CZ306321B6 - Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306321B6 CZ306321B6 CZ2014-890A CZ2014890A CZ306321B6 CZ 306321 B6 CZ306321 B6 CZ 306321B6 CZ 2014890 A CZ2014890 A CZ 2014890A CZ 306321 B6 CZ306321 B6 CZ 306321B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrazole
- dinitrophenyl
- prepared
- thio
- scheme
- Prior art date
Links
- ROSOAXGYFIHWJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dinitrophenyl)-2H-tetrazole Chemical class [O-][N+](=O)c1cccc(-c2nn[nH]n2)c1[N+]([O-])=O ROSOAXGYFIHWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- -1 cyclohexyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- MOYJTNHLJBMWFK-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C=2NN=NN=2)=C1 MOYJTNHLJBMWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- CAFFRONNGPFZKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(=S)N=NN1 CAFFRONNGPFZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJRIGYBILBNKPH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=S)N=NN1 YJRIGYBILBNKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LLFMROALQLIRQR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(1-phenyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CSc3nnnn3c4ccccc4)n2 LLFMROALQLIRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLQQESKYQGNQTI-UHFFFAOYSA-M [O-]C(C1(C2=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C2)N=NNN1)=O.[K+] Chemical compound [O-]C(C1(C2=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C2)N=NNN1)=O.[K+] FLQQESKYQGNQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZQYMOZNUSSVDG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(3,4-dichlorophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CCSc3nnnn3c4ccc(Cl)c(Cl)c4)n2 RZQYMOZNUSSVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPXNYDSNDDFWKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(4-bromophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CCSc3nnnn3c4ccc(Br)cc4)n2 XPXNYDSNDDFWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZFDQOZYXGIUND-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(4-bromophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylpropyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CCCSc3nnnn3c4ccc(Br)cc4)n2 IZFDQOZYXGIUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBZVNEGVGCXUPO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(3,4-dichlorophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylbutyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CCCCSc3nnnn3c4ccc(Cl)c(Cl)c4)n2 XBZVNEGVGCXUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHPMCAIAAIRRRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(4-bromophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylbutyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CCCCSc3nnnn3c4ccc(Br)cc4)n2 KHPMCAIAAIRRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBXJPPPGFWKYEM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN1)SCN1N=C(N=N1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=NN1)SCN1N=C(N=N1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] DBXJPPPGFWKYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 4
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- CWNREHCRQDCPJL-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)N1N=NN=C1SCCCBr Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1N=NN=C1SCCCBr CWNREHCRQDCPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJLFUGFNEAZNIW-UHFFFAOYSA-N BrCCCCSC1=NN=NN1C1=CC=C(C=C1)Br Chemical compound BrCCCCSC1=NN=NN1C1=CC=C(C=C1)Br WJLFUGFNEAZNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZLMSKZLOJNTQQ-UHFFFAOYSA-N BrCCCSC1=NN=NN1C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound BrCCCSC1=NN=NN1C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl SZLMSKZLOJNTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRMGZUDBKKSGGD-UHFFFAOYSA-N ClCN1N=C(N=N1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound ClCN1N=C(N=N1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] QRMGZUDBKKSGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCCAUOFIVYLQMS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(=S)N=NN1 JCCAUOFIVYLQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMCJISGAMUQJFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(N=NN2)=S)=C1 QMCJISGAMUQJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPTIWFZSPZVBEW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QPTIWFZSPZVBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFALKIBIWOKBDL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(S)=NN=N1 UFALKIBIWOKBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUKRKAPMFWIBV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound SC1=NN=NN1CC1=CC=CC=C1 KPUKRKAPMFWIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFYPTOJTJONMJG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound S=C1N=NNN1C1CCCCC1 UFYPTOJTJONMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUKBKBNSQWGUGN-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN1N=NN=C1S BUKBKBNSQWGUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJGDENXYYRACQD-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethylphenyl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2OC(=S)NN=2)=C1 KJGDENXYYRACQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPCFWVXAFIZTPE-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]tetrazole Chemical compound Cn1nnnc1SCn2nnc(n2)c3cc(cc(c3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] UPCFWVXAFIZTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUFWSGAENICYQA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound O1C(S)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MUFWSGAENICYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCICTPARDQGART-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NNC(=S)O1 RCICTPARDQGART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHLZYOFBISYKRA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethylsulfanyl)-1-phenyltetrazole Chemical compound ClCSC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 UHLZYOFBISYKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCITGIHZAQEMZ-UHFFFAOYSA-N 5-undecyl-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound CCCCCCCCCCCC1=NNC(=S)O1 BZCITGIHZAQEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZCXSQFOTVJNRP-UHFFFAOYSA-N BrCCCCSC1=NN=NN1C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound BrCCCCSC1=NN=NN1C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl JZCXSQFOTVJNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSBRJONCQDULDN-UHFFFAOYSA-N ClCCSC1=NN=NN1C(C=C1)=CC=C1Br Chemical compound ClCCSC1=NN=NN1C(C=C1)=CC=C1Br MSBRJONCQDULDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVHCOTTYBPORN-UHFFFAOYSA-N ClCCSC1=NN=NN1C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound ClCCSC1=NN=NN1C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl ZJVHCOTTYBPORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HULJXMCAQUUEKF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=S)N=NN1 HULJXMCAQUUEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEGYSFPLFIMBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CSc3nnnn3Cc4ccccc4)n2 ZWEGYSFPLFIMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESIVZCJCZXANV-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CSc3nnnn3C4CCCCC4)n2 SESIVZCJCZXANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XFZGOAVPWUKCBD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(3,4-dichlorophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylpropyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CCCSc3nnnn3c4ccc(Cl)c(Cl)c4)n2 XFZGOAVPWUKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORGGENOIMNROS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(3,4-dichlorophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CSc3nnnn3c4ccc(Cl)c(Cl)c4)n2 CORGGENOIMNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJOLVKWMAYPOP-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-bromophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CSc3nnnn3c4ccc(Br)cc4)n2 FDJOLVKWMAYPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZWYLXXDCKZPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-chlorophenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2nnn(CSc3nnnn3c4ccc(Cl)cc4)n2 RPZWYLXXDCKZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXNSIQWKLAOJS-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(1-hexadecyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]tetrazole Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCn1nnnc1SCn2nnc(n2)c3cc(cc(c3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] XEXNSIQWKLAOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHFWXPSOUZLEN-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[[1-(2-methoxyphenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]tetrazole Chemical compound COc1ccccc1n2nnnc2SCn3nnc(n3)c4cc(cc(c4)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] SUHFWXPSOUZLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIGOBBJLBCISE-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[[1-(3-methoxyphenyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]tetrazole Chemical compound COc1cccc(c1)n2nnnc2SCn3nnc(n3)c4cc(cc(c4)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] GRIGOBBJLBCISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- DCLMGBQWSVXKLP-UHFFFAOYSA-M BrC1=CC=C(C=C1)N1N=NN=C1[S-].[Na+] Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1N=NN=C1[S-].[Na+] DCLMGBQWSVXKLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- DILVWDXOASDRPN-MROZADKFSA-N [(2r,3r,4r)-3,4,5-trihydroxy-1-oxopentan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C=O)OP(O)(O)=O DILVWDXOASDRPN-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- WUKQQTGIXBICTE-UHFFFAOYSA-M potassium 1-phenyltetrazole-5-thiolate Chemical compound [K+].[S-]C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 WUKQQTGIXBICTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Substituované dinitrofenyltetrazoly obecného vzorce I, kde X = 1-R-1H-tetrazol-5-yl nebo 5-R-1,3,4-oxadiazol-2-yl, přičemž R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, C.sub.1.n.-C.sub.16.n. alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, a n je 1, 2, 3 nebo 4. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný dinitrofenyltetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného dinitrofenyltetrazolu jako antituberkulotika.
Description
Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současny stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních rezistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavní důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově rezistentních forem (MDR-TB), extensivně rezistentních forem (XDR-TB), a v poslední době i totálně rezistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 až 8 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná kompliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4 až 6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18 až 24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966),
OPC-67683 nitro-dihydro-imidazooxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, a nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143),
-1 CZ 306321 B6
PBTZ169
R= 4-methoxyfenylR= benzyl dinitrobe nzamidy a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Móllmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, FL; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; JolyGuillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.; Móllmann, U.; Sanghyun, Ch.; Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M. J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplification stratégy. ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 587-591).
nitroaromáty
R = CF3 NO2
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I
-2CZ 306321 B6
I kde
tedy X = 1-R-l//-tetrazo 1-5-yl nebo 5-R-l,3,4-oxadiazo 1-2-yl;
R = H, C|-Ci6 alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5; přičemž n= 1,2, 3,4.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Cj-C4 alkyl)2, -OH, —O(C]—C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkyly, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C(-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(C,-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl. (Zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného dinitrofenyltetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný dinitrofenyltetrazol obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích 1-substituovaných tetrazol-5-thiolů a 5-substituovaných l,3,4-oxadiazol-2-thiolů (X-SH) pro syntézu sloučenin obecného vzorce 1 byly použity syntetické metody podle následujících prací: a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafíee, A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (12), 3126-3129; c) Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399. (Schéma 1)
-3 CZ 306321 B6 r λ° CS2, KOH NHNH2 EtOH, reflux
NaN3 R-NCS ------H2O, reflux
(x-sh)
HS
Schéma 1.
Při syntéze výchozího 5-(3,5-dinitrofenyl)-l H-tetrazolu pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následující práce: Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178. (Schéma 2)
NO2
NaN3,Et3N.HCI
PhNO2, 100 °C mikrovlny
Schéma 2.
Finální produkty obecného vzorce 1 pak byly získány dvěma následnými Williamsonovými syntézami. Nejprve byl 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol alkylován vhodným α,ω-dihalogenalkanem za vzniku 2-(halogenalkyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazolu. Ten poté reakcí s odpovídajícím heterocyklickým thiolem X-SH připraveným dle schématu 1 poskytl finální produkty obecného vzorce 1 (Schéma 3). Druhá možnost přípravy spočívá v obráceném pořadí prováděných reakcí. V prvním kroku byl heterocyklický thiol X-SH připravený dle schématu 1 alkylován vhodným α,ω-dihalogenalkanem za vzniku meziproduktu, který následnou reakcí s 5-(3,5—dinitrofenyl)-l//-tetrazolem poskytl finální produkty obecného vzorce I (Schéma 4). Příprava látek obecného vzorce I není synteticky náročná a suroviny, ze kterých se při syntéze vychází, jsou snadno přístupné a levné.
Schéma 3.
