CZ305622B6 - Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305622B6 CZ305622B6 CZ2013-262A CZ2013262A CZ305622B6 CZ 305622 B6 CZ305622 B6 CZ 305622B6 CZ 2013262 A CZ2013262 A CZ 2013262A CZ 305622 B6 CZ305622 B6 CZ 305622B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmr
- mhz
- tetrazole
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- -1 cyclohexyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- GLYYPVZSSUURQB-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CSC=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GLYYPVZSSUURQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- OGGIIAQSLKFDHI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1-phenyltetrazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CSC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 OGGIIAQSLKFDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 18
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- JVMNGRYIGLOHCS-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 JVMNGRYIGLOHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- YNBRFQZZSOOVJZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]tetrazol-1-amine Chemical compound NN1N=NN=C1SCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 YNBRFQZZSOOVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGWBBQKKSLTVMV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-[(2,4-dinitrophenyl)methylsulfanyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CSC1=NN=NN1C1CCCCC1 WGWBBQKKSLTVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NELWMJCUGJMXOG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfinyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CS(=O)C=2N(N=NN=2)C2CCCCC2)=C1 NELWMJCUGJMXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUDBXKZXVKHXLL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfonyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CS(=O)(=O)C=2N(N=NN=2)C2CCCCC2)=C1 VUDBXKZXVKHXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQUBDEBZTGCNAU-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methoxy]-1-phenyltetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(COC=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QQUBDEBZTGCNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- ZKKOBDGQUYKWFN-UHFFFAOYSA-N (2,4-dinitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZKKOBDGQUYKWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPHYIQCSMDYRGJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dinitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GPHYIQCSMDYRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C([N+]([O-])=O)=C1 DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFYPTOJTJONMJG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound S=C1N=NNN1C1CCCCC1 UFYPTOJTJONMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNUZVOUJLMYKKK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methoxy]-1-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(OCC=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=NN=N1 YNUZVOUJLMYKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCGMZFKOPYPOAT-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical class CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FCGMZFKOPYPOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IURGLLWWASFDGT-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-2h-tetrazole Chemical class CS(=O)(=O)C=1N=NNN=1 IURGLLWWASFDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CSC2=C1 GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAUFALDSOCLIE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonyltetrazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GIAUFALDSOCLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMSRXHZTUUQSS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-methylsulfonyltetrazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 KYMSRXHZTUUQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCYHZBEXLJGOD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-methylsulfonyltetrazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 VYCYHZBEXLJGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNGNIOAKISGFI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfonyltetrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(S(C)(=O)=O)=NN=N1 STNGNIOAKISGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- KRINVAVVCSZIDB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound NN1N=NN=C1S KRINVAVVCSZIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADUKVQVZHKWIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CSC=2N(N=NN=2)C2CCCCC2)=C1 VADUKVQVZHKWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical class SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXUSEGLHQMSIM-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1-phenyltetrazole Chemical compound CSC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 RPXUSEGLHQMSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIWYBQIZMJLMR-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-(2-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRIWYBQIZMJLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAJASSBLPLEFI-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrazole Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2C(=NN=N2)S(C)(=O)=O)=C1 DKAJASSBLPLEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPSWWOXOONPLK-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-(3-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VQPSWWOXOONPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKDYCLQAZZJFC-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-phenyltetrazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 SKKDYCLQAZZJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- FXJFQGFMTHCLNB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)NCC2=CC=CC=C2)C=CC1)[N+](=O)[O-] Chemical group [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)NCC2=CC=CC=C2)C=CC1)[N+](=O)[O-] FXJFQGFMTHCLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi substituovaného tetrazolu obecného vzorce I, kde X = O, S, SO, SO.sub.2.n.; R = H, NH.sub.2.n.-, C.sub.1.n.-C.sub.11.n. alkyl, allyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, fenyl- s elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami; R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je H nebo NO.sub.2.n., přičemž když R.sup.1.n. a R.sup.3.n. je –NO.sub.2.n., potom R.sup.2.n. a R.sup.4.n. je -H, nebo když R.sup.1.n. a R.sup.3.n. je –H, potom R.sup.2.n. a R.sup.4.n. je -NO.sub.2.n.; vyjma sloučenin 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-1-fenyl-1H-tetrazolu a 5-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-1-fenyl-1H-tetrazolu. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný tetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného tetrazolu jako antituberkulotika.
Description
Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB), způsobená Mycobacterium tuberculosis complex (M.tb), patří již řadu let k nejrozšířenějším infekčním onemocněním na světě. Její incidenci ani mortalitu se dosud nepodařilo i přes dosavadní antituberkulotickou (AT) léčbu snížit (World Health Organization, Stop TB Partnership. Tuberculosis Global Facts 2010). K léčbě se používá kombinace léků santimykobakteriálním efektem, které se podávají zpravidla 6 až 9 měsíců. Již řadu let je k dispozici pouze 5 účinných preparátů označovaných jako AT 1. řady. Patří mezi ně baktericidně působící isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostaticky působící etambutol. Problémem současnosti je zvyšující se výskyt multirezistentních kmenů označovaných jako MDR-TB (Multi-drug-resistant tuberculosis), případně mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence označované jako XDR-TB (Extensively drug-resistant tuberculosis), případně zcela rezistentní kmeny TDR-TB (Totally drug-resistant tuberculosis), vůči kteiým je dosavadní léčba neadekvátní a léčebné možnosti se stávají velmi omezené. Na léčbu rezistentních forem se používají fluorochinolony, amikacin, kanamycin, cykloserin, ethionamid, protionamid, p-aminosalicylová kyselina, které se podávají v kombinaci minimálně 18 až 24 měsíců. V případě výskytu TDR-TB zcela bez léčebného efektu. Dalším problémem je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou toho je latentní forma TB, kterou Světová zdravotnická organizace předpokládá u 1/3 lidské populace a která v důsledku imunodeficience u HIV pacientů, přechází do aktivní formy TB. Kombinace TB a HIV je smrtelné onemocnění.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem než současně používaná AT. Nová potenciální AT, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje jsou často látky, které obsahují ve své molekule nitroskupinu. Jedná se o nitroimidazooxazin PA-824 (Singh, R.; Manjunatha, U.; Boshoff, Η. I. M.; Ha, Y. H.; Niyomrattanakit, P.; Ledwidge, R.; Dowd, C. S.; Lee, I. Y.; Kim, P.; Zhang, L.; Kang, S.; Keller, T. H.; Jiřiček, J. Barry, C. E. 3rd.
Bicyclic nitroimidazoles act as intracellular NO donors and kill non-replicating Mycobacterium tuberculosis. Science 2008, 322, 1392-1395), nitrodihydroimidazo-oxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, and nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143),
| V N·^ /—f V-OCF3 N=( Υό \=/ PA-824 1,3-benzothiazin-4-on | /=\ /—\ <NU o-(\ //-^ )“ov OPC-67683 OCF3 |
- 1 CZ 305622 B6
BTZ043 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Móllmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M. R.; Buroni, S.; Lucarelli, A. P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R. K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S. T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804 a dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, Η. K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J. P.; Ewann, F.; Kim, E. H.; Lee, S. Y.; Kang, S.; Seo, M. S.; Park, E. J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J. Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M. L.; Oh, T.; Shin, W. K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S. T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10).
