CZ2013262A3 - Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013262A3 CZ2013262A3 CZ2013-262A CZ2013262A CZ2013262A3 CZ 2013262 A3 CZ2013262 A3 CZ 2013262A3 CZ 2013262 A CZ2013262 A CZ 2013262A CZ 2013262 A3 CZ2013262 A3 CZ 2013262A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmr
- mhz
- formula
- tetrazole
- acetone
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi substituovaného tetrazolu obecného vzorce I, které lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačující se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů, farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný tetrazol vzorce I a použití tohoto substituovaného tetrazolu jako antituberkulotika.
Description
Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB), způsobená Mycobacterium tuberculosis complex (M.tb), patří již řadu let k nejrozšířenějším infekčním onemocněním na světě. Její incidenci ani mortalitu se dosud nepodařilo i přes dosavadní antituberkulotickou (AT) léčbu snížit (World Health Organization, Stop TB Partnership. Tuberculosis Globál Facts 2010). K léčbě se používá kombinace léků s antimykobakteriálním efektem, které se podávají zpravidla 6-9 měsíců. Již řadu let je k dispozici pouze 5 účinných preparátů označovaných jako AT 1. řady. Patří mezi ně baktericidně působící isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostaticky působící etambutol. Problémem současnosti je zvyšující se výskyt multirezistentních kmenů označovaných jako MDR-TB (Multi-drug-resistant tuberculosis), případně mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence označované jako XDR-TB (Extensively drug-resistant tuberculosis), případně zcela rezistentní kmeny TDR-TB (Totally drug-resistant tuberculosis), vůči kterým je dosavadní léčba neadekvátní a léčebné možnosti se stávají velmi omezené. Na léčbu rezistentních forem se používají fluorochinolony, amikacin, kanamycin, cykloserin, ethionamid, protionamid, p-aminosalicylová kyselina, které se podávají v kombinaci minimálně 18-24 měsíců. V případě výskytu TDR-TB zcela bez léčebného efektu. Dalším problémem je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou toho je latentní forma TB, kterou Světová zdravotnická organizace předpokládá u 1/3 lidské populace a která v důsledku imunodeficience u HIV pacientů, přechází do aktivní formy TB. Kombinace TB a HIV je smrtelné onemocnění.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem než současně používaná AT. Nová potenciální AT, které jsou nyní vpreklinické a klinické fázi vývoje jsou často látky, které obsahují ve své molekule nitroskupinu. Jedná se o nitroimidazooxazin PA-824 (Singh, R.; Manjunatha, U.; Boshoff, Η. I. M.; Ha, Y. H.;
• · • · · ·
• · · ·
Niyomrattanakit, P.; Ledwidge, R.; Dowd, C. S.; Lee, I. Y.; Kim, P.; Zhang, L.; Kang, S.;
Keller, T. H.; Jiřiček, J. Barry, C. E. 3rd.
PA-824
Bicyclic nitroimidazoles act as intracellular NO donors and kill non-replicating Mycobacterium tuberculosis. Science 2008, 322, 1392-1395), nitrodihydroimidazo-oxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.;
Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, and nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine
2006, 3,2131-2143), l,3-benzothiazin-4-on
BTZ038; BTZ043 (S); BTZ044 (R)
O
NO2
DNB1
DNB2
4-methoxyfenylbenzyl dinitrobenzamidy
BTZ043 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Šala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804) a dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 110). U všech těchto látek se nitro skupina ukázala jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se liší.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny podle obecného vzorce I
kde X = S, O, SO, SO2; R = Η-, -NH2, Ci-Cn alkyl, allyl-, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl s elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5, naftyl-, R, = H, NO2; R2 = H, NO2; R3 = H, NO2; R4 = H, NO2.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NHAlk, -NAUq, -OH, -OAlk, OAr, -NHCOCH3, -NHCOAlk; -NHCOAr; -Alk, -Ar , kde Alk = Alkyl, Ar = Aryl. Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -NAlk3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, kde Alk = alkyl, Ar = aryl. (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Leaming Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Halí lne.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press)
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného tetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný tetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byla použita syntetická metoda podle následující práce: Han, S. Y.; Lee, J. W.; Kim, H. J.; Kim, Y. J.; Lee, S. W.; Gyoung, Y. S., A Facile One-Pot Synthesis of 1-Substituted Tetrazole-5-thiones and 1-Substituted 5Alkyl(aryl)sulfanyltetrazoles from Organic Isothiocyanates. Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33 (1), 55-59; (Schéma 1).
pyridin
R-NCS + NaN3 -------H2O, lab.t.
N-N n' ji—SH
N i
R
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = S pak byly získány Willimasonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodně substituovaným benzylhalogenidem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno přístupné a levné.
N-N Ho
NÍ SH + Cl—C N i
R
NaOH, TBAB
CH2CI2/H2O
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid
Schéma 2.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = SO a SO2 pak byly získány oxidací příslušných sulfidů (Schéma 3).
H2O2
CH3COOH
Schéma 3.
··.: , ·. ·.··:···.
ι · · ·· • · • ····
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O pak byly získány syntetickou metodou podle následující práce: Goltsberg, M. A.; Koldobskii, G. I., Simple method for the preparation of 5alkyloxy(aryloxy)-l-phenyltetrazoles. Zhumal Organicheskoi Khimii 1995, 31 (11), 1726
1727, (Schéma 4).
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Sulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 6.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 7a. Aktivita sloučenin odpovídající obecnému vzorci I byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 7b.
U nej účinnějších sloučenin, které byly účinné na standardní Mycobacteria i na MDR kmeny byly podrobeny základním toxicitním MTT testům na lidských hepatocytech. Z výsledků vyplývá, že ani při nejvyšší testované koncentraci (20 μιηοΐ/ΐ) testovaných potenciálních antituberkulotik odpovídajících obecnému vzorci I nebyla viabilita hepatocytů ovlivněna.
·· · · · ··♦ · · · <, · · ζ · · ζ ζ · · · * * ζ· * • ···:* · · : .....