I
Schéma 4.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Sulové tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému kmeni M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 3.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 4. Aktivita sloučenin odpovídající obecnému vzorci I byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Podstatou vynálezu je tedy kombinace určitého pětičlenného heterocyklu obsahujícího dusík a 5(dinitrofenyl)tetrazolového uskupení, které jsou mezi sebou propojeny přes krátký alkylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované dinitrofenyltetrazoly obecného vzorce I
NO2
I, kde symboly X, n mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-(((5-(3,5-Dinitrofenyl)-2/f-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l-fenvl-l//-tetrazol (1)
Sloučenina 5-(((5-(3,5—dinitrofenyl)—277—tetrazo!2—yl)methyl)thio)lfcnyl—l//tetrazol 1 se připravuje dle schématu 4 reakcí 5-((chlormethyl)thio)-l-fenyl-l//-tetrazolu (0,086 g, 0,38 mmol) s 5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazolátem draselným (0,1 g, 0,42 mmol) v DMF (10 ml) při 90 °C po dobu 60 hodin. Reakční směs byla rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a dále extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethylacetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2Zftetrazol-2-yl)methyl)thio)-l-fenyl-l/7-tetrazol 1 byl chromatografícky přečištěn (mobilní fáze hexan :ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazolát draselný byl připraven reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)277-tetrazolu (0,5 g, 2,1 mmol) a terc-butanolátu draselného (0,238 g, 2,1 mmol) v prostředí etanolu (20 ml). Produkt byl získán odpařením reakce do sucha.
Výchozí 5—((ch Jormethyl)th io)—1 —fenyl! 77—tetrazol se připravuje dle schématu 4 reakcí 1fenyl-l/f-tetrazol-5-thiolátu draselného 1 g (4,6 mmol) a benzyltriethylamonium-bromidu (0,04 g, 0,015 mmol) v 50 ml (770 mmol) bromchlormethanu. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při 40 °C. Poté byla reakce zfiltrována, filtrát odpařen, rozpuštěn ve 100 ml diethyletheru a extrahován vodou (2 x 100 ml). Etherová frakce byla vysušena a odpařena. Vzniklý 5-((chlormethyl)thio)-l-fenyl-1 /7-tetrazol byl rekrystalován z etanolu.
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. 1.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí 1 -fenyl-1 Z7-tetrazol-5-thiol je komerčně dostupná látka.
Příklad/2: 5-(((5-(3,5-Dinitrofenyl)-2ZZ-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l-methyl-l/7-tetrazol (2)
Sloučenina 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2/7-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l-methyl-l/7-tetrazol 2 se připravuje dle schématu 3 reakcí 2-(chlormethyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-277-tetrazolu (0,1 g, 0,35 mmol) a l-methyl-177-tetrazol-5-thiolu (0,061 g, 0,53 mmol) v DMF (10 ml) za přítomnosti terc-butanolátu draselného (0,059 g, 0,53 mmol) při teplotě 90 °C po dobu 25 hodin. Po té byla reakční směs rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a dále extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2 x 15ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým
Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-lmethyI-1//-tetrazol 2 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan:ethyl-acetát 1:1).
Výchozí 2-(chlormethyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-277-tetrazol se připravuje reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazolu (0,5 g, 0,21 mmol) a bromchlormethanu (15 ml) za přítomnosti fórc-butanolátu draselného (0,238 g, 0,21 mmol) a tetrabutylamonium-bromidu (0,027 g, 0,021 mmol) při 40 °C po dobu 7 hodin. Poté byla reakční směs odpařena, odparek rozředěn ethyl-acetátem (20 ml) a extrahován 10% roztokem Na2CO3 (2 x 15ml) a 20% roztokem NaCl (1 x 15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 2-(chlormethyl)5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan:ethyl-acetát 5:1).
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-methyl-l//-tetrazol-5-thiol je komerčně dostupná látka.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce 1 (sloučeniny 3-11, 22)
Sloučenina 3 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-cyklohexyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-benzyl-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-benzyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazoIu a l-(4-nitrofenyl)-IH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(4-nitrofenyl)-lEI-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-(3-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(3-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-(2-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(2-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
-7 CZ 306321 B6
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-(4-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(4-methoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 11 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-(4-chlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 22 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a l-hexadecyl-lH-tetrazol-5-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí l-hexadecyl-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 3-11,22)
| Název | Vzorec | |
| 3 | 1 -(4-bromfenyl)-5-(((5 -(3,5-dinitrofenyl)-2Htetrazol-2-yl)methyl)thio)-1 H-tetrazol | z-z / μ o o Μ N> |
| 4 | l-(3,4-dichlorfenyl)-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)- 2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-1 H-tetrazol | a „ J°! X/Cl nA/=\ O N°! N II NN |
| 5 | l-cyklohexyl-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H- tetrazol-2-yl)methyl)thio)-1 H-tetrazol | no2 O αΛμ N°2 N T Ň'N |
| 6 | l-benzyl-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2yl)methyl)thio)-1 H-tetrazol | z-z / 0 Ζ,χΖ o o Μ N |
| 7 | 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2- yl)methyl)thio)-1 -(4-nitrofenyl)-1 H-tetrazol | o N> . z-z / 0 O O ro M |
| 8 | 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2yl)methyl)thio)-1 -(3-methoxyfenyl)-1 H-tetrazol | \ NO, /=/° N'-Nx/=< Ο \ ' NO2 nNY VN |
| 9 | 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2yl)methyl)thio)-1 -(2-methoxyfenyl)-1 H-tetrazol | λμ z-z / w Z^Z o p m ro |
| 10 | 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2- yl)methyl)thio)-1 -(4-methoxyfenyl)-1 H-tetrazol | λα/ z \ 'z-z / á z^z zA/^Z o o KO M |
| 11 | l-(4-chlorfenyl)-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H- tetrazol-2-yl)methyl)thio)-1 H-tetrazol | o o z^z 0 / z-z \ o |
| 22 | 5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2- yl)methyl)thio)-1 -hexadecyl-1 H-tetrazol | no2 NN ό' / no2 N=N 1 ^16^33 |
-9CZ 306321 B6
Příklad 3: 2-(4-Chlorfenyl)-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l ,3,4oxadiazol (12)
Příprava 2-(4-chlorfenyl)-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l,3,4-oxadiazolu 12 probíhá dle schématu 3 reakcí 2-(chlormethyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazolu (0,1 g, 0,35 mmol) a 5-(4-chlorfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (0,120 g, 0,53 mmol) v DMF (10 ml) za přítomnosti terc-butanolátu draselného (0,059 g, 53 mmol) při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla rozředěna ethyl-acetátem (20 ml), extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 2-(4-chlorfenyl)-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l,3,4-oxadiazol 12 byl přečištěn krystalizaci ze směsi ethyl-acetát/hexan.
