CZ307936B6 - Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307936B6 CZ307936B6 CZ2015-444A CZ2015444A CZ307936B6 CZ 307936 B6 CZ307936 B6 CZ 307936B6 CZ 2015444 A CZ2015444 A CZ 2015444A CZ 307936 B6 CZ307936 B6 CZ 307936B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrazole
- substituted
- phenyl
- nitrobenzyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- SXMQKNVUTBMRMV-UHFFFAOYSA-N 5-[nitro(phenyl)methyl]-2H-tetrazole Chemical class [N+](=O)([O-])C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=NN1 SXMQKNVUTBMRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 benzyl- Chemical group 0.000 claims description 23
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 11
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- BBFUIKOWIMONKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-tetrazol-5-ylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=C1SC1=NN=NN1 BBFUIKOWIMONKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QPTIWFZSPZVBEW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QPTIWFZSPZVBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYCSPDIZWBMOTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(CCl)=C1 RYCSPDIZWBMOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QBIQAXWMONJLNW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(CCl)=C1 QBIQAXWMONJLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- UEFFDIXVKYRIRM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-iodo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=CC(CCl)=C1 UEFFDIXVKYRIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZHLGDSKENSUSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZZHLGDSKENSUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGYFIWQEWNTISS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(chloromethyl)-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC(CCl)=C1 SGYFIWQEWNTISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YULLIKAGGNUJTG-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC(C#N)=C1 YULLIKAGGNUJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- UFYPTOJTJONMJG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound S=C1N=NNN1C1CCCCC1 UFYPTOJTJONMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SJCRPJPNUXPIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=S)N=NN1 SJCRPJPNUXPIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFALKIBIWOKBDL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(S)=NN=N1 UFALKIBIWOKBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENMXTXCGBWFQY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(N=NN2)=S)=C1 IENMXTXCGBWFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPHERZPEWQFEB-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)Br)[N+](=O)[O-])F Chemical compound C1=CC(=CC=C1N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)Br)[N+](=O)[O-])F GOPHERZPEWQFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVXKEIPTOXCXAZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)F)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)F)[N+](=O)[O-])Cl NVXKEIPTOXCXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGPCOSBSMUAGNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C#N)Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C#N)Cl YGPCOSBSMUAGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXIQGWAUCTZJHN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C#N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C#N CXIQGWAUCTZJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGNIYWFELRDRIN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F AGNIYWFELRDRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDAKOOWDWJOZIW-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound C1CCC(CC1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F GDAKOOWDWJOZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJFBTVAFKGMBFU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)Br)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)Br)[N+](=O)[O-] FJFBTVAFKGMBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- WIXGOPRKQQGTHO-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 WIXGOPRKQQGTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCSNLQCFJUJJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=S)N=NN1 FNCSNLQCFJUJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical class SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRKIZCFYZBBPX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 AXRKIZCFYZBBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMGQODAKAHLHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroimidazo[4,5-e]oxazine Chemical group O1N=C([N+](=O)[O-])C=C2N=CN=C21 YVMGQODAKAHLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWBKFFNHFNQHT-ZWKOTPCHSA-N 4-[(3s,4r)-4-(4-hydroxyphenyl)hexan-3-yl]cyclohex-3-en-1-one Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2CCC(=O)CC=2)=CC=C(O)C=C1 FQWBKFFNHFNQHT-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 description 1
- UIPUZJNWVXLZCD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)Cl)[N+](=O)[O-] UIPUZJNWVXLZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVCELZSXTXHEK-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)I)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCC1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC(=C3)I)[N+](=O)[O-] ZYVCELZSXTXHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100459896 Caenorhabditis elegans ncl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 101150097504 LHX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001656767 Lilium columbianum Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi substituovaného nitrobenzyltetrazolu obecného vzorce I, kde R= H, NH−, C−Calkyl, C−Ccykloalkyl−, benzyl−, fenyl−, fenyl− s elektronakceptovatelnými a/nebo elektrondonorovými skupinami. S účinností proti mykobakteriím. Farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný nitrobenzyltetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného nitrobenzyltetrazolu jako antituberkulotika.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti hlavnímu původci tuberkulózy - Mycobacterium tuberculosis.
Dosavadní stav techniky
Tuberkulóza (TB), způsobená Mycobacterium tuberculosis complex (M.tb), patří již řadu let k nejrozšířenějším infekčním onemocněním na světě. Její incidenci ani mortalitu se dosud nepodařilo i přes dosavadní antituberkulotickou (AT) léčbu výrazně snížit (World Health Organization, Stop TB Partnership. Tuberculosis Global Facts 2014). K léčbě se používá kombinace léků s antimykobakteriálním efektem, které se podávají zpravidla 6 až 9 měsíců. Již řadu let je k dispozici pouze 5 účinných preparátů označovaných jako AT 1. řady. Patří mezi ně baktericidně působící isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostaticky působící etambutol. Problémem současnosti je zvyšující se výskyt multirezistentních kmenů označovaných jako MDR-TB (Multi-drug-resistant tuberculosis), případně mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence označované jako XDR-TB (Extensively drug-resistant tuberculosis), vůči kterým je dosavadní léčba neadekvátní a léčebné možnosti se stávají velmi omezené. Na léčbu rezistentních forem se používají fluorochinolony, amikacin, kanamycin, cykloserin, ethionamid, protionamid, p-aminosalicylová kyselina, které se podávají v kombinaci minimálně 18 až 24 měsíců. Dalším problémem je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Jednou z příčin je i latentní forma TB, kterou Světová zdravotnická organizace předpokládá u 1/3 lidské populace a která v důsledku imunodeficience u HIV pacientů přechází do aktivní formy TB. Kombinace TB a HIV je letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem než současně používaná AT. Nová potenciální AT, která jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, jsou často látky, které obsahují ve své molekule nitro skupinu. Jedná se o nitroimidazooxazin PA-824 (Singh, R.; Manjunatha, U.; Boshoff, Η. I. M.; Ha, Y. H.; Niyomrattanakit, P.; Ledwidge, R.; Dowd, C. S.; Lee, I. Y.; Kim, P.; Zhang, L.; Kang, S.; Keller, T. H.; Jiřiček, J. Barry, C. E. 3rd. Bicyclic nitroimidazoles act as intracellular NO donors and kill non-replicating Mycobacterium tuberculosis. Science 2008, 322,1392-1395) a nitrodihydroimidazo-oxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, and nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in míče. PLOSMedicine 2006, 3, 2131 -2143).
O2N..
OPC-67683
PA-824 i
\
Dále pak l,3-benzothiazin-4-on BTZ043 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Šala, C; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.;
Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804) a dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee,
S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.;
Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2’epimerase as atarget for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10). U všech těchto látek se nitro skupina ukázala jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se liší.
DNB1 R ::: 4-methoxyfenyiDNB2 R - beozy!
dinitrobenzamidy
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaných z nemocných pacientů, vykazují některé z nových sloučenin podle obecného vzorce I
(I) kde R1 = CF3, Br, CN, F, Cl, I;
R2 = H-, Ci-Cio alkyl, C5-C10 cykloalkyl-, benzyl-, fenyl, nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5;
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NIF, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkylÚ3, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více
-2CZ 307936 B6 elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl. (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Halí lne.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného nitrobenzyltetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku substituovaný nitrobenzyltetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byla použita syntetická metoda podle následující práce: Han, S. Y.; Lee, J. W.; Kim, H. J.; Kim, Y. J.; Lee, S. W.; Gyoung, Y. S., A Facile One-Pot Synthesis of 1-Substituted Tetrazole-5-thiones and 1-Substituted 5Alkyl(aryl)sulfanyltetrazoles from Organic Isothiocyanates. Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33 (1), 55-59; (Schéma 1).
K,--N
R2 NCS + NaN:
'3
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Williamsonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodně substituovaným nitrobenzylhalogenidem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno přístupné a levné.
N~N
Hz /' + Cí—C “A
Et3N. MeCN
(I)
Schéma 2.
Vhodně substituované nitrobenzylhalogenidy byly připraveny dle následujících postupů. 3Brom-5-nitrobenzylchlorid (Schéma 3), byl připravený z komerčně dostupné kyseliny 3-brom5-nitrobenzoové známou metodou dle následující práce: Moore at al. Solvophobically Driven πStacking of Phenylene Ethynylene Macrocycles and Oligomers. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11315-11319. Stejný postup byl použit v případě 3-nitro-5-(trifhiormethyl)benzylchloridu a 3jod-5-nitrobenzylchloridu (Schéma 4) z komerčně dostupných kyselin 3-nitro-5(trifluormethyl)benzoové a 3-jod-5-nitrobenzoové.
O2N o2n o2n
Br
Br
Br
Schéma 3.
-3CZ 307936 B6
bh3, thf -15°C 1h; rt24h
X
X= CFg, I
PCI5, chci3_ OC-reflux 24 h
Schéma 4.
Příprava 3-kyan-5-nitrobenzylchloridu byla provedena dle následující práce: Weissman at al. Ligand-Free Palladium-Catalyzed Cyanation of Aryl Halides. ./. Org. Chem. 2005 , 70, 1508— 1510) z 3-brom-5-nitrobenzylalkoholu (Schéma 5).
O,N y_y
Br —CH2OH
K4[Fe(CN)6], Pd(OAc)2'
DMAC, 120Ό, 24 h
O2N <^^ch2oh
NC
O2N
PCI5, CHCI3 0 L'C-reflux 24h <TJ^CH2CI
NC
Schéma 5.
Při přípravě 3-chlor-5-nitrobenzylchloridu a 3-íluor-5-nitrobenzylchloridu se vycházelo z komerčně dostupných kyselin (kyselina 3-chlorbenzoová, kyselina 3-fluorbenzoová). Tyto kyseliny byly převedeny na příslušné 5-nitro deriváty dle známé metody (Shirai, Junya; Morimoto, Shinji; Sugiyama, Hideyuki; Sakauchi, Nobuki; Yoshikawa, Takeshi, Patent: US2008/275085 Al, 2008) a následně použity k přípravě 3-chlor-5-nitrobenzylchloridu a 3fluor-5-nitrobenzylchloridu dle známé metody popsané v práci: Moore at al. Solvophobically Driven π-Stacking of Phenylene Ethynylene Macrocycles and Oligomers. ./. Am. Chem. Soc. 2000, 722, 11315-11319 (Schéma 6).
-CO,H o2n.
H2SO4, hno3 0-40::C,4b
A coh
8Hg. THF
-15'€ th: rt24h
X
CHjOH
PClgl CHCÍ3 “C-reflux 24h
O2N /“CHsCI J x
X= Cl, F Schéma 6.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány ve Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Sulové tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 2.