O
BTZ038; BTZ043 (S); BTZ044 (R)
R= 4-methoxyfenylR= benzyl dinitrobenzamidy
U všech těchto látek se nitro skupina ukázala jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se liší.
Dokument WO 2010/034003 popisuje velké množství tetrazolových sloučenin určených pro modulaci kalciových kanálů, u kterých se neuvádí antimykobakteriální účinek nárokovaných sloučenin, a žádná z námi nárokovaných sloučenin zde není popsána. Dokument EP 0 045 129 A2 popisuje tetrazolové sloučeniny pro použití ve fotografickém průmyslu, z kterých dvě zde uvádíme jako disclaimer: 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-177-tetrazol a 5((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-l//-tetrazol.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny podle obecného vzorce I,
(I).
kde X = S, O, SO, SO2;
R = H-, -NH2, Ci-Cn alkyl, allyl-, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl s elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3,4 a 5, naftyl-,
R1, R2, R3 a R4 je H nebo NO2, přičemž když R1 a R3 je -NO2, potom R2 a R4 je -H, nebo když R1 a R3 je -H, potom R2 a R4 je -NO2;
-2CZ 305622 B6 vyjma sloučeniny 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-l//-tetrazolu a 5-((2,4-dinitrobenzy l)sulfany 1)-1 -feny 1-1 //-tetrazol u.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NHAlk, -NAIk2, -OH, -OAlk, -OAr, -NHCOCH3, -NHCOAlk; -NHCOAr; -Alk, -Ar, kde Alk = Alkyl, Ar = Aryl, Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -NAlkj, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, kde Alk = alkyl, Ar = aiyl. (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistiy, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného tetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný tetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byla použita syntetická metoda podle následující práce: Han, S. Y.; Lee, J. W.; Kim, H. J.; Kim, Y. J.; Lee, S. W.; Gyoung, Y. S., A Facile One-Pot Synthesis of 1-Substituted Tetrazole-5-thiones and 1-Substituted 5Alkyl(aryl)sulfanyltetrazoles from Organic Isothiocyanates. Bull. Korean Chern. Soc. 2012, 33 (1), 55-59, (viz Schéma 1).
pyridin ^-N
R-NCS + NaN3 ------► N >-SH 3 H2O, lab.t. N
R
Schéma 1
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = S pak byly získány Willimasonovou syntézou zodpovídajícího prekurzoru reakcí svhodně substituovaným benzylhalogenidem (Schéma2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno přístupné a levné.
NaOH, TBAB ch2ci2/h2o
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid
Schéma 2
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = SO a SO2 pak byly získány oxidací příslušných sulfidů (Schéma 3).
-3CZ 305622 B6
h2o2
CH3COOH
Schéma 3
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O pak byly získány syntetickou metodou podle následující práce: Goltsberg, M. A.; Koldobskii, G. I., Simple method for the preparation of 5alkyloxy(aryloxy)-l-phenyltetrazoles. Zhumal Organicheskoi Khimii 1995, 31 (11), 1726-1727, (Schéma 4).
Schéma 4
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansaii CNCTC My 235/80 a 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 6.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 7a. Aktivita sloučenin odpovídající obecnému vzorci I byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 7b.
U nej účinnějších sloučenin, které byly účinné na standardní Mycobacteria i na MDR kmeny byly podrobeny základním toxicitním MTT testům na lidských hepatocytech. Z výsledků vyplývá, že ani při nejvyšší testované koncentraci (20 pmol/l) testovaných potenciálních antituberkulotik odpovídajících obecnému vzorci I nebyla viabilita hepatocytů ovlivněna.
Nejúčinnější potenciální antituberkulotika dle přihlášky vynálezu odpovídající obecnému vzorci I byla podrobena testům na cytotoxicitu metodou CellTiter96® na buněčné linii JEG3. Viabilita buněk nebyla ovlivněna ani při koncentracích sledovaných látek 10 pmol/l.
V obou příkladech toxicitních testů byla použita 100 až 200 krát vyšší dávka, než je antituberkulotická aktivita testovaných látek.
Všechny sloučeniny podle obecného vzorce I obsahují ve své molekule nejméně jednu nitroskupinu, avšak jejich toxicita v provedených testech je velmi nízká. Tyto látky jsou svou nízkou toxicitou výjimečné, neboť nitroskupina v molekule léčívaje obvykle nositelem vyšší toxicity či
-4CZ 305622 B6 dráždivosti. Dle dosavadních poznatků farmaceutické chemie byla tato substituce v oblasti syntézy nových perspektivních léčiv doposud vždy považována za nežádoucí. Zásadní roli pro účinek má také vybraný pětičlenný heterocyklus ze skupiny tetrazolů, neboť stejným způsobem substituované 1,3,4-triazoly, které byly vnáší skupině syntetizovány dříve, byly antituberkuloticky prakticky inaktivní.