Výchozí 2-(chlormethyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol se připravuje dle příkladu 2.
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. L; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí 5-(4-chlorfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven známými metodami a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafíee, A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (12), 3126-3129; c) Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil, S.: Molecules 2011, 16 (2), 1297-1309.) dle schématu 1.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 13, 14,21).
Sloučenina 13 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a 5-(3,5-dimethylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dimethylfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 14 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a 5-(4-tolyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí 5-(4-tolyI)-l,3,4-oxadiazoi-2-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
Sloučenina 21 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a 5-undecyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 2. Výchozí 5-undecyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven známou metodou dle schématu 1.
- 10CZ 306321 B6
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 13, 14, 21)
| název | vzorec | |
| 13 | 2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(((5-(3,5-dinitrofenyl)- 2H-tetrazol-2-yl)methyl)thio)-l,3,4-oxadiazol | O y==/ z CM O |
| 14 | 2-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2- yl)methyl)thio)-5-(4-tolyl)-1,3,4-oxadiazol | o IQ Z'N-O o |
| 21 | 2-(((5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2- yl)methyl)thio)-5-undecyl-1,3,4-oxadiazol | CnHjg^N N no2 |
Příklad 4: l-(4-Bromfenyl)-5-((2-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethyl)thio)-l Htetrazol (15)
O2N
Příprava l-(4-bromfenyl)-5-((2-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethyl)thio)-lH-tetrazolu 15 se provádí dle schématu 4 reakcí l-(4-bromfenyl)-5-((2-chlorethyl)thio)-lH-tetrazolu (0,15 g, 0,47 mmol), 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolátu draselného (0,154 g, 0,56 mmol) a tetrabutylamonium-bromidu (0,015 g, 0,056 mmol) v DMF (10 ml) při teplotě 90 °C po dobu 15 4 hodin. Poté byla reakční směs rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a dále vytřepána 10% Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(4-bromfenyl)-5-((2-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2yl)ethyl)thio)-lH-tetrazol 15 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexamethyl-acetát 4:1).
- 11 CZ 306321 B6
Výchozí l-(4-bromfenyl)-5-((2-chlorethyl)thio)-lH-tetrazol byl připraven reakcí l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolátu sodného (0,245 g, 0,88 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,028 g, 0,088 mmol) při laboratorní teplotě po dobu 17 hodin. Reakční směs byla poté odpařena, odparek rozředěn ethyl-acetátem (20 ml) a extrahován 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(4-bromfenyl)-5-((2-chlorethyl)thio)-l H-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexamethyl-acetát 8:1).
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l H-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou (Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399) dle schématu 1.
Příklad 5: l-(3,4-Dichlorfenyl)-5-((2-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethyl)thio)-lHtetrazol (16)
Příprava l-(3,4-dichlorfenyl)-5-((2-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethyl)thio)-lHtetrazolu 16 se provádí dle schématu 4 reakcí 5-((2-chlorethyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)-lHtetrazolu (0,192 g, 0,62 mmol) a 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolátu draselného (0,204 g, 0,74 mmol) v DMF (10 ml) při teplotě 80 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla poté rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(3,4-dichlorfenyl)-5-((2-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethyl)thio)-l H-tetrazol 16 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan : ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 5-((2-chlorethyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol byl připraven reakcí 1-(3,4dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,2 g, 0,81 mmol), terc-butanolátu draselného (0,091 g, 0,81 mmol) a 1,2-dichlorethanu (10 ml) při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla odpařena a dále rozředěna ethyl-acetátem (20 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vytřepána 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Na závěr byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 5-((2-chlorethyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)-l H-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexamethyl-acetát 9:1). Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)1 H-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-(3,4—dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou (Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399) dle schématu 1.
