 Hz), 127,88, 126,60, 123,83, 122,83 (q, 7= 273,1 Hz), 119,58 (q, 7= 3,9 Hz), 35,14.
5 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,66 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,56 - 8,41 (m, 2H), 8,39 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,35 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,03 - 7,90 (m, 2H), 4,82 (s, 2H, SCH2). 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,73, 147,94,147,92,141,15, 137,54, 132,14 (q, 7 = 3,5 Hz), 130,07 (q, 7 = 33,6 Hz), 127,84, 125,47, 125,20, 122,74 (q, 7 = 273,0 Hz), 119,54 (q, 7= 4,0 Hz), 35,23.
6 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87 - 7,62 (m, 2H), 7,61 - 7,41 (m, 2H), 4,78 (s, 2H, 1JC NMR (75 MHz, DMSO) δ 162,75 (d, 7 = 248,7 Hz), 153,76, 148,04, 141,42, 132,21 (q, 7=3,9 Hz), 130,17 (q, 7= 33,6 Hz), 129,19 (d, 7 = 3,0 Hz), 127,90,
SCH2). 127,41 (d, J = 9,3 Hz), 122,87 (q, J = 272,8 Hz), 119,62 (q, J= 4,1 Hz), 116,97 (d, 7=23,5 Hz), 35,05.
7 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J - 1,9 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,77 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 4,78 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,61, 148,02, 141,35, 135,27, 132,17 (q, J= 3,6 Hz), 131,67, 130,15 (q, J = 33,3 Hz), 129,96, 127,88, 126,46, 122,84 (q, J = 274,0 Hz), 119,59 (q, 7= 4,0 Hz), 40,09, 35,13, 8,27.
8 ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,38 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,93 (t, 7= 8,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,85, 148,10, 148,00, 141,36, 133,62, 132,19 (q, J= 3,6 Hz), 131,57, 131,01, 130,16 (q, 7 = 33,9 Hz), 129,76, 127,90, 125,24, 122,83 (q, 7= 277,1 Hz), 119,58 (q, 7 = 3,6 Hz), 35,37.
9 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,55 7,45 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 4,76 (s, 2H, SCH2), 3,83 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160,59, 153,59, 148,02, 141,45, 132,12 (q, 7= 3,7 Hz), 130,14 (q, 7 = 33,9 Hz), 127,85, 126,31, 125,42, 122,85 (q, 7 = 272,8 Hz)l 19,57 (q, 7= 3,7 Hz), 114,94, 55,65, 34,94.
10 ]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,83, 148,00, 141,39, 133,63, 132,43, 132,27, 132,22 (q, 7= 6,3 Hz), 131,84, 130,16 (q, 7 = 55,3 Hz), 127,90, 126,84, 125,12, 122,86 (q, 7 = 453,8 Hz), 119,59 (q, 7 = 6,3 Hz), 35,32.
11 'Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,65 7,34 (m, 4H), 4,77 (s, 2H, SCH2), 2,40 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,45, 148,04, 141,43, 140,68, 132,17 (q, 7= 3,6 Hz), 130,37, 130,31, 130,14 (q, 7 = 33,5 Hz), 127,90, 124,38, 122,87 (q, 7 = 272,9 Hz), 119,61 (q, 7=3,6 Hz)35,00, 20,73.
12 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,64 (t, 7 = 1,9 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, 7=8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd,7=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (td, J= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 155,09, 148,01, 141,29, 133,57, 132,01 (q,7=3,5 Hz), 130,17 (q, 7 = 33,4 Hz), 130,74, 130,10, 129,84, 129,58, 128,94, 127,73, 122,83 (q, 7 = 273,0 Hz), 19,64 (q, 7 = 3,9 Hz), 34,80.
13 ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J- 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H, SCH2), 1,85 (s,3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 154,62, 148,02, 141,39, 133,90, 133,11, 132,46, 132,05 (q, J= 3,5 Hz), 131,52, 131,22, 130,19 (q, J = 33,4 Hz), 127,81, 127,11, 122,83 (q, J= 272,8 Hz), 119,62 (q, J = 3,9 Hz), 34,82, 16,04.