-4CZ 307936 B6
Podstatou vynálezu je tedy kombinace pětičlenného heterocyklu tetrazolu a specificky substituovaného nitrofenylového uskupení, které je na zmíněný heterocyklus navázáno přes krátký methylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované nitrobenzyltetrazoly obecného vzorce I
(I) kde symboly Ri a R2 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 1 -cyklohexyl-5-((3-nitro-5-(tri fluormethyl)benzyl)sul fanyl)-1 H-tetrazol 1 y-N h
Λ®”0 cf3 (1)
Sloučenina l-cyklohexyl-5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l H-tetrazol 1 se připravuje reakcí 1-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-thiolu (0,085 g, 0,46 mmol, 1,1 ekv.) s 3-nitro-5(trifluormethyl)benzylchloridem (0,1 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,07 ml, 0,5 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (2x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 1 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí 1-cyklohexyl-lTZ-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland,
The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-nitro-5-(trifluormethyl)benzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
-5CZ 307936 B6
Příklad 2: 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l-fenyl-lH-tetrazol 2 (2)
Sloučenina 5-((3-nitro-5-(trifluormethyl)benzyl)sulfanyl)-l-fenyl-lH-tetrazol 2 se připravuje reakcí 1-fenyl-l H-tetrazol-5-thiolu (0,082 g, 0,46 mmol, 1,1 ekv.) s 3-nitro-5(trifluormethyl)benzylchloridem (0,1 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,07 ml, 0,5 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (2x4 ml).
Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 2 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí 1-fenyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 3395 3399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-nitro-5-(trifluormethyl)benzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 3: 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-fluorfenyl)-lH-tetrazol 22
M-N v X _// (22)
Sloučenina 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-fluorfenyl)-lH-tetrazol 22 se připravuje reakcí l-(4-fluorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,052 g, 0,26 mmol, 1,1 ekv.) s 3-brom-5nitrobenzylchloridem (0,06 g, 0,24 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,044 ml, 0,3 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (3 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 22 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4—fluorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-brom-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 3.
-6CZ 307936 B6
Příklad 4: 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-methoxyfenyl)-lH-tetrazol 25
I
(25)
Sloučenina 5-((3-brom-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-tetrazol 25 se připravuje reakcí l-(4-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,073 g, 0,35 mmol, 1,1 ekv.) s 3brom-5-nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,32 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,053 ml, 0,38 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 25 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-brom-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 3.
Příklad 5: 5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-lH-tetrazol 38
l2 (38)
Sloučenina 5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-lH-tetrazol 38 se připravuje reakcí 1fenyl-1 H-tetrazol-5-thiolu (0,11 g, 0,56 mmol, 1,1 ekv.) s 3-kyan-5-nitrobenzylchloridem (0,1 g, 0,51 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,085 ml, 0,61 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x5 ml) a vodou (1x5 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 38 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí 1-fenyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-kyan-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 5.
-7 CZ 307936 B6
Příklad 6: 5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol 39
CH
NO2
Z (39)
Sloučenina 5-((3-kyan-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4—chlorfenyl)-lH-tetrazol 39 se připravuje reakcí l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,107 g, 0.5 mmol, 1,1 ekv.) s 3-kyan-5nitrobenzylchloridem (0,09 g, 0,46 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,08 ml, 0,55 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (5 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x5 ml) a vodou (1 x 10 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 39 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí 1 -(4-chlorfenyl)-1 H-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-kyan-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 5.
Příklad 7: 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-l77-tetrazol 48
(48)
Sloučenina 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-l77-tctrazol 48 se připravuje reakcí l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,064 g, 0,26 mmol, 1,1 ekv.) s 3-jod-5-nitrobenzylchloridem (0,07 g, 0,24 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,04 ml, 0,28 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (2,5 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x3 ml) a vodou (1x3 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 48 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(3-(trifluormethyl)fenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem.
1976, 41, 3395-3399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-jod-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 8: 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-ethylfenyl)-177-tetrazol 49
(49)
Sloučenina 5-((3-jod-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-ethylfenyl)-177-tetrazol 49 se připravuje reakcí l-(4—ethylfenyl)-177-tetrazol-5-thiolu (0,061g, 0,3 mmol, 1,1 ekv.) s 3-jod-5nitrobenzylchloridem (0,08g, 0,27 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,045 ml, 0,32 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 49 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí l-(4-ethylfenyl)-177-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-jod-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 4.
Příklad 9: 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-177-tetrazol 51 no2
(51)
Sloučenina 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-fenyl-177-tetrazol 51 se připravuje reakcí 1l'enyl-17/-tetrazol-5-thiolu (0,076 g, 0,43 mmol, 1,1 ekv.) s 3-chlor-5-nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,39 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,065 ml, 0,47 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 51 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
-9CZ 307936 B6
Výchozí 1-fenyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-chlor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
Příklad 10: 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl-l-(4-chlorfenyl)-177-tetrazol 52
(52)
Sloučenina 5-((3-chlor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-177-tetrazol 52 se připravuje reakcí 1-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,091 g, 0,43 mmol, 1,1 ekv.) s 3-chlor-5nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,39 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,065 ml, 0,47 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 52 byl izolován a purifikován pomocí krystalizace (MeCN: H2O).
Výchozí 1 -(4-chlorfenyl)-1H-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399), z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-chlor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
Příklad 11: 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-cyklohexyl-177-tetrazol 53
(53)
Sloučenina 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-cyklohexyl-177-tetrazol 53 se připravuje reakcí l-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-thiolu (0,08 g, 0,44 mmol, 1,1 ekv.) s 3-fluor-5nitrobenzylchloridem (0,075 g, 0,4 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,07 ml, 0,47 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (3 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena
- 10CZ 307936 B6 pomocí NazSCh a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 53 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí 1-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, 5 The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 33953399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-fluor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
Příklad 12: 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol 54
NO,
Ν'
Í.-V
H2 / c
(54)
Sloučenina 5-((3-fluor-5-nitrobenzyl)sulfanyl)-l-(4—chlorfenyl)-lH-tetrazol 54 se připravuje 15 reakcí l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,099 g, 0,46 mmol, 1,1 ekv.) s 3-fluor-5nitrobenzylchloridem (0,08 g, 0,42 mmol, 1 ekv.) a triethylaminem (0,071 ml, 0,51 mmol, 1,2 ekv.) v prostředí acetonitrilu (4 ml) po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (4 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1x4 ml) a vodou (1x4 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 53 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí 1 -(4-chlorfenyl)-1 H-tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (H.W. Altland, The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines, ./. Org. Chem. 1976, 41, 339525 3399) z příslušného isothiokyanátu. Výchozí 3-fluor-5-nitrobenzylchlorid byl připraven dle schématu 6.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 1-55, Tabulka 1). V níže uvedených tabulkách Ph znamená fenyl a Et znamená ethyl.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1 - 55).
- 11 CZ 307936 B6
| l8 | Nim-» mm | ||
| l«eykbhexyl420«Uí>5-(trřnsiírrseihyÍtes> xyOátd&Kyl)-lfř-<šSrá®ýl | |||
| i | Ch | N-N MÍ H *? .NO? ,·<. ‘O' CFs | |
| 1 -fesyM-Ci -ίϊύίϊί-Η» ifísa arwtlwl ft«wi Wl&mi > 1 /7- | |||
| 2 | Ph | N-N %-Κ«ξ ^NOS | |
| u X | |||
| u llhes- iíyl)sd:fs5iyl) ifttomi | |||
| 3 | CFS | 4®Ffe | N~N NÍ ΐ s |
| ó 'X 1 CF? | |||
| 4 | CF, | «Wh | 1-ΐ4-Ν-(·5ί^η\Η-5-!2-Ίϊ$υ>-5-ΐ{υΐΗ<ί>ΐΓ5)«1·>Ι)^·- zyl)s:«lifefsyly l/Alemml |
- 12CZ 307936 B6
-13 CZ 307936 B6 ca
4-CIhOPh
CA
4-CHjPh
N-N
N, .··<-«, 'i
HO?
©A
X.
Ύ
CF3
C(4»wfhíj>i:v'řfcsy:,>5-((Aíiří5O-5-(5nfi«í)«ř!.SĚhyrybÉ55'íAAAimyl}- AAťsrx/A < x,„ n· H
A AI O f A CF·'
C(3,4'vdšdťeri®nyl>5<(3-skrií-5«ítriíhss?jnní5t:byúbeii2yl^f'SKt.4> 1 H-MnížRl
N N
A AH NO,
J, VA ! ''--A
Cl—f c«
54pmitroA4tnflrionsffíAj}AsšyOsiJfe3.yB-l-ip-íňlyO1 řtewí
N-M „ >·' y< h. .--'«
H '1 .NA k, Λ-/ .1 g
o g
CA
CA
2ΑΊΡΗ l^^hWfeijyf^S^O-nišjp-.S^triťli.žanmúiyOheasvOsidlkrsyl)- 14CZ 307936 B6 '-,0 l-O-eMkjr-3'S3á^s^s3ýĚ>Sý(3’mfeó--5TňšíúW“ H«ííhslWsíi254)s^^3wS'' J-STsňWil
c.
fSf: niďh
H-N ’Va
-, ,Α o'^ €' 1 w cr'- ...^ l-t.aKtfewúrnb ?-;ú «tf'' 5 ubikio· sw&\ BMvOMň i - 1/A K'tru'> Ί
N-N
T ::Ú<?x-W :fl . . . .. >;S··
HjUO
GFj . vl'í S>m ν-Ο/-:^ί4!'4'Ρ*ΉΜ>ν?1«
CJC ^T/feNPh
1'|:
:\ ? /·*' s. λ
Ν' , i --,..r^č
I >
sr:
ÍF:
PbCSC
I řReiražsri
- 15 CZ 307936 B6
ch z,,.....v MM
Ύ VB:
NO, t -<3 .·» dUicíhv· li By 1 · ? 3 -uůro· >· tri Πνο!·!-^ = ψ><·;-:, ;. N-i si--M \ ů , ,no4 i.