Podstatou vynálezu je tedy kombinace pětičlenného heterocyklu tetrazolů a dinitrofenylového uskupení, které je na zmíněný heterocyklus navázáno přes krátký methylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované tetrazoly obecného vzorce I,
kde symboly X, R, Rb R2, R3, a R4 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-amino-l//-tetrazol (1)
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-amino-l/Z-tetrazol 1 se připravuje reakcí 1amino-177-tetrazol-5-thiolu (1,1 mmol) s 3,5-dinitrobenzyIchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/4 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,1 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 1 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 1:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 1-amino-\Htetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (Patent JP 59106475 A2, 1984 Chem. Abstr. 1984, 101,211156)
-5CZ 305622 B6
Příklad 2: 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-methyl-l//-tetrazol (2)
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-methyl-lH-tetrazol 2 se připravuje reakcí 1methyl-lH-tetrazol-5-thiolu (1,1 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2M ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,1 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 2 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 1-methyl-l//tetrazol-5-thiolu byl připraven známými metodami: Shin, K.. J.; Koo, K. D.; Yoo, K. H.; Kim, D. C.; Kim, D. J.; Park, S. W., Synthesis and biological properties of new 1 beta-methyicarbapenems having tetrazolothioether moiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10(13), 1421-1425.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 3 - 22)
V níže uvedených tabulkách Ph znamená fenyl a Et znamená ethyl.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1 - 22)
| X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
| 1 | s | H | NO2 | H | no2 | nh2 |
| 2 | s | H | no2 | H | no2 | ch3 |
| 3 | s | H | NO2 | H | no2 | C6H5CH2 |
| 4 | s | H | NO2 | H | no2 | CóHii (cyklohexyl) |
| 5 | s | H | NO2 | H | no2 | CioHis (1-adamantyl) |
| 6 | s | H | NO2 | H | NO2 | C10H7 (1-naftyl) |
| 7 | s | H | NO2 | H | no2 | Ph |
| 8 | s | H | NO2 | H | no2 | 2-CH3OC6H4 |
| 9 | s | H | NO2 | H | NO2 | 3-CH3OC6H4 |
| 10 | s | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
| 11 | s | H | no2 | H | no2 | 4-(Et2N)C6H4 |
-6CZ 305622 B6
| 12 | S | H | no2 | H | no2 | 3,4-diCH3C6H3 |
| 13 | S | H | no2 | H | no2 | 2,4,6-triCH3C6H2 |
| 14 | s | H | no2 | H | no2 | 4-BrC6H4 |
| 15 | s | H | no2 | H | no2 | 3-FCéH4 |
| 16 | s | H | no2 | H | no2 | 4-FC6H4 |
| 17 | s | H | no2 | H | no2 | 3,4-diClC6H3 |
| 18 | s | H | no2 | H | no2 | 2-NO2C6H4 |
| 19 | s | H | no2 | H | no2 | 3-NO2C6H4 |
| 20 | s | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
| 21 | s | H | no2 | H | no2 | 3-COOHC6H4 |
| 22 | s | H | no2 | H | no2 | ch2=ch-ch2- |
Příklad 3: l-cyklohexyl-5-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-lF/-tetrazol (23)
Sloučenina l-cyklohexyl-5-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-lH—tetrazol 23 se připravuje reakcí 1cyklohexyl-l/Z-tetrazol-5-thiolu (1,1 mmol) s 2,4-dinitrobenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2Cl2/4 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,1 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 22 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 1-cyklohexyl-l//tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami: Shin, K. J.; Koo, K. D.; Yoo, K. H.; Kim, D. C.; Kim, D. J.; Park, S. W., Synthesis and biological properties of new 1 beta-methylcarbapenems having tetrazolothioether moiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10(13), 1421-1425.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24-28)
-7CZ 305622 B6
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 23-28)
| X | R | R2 | RJ | R4 | R | |
| 23 | S | no2 | H | no2 | H | CéHn (cyklohexyl) |
| 24 | s | no2 | H | no2 | H | Ph |
| 25 | s | no2 | H | no2 | H | 4-CH3OC6H4 |
| 26 | s | no2 | H | no2 | H | 2-NO2C6H4 |
| 27 | s | no2 | H | no2 | H | 3-NO2C6H4 |
| 28 | s | no2 | H | no2 | H | 4-NO2C6H4 |
Příklad 4: l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfmyl]-l//-tetrazol (29)
Sloučenina l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfinyl]-177-tetrazol 29 se připravuje oxidací l^cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-l/7-tetrazolu 4 (1 mmol) 30 % peroxidem vodíku (0,5 ml, 5 mmol) v octové kyselině (98%, 7 ml) při 45 °C po dobu 6 hodin. Po této době se reakční směs vlije do studené vody (10 ml). Sraženina je odfiltrována a produkt 29 je získán sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí derivát 4 byl připraven dle příkladu 2. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 30—32)
Sloučenina 30 byla získána oxidací látky 7 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 31 byla získána oxidací látky 10 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 32 byla získána oxidací látky 20 s využitím uvedeného postupu.
-8CZ 305622 B6
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 29 - 32)
| X | R | R2 | R3 | R4 | R | |
| 29 | SO | H | no2 | H | no2 | CóHn (cyklohexyl) |
| 30 | SO | H | no2 | H | no2 | Ph |
| 31 | SO | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
| 32 | SO | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
Příklad 5: l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfonyl]-lH-tetrazol (34)
Sloučenina l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfonyl]-l#-tetrazol 34 se připravuje oxidací 1-cyklohexyl—5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-l//-tetrazolu 4 (1 mmol) 30 % peroxidem vodíku (0,5 ml; 5 mmol) v octové kyselině (98%, 7 ml) při 70 °C po dobu 6 hodin. Po této době se reakční směs vlije do studené vody (10 ml). Sraženina je odfiltrována a produkt 34 je získán sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: Hexan/ethyl-acetát 2:1).
Výchozí derivát 4 byl připraven dle příkladu 2. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 33-37)
Sloučenina 33 byla získána oxidací látky 2 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 35 byla získána oxidací látky 7 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 36 byla získána oxidací látky 10 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 37 byla získána oxidací látky 20 s využitím uvedeného postupu.
-9CZ 305622 B6
Tabulka 4. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 33 - 37)
| X | R | R2 | R3 | R4 | R | |
| 33 | SO2 | H | NO2 | H | NO2 | ch3 |
| 34 | SO2 | H | NO2 | H | NO2 | CóHh (cyklohexyl) |
| 35 | SO2 | H | NO2 | H | NO2 | Ph |
| 36 | SO2 | H | NO2 | H | NO2 | 4-CH3OC6H4 |
| 37 | SO2 | H | NOz | H | NO2 | 4-NO2C6H4 |
Příklad 6: 5-[(3,5-dinitrobenzyl)oxy]-l-fenyl-l//-tetrazol (38)
Do roztoku l-fenyl-5—methylsulfanyl-l/7-tetrazolu (1,1 mmol) a 3,5-dinitrobenzylalkoholu (1 mmol) v THF (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,3 mmol). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a extrahován vodou (2 x 20ml). Ethyl-acetátová frakce byla odpařena a produkt 38 byl izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: CHC13).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylaIkohol je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí l-fenyl-5methylsulfonyl-l/7-tetrazol byl připraven známými metodami: Goltsberg, M. A.; Koldobskii, G. I., Tetrazoles 31. Reactions of l-R-tetrazole-5-thiones and their derivatives under the phase transfer catalysis. Zhumal Organicheskoi Khimii 1996, 32 (8), 1238-1245.
Příklad 7: 5-[(3,5-dinitrobenzyl)oxy]-l-(4-nitrofenyl)-l//-tetrazol (40)
NO2 (40)
- 10CZ 305622 B6
Do roztoku l-(4-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-l//-tetrazolů (1,1 mmol) a 3,5-dinitrobenzylalkoholu (1 mmol) vTHF (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1,3 mmol). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a extrahován vodou (2 x 20ml). Ethyl-acetátová frakce byla odpařena a produkt 40 byl izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: CHC13). Výchozí 2,4-dinitrobenzylalkohol je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí l-(4-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-l//-tetrazol byl připraven známými metodami: Alam, L. V.; Kharbash, R. V.; Koldobskii, G. I., 2-Substituted 5-methylthio- and 5-methylsulfonyltetrazoles. Russ. J. Org. Chern. 2000,36(6),916-918.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 39,41-46)
Výchozí l-(4-methoxyfenyl)-5-methylsulfonyl-l//-tetrazol pro syntézu látky 39, výchozí 1(3,4,5-trimethoxyfenyl)-5-methylsulfonyl-l//-tetrazol pro syntézu látky 41, výchozí l-(4bromfenyl)-5-methylsulfonyl-l//-tetrazol pro syntézu látky 42, výchozí l-(4-chlorfenyl)-5methylsulfonyl-l//-tetrazol pro syntézu látky 43, výchozí l-(3,4-dichlorfenyl)-5-methylsulfonyl-l/Z-tetrazol pro syntézu látky 44, výchozí l-(2-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-l//tetrazol pro syntézu látky 45, výchozí l-(3-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-lJ/-tetrazol pro syntézu látky 46 byly připraveny s využitím následujících postupů: a) Alam, L. V.; Kharbash, R. V.; Koldobskii, G. I., 2-Substituted 5-methylthio- and 5-methylsulfonyl-tetrazoles. Russ. J. Org. Chem. 2000, 36 (6), 916-918; b) Goltsberg, M. A.; Koldobskii, G. L, Tetrazoles. 31. Reactions of l-R-tetrazole-5-thiones and their derivatives under the phase transfer catalysis. Zhumal Organicheskoi Khimii 1996, 32 (8), 1238-1245.