14 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (td, J= 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 4,78 (s, 2H, SCH2), 3,81 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 159,95, 153,53, 148,02, 141,40,133,79, 132,16 (q, J= 3,5 Hz), 130,83, 130,14 (q, J = 33,4 Hz), 127,88, 122,85 (q, J = 272,8 Hz), 119,57 (q, J = 3,9 Hz), 116,43, 116,33, 55,67,35,01.
15 !H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39 - 7,16 (m, 2H), 6,90 - 6,64 (m, 2H), 4,75 (s, 2H, SCH2), 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,10 (t, .7=7,0 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,55, 148,69, 148,18, 141,71, 132,25 (q, J= 3,4 Hz), 130,29 (q, J = 33,5 Hz), 127,99, 125,90, 123,01 (q, J= 272,8 Hz), 119,84, 119,70 (q, J = 4,1 Hz), 111,23, 43,95, 34,99, 12,32.
16 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,57 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 4,8, 1,9 Hz, 3H), 7,21 - 7,06 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,74 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152,83, 147,99, 141,45, 133,72, 131,89 (q, J= 3,7 Hz), 130,11 (q, J = 33,3 Hz), 128,77, 128,39, 127,70, 122,80 (q, J= 273,0 Hz), 119,58 (q, J= 3,6 Hz), 50,28, 34,91.
17 ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,38 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,33 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,397,25 (m, 3H), 4,76 (s, 2H, SCH2), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,33, 148,00, 141,45, 139,42,138,42, 132,12 (q, .7= 3,5 Hz), 130,53, 130,13 (q, J= 33,4 Hz), 127,85, 125,05, 122,85 (q, .7 = 273,2 Hz), 121,73, 119,55 (q, .7=3,8 Hz), 35,03, 19,17, 19,07.
18 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,69 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H, NH2), 4,72 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,37, 148,02, 141,99, 132,02 (q, J = 3,5 Hz), 130,13 (q, J = 33,3 Hz), 127,71, 122,88 (q, J = 273,0 Hz), 119,49 (q, J= 3,9 Hz), 33,44.
19 !H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,69 (t, .7= 1,8 Hz, 1H), 8,39 - 8,38 (m, 2H), 4,84 (s, 2H, SCH2), 2,27 - 2,23 (m, 6H), 2,18 - 2,17 (m, 3H), 1,70 - 1,69 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151,00, 148,02, 141,44, 132,20 (q, J = 3,4 Hz), 130,15 (q, J = 33,4 Hz), 127,86, 122,86 (q, J = 273,0 Hz), 119,54 (q, J= 3,9 Hz), 61,59,40,23,35,53,34,91,28,87.
20 ‘H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,65 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 4,61 (s, 2H, SCH2), 4,13-4,07 (m, 1H), 2,001,87 (m, 6H), 1,76 - 1,73 (m, 1H), 1,44-1,25 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 151,12, 148,79, 140,03, 138,06, 126,20, 123,01, 122,72, 58,55, 35,57, 32,01, 25,07, 24,72,
21 ’H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 5H), 4,70 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 153,54, 148,39, 141,41, 138,25, 132,85, 130,64, 129,94, 125,27, 124,54, 123,14, 121,70, 34,91.
22 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,35 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (t, 7 = 1,8 Hz, 1H), 7,80 7,62 (m, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 2H), 4,68 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162,73 (d, 7= 248,9 Hz), 153,78, 148,38, 141,42, 138,25, 129,18 (d, J= 2,9 Hz), 127,42 (d, J = 9,3 Hz), 125,26, 123,12, 121,70, 116,94 (d, 7=23,5 Hz), 34,96.
23 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,84, 148,36, 141,42, 138,24, 133,53, 131,37, 130,38 (q, 7 = 32,9 Hz), 128,96, 127,38 (q, 7 = 3,7 Hz), 125,25, 123,25 (q, 7 = 272,8 Hz), 123,14, 121,79 (q, 7= 3,9 Hz), 121,70,35,22.
24 JH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (t, 7 = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (td, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 155,16, 148,37, 141,33, 138,16, 133,56, 130,76, 130,13, 129,85, 129,59, 128,94, 125,30, 122,99, 121,71,34,74.
25 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (t, 7 = 1,7 Hz, 1H), 7,81 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,07 (m, 2H), 4,66 (s, 2H, SCH2), 3,84 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160,59, 153,65, 148,38, 141,50, 138,22, 126,34, 125,43, 125,25, 123,10, 121,70, 114,95, 55,66, 34,87.