- 12 CZ 306321 B6
Příklad 6: l-(4-Bromfenyl)-5-((3-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)propyl)thio)-lHtetrazol (17)
O2N
Příprava I-(4-bromfenyl)-5-((3-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)propyl)thio)-l H-tetrazolu 17 vychází ze schématu 4 a připravuje se reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolátu draselného (0,194 g, 0,71 mmol) a l-(4-bromfenyl)-5-((3-brompropyl)thio)-lH-tetrazolu (0,223 g, 0,59 mmol) v DMF (10 ml) při teplotě 80 °C po dobu 3,5 hodiny. Poté byla reakční směs rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a dále extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(4-bromfenyl)-5-((3-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)propyl)thio)-lH-tetrazol 17 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan:ethyl-acetát 4:1).
Příprava výchozího l-(4-bromfenyl)-5-((3-brompropyl)thio)-lFI-tetrazolu byla provedena reakcí l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,2 g, 0,78 mmol), terc-butanolátu draselného (0,087 g, 0,78 mmol) a 1,3-dibrompropanu (10 ml) za laboratorní teploty po dobu 18 hodin. Poté bylo nejprve odpařeno rozpouštědlo, reakční směs byla rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a dále vytřepána 10% Na2CO3 (2 x 15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(4-bromfenyl)-5-((3-brompropyl)thio)-lH-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexamethyl-acetát 6:1).
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou (Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399) dle schématu 1.
Příklad 7: l-(3,4-Dichlorfenyl)-5-((3-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)propyl)thio)-l Htetrazol
Cl
o2n
Sloučenina 1-(3,4-dichlorfenyl)-5-((3-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)propyl)thio)IH-tetrazol 18 se připravuje dle schématu 4 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolátu draselného (0,133 g, 0,48 mmol) a 5-((3-brompropyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazolu (0,155 g,
- 13 CZ 306321 B6
0,41 mmol) v DMF (10 ml) při 90 °C po dobu 8 hodin. Poté byla reakční směs rozředěna ethylacetátem (20ml) a dále extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 1(3,4-dichlorfenyl)-5-((3-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)propyl)thio)-l H-tetrazol 18 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan:ethyi-acetát 6:1).
Příprava výchozího 5-((3-brompropyl)thio)-l-(3,4-dichlorfeny])-lH-tetrazolu vychází z reakce l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,2 g, 0,81 mmol), terc-butanolátu draselného (0,091 g, 0,81 mmol) a 1,3-dibrompropanu (10 ml). Po skončení reakce bylo nejprve odpařeno rozpouštědlo, reakční směs byla rozředěna ethyl-acetátem (20ml) a dále extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 5-((3-brompropyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)-l H-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexamethyl-acetát 9:1).
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l H-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou (Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399) dle schématu 1.
Příklad 8: l-(4-Bromfenyl)-5-((4-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)butyl)thio)-l Htetrazol (19)
Sloučenina l-(4-bromfenyl)-5-((4-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)butyl)thio)-lHtetrazolu 19 se připravuje dle schématu 4 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolátu draselného (0,084 g, 0,31 mmol) a 5-((4-brombutyl)thio)-l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazolu (0,1 g, 0,25 mmol) v DMF (10 ml) při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Poté byla reakční směs rozředěna ethyl-acetátem (20 ml) a dále extrahována 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1 χ 15ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(4-bromfenyl)-5-((4-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)butyl)thio)-lH-tetrazol 19 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan:ethyl-acetát 4:1).
Příprava výchozího 5-((4-brombutyl)thio)-l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazolu vycházela z reakce l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,2 g, 0,78 mmol), terc-butanolátu draselného (0,087 g, 0,78 mmol), tetrabutylamonium-bromidu (0,025g, 0,078mmol) a 1,4-dibrombutanu (5ml) za laboratorní teploty po dobu 19 hodin. Poté byla reakční směs odpařena, odparek rozředěn ethylacetátem (20ml) a dále extrahován 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCl (1 x 15ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 5-((4brombutyl)thio)-l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexan:ethyl-acetát 6:1).
Výchozí 5—(3,5—dinitrofenyl)—1 H-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. 1.; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-(4-bromfenyl)-lH-tetrazol-5-thioI byl připraven známou metodou (Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399) dle schématu 1.
-14 CZ 306321 B6
Příklad 9: l-(3,4-Dichlorfenyl)-5-((4-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)butyl)thio)-lHtetrazol (20)
O2N
Příprava l-(3,4-dichlorfenyl)-5-((4-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)butyl)thio)-lHtetrazolu 20 byla provedena dle schématu 4 reakcí 5-((4-brombutyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)IH-tetrazolu (0,138 g, 0,48 mmol), 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu (0,136 g, 0,58 mmol) a triethylaminu (0,08 ml, 0,58 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při 90 °C po dobu 5 hodin. Poté byla reakční směs odpařena, odparek byl rozředěn ethyl-acetátem (20ml) a extrahován 10% roztokem Na2CO3 (2x15 ml) a 20% roztokem NaCI (1x15 ml). Ethyl-acetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý l-(3,4-dichlorfenyl)-5-((4-(5-(3,5-dinitrofenyl)-2Htetrazol-2-yl)butyl)thio)-lH-tetrazol 20 byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze chloroform: hexan: ether 4:3:1).
Příprava výchozího 5-((4-brombutyl)thio)-l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazolu vycházela z reakce l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiolu (0,2 g, 0,81 mmol), 1,4-dibrombutanu (0,48 ml, 0,41 mmol) a triethylaminu (0,12 ml, 0,89 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Poté byla nejprve reakční směs odpařena, odparek byl rozředěn ethyl-acetátem (20 ml) a dále extrahován 10% roztokem Na2CO3 (2 x 15ml) a 20% roztokem NaCI (1x15 ml). Ethylacetátová frakce byla vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Vzniklý 5-((4-brombutyl)thio)l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol byl chromatograficky přečištěn (mobilní fáze hexamethylacetát 10:1).