Tabulka 5. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 38 - 46)
| X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
| 38 | O | H | NO2 | H | NO2 | Ph |
| 39 | 0 | H | NO2 | H | NO2 | 4-CH3OC6H4 |
| 40 | O | H | NO2 | H | NO2 | 4-NO2C6H4 |
| 41 | O | H | NO2 | H | NO2 | 3,4,5-(CH3O)3C6H2 |
| 42 | 0 | H | NO2 | H | NO2 | 4-BrC6H4 |
| 43 | O | H | NO2 | H | NO2 | 4-ClCéH4 |
| 44 | O | H | NO2 | H | NO2 | 3,4-Cl2C6H3 |
| 45 | O | H | NO2 | H | NOz | 2-NO2C6H4 |
| 46 | O | H | NO2 | H | NO2 | 3-NO2C6H4 |
- 11 CZ 305622 B6
Tabulka 6. Minimální inhibiční koncentrace (gmol.l1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
| M.tuberc. | M.avium | M.kansasii | M.kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | 6509/96 | |
| 1 | 8 /16 | 1000/1000 | 8/32/32 | 16/32/32 |
| 2 | 4/8 | 500/ 1000 | 4/16/32 | 16/32/32 |
| 3 | 1/2 | 250/250 | 2/8/8 | 2/4/4 |
| 4 | 1/1 | 16/32 | 4/4/4 | 2/2/4 |
| 5 | 4/4 | 500/500 | 4/8/16 | 8/8/8 |
| 6 | 125 /125 | 125 /125 | 125/ 125/ 125 | 125/ 125/ 125 |
| 7 | 4/4 | 62,5/62,5 | 2/4/16 | 2/2/4 |
| 8 | 125/125 | 125/125 | 125/ 125/ 125 | 125/ 125/ 125 |
| 9 | 2/4 | 125/125 | 125/125/ 125 | 125/125/ 125 |
| 10 | 2/4 | 16/32 | 1 /4/4 | 1/1/2 |
| 11 | 2/2 | 62,5/62,5 | 4/8/32 | 8/16/62,5 |
| 12 | 500 / 500 | 250/250 | 250 /250/250 | 250 /250/250 |
| 13 | 125/125 | 125/125 | 125/ 125/ 125 | 125 / 125 / 125 |
| 14 | 1 /1 | >125/>125 | 1/2/2 | 2/4/4 |
| 15 | 16/32 | >250/>250 | 4/4/8 | 4/8/8 |
| 16 | 2/2 | 250/250 | 2/4/4 | 4/8/16 |
| 17 | 1/1 | 8/16 | 1/1/2 | 1/2/4 |
| 18 | 4/16 | 62,5 / 62,5 | 4/16/16 | 4/4/16 |
| 19 | 2/2 | 62,5 /125 | 2/4/8 | 2/2/4 |
| 20 | 1/1 | 32/32 | 1/1/1 | 1/2/2 |
| 21 | 1000/1000 | >1000/ >1000 | 500/ 1000/1000 | 1000/1000/1000 |
- 12CZ 305622 B6
| 22 | 4/4 | >250/>250 | 8/16/16 | 8/16/16 |
| 23 | 8/16 | 16/32 | 4/8/16 | 16/62,5/62,5 |
| 24 | 8/16 | 32/62,5 | 16/62,5/62,5 | 8/32/32 |
| 25 | 8/8 | 62,5/62,5 | 32/62,5/62,5 | 8/ 16/32 |
| 26 | 16/32 | 32/62,5 | 16/62,5/62,5 | 16/32/62,5 |
| 27 | 16/32 | 62,5/62,5 | 16/32/62,5 | 8/32/32 |
| 28 | 4/8 | 62,5 / 62,5 | 8/32/32 | 16 / 32 / 62,5 |
| 29 | 8/16 | 125/125 | 4/16/62,5 | 4/16/32 |
| 30 | 62,5 / 62,5 | 125/125 | 62,5/250/250 | 125/250/250 |
| 31 | 62,5/62,5 | 250/250 | 62,5/125/125 | 32/125/125 |
| 32 | 32/32 | 125/250 | 62,5 / 62,5 / 62,5 | 16/62,5/62,5 |
| 33 | 16/16 | 125/125 | 62,5/>62,5/>62,5 | 62,5/>62,5/>62,5 |
| 34 | 2/4 | 32/62,5 | 8/16/16 | 8/16/16 |
| 35 | 8/8 | 62,5/125 | 32/62,5/62,5 | 32/62,5/62,5 |
| 36 | 8/8 | 125/125 | 125/250/250 | 125/125/ 125 |
| 37 | 16/32 | 250/500 | 32/32/62,5 | 16/32/32 |
| 38 | 2/4 | 125 / 125 | 8/16/32 | 8/16/32 |
| 39 | 2/2 | 16/32 | 4/8/16 | 4/16/16 |
| 40 | 1/1 | 125 1125 | 1/1/1 | 1/1/2 |
| 41 | 2/2 | 64/64 | 2/2/2 | 2/4/8 |
| 42 | 1/2 | 32/64 | 1/2/2 | 2/4/4 |
| 43 | 1/2 | 32/64 | 1/2/2 | 2/4/4 |
| 44 | 1/1 | 16/16 | 1/1/2 | 1/2/2 |
| 45 | 2/4 | 125/125 | 4/8/16 | 8/16/32 |
| 46 | 1/2 | 16/32 | 2/2/4 | 1/1/2 |
-13 CZ 305622 B6
Tabulka 7a. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M. tuberculosis | 7357/1998 | 234/2005 | 8666/2010 | 9449/2007 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 |
| Streptomycin | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R |
| Etambutol | 19,6R | 19,6 R | 19,6 R | 9,8 C | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 11,1 R | 0,69 C | 11,1 R | 2,75 C | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,26 C | 2,09 C | 1,05 C | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R |
| Clofazimin | 0,13 C | 0,06 C | 2,11 R | 0,13 C | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C |
| Amikacin | 0,85 C | 0,43 C | 1,7 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 7b. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosis (MDR kmeny) | ||||||
| 234/2005 | 9449/2007 | 8666/2010 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | |
| 4 | 0,5/1 | 1/1 | 0,5 / 0,5 | 1/1 | 0,5/1 | 1/1 |
| 20 | 0,25/0,5 | 0,5/0,5 | 0,25 / 0,5 | 0,5 / 0,5 | 0,25/0,5 | 0,5 / 0,5 |
| 40 | 0,5/1 | 1 /2 | 0, 5 / 0,5 | 1 /2 | 0,5/1 | 1 /2 |
- 14CZ 305622 B6
Tabulka 8. NMR spektra látek obecného vzorce I
| *HNMR | I3cnmr | |
| 1 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,80 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 6,95 (s, 2H, NH2), 4,75 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,59; 148,02; 142,48; 129,75; 117,91; 33,55. |
| 2 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 4,77 (s, 2H, SCH2), 3,89 (s, 2H, CH3). | I3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152,97; 148,04; 142,20; 129,81; 117,98; 34,86; 33,86. |
| 3 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,72 8,65 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 5,54 (s, 2H, NCH2), 4,77 (s, 2H, SCH2). | I3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,06; 147,97; 141,97; 133,92; 129,70; 128,99; 128,62; 127,95; 117,99; 50,51; 35,00. |
| 4 | *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,95 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H, SCH2), 4,15 - 4,05 (m, 1H, NCH), 2,05 - 1,71 (m, 7H), 1,48 - 1,22 (m, 3H). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 150,76; 148,51; 140,95; 129,39; 118,34; 58,65; 35,25; 31,99; 25,05; 24,69. |
| 5 | TH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,82 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 4,87 (s, 2H, SCH2), 2,25 - 2,21 (m, 6H), 2,18 (m, 3H), 1,72-1,66 (m, 6H). | i3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151,24; 148,04; 141,98; 129,92; 117,97; 61,81; 40,45; 35,51; 35,12; 29,07. |
| 6 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,75 8,62 (m, 3H), 8,31 - 8,05 (m, 2H), 7,86 - 7,45 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 4,77 (s, 2H, SCH2). | l3C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 155,50; 147,93; 141,85; 133,82; 132,05; 129,83; 129,58; 128,64; 128,58; 127,97; 127,67; 126,15; 125,70; 121,25; 117,82; 35,02. |
| 7 | 'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,96 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,65 - 7,43 (m, 5H, Ph), 4,76 (s, | 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 152,28; 148,50; 140,72; 133,10; 130,53; 130,00; 129,46; 123,60; 118,38; 35,51. |
- 15CZ 305622 B6
| 2H, SCH2). | ||