í'i « t: t O
-•i! Níího-í-íUs /ůícííXí
Bl'-b'3WR
N M ii ' N
NO·, ' -3hlínám - š- '· -i- ~'íí!Λ' - s c\’ jumiclh’,; -Bn ísylMfl&vh- W-teťrazoí
N-řl
N. ΑΝ ,x
NO··
V
CB
Cs-H i i ' ϊ 0 f« *= thnao K ba’ ;*\.kA.v J/ K'l:;Vv’i
- 16CZ 307936 B6
| AI, A AA* 3^<: <J> W 8r | |||
| ; 21 | % | <5-1 k 5-hn ,ro<-nixrohc-prx í Bulí\r> b' í 'tor-1- Uí ícíiwoí M-N 4; %......- V S ψ). A v fe- | |
| •íeisazol | |||
| -22 | i.k | 4-Π% | N-N y A N :¾ NO:; - X%ž %< X |
| i AI W | |||
| : ' ?N A P -3P/ | |||
| 3 -íí ? !·<::).' ? '«.iLvheh/J íbtfl1, f:A i '<~ í ' X XtriiMi wíeffeýí Mw lÉ ^Aisůszs t | |||
| 73 | Hr | M/tbPb | N-N N A P |
| > ........ý A i /A 2 A B? | |||
| 2·» | 2X311% | A %ť-{2%hiň A%A 3 A -isssazsl ν···ν h. Xí A % ,.,-A^' I < CAA A 5 l ' . P | |
| 1 | ...... .............................. ,, ., ..... ;,......; |
- 17 CZ 307936 B6
- 18 CZ 307936 B6
-19CZ 307936 B6
| N-N | |||||
| N 5- Ν' | ' ·? TO; | ||||
| X | |||||
| .< V | % 0 | ||||
| v! ! | |||||
| ό | |||||
| τ | 8ί· | ||||
| ί | s Aá ·χ.-·!*χ. | Χ- | |||
| i | |||||
| § | Ubewt- | 5-«3-b»m-5-ai | wtesiíyfisal lány!}-1 íí-fet razní | ||
| N-h | |||||
| 1 34 | Βγ | FhCHs | N , .:· Ν' | Ύ „NO;; | |
| 5 | |||||
| ί | Oí \ | ||||
| ί | ,v' --ŇV' | K/ | |||
| § | b | ||||
| * ív3 'h«?! | 'si-S-nítmbenayl | )sHhi3íiyl>U(p-tolyi}-1//- | |||
| kňršzíil | |||||
| •Μ | m' | ||||
| Br | N v | -Λ· | |||
| N | Sj NCL | ||||
| 1 | |||||
| S. A | |||||
| 0 | |||||
| A ,¼ | 'Ύ | ||||
| Γ | b | ||||
| -lÁMstaz | tí-S-SSSttxňsĚKÍKyi d | BK0ssyl)-I’(3í4-ák-híí?rfeayl)- | |||
| Ν··τ | |||||
| 34 | Rr | 3A~dOP& | N. $ | '-A: | |
| N | 0 NO;- | ||||
| Ά=. *, í;1 A | |||||
| cAr | b | ||||
| α | |||||
| s | i«cvkbh£ | >svM-4'(3-kvatl· | teííĚ&í ví V | íř- | ||
| 37 | cn i cy.ií j | tetswíl | |||
HOíí
CN l-.feK>4-5((3’kyř « n \ > \ -m t m J> ĚTAtetíssT
CN
Fh
N-N < K
5, /
Ns-. / Y a n Ύ í>í
-(4-cfel<»ísaiyi>5v((3-kysB»S -KstEoteazyljžčK^&íivAIA •íeteMol
3$
CN
4-aPh
-Í4 >....
CĚ ,' -Αχ u
N
CN
NOí
STpAysm-SvaíĚ^beuzyljsulfciyihEfS^TsefiKssyfoiyl)4 .řůlíífSBÍOl
C'N
S-CHsOBi. I
--A, ;···'Ζ;;Λ i í\ ,N
K$G0'
VPi
CN
AOEOPfe i | 5^3-»kyaíB»S»BÍt«>beai2!yi)^LáfsMyl)-144”ítt^:h6>xyfe»yl)HŽŤWWJÍ
-21 CZ 307936 B6
| N-59 NÍ ;-··, X jNOíí ,..i ý T In ock>. | |||
| 1*A 4“2]Jl’u3 MívVAO-Kvm ''-sittťvhCTrGbu ksnUí | |||
| T/jMsflrassol | |||
| 42 | 3,4-<liCPb | IX | |
| A νσ» | |||
| crv b | |||
| ά | |||
| 1-v>kOk'\>$-M(í-iu !-;Lttitroteřzyl)síúížmy1)-l/A | |||
| -Btaol | |||
| QKu | N'-N | ||
| 43 | 1 | H /··., | |
| ’M* x ,NQ? | |||
| rS Ό | |||
| X,/ 7 í | |||
| l*&iiyl-5-((3-}ť)d-5-33Í3«běiiKyl)8d83nyl)-*l//~le5:razd. | |||
| 44 | í | Ph | N-N M. Kg N » ..NQs |
| i A !A | |||
| 45- 5 _______ | Ϊ | 2-ClPh | l-ι 7i htui fcsn í !'5-(P-íOit-5-íií3mh<[5zy;l)8Sj.lá3isd>Í4ř« i -teiraxol |
-22CZ 307936 B6
Cl
N N
N, .Keři Ή
NOS '-z K
K
$-( (3 - j od-5-iúito beíi2.y |>s ulianyl}- 1 -{4-meih(jxy fenyl)l/Atetmíd
N-N
N „ X, e
N fiCu
K-OCH·.
h ;
!.
-(4-fiuor feayl)- 3 -4f 3 -jod- 5 -nilTobenzy Ijsulfany 1)-1ΓΛ UMrazol
N-N <>' A ř< X, N
X ,Nt%
X'
1·
-((3 -j od-5 -nitrohen w 1)suífan.yl>· I. -(3 -(tdfluormethyljfcnyi)-1, /í-tekasol
3-ChPh |
N“N
NO?
-z
F3C
4-EtPh
-(4- ethylfenyl )-5-((3 -jod- 5 -n i trobenz.yl)$ul fanyl)-1 fídetrazol
-23 CZ 307936 B6
ΤΑ ^0;;
STprisdxSraSróbfenayl tý i-<| -fnedífisy SaiyX
N-N ř< X
M NOv . X i; o v
Χ^Χ-5-(Ο-Η5Χ-5-^ί3Χ^Χί$3ύΧΊ5Η4//-ϊΐ&:ίΐ;»Ι
| N-M | |
| V- | |
| A í' '< | Ό |
| X.X | X. |
| ČT |
XOj < S Γ,ϊίηιΐ’-'ί,/',’ο ι,'1,·.ϊ\\!> B i h^fiřtsvi: IV ctríizfsl xe»
N '<
Η, X
M0
ČI ; -\;.t j-S-i ' t1tjM''<-íiitrí>hiř£tzyi 1 5ίιίΐ;«ι\ 1 >·I// ^ražtá
-24CZ 307936 B6
Μ-N
N - NOO m •V. .·.·'* '» r
l-i-l-di $>r lun lp'-5 3 - dooř -á-gííís PiMilhinj i bl íítetra/el
| 1' | 4-CiPh | f i Γ Λ j l i_______________________________________________________ | |
| RJ/í-díchloríe-ml s-5-n ’ -Ihsw-Srdtmbeo '> ps^HányB·· | |||
| 1 Zf-tetsazoí | |||
| P | NN N λ·, N Ý NO·, ý í /F h č..f | ||
| Sl- Y ¢. w |
Tabulka 2. Minimální inhibiční koncentrace (pmoLl-1 ) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
| Mtufeťo, ΐ | Msvúíííí | jMiik&as&ísn | MiSíáiSSiásí! | |
| Mj ΜΡΐίίϊ | ma tm | Niv 235-6« | «509/96 | |
| i | 16/ 16 | i | >250 Z >256 | 32/62,5/62,5 | 32 Z 32 / 52 |
| 2 | 8: iO | | >256 Z >256 | §FMi> | i 6 / 1.6 / 32 |
| 5 | F>0 />250 | >2?F>2.50 | •'250.·' >25tP >250 | >256/>256 Z >256 |
| 4 | 16/16 | | >2Sít Z >256 | 5 '0 | 16/33/32 |
-25 CZ 307936 B6
| .....Γ|' | '« '1$ | >256 | /5>58805//>28/«'/>280/ | b5>5i5i/?01/88/b/'OÍ28/'/:/ | |
| / 6 |· | /íbbbb | >2 5b - | >280>·/ | / // 80 808/80/// | b ///180/18//8/52/ |
| 7 | ^bbbbb | ///////0286///8 | >250//> | 8 i<> X | // Z //568/52 OS/I/: |
| .................;............................................... | |||||
| 8 6.......//f | :ibBbb....... | ///«OB | 252' | zbzooWiB// | /1/88/88://::62/,/1 |
| :/ Z / : : : ........ | |||||
| 9 | « ? «' | //bOb | bw: | <?I2' CO | //|8l/^l/88////l8// |
| ο///»////|: | ///02:568 | >256 | / /00100//........ | ||
| η | ΟΒΟΟΟβ/Ζ/ | 2 ooio | 256 | Z///6880/^5Í8í|/bb8|^ | 5/οϊ88:/8/:ΐ868ΐ556Ζ// |
| SbbiBI/ | ////0286-8 | 25·' | />/><8856/O28iO:-blS0/: | ///0286-/:0060/://0288//: | |
| 13 | >8560/>286//: | /Z/O/isozo | 658/6/ | >5:8655>258í >050 | >288 8 :>256O>256/: |
| Η i | ib«bb|5b·/ | 52E | >186/ | ///>060ί/>/258|/·0060/ | >256 / >2860 >258 |
| 15 ; | ...../588//51....... | ////0256/8 | >186b | O>6 ΟΧ «X | b///>2568/>286bZ>286:/ |
| Uí | ibbbb | Z/Z/8ÍÍ8 | z obooilboio/ | 580/55/Z | |
| //ζ'8ΐ////|/ | bbBbbbB./ | /://0286:8 | >286 | b//086Í8>/86W/>280/: | 1 00/808/6286/86288/// |
| /šbb/řbo/ | >HXXb' | >16« | 250' 868/ 505 | j 560/1066X606 | |
| a ι | >256 8 >256 | >/12512 /.................. | >«6/// | /5//>288///>86W0Í8O/ | 00860//: >2868/0866//// |
| > / | sibObwSb/ | //B5lb>Bb>/ | ////>880//086O'/02:0b: | : :b'>288 //0256/////0880/// J.................................................. | |
| 6286/8/685/6// | ///«8868 | bbso/b | / //5Í88//086Í/>0i0:: | '?”> «> '?> | |
| n/Wbu2 | O866/6O256Z// | -250 ' | '056 | <-=> O;! O O | ž 086 '256 |
| 2«/b | >256/ >286 | >/«50/2 | >286 | ///0886//025:0://02/50/- | /0265/5/0288::80256/ / |
| bli/b | 0:856/8 >286/ | ////«50b | 02S6/// | / Z/0256/ >280/ /02:50/ | 5/0280/8/0256/80850/://^ |
| ls : | οΛΟ/ο®/· | ///b«00 | >260 | Z ////0566/0/851:/0250/ | ///025/6//802560/0/256://1 |
| W / | bBOOYWg/· , - | ///blSOb | >858/////Zb />|«5/ϊ>28(2//>280// | 68868:>286://O256://: | |
| 26 Z | oisio/oiso// | //<«800 | >256 | >550/ >251 >850 | / :/025/6-5 08/86:/602:86//: |
| 26 8 | biBb|;ibbj | ////>2862 | «865//· | ///-0286//b58Í 0/280· / | /: O2:86/b8i.86z8>8:80:/// |
| 26 / | zoo/zi:: | ///«sob | >888 | 600216 | b /600880: |
-26CZ 307936 B6
| 00 | -052 ·' .--250 | (4(22304(2150-2 | 00505 (3-2504(2250: : | 430:50:3 | 2 | ||