26 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H, SCH2), 1,88 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 154,67, 148,37, 141,43, 138,18, 133,91, 133,11, 132,47, 131,51, 131,21, 127,11, 125,29, 123,03, 121,73,34,78, 16,09.
27 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,35 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 7,82 (m, 2H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 4,69 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 144,60, 139,36, 132,37, 129,25, 123,91, 123,10, 117,62, 116,25, 114,83, 114,12, 112,70, 26,06.
28 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,36 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,57 7,39 (m, 4H), 4,68 (s, 2H, SCH2), 2,70 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J= 7,6 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,50, 148,39, 146,73, 141,47, 138,27, 130,55, 129,18, 125,28, 124,49, 123,15, 121,72, 34,92, 27,81, 15,30.
29 ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 9,3, 7,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 3H), 4,68 (s, 2H, SCH2), 3,81 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 159,94, 153,58, 148,37, 141,44, 138,24, 133,79, 130,82, 125,24, 123,14, 121,69, 116,45, 116,36,110,30, 55,69, 34,93.
30 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 7,69 (m, 2H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 4,68 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,66, 148,37, 141,38, 138,26, 135,27, 131,68, 129,96, 126,49, 125,26, 123,13, 121,71, 35,05.
31 ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,51 8,44 (m, 2H), 8,36 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,28 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,16 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 4,72 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,85, 148,37, 148,01, 141,25, 138,30, 137,64, 125,58, 125,30, 125,29, 123,17, 121,72, 35,26.
32 ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,52 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,35 (t, J= 1,8 Hz, 2H), 8,27 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 10,2, 1,5 Hz, 3H), 7,94 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,91, 148,35, 148,10, 141,41, 138,29, 133,64, 131,58, 131,05, 125,28, 123,18, 121,75, 119,82,35,30.
33 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,36 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,40 7,15 (m, 2H), 6,87 - 6,70 (m, 2H), 4,66 (s, 2H, SCH2), 3,39 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,11 (t,J= 6,9 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,49, 148,53, 148,38, 141,61, 138,24, 125,79, 125,24, 123,11, 121,70, 119,68, 111,08, 43,81,34,74, 12,21.
34 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,28 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 1,9 Hz, NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,93, 148,36, 141,51, 138,12, 133,76, 128,83,
1H), 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 7,31 (m, 3H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H, SCH2). 128,46, 127,75, 125,30, 122,96, 121,71, 50,30, 34,86.
35 ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,35 (t, J - 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,49 7,40 (m, 4H), 4,68 (s, 2H, SCH2), 2,40 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,50, 148,38, 141,47, 140,67, 138,26, 130,38, 130,31, 125,27, 124,40, 123,14, 121,72, 34,91,20,75.
36 JH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,34 (t, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,85, 148,34, 141,42, 138,27, 133,63, 132,35 (d, J= 12,5 Hz), 131,83, 126,85, 125,19 (d, J = 8,1 Hz), 123,14,121,74,35,26.
37 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,36 - 4,13 (m, 1H), 1,96 - 1,55 (m, 7H), 1,46 - 1,15 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151,53, 147,87, 141,26, 138,77, 128,35, 126,56, 116,75, 112,68, 57,44, 34,70, 31,57, 24,33.
38 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,66 7,60 (m, 5H), 4,74 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151,70, 148,06, 141,25, 134,00, 133,06, 130,86, 130,15, 128,64, 126,77, 124,76, 117,00, 112,87, 34,90.
39 ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,66 (dd, J= 2,5, 1,6 Hz, 2H), 8,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 4,74 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,61, 147,83, 141,01, 138,78, 135,29, 131,68, 129,98, 128,43, 126,56, 126,50, 116,78, 112,67, 34,86.
40 JH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,59 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 7,04 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 160,61, 152.37, 148,34, 140,44, 138,13, 134,04, 130,75, 128,16, 126,48, 116,26, 116,17, 115.38, 114,33, 109,38, 55,70, 35,40.
41 *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,58 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 161,04, 152,51, 148,33, 140,52, 138,11, 128,13, 126,46, 125,71, 125,38, 116,17, 115,05, 114,31,55,71,35,32.
42 *H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,60 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (t, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 152,51, 148,38, 140,05, 138,14, 135,18, 134,43, 132,12, 131,72, 128,18, 126,63, 125,46,
1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H). 122,55, 116,10, 114,44,35,51.