Nejúčinnější potenciální antituberkulotika dle přihlášky vynálezu odpovídající obecnému vzorci I byla podrobena testům na cytotoxitu metodou CellTiter96® na buněčné linii JEG3. Viabilita buněk nebyla ovlivněna ani při koncentracích sledovaných látek 10 pmol/l.
V obou příkladech toxicitních testů byla použita 100 až 200 krát vyšší dávka, než je antituberkulotická aktivita testovaných látek.
Všechny sloučeniny podle obecného vzorce I obsahují ve své molekule nejméně jednu nitroskupinu, avšak jejich toxicita v provedených testech je velmi nízká. Tyto látky jsou svou nízkou toxicitou výjimečné, neboť nitroskupina v molekule léčívaje obvykle nositelem vyšší toxicity či dráždivosti. Dle dosavadních poznatků farmaceutické chemie byla tato substituce v oblasti syntézy nových perspektivních léčiv doposud vždy považována za nežádoucí.
Zásadní roli pro účinek má také vybraný pětičlenný heterocyklus ze skupiny tetrazolů, neboť stejným způsobem substituované 1,3,4-triazoly, které byly v naší skupině syntetizovány dříve, byly antituberkuloticky prakticky inaktivní.
Podstatou vynálezu je tedy kombinace pětičlenného heterocyklu tetrazolů a dinitrofenylového uskupení, které je na zmíněný heterocyklus navázáno přes krátký methylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady provedení:
V dalším textu budou uvedeny substituované tetrazoly obecného vzorce I
kde symboly X, R, Ri, R2, R3, a R4 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-amino-l/f-tetrazol (1) ♦ Λ ·
ΝΗ2
νο2 νο2
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-amino-177-tetrazol 1 se připravuje reakcí 1amino-l//-tetrazol-5-thiolu (1.1 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 4 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0.05 mmol) a NaOH (1.1 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SC>4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 1 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 1:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 1-amino-lHtetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami (Patent JP 59106475 A2,1984 Chem. Abstr. 1984, 101,211156)
Příklad 2: 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-methyl-177-tetrazol (2)
N-N n' s
N
CH3
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l-methyl-1/7-tetrazol 2 se připravuje reakcí 1methyl-lH-tetrazol-5-thiolu (1.1 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 4 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0.05 mmol) a NaOH (1.1 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 2 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 1-methyl-177tetrazol-5-thiolu byl připraven známými metodami: Shin, K. J.; Koo, K. D.; Yoo, K. H.; Kim, D. C.; Kim, D. J.; Park, S. W., Synthesis and biological properties of new 1 beta methylcarbapenems having tetrazolothioether moiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000,10 (13), 1421-1425.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 3 - 22)
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1 - 22)
X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
1 | s | H | no2 | H | no2 | nh2 |
2 | s | H | no2 | H | no2 | ch3 |
3 | s | H | no2 | H | no2 | c6h5ch2 |
4 | s | H | no2 | H | no2 | CóHh (cyklohexyl) |
5 | s | H | no2 | H | no2 | CioHis (1-adamantyl) |
6 | s | H | no2 | H | no2 | C10H7 (1-naftyl) |
7 | s | H | no2 | H | no2 | Ph |
8 | s | H | no2 | H | no2 | 2-CH3OC6H4 |
9 | s | H | no2 | H | no2 | 3-CH3OC6H4 |
10 | s | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
11 | s | H | no2 | H | no2 | 4-(Et2N)C6H4 |
12 | s | H | no2 | H | no2 | 3,4-diCH3C6H3 |
13 | s | H | no2 | H | no2 | 2,4,6-triCH3C6H2 |
14 | s | H | no2 | H | no2 | 4-BrC6H4 |
15 | s | H | no2 | H | no2 | 3-FC6H4 |
«· Λ ··· ····· ·· ··· · « · ···· ···· · · • ······· ·····* · ·
16 | S | H | NO2 | H | NO2 | 4-FC6H4 |
17 | S | H | NO2 | H | NO2 | 3,4-diClC6H3 |
18 | s | H | NO2 | H | NO2 | 2-NO2C6H4 |
19 | s | H | NO2 | H | NO2 | 3-NO2C6H4 |
20 | s | H | NO2 | H | NO2 | 4-NO2C6H4 |
21 | s | H | NO2 | H | NO2 | 3-COOHC6H4 |
22 | s | H | NO2 | H | NO2 | ch2=ch-ch2- |
Příklad 3: 1 -cvklohexvl-5-((2.4-dinitrobenzvl)sulfanyl)-1 H-tetrazol (23)
Sloučenina l-cyklohexyl-5-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l//-tetrazol 23 se připravuje reakcí 1cyklohexyl-lH-tetrazol-5-thiolu (1.1 mmol) s 2,4-dinitrobenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 4 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0.05 mmol) a NaOH (1.1 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 22 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí l-cyklohexyl-1/7tetrazol-5-thiol byl připraven známými metodami: Shin, K. J.; Koo, K. D.; Yoo, K. H.; Kim, D. C.; Kim, D. J.; Park, S. W., Synthesis and biological properties of new 1 betamethylcarbapenems having tetrazolothioether moiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10(13), 1421-1425.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24-28)
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 23-28)
X | R1 | R2 | Rj | R1 | R | |
23 | S | no2 | H | no2 | H | CóHh (cyklohexyl) |
24 | S | no2 | H | no2 | H | Ph |
25 | s | no2 | H | no2 | H | 4-CH3OC6H4 |
26 | s | no2 | H | no2 | H | 2-NO2C6H4 |
27 | s | no2 | H | no2 | H | 3-NO2C6H4 |
28 | s | no2 | H | no2 | H | 4-NO2C6H4 |
Příklad 4: 1 -cyklohexyl- 5 -[(3,5 -dinitrobenzyl)sulfinyl] -1 H-tetrazol (29)
Sloučenina 1-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfínyl]-l/7-tetrazol 29 se připravuje oxidací 1cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-l//-tetrazolu 4 (1 mmol) 30 % peroxidem vodíku (0,5 ml, 5 mmol) v octové kyselině (98%, 7 ml) při 45 °C po dobu 6 hodin. Po této době se reakční směs vlije do studené vody (10 ml). Sraženina je odfiltrována a produkt 29 je získán sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1).