| 31 | •-250 ' 055) | 20 | 32304: | (>2505 | 1001(:32(50(( 4 | ((((30(505 | 3055)((3((2000(:( |
| '················· 32 | >020 >251 | ((422513 | 2230 ( | >3505 | 2000522(504(( | :((20(50((5 | 20(50(5(20004 |
| 33 | :(305|l25l5534(((( | 4(1(730((( | 140543( | (32505 | ?O | ((30(50((3 | 20(00((3((204004(: |
| 34 | >051-- >152 | ((((2(203 | :22504:(((( | (>2505 | 250 | (:((30000( | 2:05(0(4((32(00(((( |
| 35 | 4::(12501(2251 5 | >(42250(5 | 22504( ( | (32505' | 10005(22(50((( | (20(00(5 | (20(00(5(3000:(4 |
| 4 w | '242522422···· | ((22250(3 | 3250: | • 2 5 '5 | ('> - 2V | 5 5’ | 125553 3000 |
| 37 | 251 | (4((22503 | >250 | 4(:23305 | 22005(2200( | >2504 | 1(0501(30504:(( |
| 30 | 4((>O(502(5O3414 | (((((2250(4 | »450 | ::33510 | 32005i250(4 | ((1050((4 | Í0555lllSl: |
| • V* | 2-51 | (4((2250((( | >250 | 0 | am | a. | (((51(3(41(( |
| 40 | 42542522125(( | (((12503 | 3230(44 | 1(505(5 | (1(5255(1(4((73(4:4 | -140(5 4 | ::15:0Í(((31Í3( |
| 51 | 524j32· | >250 1 | '>250 | 1M | 4:30(.5:22(: (( | 10 | 4(0(0((-34-22:: |
| 42 | <22 123 | \.χ«.χ.χ.χ.χ.χ.χ.χ. 4((2231(4 | >250 | 52 4 | 0050 45:120(4'3 | 1' ' | 001(1502 '' |
| 43 | 4(OíW22M0((( | ((((25004 | 2500:( | ' >00 | 3000(52(000. | ((:11(1(:3 | lilii (11M |
| 44 | >2250(2s2324 -::· ·' > j | >250 5 | >330 | (I35454.5: | >350 5 >300 | 4lilii | >'250 4 - '050 |
| 45 | >250 > >250 | ''254 | >350 | >254) 3 | >5> | '3.0 | 2250(:5(3220( (: |
| a | (422302405041 | >330 (4 | :4230((4(- | - -\o | 1200(2:2224)((( | (((>0(304(0: | 12501::1020((: |
| ............. 47 | >250 4; 250 | (443401(3 | >350 | :412002 | 2300( 5(:32:50 ( ( | 050 ' | 32553(42(2224)(:4 |
| 42 | 42(03022ΟΒ(·' | (:300:05 | 2250(:((((( | 2200(52000: (( | -350 ' | 10:50(1:1224) 4 | |
| 44 | (2230222S>> | ((:((-2232((4 | >230. | (:3350(5( | 3300:5(2200:: | '025 | 3000(1:3000:4 |
| se | (42B|220B(4 | 4(1250(5( | 4130(((((4 | ((:40150(5( | 2200(45(45200 4( | 3050/ | 03’ 003 |
| 55 | :22(45(- ( | (4>2250(:4( | >250 | (((g(< | (:00:1(53 | W | 4(:(|3(22(: 4 (.......4.....(...(..........: |
| 50 | ( 25 2(52( ( | ( ((2335((5( | 3225(-(( ( 4 | 4(0(( | ((1:(0:5(432 | (00(3(4(001(00:4 44 | |
| 53 | ( (325225044 ( | ((0(0004( | >210 | 44(02(5( | 'llllOli: | ®1( | O- 0 > |
| 54 | ( 2522'32-4 | (2250.5 | 250 | (0(0 | 4301(50((( (4 | :(0:0( | 100(43:00:: : 4 (( |
| ss | >250 >'221 | >2505 | >253 0 | >250 5 >200 | >250 4 | >250 > >230 |
-27 CZ 307936 B6
| ’hnmr | VČNMŘ | |
| 1 | “WnmŘ (500 MHz, CDClj) δ 8,54 (d, ,/= 2,0 Hz. ÍH), 8,46 - 8,36 (tn, 1H), 8,10 a 1K), 4,70 ($< 2R SCHj), 4,10 (ddt, 11,5, 8,1, 4,1 Hz, 1H), 2,14 1,83 (m, 7H), 1,75 (dí, J - 15,8, 2,8 H,í.: 114). 1,50” 1,15 (n), 5H). | ?;t NMR (126 MHz, CDClj) § 150,96, 148,45, 140,03, 132,64 (q, ,/ - 34,4 Hz), i 31,73 (q, J = 3,5 Hz), 127,20, 122,54 (q, J - 272,8 Hz), i 20,27 (q, J = 3,8 Hz), 58,60, 35,60,25,06,24,71. |
| 2 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) 0 8,67 (1, ,/ - 1,9 Hz, 1H), 839 (t, J “ 1,9 Hz, 1H), 835 (0 J - 1,6 Hz, 1H), 8,02 7,21 (m, 511), 4,79 (s, 2H, ŠCIĎ). | ŇMŘ (126 MHz, DMSO) δ 153,49, 948,04, 141,38, 132,85, 132.16 (q, J= 3,8 Hz), 130,64, 130,15 (q, J “ 33,5 Hz), 9 29,93, i 27,89, 124,52, 119,60 (q, ,7 = 3,8 Hz), 122,85 (q. 272,8 Hz). 35,00. |
| 3 | 41 NMR (500 MIU DMSO) δ 8,65 (t, .7= 1,8 ÍIz, Uf), 838 ÍU J ~ 1,9 Hz, 1H)S 833 (d, J - 1.7 Η?, 1H), 7,52 7,41 (ni, 4HX 4,77 (s, 2H. SCR), 2,69 fq, 7« 7,6 Hz, 2H)> 13i (t, J» 7.6 Hz, 3H). | “C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153,41, 148,02, 146,71, 141,41, 132,13 {¢,,/^3,5 Hz), 130,53, 130,14 fq, J - 33,3 Hz), 129,14, 127,87, 124,44, 122,84 (q, J « 273,0 Hz), 119,57 fq. J « 3,9 Hz)3S,00, 27,77, 15,23. |
| 4 | }H NMR (500 MHz, DMSO) S 8,65 (i, .7- 1,9 Hz, IH), 838 (U -i K9 KU 111), 834 (l, .7 - 1,6 Hz, ΪΗ), 7,94 - 7.78 ítn, 2H), 7,66 ~ 7,53 (tn, 211), 4.78 (s, 2H, SCHj). | 5iC NMR <136 MHz, DMSO) 8 153,56, 148,02, 141,34, 132,91, 132,17 (q, J - 3,5 HzX 130,15 (q, J ~ 33,4 Hz), 127,88, 126,60, 123,83, 122,83 (q, J- 273,1 Hz), 119,58 fq, ,7- 3,9 Hz), 35.14. |
| 5 | Ti NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,66 (L ,7~ 1,9 Hz. HH, 8,56 - 8,41 fm, ŽH), 8.39 (t, 19 Hz, 1H), 8,35 (í, J » 1,7 Hz, ÍH), 8,03 7,90 (m, 2H), 4.82 (s, 2H, SCHj). | 5ÍČ NMR (Í26 MHz, DMSO) δ 153,73, 147,94, 147,92, 141,15, 137,54,132,14 fq, J « 3,5 Hz), 130,07 (q, J = 33,6 Hz), 127,84, 125,47, 125,26, 922,74 (q, J = 273,0 Hz), 119,54 fq, J- 4,0 Hz), 35,23. |
| 6 | H ŇMŘ (300 MHz, DMSO) S 8,66 (t, J - 1.9 Hz, 1 H), 8,39 (I, .7 - 1,9 liz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87 - 7,62 (m, 2H), 7,61 ™ 7,41 (m, 2H), 4,78 ís, 2H, | NMR (75 MHz, ĎMŠG) 6 162,75 fd, J = 248,7 Hz), 153,76. 148,04, 141,42. 132,21 (q. 7 « 3,9 Hz), 130,17 (q, 33,6 Hz), 129,19 (d, ./ - 3,0 Hz), 127,90, |
-28 CZ 307936 B6
3,:7:4: 213 ΐίΟΙ/ΐΟί, $0$: /$ ::/14-//í l/fc, ll/j/jllO/lai X l7: iBifc IjO/lO/l--: i 7/2Í : iŠC 2ÍOř 7W& · : 7AT: (Í8.f , IŠ//: 4 ~S? «$, AI A 0 >
:'H SaíK (ΟΪίΜϋζ,ίϊϊΐ/ίϊΙΙ/ 07: u 1 3/ -- jO'4 JM: Ťí/T 7,21/03 :, j /0,:í/jí,/-' :- * 2<í. . - ™ 3',.;4 2.:.1. fix-.: 3. 0 1 1 lO:$ll$l,/17l :3,$lO3 ;0A, . 4OlO, -/1;;': 1 31,$: A A MU O XV Oi/M: 3132: ji7,l/i: i ,5,,: j-i:/::/ 23z-- 3 H L 02 : ,í. 171.. BOfžOí' η ΆΒ·' <><^x V' ,, ΡΌΟ' b<O (V» -i ,/ΙΟιΙΐίΟι/,Ι/,Μ , ΐΟ,,:, i AS , jŮ, T “ 31,7 1- lz--3 Oj. 1 ·Χ7:! z ,7,,32 WTR - 7127 - -- 771 iAfe 201, , i 777 (ýXÓl SBO/AO-j 7 -10)7 : ’ Η .0 K22 (o O lil, O? SO-j 704-11 1 7 -·1ίθ|Β:ΐΟ:ΐ|ΐ73|; 111,/7:: 1 jf 123:,ΐ:/:7-2;2ΐ3$,1 2l«lio711l7íil:^i7ljťj· 1.117111 :,0/,13:O3il/A2 Ol/l/lO-lB/ : :S7:SJžl ΪýHí'lH 7 ': 1^:.: -27-- :77:.: -i :71,:
| --$,3i2Í$2,:,3lÍO7li | ill^:® |
| ,Ol|, -l/ii,-3,121 Bií, | 2 4, ,3? |
| < ·> < > \ | |
| 0:33300/3 | 433:3 |
| ilil|3,:lí:i2:il3iH,: | :,21«- :3,| |
| :2Í2:í$-l:Í$,::::/:l,W:,:Í$: | ,3 jO ji |
| ,,-ίΟ/,Ο 4,2|Oj | /7 z X O ’.$$:· z-·- |
| O-O., ,/:-®::ύ$ι o$i | ,; -XXŮX. |
| ΈηΖΈμοΓΤ | 43/33 |
| IWí/O 2 23:./7,33: | 7,:3332, |
17:21- JO111 i^llllllllllí, :112111117,1::1 - 30 Oj, 220% ,1203, I024, 1 lilii lig, j/1 7i2”i|lo,'1' íioillk X-X liÓOjjOiill omo ίϊϊΕl soZSoios / 73/io
10// 10,11:/ H,l -lil 122,11: Oillllii Ji-l liB/il, lloil i /20/ 0-1-11-* :::272,/1 lOlíl/il· 11,21-:“ iililOi,/ΟΟίΟΟ:
:ÍÍ:::7Í,...... :: ' ’/' N M2 (O MHz. 2 YM S:O i 41 07 llÍÍOllÍlll.31,: i2ii,ÍÍ,:l 132,23,1 :Í:li21Wll iil|83/ :2'::«1ΐ:3/ι0θ1132-Μ:,1Ϊ711ίΐ3ΐ, '5 i J·: ;j' í X- , S;,
Il2i,lšloiil-®l/ii3::2liilil lllOýli.: ::.13:1 iO-WO-O:·:21 í 74 7007/4 Mi/j,, jj/íi-í/í $4043,- 1 ''O ŇMX (7/ M1B,··:. LO/Oí 3 2.52,4$, jíl 3': j,i, íjjgj O ,/,. 5,3$ lijí, i jl:ii: :2,, ji J.JZ, j 14 2.44, 3,4 3,,45 i 5.4$.,$$,: 132:,1/ji^:,- -4:' ,$,.fc
111:012115-18^01711,17^^713^1710:1203,:331.1^^1-----:,11^203172:333^3^413:112^311,,:-3^1^:0-111^^1-471-71:313.1,1:.