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. L; Hrabalek, A.: Synthesis 2009, (13), 2175-2178) dle schématu 2. Výchozí l-(3,4-dichlorfenyl)-lH-tetrazol-5-thiol byl připraven známou metodou (Altland, H. W.: J. Org. Chem. 1976, 41 (21), 3395-3399) dle schématu 1.
Tabulka 3. Minimální inhibiění koncentrace (pmol.l1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulové půdě v plastikových Pdestiěkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
| M. tuberculosis | M. avium | M. kansasii | M. kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | 6509/96 | |
| 1 | 0,125/0,25 | n | 1/2/4 | 0,5/1/2 |
| 2 | 2/2 | 32/32 | 16/32/32 | 16/32/32 |
| 3 | 0,03 / 0,03 | n | 0,125/0,25/0,5 | 0,06/0,125/0,25 |
| 4 | 0,03 / 0,03 | 4/8 | 0,06/0,125/0,125 | 0,03 / 0,06 / 0,06 |
- 15 CZ 306321 B6
| 5 | 0,03 / 0,03 | 8/16 | 0,06/0,06/0,06 | 0,03/0,03/0,03 |
| 6 | 0,125/0,125 | 16/32 | 2/4/4 | 2/4/4 |
| 7 | 0,125/0,25 | 8/16 | 4/8/16 | 2/4/8 |
| 8 | 0,03/0,03 | 8/16 | 1/1/2 | 0,5/1/1 |
| 9 | 0,25 / 0,25 | 32/32 | 32 / 32 / 32 | 32/32/32 |
| 10 | 0,25 / 0,5 | n | 0,5/1/2 | 0,25 /0,5/1 |
| 11 | 0,03/0,03 | 2/4 | 0,5/1/2 | 0,25/0,5/0,5 |
| 12 | 0,25 / 0,5 | 500 / 500 | 1/2/2 | 0,5/1/1 |
| 13 | 0,5/1 | 8/16 | 1/2/4 | 2/4/8 |
| 14 | 0,5/0,5 | 4/4 | 1/2/4 | 2/4/4 |
| 15 | 0,5/0,5 | 2/2 | 0,5/1/1 | 1/1/1 |
| 16 | 0,25/0,25 | 2/4 | 0,25/0,5/1 | 0,5/1/1 |
| 17 | 0,5/0,5 | 1/2 | 0,5/1/2 | 0,5/1/1 |
| 18 | 0,25/0,25 | 4/8 | 0,25 / 0,5 / 0,5 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 19 | 0,5/0,5 | 1/1 | 0,5/1/1 | 1/1/2 |
| 20 | 0,25/0,25 | 2/4 | n | 0,5/1/1 |
| 21 | 0,5/0,5 | 2/4 | 0,5/1/2 | 0,5/1/1 |
| 22 | 4/8 | 125/250 | n | 8/16/32 |
| INH | 0,5/1 | >250 | >250 | 4/4/4 |
n-nestanoveno
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibiěních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculos is | 7357/1998 | 234/2005 | 9449/2007 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 |
| Streptomycin | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R |
| Etambutol | 19,6 R | 19,6 R | 9,8 C | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 11,1 R | 0,69 C | 2,75 C | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,26 C | 1,05 C | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R |
| Clofazimin | 0,13 C | 0,06 C | 0,13 C | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C |
| Amikacin | 0,85 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.r1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosis (MDR kmeny) | ||||||
| Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | |
| 3 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03 / 0,03 |
| 4 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
| 8 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03 / 0,03 | 0,03/0,06 | 0,03 / 0,03 | 0,03 / 0,03 |
| 11 | 0,03/0,06 | 0,03 / 0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,06 | 0,03/0,03 |
Tabulka 6. Teploty tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
| Teplota tání [°C] | Ή NMR | “C NMR | |
| 1 | 179-180 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,96 (m, 3H), 7,63 - 7,55 (m, 5H), 6,63 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,73,151,46,149,01,132,88, 130,96,130,03,129,14,126,32, 125,03,120,39,54,48 |
| 2 | 138-139 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,00 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) | ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,80,150,70,149,02,129,19, 126,34,120,37,54,50,34,37 |
| 3 | 206-207 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,98 - 8,95 (m, 3H), 7,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,73,151,35,149,05, 132,93, 132,10,129,10,127,03,126,26, 124,16, 120,38, 54,71 |
| 4 | 158-159 | H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,01 - 8,92 (m, 3H), 8,01 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,6,2,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H) | BC NMR (75 MHz, DMSO) δ 161,73,149,06,133,89,132,40, 132,25,131,87,129,06,127,14, 126,24,125,49,120,45, 109,74, 54,84 |
- 17 .