Výchozí derivát 4 byl připraven dle příkladu 2. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce
I (sloučeniny 30-32)
Sloučenina 30 byla získána oxidací látky 7 s využitím uvedeného postupu.
• · · fc ·· • · ·· · • · · · «e · · v ····· · · ······ • · · · · ·
Sloučenina 31 byla získána oxidací látky 10 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 32 byla získána oxidací látky 20 s využitím uvedeného postupu.
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 29 - 32)
X | R* | R2 | RJ | R4 | R | |
29 | so | H | no2 | H | no2 | CňHii (cyklohexyl) |
30 | so | H | no2 | H | no2 | Ph |
31 | so | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
32 | so | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
Příklad 5: l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfonyl]-17Z-tetrazol 34
Sloučenina l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfonyl]-l/7-tetrazol (34) se připravuje oxidací l-cyklohexyl-5-[(3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl]-l//-tetrazolu (4) (1 mmol) 30 % peroxidem vodíku (0,5 ml, 5 mmol) v octové kyselině (98%, 7 ml) při 70 °C po dobu 6 hodin. Po této době se reakční směs vlije do studené vody (10 ml). Sraženina je odfiltrována a produkt 34 je získán sloupcovou chromatografií (mobilní fáze Hexan/ethyl-acetát 2:1).
Výchozí derivát 4 byl připraven dle příkladu 2. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 33-37)
Sloučenina 33 byla získána oxidací látky 2 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 35 byla získána oxidací látky 7 s využitím uvedeného postupu.
• ·
Sloučenina 36 byla získána oxidací látky 10 s využitím uvedeného postupu.
Sloučenina 37 byla získána oxidací látky 20 s využitím uvedeného postupu.
Tabulka 4. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 33 - 37)
X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
33 | so2 | H | NO2 | H | NO2 | ch3 |
34 | so2 | H | NO2 | H | NO2 | CďHii (cyklohexyl) |
35 | so2 | H | NO2 | H | NO2 | Ph |
36 | so2 | H | NO2 | H | NO2 | 4-CH3OC6H4 |
37 | so2 | H | NO2 | H | NO2 | 4-NO2C6H4 |
Příklad 6: 5-[(3,5-dinitrobenzyl)oxy]-l-fenyl-l//-tetrazol (38)
Do roztoku l-fenyl-5-methylsulfonyl-l//-tetrazolu (1.1 mmol) a 3,5-dinitrobenzylalkoholu (1 mmol) v THF (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1.3 mmol). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a extrahován vodou (2 x 20ml). Ethyl-acetátová frakce byla odpařena a produkt 38 byl izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: CHCI3).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylalkohol je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí l-fenyl-5methylsulfonyl-l//-tetrazol byl připraven známými metodami: Goltsberg, M. A.; Koldobskii, G. I., Tetrazoles 31. Reactions of l-R-tetrazole-5-thiones and their derivatives under the phase transfer catalysis. Zhumal Organicheskoi Khimii 1996, 32 (8), 1238-1245.
Příklad 7: 5-[(3,5-dinitrobenzyl)oxy]-1 -(4-nitrofenyl)-1 /7-tetrazol (40) ··· ·· · ·&··· • 4 · · · ··· •5 · · · · · · · ·· • ·«····· ······ *·
Do roztoku l-(4-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-17/-tetrazolu (1.1 mmol) a 3,5dinitrobenzylalkoholu (1 mmol) v THF (10 ml) byl přidán hydroxid sodný (1.3 mmol). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a extrahován vodou (2 x 20ml). Ethyl-acetátová frakce byla odpařena a produkt 40 byl izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: CHCI3).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylalkohol je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí l-(4-nitrofenyl)5-methylsulfonyl-l//-tetrazol byl připraven známými metodami: Alam, L. V.; Kharbash, R. V.; Koldobskii, G. I., 2-Substituted 5-methylthio- and 5-methylsulfonyltetrazoles. Russ. J. Org. Chem. 2000,36(6),916-918.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 39, 41- 46)
Výchozí l-(4-methoxyfenyl)-5-methylsulfonyl-lH-tetrazol pro syntézu látky 39, výchozí 1(3,4,5-trimethoxyfenyl)-5-methylsulfonyl-lH-tetrazol pro syntézu látky 41, výchozí l-(4bromfenyl)-5-methylsulfonyl-l//-tetrazol pro syntézu látky 42, výchozí l-(4-chlorfenyl)-5methylsulfonyl-lH-tetrazol pro syntézu látky 43, výchozí l-(3,4-dichlorfenyl)-5methylsulfonyl-l/7-tetrazol pro syntézu látky 44, výchozí l-(2-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-l//tetrazol pro syntézu látky 45, výchozí l-(3-nitrofenyl)-5-methylsulfonyl-lH-tetrazol pro syntézu látky 46 byly připraveny s využitím následujících postupů: a) Alam, L. V.; Kharbash, R. V.; Koldobskii, G. I., 2-Substituted 5-methylthio- and 5-methylsulfonyl-tetrazoles. Russ. J. Org. Chem. 2000, 36 (6), 916-918; b) Goltsberg, M. A.; Koldobskii, G. I., Tetrazoles .31. Reactions of l-R-tetrazole-5-thiones and their derivatives under the phase transfer catalysis. Zhumal Organicheskoi Khimii 1996, 32 (8), 1238-1245.