| 8 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,79 8,70 (m, 3H), 7,63 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H, SCH2), 3,76 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 155,20; 153,67; 148,05; 142,03; 133,32; 129,73; 128,20; 121,23; 120,96; 118,02; 113,33; 56,28; 34,79. |
| 9 | ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,84 8,67 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 3H), 4,81 (s, 2H, SCH2), 3,80 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160,15; 153,69; 148,02; 141,92; 133,98; 131,05; 129,91; 117,96; 116,66; 116,54; 110,52; 55,89; 35,05. |
| 10 | 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,95 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H, SCH2), 3,88 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 161,02; 152,43; 148,50; 140,82; 129,44; 125,67; 125,36; 118,36; 115,04; 55,69; 35,45. |
| 11 | ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 2H), 8,71 (t, J- 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,74 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H, SCH2), 3,37 (q, J = 7,1 Hz, 4H, NCH2), 1,10 (t, J= 7,1 Hz, 6H, CH2CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,57; 148,72; 148,01; 142,09; 129,86; 125,97; 119,85; 117,93; 111,26; 44,00; 34,87; 12,38. |
| 12 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,76 (s, 2H), 8,71 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 7,38 7,27 (m, 3H), 4,79 (s, 2H, SCH2), 2,28 (s, 3H, CH3), 2,27 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,50; 147,99; 141,96; 139,65; 138,66; 130,75; 130,69; 129,87; 125,29; 121,97; 117,94; 35,07; 19,38; 19,29. |
| 13 | ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 4,86 (s, 2H, SCH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 1,75 (s, 6H, 2xCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 155,51; 148,55; 142,32; 142,13; 135,68; 130,20; 130,18; 128,60; 118,58; 34,82; 21,38; 17,21. |
-16CT 305622 B6
| 14 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,78 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153,73; 148,01; 141,87; 133,13; 132,29; 129,92; 126,84; 124,07; 117,97; 35,17. |
| 15 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,72 (ζ /= 2,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 4,82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162,08 (d, /=247,1 Hz); 153,87; 148,01; 141,83; 134,15 (d, J= 10,5 Hz); 132,07 (d, J= 9,0 Hz); 129,92; 121,15 (d, 3,2 Hz); 117,97; 117,95 (d, / = 20,9 Hz); 112,64 (d, J =25,7 Hz); 35,13. |
| 16 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,72 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 4,81 (s, 2H, SCH2). | I3C NMR (126 MHz,DMSO) δ 162,95 (d, J= 248,8 Hz); 153,92 (s); 148,03 (s); 141,92 (s); 129,93 (s); 129,37 (d, J= 3,1 Hz); 127,64 (d, / = 9,3 Hz); 117,99 (s); 117,18 (d,/=23,5 Hz); 35,06 (s). |
| 17 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,01 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J- 8,7 Hz, 1H), 7,68 7,63 (m, 1H), 4,79 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,93; 147,99; 141,87; 133,83; 132,61; 132,47; 132,01; 129,90; 127,04; 125,33; 117,93; 35,35. |
| 18 | 'H NMR (500 MHz, aceton) δ 8,86 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,37 (dt, J= 8,1; 1,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,89 (dt, J= 7,7; 1,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 155,66; 149,30; 145,23; 142,59; 136,23; 134,06; 130,49; 130,47; 130,45; 127,33; 126,69; 118,73; 36,00. |
| 19 | *H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,88 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,84 (t, 2,1 Hz, 1H), 8,55 - 8,52 (m, 1H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 8,18 - 8,12 (m,lH), 8,01 (t,/ = 8,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H, SCH2). | T3C NMR (75 MHz, aceton) δ 154,58; 149,66; 149,32; 142,74; 135,22; 132,44; 131,19; 130,60; 125,89; 120,24; 118,70; 36,25. |
- 17CZ 305622 B6
| 20 | *H NMR (500 MHz, aceton) δ 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,84 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (126 MHz, aceton) δ 154,54; 149,32; 149,30; 142,68; 139,13; 130,62; 126,19; 126,00; 118,71; 36,21. |
| 21 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,78 (s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166,18; 153,66; 148,02; 141,93; 133,29; 131,20; 130,55; 129,94; 128,45; 124,97; 117,97; 35,25. |
| 22 | 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,94 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 5,97 - 5,80 (m, 1H), 5,39 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 5,24 (d, J= 17,0,1H), 4,88 - 4,82 (m, 2H), 4,72 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 152,12; 148,51; 140,77; 129,36; 128,72; 121,22; 118,37; 49,83; 35,44. |
| 23 | NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,96 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,42 (dd, J= 8,5; 2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, 8,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H, SCH2), 4,12 - 3,85 (m, 1H, NCH), 2,09-1,16 (m, 10H). | 13CNMR(126 MHz, CDCI3) δ 151,71; 147,65; 147,50; 139,29; 134,90; 127,91; 121,02; 58,52; 33,97; 31,94; 25,02; 24,68. |
| 24 | JH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,96 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J= 8,5; 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 3H, Ph), 7,50 - 7,46 (m, 2H, Ph), 5,03 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 153,28; 147,67; 147,46; 139,15; 134,96; 133,10; 130,45; 129,97; 127,93; 123,58; 121,06; 34,27. |
| 25 | ‘H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,96 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J= 8,6; 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H, SCH2), 3,87 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 160,94; 153,42; 147,64; 147,45; 139,25; 134,94; 127,91; 125,66; 125,33; 121,04; 115,01; 55,67; 34,18. |
-18CZ 305622 B6
| 26 | ‘H NMR (500 MHz, aceton) δ 8,87 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J= 8,5; 2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,2; 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,12 8,01 (m, 2H), 7,87 (dd, J= 7,6; 1,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (126 MHz, aceton) δ 156,07; 148,90; 148,59; 139,82; 136,24; 135,38; 134,08; 130,44; 128,75; 127,34; 126,63; 121,51; 35,00. |