43 Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H, SCH2), 4,10 (ddt, J= 11,2, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 6H), 1,75 (dt, J = 13,1, 3,8 Hz, 1H), 1,47 - 1,23 (m, 3H). 1JC NMR (126 MHz, CDCI3) δ 151,13, 148,53, 143,85, 139,93, 131,92, 123,38, 93,60, 58,55, 35,42, 32,02, 25,09, 24,74.
44 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,39 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (t, J - 1,5 Hz, 1H), 7,70 7,56 (m, 6H), 4,66 (s, 2H, SCH2). 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,54, 148,09, 143,96, 141,10, 132,85, 130,66, 130,63, 129,92, 124,53, 123,41, 94,66, 34,77.
45 JH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,40 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H),7,63 (td, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H, SCH2). 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 155,19, 148,08, 143,87, 141,05, 133,57, 130,77, 130,69, 130,15, 129,87, 129,59, 128,95, 123,28, 94,70, 34,59.
46 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,38 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,58 7,43 (m, 2H), 7,26 - 7,03 (m, 2H), 4,63 (s, 2H, SCH2), 3,84 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160,59, 153,67, 148,09, 143,95, 141,21, 130,66, 126,35, 125,44, 123,38, 114,96, 94,68, 55,68, 34,75.
47 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,39 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 7,62 (m, 2H), 7,58 - 7,40 (m, 2H), 4,64 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162,73 (d, J = 248,8 Hz), 153,80, 148,10, 143,98, 141,13, 130,68, 129,19 (d, J = 2,8 Hz), 127,42 (d, J = 9,3 Hz), 123,41, 94,69, 116,96 (d, J=23,5 Hz), 34,85.
48 !H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H, SCH2). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,86, 148,06, 143,97, 141,12, 133,53, 131,37, 130,66, 130,38 (q, J = 32,8 Hz), 128,96, 127,39 (q, J= 3,4 Hz), 123,43, 123,25 (q, J = 272,7 Hz), 121,79 (q, J = 4,0 Hz), 94,72, 35,09.
49 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,39 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,50 7,45 (m, 4H), 4,64 (s, 2H, SCH2), 2,70 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J= 7,6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,47, 148,08, 146,69, 143,94, 141,14, 130,64, 130,53, 129,14, 124,47, 123,39, 94,68, 34,78,27,78, 15,25.
50 ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,39 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 159,94, 153,59, 148,08, 143,96, 141,14, 133,79, 130,81, 130,64, 123,41, 116,46, 116,36, 110,30, 94,67,55,69, 34,79.
51 Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 5H), 7,45 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 153,80, 145.69, 140,61, 134,58, 133,32, 133,06, 130,28, 129,89, 129,51, 127,04, 123,68, 34.69.
52 Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, 7= 8,8 Hz, 3H), 4,94 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 153,87, 145,66, 140,65, 136,42, 134,38, 133,05, 131,75, 130,16, 129,60, 127,07, 124,93, 34,84.
53 *H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,20 (dd, 7= 9,1, 5,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, 7 = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (ddd, 7 = 9,5, 7,0, 2,8 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,07 4,01 (m, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 6H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,45 - 1,19 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 165,86, 163,80, 152,19, 143,49, 136,39 (d, 7 = 9,4 Hz), 128,47 (d, 7= 9,9 Hz), 120,14 (d, 7 = 24,3 Hz), 116,31 (d, 7= 23,1 Hz), 58,36, 34,68,31,94, 25,04, 24,72.
54 *H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,21 (dd, 7= 9,1, 5,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, 7 = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, 7= 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, 7 = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (ddd, 7= 9,5, 7,0, 2,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 165,93, 163,86, 153,92, 143,47,136,42, 136,04 (d, 7=9,4 Hz), 131,75, 130,16, 128,57 (d, 7= 10,0 Hz), 124,92, 120,26 (d, 7= 24,4 Hz), 116,47 (d, 7= 23,1 Hz), 35,01.
55 ’H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,22 (dd, 7= 9,1, 5,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, 7 = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, 7 = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, 7 = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (ddd, 7 = 9,6, 7,1, 2,9 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 165,94, 163,87, 154,03, 143,44, 135,84 (d, 7= 9,4 Hz), 134,93, 134,30, 132,30, 131,58, 128,61 (d, 7 = 10,0 Hz), 125,63, 122,60, 120,27 (d, 7 = 24,3 Hz), 116,55 (d, 7 = 23,1 Hz), 35,13.