Tabulka 5. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 38 - 46) • * • · ·
X | R1 | R2 | RJ | R4 | R | |
38 | 0 | H | no2 | H | no2 | Ph |
39 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
40 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
41 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3,4,5-(CH3O)3C6H2 |
42 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-BrC6H4 |
43 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-ClC6H4 |
44 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3,4-Cl2C6H3 |
45 | 0 | H | no2 | H | no2 | 2-NO2C6H4 |
46 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3-NO2C6H4 |
Tabulka 6. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
M.tuberc. | M.avium | M.kansasii | M.kansasii | |
My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | 6509/96 | |
1 | 8/16 | 1000/ 1000 | 8/32/32 | 16/32/32 |
2 | 4/8 | 500/ 1000 | 4/16/32 | 16/32/32 |
3 | 1/2 | 250/250 | 2/8/8 | 2/4/4 |
4 | 1/1 | 16/32 | 4/4/4 | 2/2/4 |
5 | 4/4 | 500 / 500 | 4/8/16 | 8/8/8 |
• · · · «
• * · · ···· · · • ······· ······ · · η c ······ ··· ♦ ·· a · ·i «·
6 | 125/125 | 125/125 | 125/ 125 / 125 | 125/ 125 / 125 |
7 | 4/4 | 62,5 / 62,5 | 2/4/16 | 2/2/4 |
8 | 125/125 | 125/125 | 125/ 125 / 125 | 125/ 125/ 125 |
9 | 2/4 | 125/125 | 125 / 125/ 125 | 125/ 125/ 125 |
10 | 2/4 | 16/32 | 1/4/4 | 1/1/2 |
11 | 2/2 | 62,5 / 62,5 | 4/8/32 | 8/16/62,5 |
12 | 500 / 500 | 250/250 | 250 /250/250 | 250 /250/250 |
13 | 125/125 | 125/125 | 125/ 125 / 125 | 125/ 125/ 125 |
14 | 1/1 | >125/>125 | 1/2/2 | 2/4/4 |
15 | 16/32 | >250/>250 | 4/4/8 | 4/8/8 |
16 | 2/2 | 250/250 | 2/4/4 | 4/8/16 |
17 | 1/1 | 8/16 | 1/1/2 | 1/2/4 |
18 | 4/16 | 62,5 / 62,5 | 4/16/16 | 4/4/16 |
19 | 2/2 | 62,5 /125 | 2/4/8 | 2/2/4 |
20 | 1/1 | 32/32 | 1/1/1 | 1/2/2 |
21 | 1000/ 1000 | >1000/ >1000 | 500/ 1000/ 1000 | 1000/ 1000/ 1000 |
22 | 4/4 | >250/>250 | 8/16/16 | 8/16/16 |
23 | 8/16 | 16/32 | 4/8/16 | 16/62,5 /62,5 |
24 | 8/16 | 32 / 62,5 | 16/62,5 /62,5 | 8/32/32 |
25 | 8/8 | 62,5 / 62,5 | 32 / 62,5 / 62,5 | 8/ 16/32 |
26 | 16/32 | 32 / 62,5 | 16/62,5/62,5 | 16/32/62,5 |
27 | 16/32 | 62,5 / 62,5 | 16/32/62,5 | 8/32/32 |
• · « · · ·
28 | 4/8 | 62,5 / 62,5 | 8/32/32 | 16/32/62,5 |
29 | 8/16 | 125/125 | 4/16/62,5 | 4/16/32 |
30 | 62,5 / 62,5 | 125/125 | 62,5/250/250 | 125/250/250 |
31 | 62,5/62,5 | 250/250 | 62,5 / 125 / 125 | 32/ 125/ 125 |
32 | 32/32 | 125/250 | 62,5 / 62,5 / 62,5 | 16/62,5/62,5 |
33 | 16/16 | 125/125 | 62,5 / >62,5 / >62,5 | 62,5/>62,5/>62,5 |
34 | 2/4 | 32 / 62,5 | 8/16/16 | 8/16/16 |
35 | 8/8 | 62,5 /125 | 32 / 62,5 / 62,5 | 32 / 62,5 / 62,5 |
36 | 8/8 | 125/125 | 125/250/250 | 125/ 125 / 125 |
37 | 16/32 | 250 / 500 | 32 / 32 / 62,5 | 16/32/32 |
38 | 2/4 | 125/125 | 8/16/32 | 8/16/32 |
39 | 2/2 | 16/32 | 4/8/16 | 4/16/16 |
40 | 1/1 | 125/125 | 1/1/1 | 1/1/2 |
41 | 2/2 | 64/64 | 2/2/2 | 2/4/8 |
42 | 1/2 | 32/64 | 1/2/2 | 2/4/4 |
43 | 1/2 | 32/64 | 1/2/2 | 2/4/4 |
44 | 1/1 | 16/16 | 1/1/2 | 1/2/2 |
45 | 2/4 | 125/125 | 4/8/16 | 8/16/32 |
46 | 1/2 | 16/32 | 2/2/4 | 1/1/2 |
Tabulka 7a. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
• · · ·
M. tuberculosis | 7357/1998 | 234/2005 | 8666/2010 | 9449/2007 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 |
Streptomycin | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R |
Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R |
Etambutol | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R | 9,8 C | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R |
Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
Ofloxacin | 11,1 R | 0,69 C | 11,1 R | 2,75 C | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R |
Gentamicin | 1,05 C | 0,26 C | 2,09 C | 1,05 C | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R |
Clofazimin | 0,13 C | 0,06 C | 2,11 R | 0,13 C | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C |
Amikacin | 0,85 C | 0,43 C | 1,7 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 7b. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
M.tuberculosis (MDR kmeny) | ||||||
234/2005 | 9449/2007 | 8666/2010 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | |
4 | 0,5/1 | 1/1 | 0,5 / 0,5 | 1/1 | 0,5/1 | 1/1 |
20 | 0,25 / 0,5 | 0,5 / 0,5 | 0,25 / 0,5 | 0,5 / 0,5 | 0,25 / 0,5 | 0,5/0,5 |
40 | 0,5/1 | 1/2 | 0, 5 / 0,5 | 1/2 | 0,5/1 | 1/2 |
Tabulka 8. NMR spektra látek obecného vzorce I • · « ··· ····· • · φ · φ · 4· «··· ···· φ· • ······· ·····« · · • · · « · φφ φ φ
Φ · 1 · * φ · · ·· «
‘HNMR | 13C NMR | |
1 | ‘Η NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 2Η), 8.72 (s, 1Η), 6.95 (s, 2H, NH2), 4.75 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.59, 148.02, 142.48,129.75,117.91, 33.55. |
2 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 4.77 (s, 2H, SCH2), 3.89 (s, 2H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152.97, 148.04, 142.20,129.81,117.98, 34.86, 33.86. |
3 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.72 8.65 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.54 (s, 2H, NCH2), 4.77 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.06, 147.97,141.97,133.92,129.70,128.99, 128.62, 127.95, 117.99, 50.51, 35.00. |
4 | 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.95 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H, SCH2), 4.15 - 4.05 (m, 1H, NCH), 2.05 - 1.71 (m, 7H), 1.48- 1.22 (m, 3H). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 150.76, 148.51, 140.95,129.39, 118.34, 58.65, 35.25,31.99,25.05,24.69. |
5 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 4.87 (s, 2H, SCH2), 2.25-2.21 (m, 6H), 2.18 (m, 3H), 1.72-1.66 (m, 6H). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151.24, 148.04, 141.98,129.92,117.97,61.81, 40.45,35.51,35.12, 29.07. |
6 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.75 - 8.62 (m, 3H), 8.31 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.45 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.77 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 155.50, 147.93, 141.85,133.82,132.05,129.83, 129.58, 128.64, 128.58, 127.97, 127.67, 126.15, 125.70, 121.25, 117.82, 35.02. |
7 | *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.96 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.43 (m, 5H, Ph), 4.76 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 152.28, 148.50,140.72,133.10,130.53,130.00, 129.46,123.60, 118.38,35.51. |
J ....