| 27 | ‘H NMR (500 MHz, aceton) δ 8,85 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,5; 2,4 Hz, 1H), 8,54 - 8,48 (m, 2H), 8,25 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 8,00 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 154,81; 149,65; 149,07; 148,54; 139,88; 135,46; 132,43; 131,24; 128,67; 125,94; 121,43; 120,38; 35,08. |
| 28 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,76 8,70 (m, 1H), 8,56 - 8,43 (m, 3H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 4,97 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,99; 148,28; 148,12; 147,23; 138,84; 137,77; 134,51; 128,20; 125,87; 125,57; 120,65; 34,11. |
| 29 | lH NMR (300 MHz, aceton) δ 8,96 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 5,30 - 5,11 (m, 2H, S(O)CH2), 4,94 - 4,64 (m, 1H), 2.30 -1,08 (m, 10H). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 155,02; 149,22; 134,65; 132,06; 119,53; 60,20; 58,17; 33,87; 33,34; 25,65; 25,59; 25,40. |
| 30 | ’H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,93 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,77 - 7,52 (m, 5H), 5,25 (d, J= 1,7 Hz, 2H, S(O)CH2). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 157,36; 149,27; 134,64; 134,02; 132,15; 131,99; 130,68; 126,05; 119,59; 57,49. |
| 31 | *H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,93 (t, 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,22 (d, J= 2,5 Hz, 2H, S(O)CH2), 3,90 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 162,46; 157,34; 149,27; 134,69; 132,11; 127,63; 126,53; 119,57; 115,64; 57,41; 56,17. |
- 19CZ 305622 B6
| 32 | 'H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,93 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,48 (d, J- 9,1 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,49 - 5,01 (m, 2H, S(O)CH2). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 157,51; 149,87; 149,23; 138,68; 134,36; 132,17; 127,60; 125,77; 119,66; 57,84. |
| 33 | ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,88 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J- 2,1 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H, S(O)2CH2), 4,23 (s, 3H, NCH3). | I3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 150,35; 146,29; 130,18; 129,03; 117,86; 57,53; 35,04. |
| 34 | ‘H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,10 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H, S(O)2CH2), 4,78 (tt, J = 11,2; 3,9 Hz, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,36 1,25 (m, 1H). | ,3C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 151,90; 148,72; 131,77; 129,59; 119,99; 61,40; 60,23; 32,80; 24,95; 24,55. |
| 35 | Ή NMR (300 MHz, aceton) δ 8,99 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,77 - 7,51 (m, 5H), 5,63 (s, 2H, S(O)2CH2). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 154,07; 149,40; 134,07; 132,83; 132,36; 131,56; 130,30; 126,75; 120,32; 60,80. |
| 36 | 'H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,99 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H, S(O)2CH2), 3,90 (s, 3H, OCH3). | nC NMR (75 MHz, aceton) δ 162,71; 154,08; 149,39; 132,80; 131,63; 128,24; 126,51; 120,29; 115,25; 60,75; 56,15. |
| 37 | ]H NMR (300 MHz; aceton) δ 9,00 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9,0Hz, 2H), 5,67 (s, 2H, S(O)2CH2). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 154,21; 150,36; 149,43; 138,67; 132,88; 131,39; 128,52; 125,59; 120,40; 60,95. |
-20CZ 305622 B6
| 38 | 'H NMR (300 MHz, Aceton) δ 8,97 8,92 (m, 3H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 6,00 (s, 2H, OCH2). | 13C NMR (75 MHz, Aceton) δ 160,96; 149,58; 140,15; 134,24; 130,57; 130,15; 129,71; 123,15; 119,65; 73,30. |
| 39 | *H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,95 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 7,68 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H, OCH2), 3,87 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 161,22; 160,93; 149,57; 140,23; 129,66; 126,91; 125,20; 119,62; 115,58; 73,13; 56,02. |
| 40 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,89 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,84 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H, OCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ160,27; 148,33; 147,22; 138,76; 137,72; 129,40; 125,50; 123,04; 119,09; 72,91. |
| 41 | NMR (300 MHz, aceton) δ 8,95 (s, 3H), 7,09 (s, 2H), 5,97 (s, 2H, OCH2), 3,87 (s, 6H), 3,77 (s, 3H). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 160,82; 154,83; 149,57; 140,22; 139,62; 129,48; 129,45; 119,64; 101,48; 73,17; 60,69; 56,72. |
| 42 | ]H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,96 (t, J=2,l Hz, 1H), 8,93 (d, J=2,l Hz, 2H), 7,80 (s,4H), 6,01 (s, 2H). | l3C NMR (75 MHz, aceton) δ 149,56; 140,01; 133,67; 133,48; 129,81; 124,90; 123,27; 119,69; 73,48. |
| 43 | ΤΗ NMR (300 MHz, aceton) δ 8,96 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H). | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 160,96; 149,57; 140,02; 135,29; 133,01; 130,65; 129,80; 124,71; 119,69; 73,47. |
| 44 | Ή NMR (500 MHz, aceton) δ 8,96 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 8,8; 2,4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 160,99; 149,56; 139,95; 133,79; 133,76; 133,46; 132,53; 129,75; 124,78; 122,88; 119,71; 73,67. |
| 45 | *H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,96 (t, J=2,1 Hz, 1H), 8,82 (d, J= 2,1 Hz, | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 161,59; 149,49; 139,54; 135,94; 133,14; 129,84; |
-21 CZ 305622 B6
| 2H), 8,32 (dd, J= 8,4; 1,5 Hz, 1H), 8,11 - 7,92 (m, 3H), 5,95 (s, 2H). | 129,74; 126,94; 125,95; 119,81; 73,56. | |
| 46 | 'H NMR (500 MHz, aceton) δ 8,98 8,95 (m, 3H), 8,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40 (ddd, J= 8,2; 2,2; 1,0 Hz, 1H), 8,32 (ddd, 8,2; 2,2; 1,0 Hz, 1H), 7,95 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H). | l3C NMR (126 MHz, aceton) δ 161,17; 149,59; 139,96; 135,10; 132,18; 129,78; 128,70; 124,50; 119,75; 117,74; 73,77. |
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| vypočteno | změřeno | |