1 ilill //,. O: i ji3/713/, O ijiSililOv/illllI, 341/., ,3 271:0:13:7415//3 2:2,$7 3/,.,/7 lliiO : ,7 ό 23:01 23ί%,:3:5.$:$ί4:/,:,2,~ $:$3,3/ί2$,Ο, //Ο/,::
π ' 7ολιο$ο vo, ommííom.o/O 200 :- i :,i -z 3,7, 43/.7:1:,3:3/,: $,42,: /,,,3 --<: j ,3 oo/ll344:73:, 1 3 0 :221:2,7312 7,::5:32,/il//,::/-®,0,51 ' 1534/10210 / '«lilii lO/lOi/i 1:7,0/Bll j 43//;l/32,33l!:Oli</ --z-i/i/liO/l 123$, 34, l/l-ziOjl/i 301111323, llO/iilM „//«l/Oi /32/, ll/illio/,. lilii, O/lj,27:34,: í/iOl: llílilOj/l/ii/iill/l/llO/ilií /oiO,·-/ 1,340 ÍII/BiBM: :/ΐ7ΐ233:::8ΐ2/Βΐ/|27/1$7ζ/ΐ7732/: ίΟ,ΟΙ/Οί/Ο O$: /O/OO , 023,0IBíSK/, il
-29CZ 307936 B6
| $5 | H'A»ó«\Ui BMS( | T | \\;k ; | 2z | MHz, 3ΜΉ’ z | bím |
| 5 :.7:7::72/6:171::5056:1:.142(1,,^5:76 IWg&i | MÍ | ®/i:/i3(. | sM | O-JCČ.: i cd Z: ' š | ÍiÍ;Í4M | |
| 5/3:01.73747:,6:717750/:6 | M2. | .^5 íu(> | Cillpgiiitlp·/ | l:-Í3| | ||
| i /6 7: Cl :O:75:5i® :5 5 čWýdC 577: i®/®::/ | ΓΜ: | .MM,·/ | \< ; ! ' 5 S | ? ' \ X | ||
| ji w/íiíhioBh/í | * . | |||||
| ÍÍvÍCOÍ/4xBiB;ÓC:· |: | o.i. | H/X M„$ | S i | ACú | ||
| u | i H HMR ‘50’! MHz OMSO’ ft. 477? U. i | C | \V;Í : | ;2i | xfi\. ΆΚ> < | :5Í:.ÍÍ. |
| ji/ř ®5 ΙΗ:/®,// 01i:3 OtlO, ,7 iZlCiHOiii | 5'5 733 | 2® | 1Ή ..·!··: í,. í Zfe íč 4 52 | ‘ J<v' κρ | ||
| 6i607:C3747,:77: Có HziiOii/iOilcs/( | /-:·:·: | .3,(6 Hz s. | p> | OX JOt-ϋδ^ | : x ·\ Λ | |
| 571*2:3,1/:4/1 (Oz,: 144157/28- k 3/ (li®,/ | š'M.1 | « | M | ·, x Λ ·., X x X :.5<νί>\ν <\·!χ \.ř Sř< >- cl·.·»: | i 1¾ | |
| 5 2H)> 77 ě — 373 tlil 773 (s, 3H, i | ni | ..OiOzH | :pC)BC5:l5ptC::1 | ilMiíp | ||
| 55100a3Í37:(:l63iÍ03: / | 55·/: | 553333(, | ||||
| 15 | Ή \’MK 7Η; MHz HMŠO: ·> V3 u, ! | ' 'C | 3O3I | MJ v | ||
| \ 'Z ’ \ '» \ | š 4&. | z\' ; χ> | 145,7i.. 1 >5ZC5 <q: x | |||
| Hf 2® 5:5(715031:3 33 i-OOHO ύ<βΗ·5 | i®. | 4/iMOý | M | ,47-5^^.:155(521:17::0 | ||
| : :3.33: i Η ·<Ο45 3M 1:3H3 Clz >5- 30/ 5: | 53573 3/. | 2M | V .M· ZCC B z, ! | 4 λ\4 | ||
| ( SCOjív 1ϊ3 ICC ' 745503,: 303: 53 34 | 1 53 | ..Φ 1<3, .· | 5.Í Hzí. ί Π,ΖΖ | 'ii-isi | ||
| pcC“<W-OWH/ i | CCS | ..'\ -i XV Ί ·\ '·,·> :· λ \..' ' y < «. \-;.·χ\'? | ||||
| H> | i WMS.:¾ M>;>. DOSOíŽ 637 Č> 5 | O/ | \\M | .·></ . \ | M . HMC' z | Vk\ |
| ::3::z 131Hz. i H 3 (3 7 ? í 3 <z z:< 245 15 -z :, | 433 | <:<£. |4 i;: | * \ | IzOC ItTHKťsk; | 5 | |
| 5::(:(53133 :(3:3:«*::(2g,zi;3/5:Bi,,.:333333,::5: | Hz). | . Mn | /B | . 7 4? .4 ; L·: 5. ; | ||
| 5,3: C 35:1516,32j® <TH5vCslf' :'3;®3ίκ,,5 | > | M7 | OOC^l·:®: 475: | |||
| , Ή χ 73 * Η,χ 35 Ά fl· | nc?5íq. 5 | >'· Ίζ | 7HČ3&5CMČÍ | |||
| r | U \\’R i vi> Vk' i3b ' 5 S>4,' | 'O | WH5 x | M: | M>!?4 bmso·>'i | Mix |
| M | 031056 | e | X ♦ ' X χΧ ' ' | |||
| pHB</l/53/Hx^H4w5CíH144ýÍHý: ,13333:5/ | ?' X.· | 4,s Hz>. | 1.30 | CO, IBCIilizZ': | xMI | |
| /33363 5» 5533,5 OCWi25CCOB 33/36 / | >M | /pllO | M’ | zO | \ X X | |
| ||:1ÍÍ17ÍÍ«|'' ''1 | 1LM | 5155.:75/ | 54 ®57C.Cz:O; :6(7(,: | |||
| M.; | :3:4333 | |||||
| ( : : : : :: :: :: i: | ||||||
| 18 | i'15 N MÍ5 03:5 MHz, OMS/íh 6 33®, i: | ; ..?x ·. | FvFh | 2S | MHz HM-’z ' 1 | \x 44 |
| :.;S i 5, ,4 | Wv | ' :14«:51:Μ:Ζ:7·*::·:|;: | 4 ?-W! ·' |
i /iíř: Cl Hz, IHl W-&
ICC MWkCW :(4/SHl coúý
1§ p H SCíR (5® 51 i i ?, i;>Ms<h / C65 s<i>:/73,0 Hz 5, i i® 5 (¾ ,® HCHkK AVxíii'· γ4/ N\íR 7/1/ 7í/4/ hmííShSíIhM
| 4 CT> Hz | Η® 1® ZOCl®®:!,:! | ! -·ν.?\ Í !.< v < .! ·Λ4 ! .·' | X X.·· ’λ·Λ® Λ |
| OH· ΐ:Ζ: 5H. | * ·$< : | ||
| :®4 Číč.···:: | li l iBZ 15Hi< 4:. 70 5,54:: | x; 4 ’' 5 í ' \ | ílXii |
| i Í51 fxHi | Ři; ,:5C OL55, S5.55Í | ... Š; |
-30CZ 307936 B6 ú\\!í< «ΜΌ MM? t {>Cí I, \->v 'd . U'· v> „
Ify: ;SĚ®<sAB 033550,·:·|ΐ O -Ι,Οΐ: 8S05ikC:03k835i33^^ :8k3O,:W 0,530 Ί 5 H MMĚ, fyfyi Mik, :ÍSMSÓ 3 31 7 fy8805íS8:OÍify8
5?! fy·,Sk to, 5>1 b, 3,73 5 Z 3M, SCI hV
01:130058:83 IkiB
OB fyfyol,: llliM ícIWt l|M I
-? \Mk c< < Mik, i*Mv u 'S u
Mi fy, s U .fy, 81 ®: MM, Jlg, ~fyt ~ fy® 8085 Wk IlO Mik ýolffi kos «X.· k,k sc^j .ke H MR:(123 Mik. DM Skk: /' )8 klfy mc.vá 50,30 moč mímm. mo,
1201 MIMII·'MMOč llMHi ? IlOí;,: MLICI
W?WOWMúiri>IO'ú fy,fy- 840 bc. 80. fy.b όοοό' \oík· ,;
: fy-88 ' |fy Ikll ikcifc illlll,/· i Ο?ϊ
54: M, ?..42. (d. iliMM
| ΙΙΙΟΜΜ,ΙΟΟ: | Ο33Β888>98·5 | ||
| 113 | Mf oOfyify | Μ',λ OM^h a i | '' $* |
| ΜΙΙΜΜΰ Mk;kk-3 | MMM\ kH.fy. | :o ,.ό. | lilii |
| 8:08110, Olčkll | klivll 88fy,:fyfy':: | 308038 55:2Ofy8 | ilIW |
| 3®,: ,| - 882850: | 1 lIOfy-lBtíij | fyfy-c | |
| lBXM®Ok | I3; 5 8 1,73 fy::, .fy™ 3 | .<> Hfy, |
jIMI-CMMcCk .....................................