| 5 | 116 | ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,95 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,82 1,57 (m, 5H), 1,44 -1,11 (m, 3H) | 1JC NMR (75 MHz, DMSO) δ 161,78,149,62,149,04,129,11, 126,29, 120,43, 57,89, 54,65, 32,05,24,57,24,54 |
| 6 | 162-164 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,95 (t, J=2,l Hz, 1H), 8,89 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,25 - 7,12 (m, 5H), 6,61 (s, 2H), 5,60 (s, 2H) | 1 jC NMR (75 MHz, DMSO) δ 161,92,151,19,149,23,134,08, 129,40,129,21,128,86,128,33, 126,51,120,64, 54,67,51,12 |
| 7 | 180-181 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,06 - 8,88 (m, 3H), 8,39 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, 9,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H) | 1 jC NMR (75 MHz, DMSO) δ 161,74,151,73,149,04,148,25, 137,61,129,07,126,25,125,35, 120,39, 54,79 |
| 8 | 177-178 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,96 (s, 3H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,19 7,17 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,73,159,96,151,46,148,99, 133,78,130,91,129,13, 126,29, 120,38, 116,95,116,56,110,86, 55,83,54,50 |
| 9 | 190-192 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J= 8,7,7,4,1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,7,1,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) | ,JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,72, 153,25,153,04, 149,03, 133,29,129,15,127,84,126,32, 121,27,120,94,120,38,113,29, 56,36, 54,27 |
| 10 | 173-175 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,96 (s, 3H), 7,50 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,59 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) | lJC NMR (75 MHz, DMSO) δ 161,74,160,79,151,44,149,02, 129,16,126,69,126,31,125,50, 120,36,115,02,55,80, 54,52 |
| 11 | 194-195 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,96 (s, 3H), 7,64 (s, 4H), 6,59 (s, 2H) | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 161,73,151,44,149,04,135,57, 131,69,130,00,129,09,126,90, 126,27,120,39, 54,68 |
| 12 | 170-171 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,01 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,94 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H) | HC NMR (75 MHz, DMSO) δ 169,64,162,03,161,72,149,22, 136,78,130,04,129,76, 129,44, 128,24,126,63,120,60, 55,29 |
| 13 | 135-136 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (d, 2,0 Hz, 2H), 8,93 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,30 (s, 6H) | 1JC NMR (75 MHz, DMSO) δ 166,55, 161,86,160,34,148,96, 139,03,133,95,129,15,126,30, 124,29, 122,72, 120,38,53,87, 20,84 |
| 14 | 138-139 | *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,25 (d, J=2,l Hz, 2H), 9,10 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,44 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) | 1JC NMR (75 MHz, CDCI3) δ 167,30,162,35,159,13,148,96, 143,03,130,28,129,84,126,77, 126,73,120,09,120,05, 53,03, 21,63 |
| 15 | olejovitá látka | 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,28 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,13 (t, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,09 (t, 6,1 Hz, 2H) | 1JC NMR (75 MHz, CDC13) δ 162,00,152,50,149,04,133,22, 132,06,130,64,126,64,125,13, 124,66,119,97, 52,07,31,73 |
| 16 | olejovitá látka | *H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,29 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 9,13 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6,2,4 Hz, 1H), 5,32 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 4,11 (t, J= 6,1 Hz, 2H) | 1JC NMR (126 MHz, CDCI3) δ 162,08,152,61,149,08,135,17, 134,36,132,13,131,70,130,64, 126,65,125,56,122,70,120,00, 52,02,31,84 |
| 17 | 143-145 | ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,03 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,95 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,97 (t, 6,7 Hz, 2H), 3,46 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H) | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,33,154,22,148,99,133,10, 132,42,129,74,126,77,126,21, 123,92,120,12, 52,07,29,84, 28,36 |
- 19 CZ 306321 B6
| 18 | 96-98 | ’H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,30 (d, 2,1 Hz, 2H), 9,14 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6,2,4 Hz, 1H), 4,94 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,53 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,77 - 2,72 (m, 2H) | 13C NMR (12'6 MHz, CDC13) δ 161,90,153,45,149,08, 134,93, 134,29,132,39,131,62,130,80, 126,62,125,49, 122,63,119,91, 51,98, 29,95,28,71 |
| 19 | 117-118 | ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,30 (d, 2,1 Hz, 2H), 9,13 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J- 8,5 Hz, 2H), 4,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,11 1,87 (m, 2H) | 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,72,153,78,149,03,133,09, 132,44, 130,94, 126,62, 125,15, 124,32,119,80, 52,97, 32,26, 28,03,26,14 |
| 20 | 118-120 | 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,29 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 9,12 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, .7= 2,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,81 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,35 - 2,26 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H) | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 161,76,153,93,149,07,134,81, 134,22,132,53,131,58,130,97, 126,63,125,54,122,71,119,82, 52,97, 32,40, 28,05,26,16 |
| 21 | 79-80 | *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,28 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,14 (t, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 2,87 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,45 - 1,17 (m, 16H), 0,86 (t, J= 6,9 Hz, 3H) | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 169,80,162,37,159,41,149,05, 130,36,126,75,120,14, 52,91, 31,84, 29,52, 29,50, 29,32, 29,26, 29,01,28,90, 26,27,25,45,22,62, 14,06 |