| 1 | C, 32,32; H, 2,37; N, 32,98; S, 10,79 | C, 32,49; H, 2,45; N, 33,01; S, 11,43 |
| 2 | C, 36,49; H, 2,72; N, 28,37; S, 10,82 | C, 36,70; H, 2,88; N, 28,48; S, 11,49 |
| 3 | C, 48,38; H, 3,25; N, 22,57; S, 8,61 | C, 48,80; H, 3,38; N, 22,99; S, 8,76 |
| 4 | C, 46,15; H, 4,43; N, 23,06; S, 8,80 | C, 46,35; H, 4,75; N, 22,60; S, 8,92 |
| 5 | C, 51,91; H, 4,84; N, 20,18; S, 7,70 | C, 52,67; H, 5,01; N, 20,77; S, 7,51 |
| 6 | C, 52,94; H, 2,96; N, 20,58; S, 7,85 | C, 53,06; H, 2,85; N, 20,69; S, 8,02 |
| 7 | C, 46,93; H, 2,81; N, 23,45; S, 8,95 | C, 46,68; H, 3,13; N, 23,16; S, 9,31 |
| 8 | C, 46,39; H, 3,11; N, 21,64; S, 8,26 | C, 46,41; H, 3,20; N, 21,87; S, 8,43 |
| 9 | C, 46,39; H, 3,11; N, 21,64; S, 8,26 | C, 46,24; H, 3,06; N, 21,91; S, 8,57 |
| 10 | C, 46,39; H, 3,11; N, 21,64; S, 8,26 | C, 46,93; H, 3,76; N, 21,61; S, 8,41 |
| 11 | C, 50,34; H, 4,46; N, 22,83; S, 7,47 | C, 50,44; H, 4,54; N, 22,89; S, 7,07 |
| 12 | C, 49,74; H, 3,65; N, 21,75; S, 8,30 | C, 49,94; H, 3,70; N, 22,32; S, 8,24 |
| 13 | C, 50,99; H, 4,03; N, 20,99; S, 8,01 | C, 51,25; H, 4,11; N, 20,75; S, 8,36 |
| 14 | C, 38,46; H, 2,07; N, 19,22; S, 7,33 | C, 38,17; H, 2,32; N, 19,18; S, 7,67 |
-22CL 305622 B6
| 15 | C, 44,68; H, 2,41; N, 22,33; S, 8,52 | C, 44,43; H, 2,57; N, 22,18; S, 8,63 |
| 16 | C, 44,68; H, 2,41; N, 22,33; S, 8,52 | C, 45,15; H, 2,55; N, 22,76; S, 8,62 |
| 17 | C, 39,36; H, 1,89; N, 19,67; S, 7,51 | C, 39,01; H, 1,80; N, 19,74; S, 7,83 |
| 18 | C, 41,69; H, 2,25; N, 24,31; S, 7,95 | C, 41,73; H, 2,67; N, 24,34; S, 8,15 |
| 19 | C, 41,69; H, 2,25; N, 24,31; S, 7,95 | C, 41,61; H, 2,45; N, 24,76; S, 8,26 |
| 20 | C, 41,69; H, 2,25; N, 24,31; S, 7,95 | C, 41,46; H, 2,14; N, 24,65; S, 8,04 |
| 21 | C, 44,78; H, 2,51; N, 20,89; S, 7,97 | C, 44,60; H, 2,69; N, 21,12; S, 7,75 |
| 22 | C, 40,99; H, 3,13; N, 26,08; S, 9,95 | C, 40,719; H, 3,07; N, 26,04; S, 10,18 |
| 23 | C, 46,15; H, 4,43; N, 23,06; S, 8,80 | C, 46,22; H, 4,77; N, 22,82; S, 8,94 |
| 24 | C, 46,93; H, 2,81; N, 23,45; S, 8,95 | C, 46,82; H, 3,20; N, 23,23; S, 9,21 |
| 25 | C, 46,39; H, 3,11; N, 21,64; S, 8,26 | C, 46,53; H, 3,58; N, 21,56; S, 8,38 |
| 26 | C, 41,69; H, 2,25; N, 24,31; S, 7,95 | C, 41,57; H, 2,37; N, 24,48; S, 8,25 |
| 27 | C, 41,69; H, 2,25; N, 24,31; S, 7,95 | C, 41,43; H, 2,46; N, 24,71; S, 8,13 |
| 28 | C, 41,69; H, 2,25; N, 24,31; S, 7,95 | C, 41,86; H, 2,07; N, 24,63; S, 8,29 |
| 29 | C, 44,21; H, 4,24; N, 22,09; S, 8,43 | C, 44,65; H, 4,17; N, 21,87; S, 8,75 |
| 30 | C, 44,92; H, 2,69; N, 22,45; S, 8,57 | C, 45,28; H, 3,02; N, 22,12; S, 8,36 |
| 31 | C, 44,55; H, 2,99; N, 20,78; S, 7,93 | C, 44,84; H, 3,25; N, 20,71; S, 7,90 |
| 32 | C, 40,10; H, 2,16; N, 23,38; S, 7,65 | Č, 40,44; H, 2,37; N, 23,01; S, 7,70 |
| 33 | C, 32,93; H, 2,46; N, 25,60; S, 9,77 | C, 32,72; H, 2,29; N, 25,63; S, 9,99 |
| 34 | C, 42,42; H, 4,07; N, 21,20; S, 8,09 | C, 42,68; H, 4,51; N, 21,39; S, 8,03 |
| 35 | Č, 43,08; H, 2,58; N, 21,53; S, 8,21 | C, 43,29; H, 2,78; N, 21,59; S, 8,41 |
| 36 | C, 42,86; H, 2,88; N, 19,99; S, 7,63 | C, 42,97; H, 3,12; N, 20,19; S, 7,73 |
-23CZ 305622 B6
| 37 | C, 38,63; H, 2,08; N, 22,52; S, 7,37 | C, 39,01; H, 2,26; N, 22,75; S, 6,98 |
| 38 | C, 49,13; H, 2,94; N, 24,55 | C, 48,94; H, 3,12; N, 24,27 |
| 39 | C, 48,39; H,3,25;N, 22,57 | C, 48,38; H, 3,51; N, 22,34 |
| 40 | C, 43,42; H, 2,34; N, 25,32 | C, 43,58; H, 2,54; N, 25,02 |
| 41 | C, 47,23; H, 3,73; N, 19,44 | C, 47,20; H, 3,45; N, 19,27 |
| 42 | C, 39,93; H, 2,15; N, 19,95 | C, 40,03; H, 2,34 N, 20,12 |
| 43 | C, 44,64; H, 2,41; N, 22,31 | C, 44,71 ;H, 2,26; N, 22,47 |
| 44 | C, 40,90; H, 1,96; N, 20,44 | C, 40,98; H, 2,06; N, 20,31 |
| 45 | C, 43,42; H, 2,34; N, 25,32 | C, 43,53; H, 2,49; N, 25,27 |
| 46 | C, 43,42; H, 2,34; N, 25,32 | C, 43,34; H, 2,59; N, 25,59 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 1 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý 20 Oxid křemičitý koloidní Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg) 25 Léčivá látka obecného vzorce I 6 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 100,0 mg 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 200,0 mg 95,0 mg 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg |
-24CZ 305622 B6
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 120 300,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 115,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5 mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 141 400,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 130,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0 mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 32 500,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 140,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 17,5 mg
Stearan hořečnatý 2,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5 mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 28 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg) Léčivá látka obecného vzorce 14 Škrob bramborový Laktóza Povidon | 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg |
-25CZ 305622 B6
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan hořečnatý
Mastek
8,0 mg
0,4 mg
3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 11 | 300,0 mg |
| Škrob bramborový | 73,6 mg |
| Laktóza | 41,4 mg |
| Povidon | 9,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 12,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,6 mg |
| Mastek | 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 34 | 400,0 mg |
| Škrob bramborový | 82,3 mg |
| Laktóza | 46,8 mg |
| Povidon | 12,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 16,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,8 mg |
| Mastek | 7,2 mg |
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 3
Škrob bramborový
Laktóza
Povidon
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan hořečnatý
Mastek
500,0 mg
96,0 mg
54,0 mg
15,0 mg
20,0 mg
1,0 mg