Ofy:IÍO:5l:50,:3-05583,8500:|Oiij:'5:,8 |Β|ί|ίΟΙ|Μί'
5 \ΜΟ\κ> W' DMO' Ofyí/!\ \ΜΚ8ΛΌ IWc Ify 5z
| llfylC IfylW | 8131,313131413- | 3813,13,8 | liilB,: | '10338 | |
| IfylfyOlIcfy-1 | fylfy, ifyfyfyBifyfy· | llklIkkOfys, | : Ifylfyfy | lillM | Oso, |
| šiMíO, 55500355 | 33fyfy.fy|:--311301 | 1333113133 | 0,74. | ||
| JIlMÍMU | ΟΟΟΟΙΟοΗΟ | ||||
| MfyfyiB. M-fyfyl | fylfyfylfyfy 3.3333,1 | ||||
| O. Ob-. | |||||
| UWR 'S \rn PMMMKM | V 'ΛΌ ' | MHz DMMfy 3 | 13303 | ||
| Sllk | b,fy ' >í .''MS, | 8lfyílfy | 5 fy.35:. | ΠΧΜ. | |
| os. οοοί® | klik,: Hfy ?.M - | 5 X2;\4.'\ O$X<5. | IfyfySz | 5301. | 11333:. |
| 5íO5k|5Si:>? fy:i!k fy | 31;i—fyll fysfy, :21158 | 3 Ifyfyiol..: | |||
| fy|kfyfyfy,fyc|b | ΟΙΟΙΙΟΟΗΙ·, | ||||
| li fyfyfy fyik Wfy: iwfyfyfyfy (í, | O' kok fy> | μϊΒ>811Μ|Μι83 | 13308 | ||
| |Cu IfylBcl i ÚI | 8 JI fy. 3 ® 3,0. bz | 8538,33,:81-3113, | kk.bk | lilii,: | 1050 |
| IbOfyfyfylO | 33lfy3fy|fy?3fy,fyN | 8533338813131, | 8330588 | 123511,5 | kM ?’J |
| 5 Ufyfy 3ífy fyfyv/7 | O fyfy,,M« fyfy fyfy | 33031131½ | 00.1 MM |
Ife, lb|5,fy,S;> ífyl :: Sfy': liz Mik. 8,Ό 5 lllilS
-31 CZ 307936 B6 .33
5 SH HMK 5509 MHx, DM90) $ OS (X
,.í - ;λ< Η.·:, HA, zA8 !L 2 ··· 23 55.·, 1141. 4.7 A.,7 ““ 5.8 liz. BR, 7,89 -5 7,82 <:m, 2183, 7,64 - 7,S$ όκ, 254),
4,69 A, 2H« SOfc), ' 7 - 78 Hz, IKi, O* Á :K O Ha H47 82.5 A ,/ - 5.7 Ha Π<χ 7,3? -739 Oa, 4><X 3,68 (s, 252, SCHB, 2,79 (% 3 ~ 7.6 ; ŠHl 1,22 (L 2;; 7,6 Ha 3B).
' 1 x \ Ά H ?WA - >1 '»' s
55., i Ά < Λ Hz '' 8 t* A, ;.»· S.·;«£> i ·>·£· < -5.-1 i 5, í .54 Cil - 7 Ai- -, x Ba ÍHX 7,23 - 715 <mř S»X 4,08 a M SCMÁOl (a 31A
MNMRhAA MHa KWhíi-w 1 7 1,8 H«s HU 08 0,./;s Ai) BA
5B), 8,13 (l,/= 1,8 11«, Β3χ 7,77 7,69 ?>, 2B5, 7S9 - ?ΐΐ ňu 2H),
- \ x 211
Γη \\ί>’, » \w ιΐΰοοΓοοΓ8,44 (m, 2H},: 8,36· ÍX i® 1,9 Ba W, 3,28 A O 1,9 Hz, BR. 826(M- 5,7 BA ffi), 7,99 - 77 ÁA 2HX 173 sa 211. 9C5 R ·
Aínmr(W X , an><,1jF(T j«2,m h; 4 3» řx-,ιna
3.. 35 7.7 ” 5 ,8 B, A-- < :,. ,7*,.0 Hz, 5H), 8,B M, J - 10,2, 15 RA 3HX 7,94 (i, 7 -- O řfe, 2MX 4,69 (s, 2H, 807), ύβ nmr nooSZ DMSOU 876 (Γ .2 « 1 * 55/ 1HX 08 A 7 ” 2,9 Hz, ΪΗΧ A 3 7- 1,8 Hx, 5 59), 7,46 » 72.5 (m, 2HX 6,37 - 6 JO <ra, 211), 4,66 (s, 2H, RCH:A 3,39 <q, 3 ~ 7,1 Ha 4MX 1,1 Hí, 7 *· 6A Ba 6111
OA\7 (HA ΆΑΓίÍMSli· O ΪΪΪΪΓ ,O 1 j Ha 1H), 8,26 <X 7- 1,9 BA
A; AMR (i A MHa, DHÍSO) 6 544,60, 539,36, 132. 7. 7023. 12795, 523255, 117,82, H8,2S, 524,83, 11422, 112,70,
26,96,
M AMR. 575 MHz. BMSO.; O 533,358 1455,37 146,73, 141,47, 1307, 530.65, 1.29,16, 125,28, 12149, 12325, 521,72, 34,93,274155,36, \MR (120 »1«, HMSO) 3 150,04, 5407, 141,44, 13124, 133,70, 525,24, 5252.4, 7H.69 150,45, .510,36,. 1 i A3i); 55,09. 34,03.
'τΜΑΑΪ7Ϊ3Ϊ'ΜΪΑ 14137 141,315, 5385 529,95, 120.49. 5253 35315, \\'O 52ΑμΪαΓμΙηΪΓΓΪΪΟΓ
546,37, MOC 141,25, 138,31 137,04, 123,51 525,30, 525,29, 12327 531,72, 3120 ^ΈμΙΙ^Ί^ΪΓ WS05 0 553,91, 148,35, 54820, 145,41, 138,29, 13:3,64, 555,51 535,93, 52128, 173,18, 521,75, 15 9JA 35,30.
'I?cWFpri®u''^MWTTS3C'
548,53, 14131 541,01, 5 38,21 525,79, 528,24, 52321, 125,711, 11708, 151,01 43,81, 34,74, 12,21.
OH (78 MHa HMSOl Š 55703, BCfc 141,55, 538,57 133,70, 2<S\
-32CZ 307936 B6
| U6. 8,87 Α 7 “= 1,7 ΙΑ 01), 7,35 7,31 ΙΑ, 31-1}, 7,17 - 7,14 W, 211}, '' 2Η\ΑΜ ΐ -- XI 4» Η 5 | í 124,46, 127,75, 12546, 123,36, 56,23, 34,A. | 121,71, | |
| 3Š | 0 4 ·. \ -t ,λ * -> v iS | , \\5. , \ {{' 2O\í' - | í 55 ..${íc. |
| J « 1 ,8 i-Α ΙΗΚ 8,28 Α J- 2.η Α, | 148,34, 141,47, 140,67, 1.38,26, | 136,38, | |
| ΙΗΚ 8,15 A Α«· 1.J ΙΑ, AR 7,49 - 7s40 0η, 4Η7, 4,68 2.Η, 8CRA *,98 Α 3113. | 176,31, 125,27, 124,46, 123,14, 14.61,24,75. | 121,72,: | |
| Μ | Ή m <300 AR&, »MS0) 6 8,34 A | TA: AMR (72 8AA OMSO) 6 | 153,85, |
| ,Α: 1,7 Hz. ffl), 08 A 4“ 14 Οζ, | KM, 141,42, 134,27,133,63,132,35 A, | ||
| HA843A4- 1,7 1M 01),8-,81 «4 * 2,4 HA !H), 7,43 (6, /SíS 8,7 !te< AA. 7,67 lád, J -· 8,6, 2,5 Hs, 1H), 4,0a 2η,ααα. | ,A 12,5 Hn A1A3, 126J5, 1.25 AU Aa M.U4. 131,74, 5526. | 19 A, 7 | |
| ΊΓ | ?! %\?k O ν’·'»!/ H\3S,'· Ό i | > \\f! i- \6? i»V\ ’ | 151,53, |
| ,7 1.6 1A 1H), 8,38 0, 1,5 1Ά, | 147,87, 141,36, 138,77, 128,33, | i | |
| AI}, 4,72 i;s, 3; A 4,36 — 4,13 }R'S, 1H(. L96 - 1,55 ?sx 7!M, 1,46 — 1,1.5 (ta. | 116,78., 112,68, 57,44, 54,7Ά | 3| 57.·. | |
| Μ | , ' M! * , '•' 'X \ ' , | f AMR (!> \HU !ΛΝ»ι x | 151,76, |
| .,? -· H&,, aHía í$v 1 H.k '**'· | s i $ í λα3.- 1 .,00.. ΐí>.^ví)í'ív | 156,86, | |
| 7A6 (na, Šli), 4,74 A, 2A SCHj), | 136,15, 126,64, 126,77, 124,76, 112,87,34,76, | 117,66, | |
| A NMR (500 MHz, XM8O} 6 4,64 | t ’> v íx< | ||
| (ád, 2 2,5, 86 O. 2U1. 8.19 A 2- | 147,83, 141,61, 138,78, 135,22, | 131,68, | |
| i ,6 ΙΑ ΐ H.:, 7.86 - X76 ou. 2 A·. -7* “ 5·»* !„ 2H\ A'4 » »„ 3 i, 6< H | 129,28, 128,43, 126,56, 126,56, 112,67. 5 4,86 | 116,78, | |
| δ | A AMR. A06 MRz, CSX%) 6 O A | !A \UR s 126 MHz, CA 3a 6 | 166,61., |
| J- 1,8 1A IR), 8,42 A 7* 1,7 Ife, ! , \ v ’ ' 4, ' | 152,37, 148,34, 146,44, 138,1.3, | 134,64., 1 | |
| * A1 1A HA 7,1! - 7,66 im, 213), | 136,75, 12846, 126,48, 146,26, | 1.16,17, : | |
| 7,89 4, 2,3 1A. BA. 4,69 A 20}, 3,86 a :xa | i i 5,38. 114,33, 169,38, 55,76,3.5,411 | ||
| 4! | ?ii AMR AO MtÁ ciXX · S 8,58 6, | Ά A MR (126 ΜΠ?, €1X6 :1 8 | 161414, i |
| 4 - IX Hz. AM 8,41 A 7' ·· 1A Hz, AA 07' A A* 1,6 (A, 10), 7,40 A, 4 | 152,51, 148,33, 146,52, 138,11, | 128,1.3, | |
| - 3,6 Hz, !H), 7,84 A, 4 - 8,8 ífe. | 126,46, 125,71, 125,38, 116,17, | 11.5,83, | |
| 2As,4A7A 201,3,88 A 3H), | 1.14,31,85,71,35,32- | ||
| 42 | A AMR MO «A ( 1 ‘i A 3 z A | :V AMR (126 MHz, <2X5 ;j 3 | 152,51, | |
| 4 - 1.9 Hz. AR «1 A, 7* 1,8 (A i 01, 8,18 0,4 1 ,7 Mas, i 0), 7.70 (R 4 | 1.43,38, 146A5, 188,14, 135,18, | 1.34,43, | | |
| * 2,5 ;M. BX. '767 (4 4 -- 8,7 1A | 132,12, 131,72, 12848, 126,63, | 125,96,1 |
-33 CZ 307936 B6 •H). (2:,83 XI ··'· : 4 , ΊΒ
-(8,4,(((2,3:((425, . (lilii i ((ΐΟΧ,ίΙΧ,ΐΙί,: (158,48,(85,:3(1,
HW (W Mlfe, CKl 8 Oč O, BaiB (iiii|,(B((l,(8 (3( 15((:8,/8(8(
O. jšXoXčůW, .-· i ;: :v& ml y?..- Oxy, lim 1 1 ) ' : g,, 1H1 jXjčiZŠ j>: O, gO:5lBiX5ls2:lísí-fí5;(B2l3/:OsOg5-7,55 fgs, ¢81:.8.54,(:-, 2B. SÍRy ( :< i 81 05 R 1348 ΜO, OSÓ) i«$S ft:
( 8 ™ 7,5: W, HR. O ? (í,,3 <« y B.z. l®15§021čl,./XT:BTBř(5Hl57;§3;gl:;
(((ΐχ(:ΒΡ(((11ίΡ(7(228^ (;: (1H(7:.'7,:8 8 751. (8 7:/3,//(1,(3(10:1135,( 4.44
.............ílllist
4n 8Ϊ O7R Oňo Ob, ΠΜΒ s) > Ř s? (CR/RCX (/(RZimi, / §,B;Š TC ,8(X (:í(.,8((X,C: ((( ClPicRXlii,, >x (cy (( 1Í(((lip iRy :(x. IX3- <íB,XHl : Ol :: Χ,ΒΙΐΒ, ((/OR
O , , B X B >i - X 'x PWrmrXi Wo-owiyoRic
B -C \ ' ,‘ ‘ 5 .:
((: ii IX R, XiíJX: X35l<5
X ,Χ(1< /((Ol, 7|R~: (7,38( ((<(( lil ,,·».. B \; ϊ>;>
,í,\ , wo ,vMít, n\:v>.,oc.