• · · · · · • · · · · · • · · · ···» · « • ······· ··«··· · ·
8 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 8.70 (m, 3H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H, SCH2), 3.76 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 155.20, 153.67,148.05,142.03,133.32, 129.73, 128.20, 121.23, 120.96, 118.02, 113.33, 56.28, 34.79. |
9 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.84 8.67 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 4.81 (s, 2H, SCH2), 3.80 (s, 3H, OCH3). | i3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.15, 153.69,148.02,141.92,133.98,131.05, 129.91, 117.96,116.66,116.54,110.52, 55.89, 35.05. |
10 | Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.95 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H, SCH2), 3.88 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 161.02, 152.43, 148.50, 140.82, 129.44, 125.67, 125.36, 118.36,115.04, 55.69, 35.45. |
11 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 2H), 8.71 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H, SCH2), 3.37 (q, J= 7.1 Hz, 4H,NCH2), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 6H, CH2CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.57, 148.72,148.01,142.09,129.86,125.97, 119.85, 117.93,111.26,44.00, 34.87, 12.38. |
12 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 2H), 8.71 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.38 7.27 (m, 3H), 4.79 (s, 2H, SCH2), 2.28 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.50, 147.99, 141.96, 139.65, 138.66, 130.75, 130.69,129.87,125.29,121.97,117.94, 35.07,19.38,19.29. |
13 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.73 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.86 (s, 2H, SCH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.75 (s, 6H, 2xCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 155.51, 148.55,142.32, 142.13, 135.68,130.20, 130.18, 128.60,118.58, 34.82, 21.38, 17.21. |
14 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 153.73, |
J= 2.0 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | 148.01,141.87,133.13,132.29,129.92, 126.84, 124.07, 117.97,35.17. | |
15 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.72 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 162.08 (d, 7 = 247.1 Hz), 153.87, 148.01, 141.83, 134.15 (d, 7= 10.5 Hz), 132.07 (d, 7= 9.0 Hz), 129.92, 121.15 (d,7= 3.2 Hz), 117.97,117.95 (d, J=20.9 Hz), 112.64 (d, 7=25.7 Hz), 35.13. |
16 | ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.72 (t, J= 22 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 4.81 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz,DMSO) δ 162.95 (d, 7= 248.8 Hz), 153.92 (s), 148.03 (s), 141.92 (s), 129.93 (s), 129.37 (d, 7= 3.1 Hz), 127.64 (d, 7= 9.3 Hz), 117.99 (s), 117.18 (d, 7= 23.5 Hz), 35.06 (s). |
17 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.68 7.63 (m, 1H), 4.79 (s, 2H, SCH2). | ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.93, 147.99, 141.87, 133.83, 132.61, 132.47, 132.01,129.90,127.04,125.33,117.93, 35.35. |
18 | ’H NMR (500 MHz, acetone) δ 8.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.37 (dt,7= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.89 (dt, J= Ί.Ί, 1.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, acetone) δ 155.66, 149.30,145.23,142.59,136.23,134.06, 130.49, 130.47, 130.45, 127.33, 126.69, 118.73,36.00. |
19 | Ή NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.84 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.01 (t,7 - 8.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 154.58, 149.66, 149.32, 142.74, 135.22, 132.44, 131.19,130.60,125.89,120.24,118.70, 36.25. |
20 | *H NMR (500 MHz, acetone) δ 8.89 | 1JC NMR (126 MHz, acetone) δ 154.54, |
• · • · • ·
(d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.84 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H, SCH2). | 149.32,149.30,142.68,139.13,130.62, 126.19, 126.00, 118.71,36.21. | |
21 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.18, 153.66,148.02,141.93,133.29,131.20, 130.55, 129.94, 128.45, 124.97, 117.97, 35.25. |
22 | Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.94 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 5.39 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 5.24 (d, 17.0,1H), 4.88 - 4.82 (m, 2H), 4.72 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 152.12, 148.51, 140.77, 129.36, 128.72, 121.22, 118.37, 49.83,35.44. |
23 | *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H, SCH2), 4.12-3.85 (m, 1H, NCH), 2.09-1.16 (m, 10H). | I3C NMR (126 MHz, CDC13) δ 151.71, 147.65, 147.50, 139.29, 134.90, 127.91, 121.02, 58.52, 33.97, 31.94, 25.02, 24.68. |
24 | Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 3H, Ph), 7.50 - 7.46 (m, 2H, Ph), 5.03 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 153.28, 147.67, 147.46,139.15,134.96,133.10, 130.45,129.97,127.93,123.58,121.06, 34.27. |
25 | 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H, SCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 160.94, 153.42,147.64,147.45,139.25,134.94, 127.91,125.66,125.33, 121.04,115.01, 55.67, 34.18. |
• « · · · · · · • · · · 4 · · * 4 » « ······· ······ · · « · * ··· · · · • » 4 44 9 9 9 9··
26 | ‘H NMR (500 MHz, Acetone) δ 8.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.59 (dd,J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2,1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 8.01 (m, 2H), 7.87 (dd, J= 7.6,1.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, acetone) δ 156.07, 148.90, 148.59,139.82,136.24,135.38, 134.08,130.44,128.75,127.34, 126.63, 121.51,35.00. |