Tabulka 4. Elementární analýza látek obecného vzorce I
vypočteno změřeno
1 C, 46,51; H, 4,16; N, 18,08; S, 8,28 C, 46,64; H, 3,99; N, 18,29; S, 7,99
2 C, 47,25; H, 2,64; N, 18,37; S, 8,41 C, 47,38; H, 2,52; N, 18,51; S, 8,22
3 C, 49,88; H, 3,45; N, 17,11; S, 7,83 C, 49,97; H, 3,33; N, 17,24; S, 7,54
4 C, 39,15; H, 1,97; N, 15,22; S, 6,97 C, 39,47; H, 1,73; N, 15,41; S, 6,68
5 C, 42,26; H, 2,13; N, 19,71; S, 7,52 C, 41,82; H, 2,01; N, 19,83; S, 7,41
6 C, 45,12; H, 2,27; N, 17,54; S, 8,03 C, 44,93; H, 2,25; N, 17,82; S, 8,01
7 C, 43,33; H, 2,18; N, 16,84; S, 7,71 C, 43,70; H, 2,09; N, 16,99; S, 7,50
8 C, 42,26; H, 2,13; N, 19,71; S, 7,52 C, 42,57; H, 2,01; N, 19,97; S, 7,25
9 C, 46,72; H, 2,94; N, 17,03; S, 7,79 C, 46,95; H, 2,64; N, 16,93; S, 7,58
10 C, 40,02; H, 1,79; N, 15,56; S, 7,12 C, 39,82; H, 1,90; N, 15,20; S, 6,73
11 C, 48,61; H, 3,06; N, 17,71; S, 8,11 C, 48,86; H, 2,84; N, 17,58; S, 7,87
12 C, 43,33; H, 2,18; N, 16,84; S, 7,71 C, 43,51; H, 2,49; N, 16,78; S, 7,49
13 C, 44,71; H, 2,58; N, 16,29; S, 7,46 C, 44,48; H, 2,65; N, 15,94; S, 7,11
14 C, 46,72; H, 2,94; N, 17,03; S, 7,79 C, 47,03; H, 2,77; N, 17,38; S, 7,47
15 C, 50,44; H, 4,23; N, 18,57; S, 7,09 C, 50,15; H, 4,01; N, 18,83; S, 7,09
16 C, 48,61; H, 3,06; N, 17,71; S, 8,11 C, 48,82; H, 2,87; N, 18,04; S, 7,93
17 C, 49,88; H, 3,45; N, 17,11; S, 7,83 C, 49,59; H, 2,98; N, 17,50; S, 8,09
18 C, 33,75; H, 2,20; N, 26,24; S, 10,01 C, 33,97; H, 2,06; N, 25,88; S, 9,75
19 C, 51,93; H, 4,59; N, 15,94; S, 7,30 C, 52,32; H, 4,18; N, 16,21; S, 7,09
20 C, 42,22; H, 4,05; N, 17,58; S, 8,05 C, 42,59; H,3,77;N, 18,01; S, 7,96
21 C, 42,87; H, 2,57; N, 17,86; S, 8,17 C, 43,17; H, 2,79; N, 17,90; S, 8,18
22 C, 40,99; Η, 2,21; N, 17,07; S, 7,82 C, 40,67; H, 2,33; N, 16,89; S, 7,43
23 C, 39,15; H, 1,97; N, 15,22; S, 6,97 C, 39,54; H, 2,22; N, 15,63; S, 7,39
24 C, 39,41; H, 2,13; N, 16,41; S, 7,51 C, 39,38; H, 2,10; N, 16,49; S, 7,55
25 C, 42,67; H, 2,86; N, 16,59; S, 7,59 C, 42,72; H, 2,62; N, 16,49; S, 7,89
26 C, 40,88; H, 2,52; N, 15,89; S, 7,27 C, 40,91; H, 2,55; N, 15,68; S, 7,45
27 C, 35,69; H, 1,93; N, 14,87; S, 6,80 C, 35,59; H, 2,05; N, 14,77; S, 6,95
28 C, 45,73; H, 3,36; N, 16,66; S, 7,63 C, 45,85; H, 3,12; N, 16,80; S, 7,50
29 C, 42,67; H, 2,86; N, 16,59; S, 7,59 C, 42,29; H, 2,97; N, 16,22; S, 7,13
30 C, 39,41; H, 2,13; N, 16,41; S, 7,51 C, 39,25; H, 2,05; N, 16,05; S, 7,6
31 C, 38,46; H, 2,07; N, 19,22; S, 7,33 C, 38,25; H, 2,36; N, 19,05; S, 7,23
32 C, 38,46; H, 2,07; N, 19,22; S, 7,33 C, 38,56; H, 2,02; N, 19,38; S, 7,1
33 C, 46,66; H, 4,13; N, 18,14; S, 6,92 C, 46,55; H, 4,14; N, 18,44; S, 6,87
34 C, 44,35; H, 2,98; N, 17,24; S, 7,89 C, 44,60; H, 3,15; N, 17,58; S, 7,61
35 C, 44,35; H, 2,98; N, 17,24; S, 7,89 C, 44,28; H, 2,61; N, 17,39; S, 7,94
36 C, 36,47; H, 1,75; N, 15,19; S, 6,95 C, 36,7; H, 1,88; N, 15,38; S, 6,69
37 C, 52,31; H, 4,68; N, 24,40; S, 9,31 C, 52,42; H, 4,82; N, 24,12; S, 9,11
38 C, 53,25; H, 2,98; N, 24,84; S, 9,48 C, 53,48; H, 2,71; N, 24,54; S, 9,21
39 C, 48,33; H, 2,43; N, 22,54; S, 8,60 C, 48,54; H, 2,33; N, 22,58; S, 8,42
40 C, 52,17; H, 3,28; N, 22,81; S, 8,70 C, 52,31; H, 3,54; N, 22,65; S, 8,73
41 C, 52,17; H, 3,28; N, 22,81; S, 8,70 C, 52,33; H, 3,05; N, 22,90; S, 8,57
42 C, 44,24; H, 1,98; N, 20,64; S, 7,87 C, 44,39; H, 1,72; N, 20,49; S, 7,52
43 C, 37,76; H, 3,62; N, 15,73; S, 7,20 C, 38,15; H, 3,27; N, 16,04; S, 7,45
44 C, 38,28; H, 2,29; N, 15,94; S, 7,30 C, 38,59; H, 2,68; N, 16,31; S, 7,02
45 C, 35,50; H, 1,92; N, 14,79; S, 6,77 C, 35,79; H, 2,28; N, 15,17; S, 7,05
46 C, 38,39; H, 2,58; N, 14,92; S, 6,83 C, 38,76; H, 2,94; N, 15,27; S, 6,79