:XC8(iCC112,C
Í5«,;O:7:(íx fxXiBX/iX-OwCX ixcccil((:l<)3(li3i|
ΙΧι, (ίο xciiyy, .iibcíc/W/iiix^ 17,1® iXo X X:<X?BW i- ;
W......p X n mB o 81( (mb1( n ?y.y Roiy 1' č i WCX cc(W ,c((X(:í( (Ol (m rxc i <ii (: py 3(p88i, :X(o τι) iý . mX7p|.·-v; ps BXBllWi p|s3Ípl3b<2HlTp3ll47'^<73lB,í
Iffi
L...O ί;4ΧΒΧ>ΧΧ&Χ:2ΤΧΧΒΧ^)ΜΧΧ?/ JťWXšÍ KB 501, 15.42. 3 2,42. 250.203.
\ OW Χ2δ OO O\Bus o 008 ί\ιί, n 'm\ s-n í\ b;$\ '5Ot\ '/o,, 8Ό Bk*' noc όφ, CO
X XMŘ 028 Mik ΟΟΟΟό,Ο ((.Í8O8:.:((:7:8(p83,.(('(18(lp3,/(/((133(58,/((:138(73,
,.,'5 ί';ν « rsv lOS Pii XX 4(
XIÓiO IJÓCOÓ BM843) 8 (7(88,58, s.53,87, ?48,88:,: 143,33:, 344 311,: (12(8,58.( 134.11. 7204,, 433138> 134,85. 314,558,: 35,4413175,
WlXXčWteWWooyy
140 Π/ϊ, OO Ug 14, 14\«Χ (141,13,,( 35OK l2lpl?14Ů,(::41s(((2(3(45ll (137,42((34(: X (-(,5,(5((01(,:12(3(45) (:W,4p (ll4p5411((7iři3(3(5(Í4ll((X(8Sl·· ' 1 '
Xiwií' yo víí?1dm i<If mim (114(8,44,(((143,771 (141,(13,((,(133,33(,, 33:1,33, (i 3í3,:45,.((:(13sl34((l4, 1 (32,8,03, 138(74, :((2(pÍpy(Í4(:X( i(--l: 3:32,3(:((lO(((((l2(l,:7p(:l8,( (:i( (3((8(4(:3(10( 0,72,.(55433,./ \\ R O Mb |Wi, s bů\ ((14:44Í4,(:(1SO,, < 14(3(W,(:( ((131(114,,.(138:44,( (134,55,1(((534,:13,::, ((125,87; 522,(34(1/31,15. (55,38,:(2512(3((((15-25.,:
| 30 | 'h WTV WM 1 Μνί'ύΚ'ί t J/--i® ; /0/1? >Á,: ,/MjZ OilSilOM/7 OÍ/lO: <MlO --07,2 /O/i 0 CM - A. Α/Μ,ί/ΜΙ jAHAcBWOf A;: :''' | * ΜιΐΐΜ'Μ/ΐ: ΑίΜΒΜ^Μβ/ Ai A MM-' AI MM iftBi iABi-111/104^/000i/:®i, ιΙΟμμμιμι·, .a OSijiiAi· iMSOÍSMIMM, :: :?: |
| 1-»:' 3 | OMAM 7 7 MM· g O/R <1 AAlWlBBBOT^ | A AMR 7 36 MÍC. CDCb· S M--.IR. l/O A,><Í7Oi,l:-í:0iR· /OlOSlili/liBli |
| i2i?Íl/2iO<: iilOi^OR/^/RlO:/,^ :: | ylr:MC^A,MílWBA7l;AA:57š,::JlA7ÁA77A3AS>y «,·.< | |
| 52 | 1; NA :v-A7 CXt; § A M, | A AMR UM MV. MXM· 6 Mtí/i |
| v 5 b 4b >,< (iA<fBllASiO iO/,i2O:/i/.Í7iMii C/-<gi0lA><BAMWTc-5Íí)ř i | i/MSlAO: iA OAO/i liAO/MMOiOio a n;o u-V>\ íBm, n-o >^h'> rm | |
| Α>»ΑΒ»ΟΟ^^β :Α|·^αΙ·4 AA; A|yAtlfe<· :M <1 ABmIABT MAl·4M1 (w, ŠM), W AMAffft yCAAA><t<W>=í A< tAV :1:0Ι'ΐθ4 'IMp/ | A AMR. (i> Míh IbA 6 MAS? //S/lMi:· Mí IM :i MOR 72 ΑΜΜ,Ι cli·' A).. 2«' M, M~ A MM 120,12 (M M οΟιΒμι^Βμιμ,χ/ ·”2Ι0ι0κ?-ΜμΑι ΙΑΒ,ΙΜΜ. ÍÍl|Íi < 7 | |
| 54 | 0/ NMM {ŠW M;A CDCls) 5 MM ιΙΟ,αμιομ Báli Ol /'/mcíI ΟΟίΒΟίΒ/Μ | 7;Α2|ΜΑζ<Μ5(ΜΒ2,Μθ7ΐ|ΐΜ 7iOMÓ,2^52A2Íl4lM;|7MSíA:Í íM|Mí<j MM I? ?/:<i M4 ÍMIIÍÍÍiíMBMMMM'! ΐΙΜΜίΙΜί.ιίΑΑ, 1®M 2-:®iAM2Al |
| asi i | m | li2MÍ7i04/*i234ÍlA),2:?SÍl, 2 |
| A. M 0:S MÍM Mxllll .2? ^ΙΜΜΜΜΒϊΟΤΙϊνίΜίί-'Μ A ΑΜΜμ <»B ιίΜΙΙΜ,Ι-ί/// OOO/iM/yMl/ /yi-: : /0:/ < OM/siMM:-M tt?MiA-Om ®I 7,1 5 --MBilR AoBl-MllMBl Ol-MO? N MM 7. :B -! | 5M nmk · 126 Míc. íiixiM S MSM? í:C C\ b»,..'v, Τ' A' mm o- l/Mll/MRl/,, ΐΜΑΜ:11ί32ΐΜΐ:ΐιί3lAii 2í2?SÍ11M3<Mr:7|>iíO i/MAj/OiSi-ii/Ai/S ^2/,/2MÍi:ÍSi//., :: M |
-35 CZ 307936 B6
Tabulka 4. Elementární analýza látek obecného vzorce I vyixTSAsv i
H Y 5$O K.2S <
; { 42 b 1 S v * < o
T? 49MÍík Tý Y Y.Ϊ7. k iý S. 7.ÍS 3 Í C, WTk
KB N;· 1YSR -Υ-Υ:
G, Ml 5; R TM M 1 S,M :$, YM
? í 4? ?t< u Y = > íyY. ς - ;
< ΊΙ Y; Y ; 3 \ 34 M \ ,il
TIΜ M 3 2: R SRK. í 334' Y 01 í C,. 44Y Y 0 > 3^ S:,K. tl> 8,: 8M5 \'' b. 4. Y Y, 5 >,'*4 '
H < , 47 ,M u 3'. - \ *4 t B· ; 35 ; -'4 y λ· ? 3; \ Y ' ΤΎ i 1 >,U> iM' Y Ό i '.'\ V t· '4 . ' J, V? ' 1 „,s?4 Y 5b <4? Y '
C., 454.ti/; ti. j. Y, hl.< 1V.4 γ I·. A<:i:8.: 5 C .· ?9.· 8ti. 3 VY Y .· 1 Y2Y S.· Yli
U 5. Bí’ 51,' 1'b Y 3~ ”5' < Ί , ' 4\’3> 2M 5' M * M
4' '/ R YM Y
i. 4'< 4 3 >! ’.4 \ Y' ”s R 4
H 5 44 U ' '$ \ 3 R $ ~ B< »' i4,4k ;, ? ; \ γ R/w ' 11
H ' C Y< ,', 35, -U, \ 4 , Y - N t 4' >b * TY' Y i <8 b O'
5 >04 5U.?? Y B '-’·’ Y W l' M ',:', 4/3.% iO’. \·ΐΝ \ 3 Y·;, 3 3. '„ γ T i 'i. 8 Yí ! C, 2 1 _ Y? Y 51,44 >,',Y'<
5? !' 3 5, : s 3 <. 44ýř,o T-S, \ ; 'ΎΥΎΥ
Mv Y TX$ 5< R «' ny> ΐ MY Y M-R Y',7 *· 'Ύ Y RM '*- Vs i v' '? 1' -3 5> \ 5b '. x ? 4’í
2n , 4' ' 33 , ,i Y ' -γ $ ' 4' t ,j' , γ γ o,
C,42 i 35,. r , Y 3 ;Y'·’. *>,$!· t 43.-5' > \ ; '> js
-36CZ 307936 B6
| €, 44,47; u. 2O ; N. I 7.67; S | 7 fcO | jlOOO/OpTO, | 202 N42: | |
| i 73 | OóŤťS/Ó/OX ΡίΧΟ/Ο | 07 | :;70:24:0:ίΧ;20:;;0 | |
| i 24 | ®B T-HyTtOOdXO; T | 7 | 0X49.7 (K | |
| := | č, 4 > ,6?:. H. »; A 1 ;Cý S. | í . O '7, B. 7.A N | 2T 2 7,0 | |
| po | oSwímowOíIw | 7 T? | 'AcaaJaoím | τρρρ-ρ |
| Λ •XWŠ í ·&;Λ : | C\ /5.64: H. 1.4/. Jsi. 14,117; S | 6,60 | HSJSiŮl ;2,®5; M | .542772/044244 ; |
| 26 | ^:;<4;Χ:7·3λ· H32& K ÍP | TO; | :142:,.:45/66744:,:2/22, O | 16,66; ?\ 7J0 |
| pio | ?,' 42.67; B. 2,0, K. NA7 | ? 5^ | , ,; \> '. ' \ | i 02; 07J 4 |
| p'W | OAtXotjtoooOa | 75Í | 4 42,: :;O2OfŤO0XO | 400 2, O' |
| OCA A/ 10000:70721, | ·.< $ < | < 'S 3 ,, ό \ | /0040070: | |
| lili’/ | PÍOt T | ?.·?> ' | ΊT:.2A?6;YO,0>; Ό | loppO |
| //>/ | 0;p,p3X:40;: O/řOO < | 6,0 | 3Ό3 b n | |
| ' '.u | ΤΌP 7O A Yt734:O | 7,0 | 44 O ΐ s . ' í \ x | Οθ2Β7θ2:::: I |
| CO/ i | 1 ,4« ';, Η 7,'/6, \ ; \ 24 \ | 20 | C. 64.76- ií, 2.6;; A | PJŮ 4 7<J<, |
| 7::07:4 | v B, 3 -s A \!N ' | 274 | ·, O“ 3’ 1 Ά ', 1 Ό b t ,,χ'ί | |
| ~™η | t. ·. θ2.2 O. ;H-. ^..ťí^T - S.· | 9..H | 5 , Ά7, 3', ΙΛ5 \ | OOŠ&H:: :: :: /; |
| h/BCj | 0:02 A 2 1:0 A/B, Op / O | 2.44 | : C, ObO H. 2,C ;O., | ,N =·,, \ <N |
| ΑαΊϊΊΓαΓν A..M. N | 8>6δ | \ o '4, s $ 2 s\ | 2? 7-: Ά .< | |
| i ΝΓ U 30 A X; xf? | 5.76 | t:C2;Š2 :.342:20:5,24/O | 7.2,62; 6 6,72 | |
| Ή | < ' b ' 24 \, ,C b , x | O 1 | ΊΟ'Χοοοοτ'α | 22,(¾ $, $ 32 2 |
| 42 | (.. .-s4.24, Η, · .A. 2i.\f,4. $. | ' Λ ' | i C. 44.5pU. 3,72, A | X+\.b /2 |
| 4Λ | < O A \s > -'$ s | sx .'\.·γ | i C. 22.12; A 2,22: N. | )6M S, 70 r § |
-37CZ 307936 B6
| 44 | s 22 - ' | C | 059; H,7.0: N, 1 O; 8,7 02 |
| 'o | , \ M 3 \ \ S ' | t X ‘ \. | |
| :4-ί» | x i 3 ' 'S \ ~ \ 4 - | ·. ·· ' X - ........ | |
| Ίτ | ' 1 ' b >' < > | . OO «, 20; 015,0 9, 70 | |
| 2 O’ X \, Pífs | O J: Π. O:H, «7«; 50.59 | ||
| 4* | , / ' 086 | € | O X »' ' Μ \ X ' - '? |
| C, 209: Η. 20. N, J.O 9. Ό | C | ;r! '· f'x | |
| 4 ' ' \ , J \ 9 \ | c | 4CO OL 20 00; K 2X | |
| , J , i ' \ 'S < \ | c | 42,75: K 2,0; N, 130; 9. 07 | |
| sa | _______________________________________________________________ €, 409;1L 40; H W& S, 930 | ^sssss c ....... | 409; H, 02; X 2OX 5, 07 |
| S4 | C, 45,97;«, OJ.CO. O? | c | 45,74; H, 2,2 5; N, 109; 5, 549 |
| C, 42,02; «, 2,0« «, ÚJO; S, 5SÍ« | c | 47.0 2,22 O J. 7,94; 9, 07 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fýzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulací:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 1 100,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 75,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 3,5 mg
Stearan horečnatý 0,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5 mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 6 200,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 95,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 7,0 mg