27 | *H NMR (500 MHz, Acetone) δ 8.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.25 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.00 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H, SCH2). | i3C NMR (126 MHz, Acetone) δ 154.81, 149.65,149.07,148.54,139.88,135.46, 132.43,131.24, 128.67,125.94, 121.43, 120.38, 35.08. |
28 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 3H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 4.97 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.99, 148.28,148.12,147.23,138.84,137.77, 134.51,128.20,125.87,125.57,120.65, 34.11. |
29 | TH NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.96 (t,J=2.1 Hz, 1H), 8.66 (d,J=2.1 Hz, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 2H, S(O)CH2), 4.94 - 4.64 (m, 1H), 2.30 - 1.08 (m, 10H). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 155.02, 149.22,134.65, 132.06,119.53, 60.20, 58.17, 33.87, 33.34,25.65, 25.59, 25.40. |
30 | Ή NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.93 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.52 (m, 5H), 5.25 (d, J= 1.7 Hz, 2H, S(O)CH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 157.36, 149.27, 134.64, 134.02, 132.15, 131.99, 130.68, 126.05, 119.59,57.49. |
31 | 'H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.93 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J= 2.5 Hz, 2H, S(O)CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 162.46, 157.34,149.27, 134.69,132.11,127.63, 126.53,119.57,115.64, 57.41, 56.17. |
32 | Ή NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.93 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.48 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.49-5.01 (m, 2H, S(O)CH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 157.51, 149.87,149.23,138.68,134.36, 132.17, 127.60, 125.77, 119.66, 57.84. |
33 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.88 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H, S(O)2CH2), 4.23 (s, 3H, NCH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 150.35, 146.29, 130.18, 129.03, 117.86, 57.53, 35.04. |
34 | *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.10 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H, S(O)2CH2), 4.78 (tt, J = 11.2,3.9 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.36 1.25 (m, 1H). | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 151.90, 148.72,131.77,129.59, 119.99, 61.40, 60.23, 32.80, 24.95, 24.55. |
35 | *H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.99 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.51 (m, 5H), 5.63 (s, 2H, S(O)2CH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 154.07, 149.40,134.07, 132.83,132.36, 131.56, 130.30, 126.75,120.32, 60.80. |
36 | *H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.99 (t, .7=2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, .7=9.0 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H, S(O)2CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 162.71, 154.08,149.39,132.80,131.63,128.24, 126.51,120.29, 115.25, 60.75, 56.15. |
37 | Ή NMR (300 MHz, Acetone) δ 9.00 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, .7= 9.0 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H, S(O)2CH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 154.21, 150.36, 149.43,138.67,132.88,131.39, 128.52,125.59,120.40, 60.95. |
• · · · · · ····· • · *·· · · · • · · · « · · · · · • ······· ·····« 99 • · 9 9 9 9 9 99 • · · · ♦ 9 9 9 99 9
38 | 'H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.97 - 8.92 (m, 3H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 6.00 (s, 2H, OCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 160.96, 149.58,140.15,134.24,130.57,130.15, 129.71,123.15,119.65,73.30. |
39 | *H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.95 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 22 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 161.22, 160.93,149.57,140.23,129.66,126.91, 125.20,119.62,115.58, 73.13, 56.02. |
40 | jH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.84 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H, OCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 123.05, 111.11,110.00,101.54,100.50, 92.18, 88.27, 85.82,81.87,35.69. |
41 | *H NMR (300 MHz, acetone) δ 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.79 (s,3H). | 13C NMR (75 MHz, acetone) δ 154.91, 154.30,149.27,142.99, 140.42,130.50, 129.56,118.59,103.26, 60.70, 56.82, 35.91. |
42 | *H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.96 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 4H), 6.01 (s, 2H). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 149.56, 140.01, 133.67, 133.48, 129.81, 124.90, 123.27,119.69, 73.48. |
43 | Ή NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.96 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, .7=8.9 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 160.96, 149.57,140.02,135.29,133.01,130.65, 129.80, 124.71,119.69, 73.47. |
44 | ‘H NMR (500 MHz, acetone) δ 8.96 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, acetone) δ 160.99, 149.56, 139.95, 133.79, 133.76, 133.46, 132.53,129.75,124.78,122.88,119.71, 73.67. |
45 | 'H NMR (300 MHz, acetone) δ 8.96 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 2.1 Hz, | 13C NMR (75 MHz, acetone) δ 161.59, 149.49,139.54,135.94, 133.14,129.84, |
2H), 8.32 (dd, J= 8.4,1.5 Hz, 1H), 8.11-7.92 (m, 3H), 5.95 (s, 2H). | 129.74,126.94,125.95,119.81, 73.56. | |
46 | 'H NMR (500 MHz, acetone) δ 8.98 - 8.95 (m, 3H), 8.70 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.40 (ddd, J= 8.2, 2.2,1.0 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J= 8.2,2.2,1.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, acetone) δ 161.17, 149.59,139.96,135.10,132.18,129.78, 128.70, 124.50,119.75, 117.74, 73.77. |