9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaný tetrazol obecného vzorce IR1 R2kde,X je O nebo S nebo SO nebo SO2;R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, NH2-, Cr-Cu alkyl, allyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenylnebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N(alkyl)3, -CF3, CCl3, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NHalkyl, -N(alkyl)2, -OH, -Oalkyl, -Oaryl, -NHCOCH3, -NHCOalkyl; -NHCOaryl, -alkyl, -aryl;R1, R2, R3 a R4 je H nebo NO2, přičemž když R1 a R3 je -NO2, potom R2 a R4 je -H, nebo když R1 a R3 je -H, potom R2 a R4 je -NO2;vyjma sloučeniny 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-l//-tetrazolu a 5-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-l//-tetrazolu.
- 2. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O.
- 3. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je S.
- 4. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je SO.
- 5. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je SO2.
- 6. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako antituberkulotikum.
- 7. Použití substituovaného tetrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný tetrazol vzorce I podle nároku 1.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-262A CZ305622B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-262A CZ305622B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013262A3 CZ2013262A3 (cs) | 2014-10-15 |
| CZ305622B6 true CZ305622B6 (cs) | 2016-01-13 |
Family
ID=51685626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-262A CZ305622B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305622B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307936B6 (cs) * | 2015-06-26 | 2019-09-04 | Univerzita Karlova V Praze | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306245B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-10-26 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| CZ306321B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-11-30 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0045129A2 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-03 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Masked antifoggant compounds for silver photographic systems |
| US4663461A (en) * | 1980-08-29 | 1987-05-05 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols |
| WO2010034003A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calcimedica, Inc. | Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release |
-
2013
- 2013-04-04 CZ CZ2013-262A patent/CZ305622B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0045129A2 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-03 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Masked antifoggant compounds for silver photographic systems |
| US4663461A (en) * | 1980-08-29 | 1987-05-05 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols |
| WO2010034003A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calcimedica, Inc. | Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Adamec J. et al.: Archiv der Pharmazie 2005, 338, 385-389 * |
| Karabanovich G. et al.: Derivatives of nitrogen heteroaromates as a potential antituberculotics, konference Tuberculosis 2012: Biology, pathogenesis, intervention, strategies, 11.-15.9.2012, Paríz, P291 * |
| Nemecek J.: Diplomová práce: Syntéza derivátu tetrazolu jako potenciálních antituberkulotik, 6.6.2011, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze * |
| Waisser K. et al.: Chem. Pap. 2004, 58 (3), str. 214-219 * |
| Waisser K. et al.: Folia Microbiologica 2005, 3, 195-197 * |
| Waisser K. et al.: Folia Phramaceutica Universitatis Carolinae 2006, 34, 13-16 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307936B6 (cs) * | 2015-06-26 | 2019-09-04 | Univerzita Karlova V Praze | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2013262A3 (cs) | 2014-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Küçükgüzel et al. | Synthesis and biological activity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide | |
| CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Akbay et al. | Synthesis and HIV-1 reverse transcriptase inhibitor activity of some 2, 5, 6-substituted benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole and oxazolo (4, 5-b) pyridine derivatives | |
| CZ118894A3 (en) | Pharmaceutical preparation exhibiting activity against hiv and process for preparing thereof | |
| US20230027257A1 (en) | Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase | |
| Shtyrlin et al. | Isonicotinoyl hydrazones of pyridoxine derivatives: Synthesis and antimycobacterial activity | |
| EP2906539B1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| CZ305622B6 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| EP3668856B1 (en) | Novel tetrazole compounds and their use in the treatment of tuberculosis | |
| WO2013038259A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
| WO2012129452A2 (en) | Propynoic acid carbamoyl methyl-almides and pharmaceutical compositions and methods based thereon | |
| US8288374B2 (en) | Medicinal composition containing benzo[a]phenoxazine compound as the active ingredient for prevention or treatment of protozoal disease | |
| WO2012085654A1 (en) | Novel anti-tuberculosis agents | |
| EP2903969A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| Willand et al. | Recent advances in the design of inhibitors of mycobacterial transcriptional regulators to boost thioamides anti-tubercular activity and circumvent acquired-resistance | |
| US20130324598A1 (en) | Treating mycobacterial infection with cu+/++ boosting therapeutics | |
| CN110981888B (zh) | N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用 | |
| WO2016108249A1 (en) | 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and 1,3,4-thiadiazole derivatives and their antimycobacterial activity | |
| CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| EP3209669B1 (en) | Substituted 1,2,3-triazol-1-yl-methyl-2,3-dihydro-2-methyl-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-mycobacterial agents and a process for the preparation thereof | |
| CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| WO2018187414A1 (en) | Inhibitors of mtor-rictor interactions | |
| EP3263567A1 (en) | Carboxamide-substituted pyrazoles and tri(hetero)aryl-pyrazoles for use in methods of treating and / or preventing cardiovascular diseases and / or comorbidities thereof | |
| Baulardb et al. | Nicolas Willanda,*, Marion Flipoa, Baptiste Villemagnea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210404 |