47 C, 36,78; H, 1,98; N, 15,32; S, 7,01 C, 36,89; H, 2,18; N, 15,09; S, 7,38
48 C, 35,52; H, 1,79; N, 13,81; S, 6,32 C, 35,12; H, 1,65; N, 13,61; S, 6,59
49 C, 41,13; H, 3,02; N, 14,99; S, 6,86 C, 41,29; H, 2,88; N, 14,75; S, 6,92
50 C, 38,39; H, 2,58; N, 14,92; S, 6,83 C, 38,52; H, 2,47; N, 14,69; S, 6,98
51 C, 48,35; H, 2,90; N, 20,14; S, 9,22 C, 48,29; H, 2,78; N, 20,00; S, 9,48
52 C, 43,99; H, 2,37; N, 18,32; S, 8,39 C, 42,75; H, 2,09; N, 18,18; S, 8,27
53 C, 49,84; H, 4,78; N, 20,76; S, 9,50 C, 49,59; H, 4,62; N, 20,58; S, 9,47
54 C, 45,97; H, 2,48; N, 19,15; S, 8,77 C, 45,74; H, 2,25; N, 19,49; S, 8,49
55 C, 42,02; H, 2,01; N, 17,50; S, 8,01 C, 42,42; H, 2,23; N, 17,44; S, 8,25
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 100,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 75,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 3,5 mg
Stearan hořečnatý 0,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5 mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 16 200,0mg
Celulosa mikrokrystalická 95,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 7,0mg
Stearan hořečnatý 1,0mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 10 300,0mg
Celulosa mikrokrystalická 115,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5mg
Stearan hořečnatý 1,5mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 141 400,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 130,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5 mg
Stearan hořečnatý 2,0mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 132 500,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 140,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 17,5 mg
Stearan hořečnatý 2,5mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 137 100,0 mg
Škrob bramborový 48,0 mg
Laktosa 27,0 mg
Povidon 3,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 4,0 mg
Stearan hořečnatý 0,2 mg
Mastek 1,8 mg
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 128 200,0 mg
Škrob bramborový 60,8 mg
Laktosa 34,2 mg
Povidon 6,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 8,0 mg
Stearan hořečnatý 0,4 mg
Mastek 3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce Ill 300,0 mg
Škrob bramborový 73,6 mg
Laktosa 41,4 mg
Povidon 9,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0 mg
Stearan hořečnatý 0,6 mg
Mastek 5,4 mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 131 Škrob bramborový Laktosa 400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg
Povidon 12,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 16,0 mg
Stearan hořečnatý 0,8 mg
Mastek 7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 50 500,0 mg
Škrob bramborový 96,0 mg
Laktosa 54,0 mg
Povidon 15,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Mastek 9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktosou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Substituovaný nitrobenzyltetrazol obecného vzorce I
    N-N w
    N, / N
    Ř2
    kde
    R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: CF3, F, Cl, Br, I nebo CN;
    R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: H, Ci-Cn alkyl, C5-C10 cykloalkyl-, benzyl-, fenylnebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -NÁC1-C4 alkyljs, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo -naftyl.
  2. 2.
    Substituovaný nitrobenzyltetrazol obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
  3. 3.
    Použití substituovaného nitrobenzyltetrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
  4. 4.
    Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný nitrobenzyltetrazol vzorce I podle nároku 1.
  5. 5.
    Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
CZ2015-444A 2015-06-26 2015-06-26 Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující CZ307936B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-444A CZ307936B6 (cs) 2015-06-26 2015-06-26 Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-444A CZ307936B6 (cs) 2015-06-26 2015-06-26 Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2015444A3 true CZ2015444A3 (cs) 2017-02-15
CZ307936B6 CZ307936B6 (cs) 2019-09-04

Family

ID=58449016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-444A CZ307936B6 (cs) 2015-06-26 2015-06-26 Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ307936B6 (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343893A (en) * 1980-07-25 1982-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Masked development/image modifier compounds of silver photographic systems
US4663461A (en) * 1980-08-29 1987-05-05 American Home Products Corporation Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols
WO2010034003A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release
CZ305622B6 (cs) * 2013-04-04 2016-01-13 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Also Published As

Publication number Publication date
CZ307936B6 (cs) 2019-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
de Oliveira Cardoso et al. 2-Pyridyl thiazoles as novel anti-Trypanosoma cruzi agents: Structural design, synthesis and pharmacological evaluation
AU2005324492B2 (en) Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
ES3006308T3 (en) Aprocitentan for use in the treatment of hypertension and related diseases in combination with valsartan
Sirim et al. Novel benzimidazole-acrylonitrile hybrids and their derivatives: Design, synthesis and antimycobacterial activity
US10562864B2 (en) Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use
CZ2013263A3 (cs) Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
NZ575155A (en) Isoxazolidine derivatives for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
AU2012345557A1 (en) Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
IL288750B1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI403320B (zh) 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
Pieroni et al. Discovery of antitubercular 2, 4-diphenyl-1H-imidazoles from chemical library repositioning and rational design
BR112019012920A2 (pt) amidas aromáticas de ácido carboxílico como antagonistas do receptor b1 de bradicinina
CA3212085A1 (en) Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
CZ2013262A3 (cs) Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CN111971272A (zh) 柳氮磺吡啶盐组合物及其使用方法
CZ2015444A3 (cs) Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
AU2014244257B2 (en) Triazine compounds and compositions thereof and methods for treating malaria and chemoprophylaxis
RU2811413C1 (ru) Метил 4-арил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-диоксо-2,3,5,10-тетрагидробензо[b]пирроло[2,3-e][1,4]диазепин-10a(1Н)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
CZ2014892A3 (cs) Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CA2980653A1 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4h-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2- (homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
Patel et al. Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective
BRPI0611096A2 (pt) (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
CZ2018664A3 (cs) Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ2014891A3 (cs) Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
JP7277927B2 (ja) カチオン性親油基を含むバルビツール酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200626