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce I
vypočteno | změřeno | |
1 | C, 32.32; H, 2.37; N, 32.98; S, 10.79 | C, 32.49; H, 2.45; N, 33.01; S, 11.43 |
2 | C, 36.49; H, 2.72; N, 28.37; S, 10.82 | C, 36.70; H, 2.88; N, 28.48; S, 11.49 |
3 | C, 48.38; H, 3.25; N, 22.57; S, 8.61 | C, 48.80; H, 3.38; N, 22.99; S, 8.76 |
4 | C, 46.15; H, 4.43; N, 23.06; S, 8.80 | C, 46.35; H, 4.75; N, 22.60; S, 8.92 |
5 | C, 51.91; H, 4.84; N, 20.18; S, 7.70 | C, 52.67; H, 5.01; N, 20.77; S, 7.51 |
6 | C, 52.94; H, 2.96; N, 20.58; S, 7.85 | C, 53.06; H, 2.85; N, 20.69; S, 8.02 |
7 | C, 46.93; H, 2.81; N, 23.45; S, 8.95 | C, 46.68; H, 3.13; N, 23.16; S, 9.31 |
8 | C, 46.39; H, 3.11; N, 21.64; S, 8.26 | C, 46.41; H, 3.20; N, 21.87; S, 8.43 |
9 | C, 46.39; H, 3.11; N, 21.64; S, 8.26 | C, 46.24; H, 3.06; N, 21.91; S, 8.57 |
10 | C, 46.39; H, 3.11; N, 21.64; S, 8.26 | C, 46.93; H, 3.76; N, 21.61; S, 8.41 |
11 | C, 50.34; H, 4.46; N, 22.83; S, 7.47 | C, 50.44; H, 4.54; N, 22.89; S, 7.07 |
12 | C, 49.74; H, 3.65; N, 21.75; S, 8.30 | C, 49.94; H, 3.70; N, 22.32; S, 8.24 |
13 | C, 50.99; H, 4.03; N, 20.99; S, 8.01 | C, 51.25; H, 4.11; N, 20.75; S, 8.36 |
14 | C, 38.46; H, 2.07; N, 19.22; S, 7.33 | C, 38.17; H, 2.32; N, 19.18; S, 7.67 |
• · · · · · « « · · · • · · · · ··· • ······· ······
• · · · · »
15 | C, 44.68; Η, 2.41; N, 22.33; S, 8.52 | C, 44.43; H, 2.57; N, 22.18; S, 8.63 |
16 | C, 44.68; H, 2.41; N, 22.33; S, 8.52 | C, 45.15; H, 2.55; N, 22.76; S, 8.62 |
17 | C, 39.36; H, 1.89; N, 19.67; S, 7.51 | C, 39.01; H, 1.80; N, 19.74; S, 7.83 |
18 | C, 41.69; H, 2.25; N, 24.31; S, 7.95 | C, 41.73; H, 2.67; N, 24.34; S, 8.15 |
19 | C, 41.69; H, 2.25; N, 24.31; S, 7.95 | C, 41.61; H, 2.45; N, 24.76; S, 8.26 |
20 | C, 41.69; H, 2.25; N, 24.31; S, 7.95 | C, 41.46; H, 2.14; N, 24.65; S, 8.04 |
21 | C, 44.78; H, 2.51; N, 20.89; S, 7.97 | C, 44.60; H, 2.69; N, 21.12; S, 7.75 |
22 | C, 40.99; H, 3.13; N, 26.08; S, 9.95 | C, 40.719; H, 3.07; N, 26.04; S, 10.18 |
23 | C, 46.15; H, 4.43; N, 23.06; S, 8.80 | C, 46.22; H, 4.77; N, 22.82; S, 8.94 |
24 | C, 46.93; H, 2.81; N, 23.45; S, 8.95 | C, 46.82; H, 3.20; N, 23.23; S, 9.21 |
25 | C, 46.39; H, 3.11; N, 21.64; S, 8.26 | C, 46.53; H, 3.58; N, 21.56; S, 8.38 |
26 | C, 41.69; H, 2.25; N, 24.31; S, 7.95 | C, 41.57; H, 2.37; N, 24.48; S, 8.25 |
27 | C, 41.69; H, 2.25; N, 24.31; S, 7.95 | C, 41.43; H, 2.46; N, 24.71; S, 8.13 |
28 | C, 41.69; H, 2.25; N, 24.31; S, 7.95 | C, 41.86; H, 2.07; N, 24.63; S, 8.29 |
29 | C, 44.21; H, 4.24; N, 22.09; S, 8.43 | C, 44.65; H, 4.17; N, 21.87; S, 8.75 |
30 | C, 44.92; H, 2.69; N, 22.45; S, 8.57 | C, 45.28; H, 3.02; N, 22.12; S, 8.36 |
31 | C, 44.55; H, 2.99; N, 20.78; S, 7.93 | C, 44.84; H, 3.25; N, 20.71; S, 7.90 |
32 | C, 40.10; H, 2.16; N, 23.38; S, 7.65 | C, 40.44; H, 2.37; N, 23.01; S, 7.70 |
33 | C, 32.93; H, 2.46; N, 25.60; S, 9.77 | C, 32.72; H, 2.29; N, 25.63; S, 9.99 |
34 | C, 42.42; H, 4.07; N, 21.20; S, 8.09 | C, 42.68; H, 4.51; N, 21.39; S, 8.03 |
35 | C, 43.08; H, 2.58; N, 21.53; S, 8.21 | C, 43.29; H, 2.78; N, 21.59; S, 8.41 |
36 | C, 42.86; H, 2.88; N, 19.99; S, 7.63 | C, 42.97; H, 3.12; N, 20.19; S, 7.73 |
• · • ·
37 | C, 38.63; H, 2.08; N, 22.52; S, 7.37 | C, 39.01; H, 2.26; N, 22.75; S, 6.98 |
38 | C, 49.13; H, 2.94; N, 24.55 | C, 48.94; H, 3.12; N, 24.27 |
39 | C, 48.39; H,3.25;N, 22.57 | C, 48.38; H, 3.51; N, 22.34 |
40 | C, 43.42; H, 2.34; N, 25.32 | C, 43.58; H, 2.54; N, 25.02 |
41 | C, 47.23; H, 3.73; N, 19.44 | C, 47.20; H, 3.45; N, 19.27 |
42 | C, 39.93; H, 2.15; N, 19.95 | C, 40.03; H, 2.34 N, 20.12 |
43 | C, 44.64; H, 2.41; N, 22.31 | C, 44.71; H, 2.26; N, 22.47 |
44 | C, 40.90; H, 1.96; N, 20.44 | C, 40.98; H, 2.06; N, 20.31 |
45 | C, 43.42; H, 2.34; N, 25.32 | C, 43.53; H, 2.49; N, 25.27 |
46 | C, 43.42; H, 2.34; N, 25.32 | C, 43.34; H,2.59;N, 25.59 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci: | |
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg): | |
Léčivá látka obecného vzorce 11 | 100,0 mg |
Celulosa mikrokrystalická | 75,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 3,5 mg |
Stearan hořečnatý | 0,5 mg |
Oxid křemičitý koloidní | 0,5 mg |
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 6 200,0 mg • · · 9 · « ··· ·
4 4 · · · · • 4 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 7Q · · 4 4 · 4 4 4 4 444 * | |
Laktosa | 27,0 mg |
Povidon | 3,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 4,0 mg |
Stearan hořečnatý | 0,2 mg |
Mastek | 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 14 | 200,0 mg |
Škrob bramborový | 60,8 mg |
Laktosa | 34,2 mg |
Povidon | 6,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý | 8,0 mg 0,4 mg |
Mastek | 3,6 mg |
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 111 Škrob bramborový | 300,0 mg 73,6 mg |
Laktosa | 41,4 mg |
Povidon | 9,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 12,0 mg |
Stearan hořečnatý | 0,6 mg |
Mastek | 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 34 Škrob bramborový Laktosa | 400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg |
Povidon | 12,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 16,0 mg |
Stearan hořečnatý | 0,8 mg |
Mastek | 7,2 mg |
Celulosa mikrokrystalická | 95,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 7,0 mg |
Stearan hořečnatý | 1,0 mg |
Oxid křemičitý koloidní | 1,0 mg |
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg): | |
Léčivá látka obecného vzorce 120 | 300,0 mg |
Celulosa mikrokrystalická | 115,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 10,5 mg |
Stearan hořečnatý | 1,5 mg |
Oxid křemičitý koloidní | 1,5 mg |