Stearan horečnatý 1,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0 mg
-38 CZ 307936 B6
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg)
| Léčivá látka obecného vzorce 110 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 300,0 mg 115,0 mg 10.5 mg 1.5 mg 1,5 mg |
| Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg): | |
| Léčivá látka obecného vzorce 141 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg |
| Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg): | |
| Léčivá látka obecného vzorce I 32 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 500,0 mg 140,0 mg 17.5 mg 2.5 mg 2,5 mg |
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tableto viny a směs se obvyklým způsob tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 137 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg |
| Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg): | |
| Léčivá látka obecného vzorce 128 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg |
| Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg): | |
| Léčivá látka obecného vzorce 111 Škrob bramborový Laktóza Povidon | 300,0 mg 73,6 mg 41,4 mg 9,0 mg |
-39CZ 307936 B6
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan horečnatý
Mastek
12,0 mg 0,6 mg 5,4 mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 131
Škrob bramborový
Laktóza
Povidon
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan horečnatý
Mastek
400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg 12,0 mg 16,0 mg 0,8 mg 7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg)
Léčivá látka obecného vzorce I 50
Škrob bramborový
Laktóza
Povidon
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan horečnatý
Mastek
500,0 mg 96,0 mg 54,0 mg 15,0 mg 20,0 mg 1,0 mg 9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem horečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Substituovaný nitrobenzyltetrazol obecného vzorce I (I) kde
R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: CF3, F, Cl, Br, I nebo CN;
R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: H, C1-C11 alkyl, C5-C10 cykloalkyl-, benzyl-, fenyl-nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(Ci-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NFL, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyly, -OH,
-40CZ 307936 B6
-O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(Ci-C4 alkyl), fenyl- nebo -naftyl.
2. Substituovaný nitrobenzyltetrazol obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako 5 antituberkulotikum.
3. Použití substituovaného nitrobenzyltetrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
ío
4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný nitrobenzyltetrazol vzorce I podle nároku 1.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-444A CZ307936B6 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-444A CZ307936B6 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015444A3 CZ2015444A3 (cs) | 2017-02-15 |
| CZ307936B6 true CZ307936B6 (cs) | 2019-09-04 |
Family
ID=58449016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-444A CZ307936B6 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307936B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0045129A2 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-03 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Masked antifoggant compounds for silver photographic systems |
| US4663461A (en) * | 1980-08-29 | 1987-05-05 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols |
| WO2010034003A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calcimedica, Inc. | Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release |
| CZ305622B6 (cs) * | 2013-04-04 | 2016-01-13 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
-
2015
- 2015-06-26 CZ CZ2015-444A patent/CZ307936B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0045129A2 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-03 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Masked antifoggant compounds for silver photographic systems |
| US4663461A (en) * | 1980-08-29 | 1987-05-05 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols |
| WO2010034003A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calcimedica, Inc. | Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release |
| CZ305622B6 (cs) * | 2013-04-04 | 2016-01-13 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2015444A3 (cs) | 2017-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10947205B2 (en) | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents | |
| EP3027614B1 (de) | Substituierte dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone als duale inhibitoren von bet-proteinen und polo-like kinasen | |
| AU2014205316B2 (en) | (Hetero) arylacetamide derivatives as antiretroviral agents | |
| KR20230011279A (ko) | 화합물, 약제학적 조성물, 및 화합물의 제조 방법 및 그의 사용 방법 | |
| AU2007288281B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners | |
| EP4125907A1 (en) | Methods of using myt1 inhibitors | |
| CA3214900A1 (en) | Carboxamide pyrolopyrazine and pyridine compounds useful as inhibitors of myt1 and use thereof in the treatment of cancer | |
| US10562864B2 (en) | Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use | |
| CA3076761A1 (en) | 1-benzyl-2-imino-4-phenyl-5-oxoimidazolidine derivatives as hiv protease inhibitors | |
| TR201808280T4 (tr) | Pirazolo[1,5-a]pirimidin-bazlı bileşikler, bunları içeren bileşimler, ve bunların kullanım usulleri. | |
| WO2012033956A1 (en) | Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating | |
| WO2008029152A2 (en) | Treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| EP1986643A1 (en) | Treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| WO2020246910A1 (ru) | АНЕЛИРОВАННЫЕ 9-ГИДРОКСИ- 1,8 - ДИОКСО- 1, 3,4, 8 -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО [1,2-α] ПИРАЗИН-7 - КАРБОКСАМИДЫ - ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ | |
| EP3152209B1 (en) | Naphthyridinedione derivatives as suppressors of non-sense mutations | |
| EP3958968A1 (en) | A 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine jak-inhibitor | |
| EA036516B1 (ru) | 4-замещенные соединения бензоксаборола и их применение | |
| KR20250026145A (ko) | 비결핵성 마이코박테리움 감염 치료에서의 붕소 화합물의 방법 및 용도 및 상기 감염의 치료를 위한 제약 조성물 | |
| CZ307936B6 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CA2772907A1 (en) | Selective antibacterials for clostridium difficile infections | |
| CA3145555C (en) | Compounds and methods of use thereof as antibacterial agents | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| US20250188092A1 (en) | Rifamycin analogs | |
| CN101420952A (zh) | 杜兴肌营养不良的治疗 | |
| RU2772507C2 (ru) | Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200626 |