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 141 | 400,0 mg |
Celulosa mikrokrystalická | 130,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 14,5 mg |
Stearan hořečnatý | 2,0 mg |
Oxid křemičitý koloidní | 2,0 mg |
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 132 500,0 mg
Celulosa mikrokrystalická | 140,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 17,5 mg |
Stearan hořečnatý | 2,5 mg |
Oxid křemičitý koloidní | 2,5 mg |
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tableto viny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 28 100,0 mg
Škrob bramborový 48,0 mg • · · · · ·
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 3 | 500,0 mg |
Škrob bramborový | 96,0 mg |
Laktosa | 54,0 mg |
Povidon | 15,0 mg |
Karboxymethylškrob sodná sůl | 20,0 mg |
Stearan hořečnatý | 1,0 mg |
Mastek | 9,0 mg |
Léčivá látka se postupně smíchá s laktosou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (9)
1. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I kde
X je O nebo S nebo SO nebo SO2;
R je vybrán ze skupiny sestávající z: Η, NH2-, Cj-Cn alkyl, allyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl- nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3,4 a 5; a
Ri, R2, R3 a R4 je H nebo NO2.
2. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O.
3. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je S.
4. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je SO.
5. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je SO2.
6. Substituovaný tetrazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako antituberkulotikum.
7. Použití substituovaného tetrazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
8. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku substituovaný tetrazol vzorce I podle nároku 1.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2013-262A CZ305622B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2013-262A CZ305622B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2013262A3 true CZ2013262A3 (cs) | 2014-10-15 |
CZ305622B6 CZ305622B6 (cs) | 2016-01-13 |
Family
ID=51685626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2013-262A CZ305622B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ305622B6 (cs) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ306245B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-10-26 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
CZ306321B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-11-30 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ307936B6 (cs) * | 2015-06-26 | 2019-09-04 | Univerzita Karlova V Praze | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4343893A (en) * | 1980-07-25 | 1982-08-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Masked development/image modifier compounds of silver photographic systems |
US4663461A (en) * | 1980-08-29 | 1987-05-05 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1-H-tetrazole-5-thiols |
US20110257177A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-10-20 | Calcimedica, Inc. | Benzylthiotetrazole inhibitors of store operated calcium release |
-
2013
- 2013-04-04 CZ CZ2013-262A patent/CZ305622B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ306245B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-10-26 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
CZ306321B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-11-30 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ305622B6 (cs) | 2016-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Akbay et al. | Synthesis and HIV-1 reverse transcriptase inhibitor activity of some 2, 5, 6-substituted benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole and oxazolo (4, 5-b) pyridine derivatives | |
CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
Zhang et al. | Identification of less lipophilic riminophenazine derivatives for the treatment of drug-resistant tuberculosis | |
US10662180B2 (en) | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using PI-1833 analogs | |
Pieroni et al. | Rational design and synthesis of thioridazine analogues as enhancers of the antituberculosis therapy | |
CA2734415A1 (en) | Picolinamide derivatives as kinase inhibitors | |
EP2445495A1 (en) | Composition for treatment of tuberculosis | |
KR20160038901A (ko) | 트리시클릭 벤족사보롤 화합물 및 이의 용도 | |
Nizi et al. | Antitubercular polyhalogenated phenothiazines and phenoselenazine with reduced binding to CNS receptors | |
CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
WO2013038259A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
WO2014057103A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
WO2012085654A1 (en) | Novel anti-tuberculosis agents | |
JP5430552B2 (ja) | ベンゾ[a]フェノキサチン化合物を有効成分として含有する原虫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
EP3668856B1 (en) | Novel tetrazole compounds and their use in the treatment of tuberculosis | |
WO2014053665A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
WO2016108249A1 (en) | 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and 1,3,4-thiadiazole derivatives and their antimycobacterial activity | |
CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
EP3209669B1 (en) | Substituted 1,2,3-triazol-1-yl-methyl-2,3-dihydro-2-methyl-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-mycobacterial agents and a process for the preparation thereof | |
WO2015009882A2 (en) | Cyano derivatives and their uses | |
CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
CZ2014891A3 (cs) | Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
KR0162639B1 (ko) | 퀴놀릴-및 이소퀴놀릴옥사졸-2-온의 당단백질 외막 바이러스 감염 치료 용도 | |
CZ2018664A3 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210404 |