| 22 | 94-95 | ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,28 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,30- 1,05 (m,26H), 0,84 (t, J= 6,6 Hz, 3H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,74,150,43, 149,02, 129,18, 126,25,120,38, 54,67,47,59, 31,46, 29,19,29,18,29,16,29,10, 29,03,28,86,28,56,28,41,25,70, 22,26,14,11 |
-20CZ 306321 B6
Tabulka 7. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| vypočteno | změřeno | |
| 1 | C, 42,26; H, 2,36; N, 32,85; S, 7,52 | C, 42,43; H, 2,4; N, 32,76; S, 7,90 |
| 2 | C, 32,97; H, 2,21; N, 38,45; S, 8,80 | C, 33,13; H, 2,48; N, 38,12; S, 8,52 |
| 3 | C, 35,66; H, 1,80; N, 27,72; S, 6,35 | C, 35,87; H, 1,9; N, 27,89; S, 6,6 |
| 4 | C, 36,38; H, 1,63; N, 28,28; S, 6,47 | C, 36,57; H, 1,72; N, 28,1; S, 6,21 |
| 5 | C, 41,66; H, 3,73; N, 32,39; S, 7,41 | C, 41,61; H, 3,59; N, 32,14; S, 7,61 |
| 6 | C, 43,64; H, 2,75; N, 31,81; S, 7,28 | C, 43,58; H, 3,07; N, 31,72; S, 7,56 |
| 7 | C, 38,22; H, 1,92; N, 32,69; S, 6,80 | C, 38,48; H, 1,64; N, 32,81; S, 6,64 |
| 8 | C, 42,11; H, 2,65; N, 30,69; S, 7,02 | C, 42,46; H, 3,01; N, 30,85; S, 7,24 |
| 9 | C, 42,11; H, 2,65; N, 30,69; S, 7,02 | C, 42,01; H, 3,05; N, 30,71; S, 7,42 |
| 10 | C, 42,11; H, 2,65; N, 30,69; S, 7,02 | C, 42,06; H, 2,36; N, 30,31; S, 7,21 |
| 11 | C, 39,10; H, 1,97; N, 30,40; S, 6,96 | C, 38,7; H, 2,27; N, 30,67; S, 6,59 |
| 12 | C, 41,70; H, 1,97; N, 24,32; S, 6,96 | C, 41,62; H, 1,68; N, 24,58; S, 6,71 |
| 13 | C, 47,58; H, 3,11; N, 24,66; S, 7,06 | C, 47,32; H, 2,96; N, 24,39; S, 6,85 |
| 14 | C, 46,36; H, 2,75; N, 25,44; S, 7,28 | C, 46,12; H, 2,53; N, 25,23; S, 7,36 |
| 15 | C, 37,01; H, 2,14; N, 26,97; S, 6,17 | C, 36,84; H, 2,02; N, 26,75; S, 6,10 |
| 16 | C, 37,73; H, 1,98; N, 27,50; S, 6,30 | C, 37,91; H, 2,03; N, 27,76; S, 6,30 |
| 17 | C, 39,50; H, 2,76; N, 25,59; S, 5,86 | C, 39,70; H, 2,94; N, 25,39; S, 5,6 |
| 18 | C, 40,24; H, 2,63; N, 26,07; S, 5,97 | C, 40,39; H, 2,66; N, 26,27; S, 5,69 |
| 19 | C, 39,50; H, 2,76; N, 25,59; S, 5,86 | C, 39,76; H, 3,07; N, 25,48; S, 5,47 |
| 20 | C, 40,24; H, 2,63; N, 26,07; S, 5,97 | C, 40,48; H, 2,44; N, 26,19; S, 5,54 |
| 21 | C, 49,99; H, 5,59; N, 22,21; S, 6,35 | C, 50,22; H, 5,25; N, 22,17; S, 6,14 |
| 22 | C, 52,25; H, 6,66; N, 24,37; S, 5,58 | C, 52,01; H, 6,34; N, 24,16; S, 5,44 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 1 100,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 75,0 mg
| CZ 306321 B6 | |
| Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg |
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 13 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 200,0 mg 95,0 mg 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg |
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 9 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 300,0 mg 115,0 mg 10,5 mg 1,5 mg 1,5 mg |
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 12 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg |
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 3 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 500,0 mg 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg |
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 5 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 6 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg |
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 1 20 | 300,0 mg |
| Škrob bramborový | 73,6 mg |
| Laktóza | 41,4 mg |
| Povidon | 9,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 12,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,6 mg |
| Mastek | 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 1 | 400,0 mg |
| Škrob bramborový | 82,3 mg |
| Laktóza | 46,8 mg |
| Povidon | 12,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 16,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,8 mg |
| Mastek | 7,2 mg |
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 3
Škrob bramborový
Laktóza
Povidon
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan hořečnatý
Mastek
500,0 mg
96,0 mg
54,0 mg
15,0 mg
29,0 mg
1,0 mg
9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem horečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaný dinitrofenyltetrazol obecného vzorce INO2 V 41 N'npřičemž R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, Ci—C]6 alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(C]-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C!-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(C]-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -1, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(C]-C4 alkyl)2, -OH, -O(C,-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci~C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C,-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-; a nje 1, 2, 3 nebo 4.
- 2. Substituovaný dinitrofenyltetrazol obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
- 3. Použití substituovaného dinitrofenyltetrazolu obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný dinitrofenyltetrazol vzorce I podle nároku 1.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-890A CZ306321B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-890A CZ306321B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014890A3 CZ2014890A3 (cs) | 2016-06-22 |
| CZ306321B6 true CZ306321B6 (cs) | 2016-11-30 |
Family
ID=56120850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-890A CZ306321B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306321B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014161516A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
| WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
| CZ2013262A3 (cs) * | 2013-04-04 | 2014-10-15 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
-
2014
- 2014-12-11 CZ CZ2014-890A patent/CZ306321B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
| WO2014161516A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
| CZ2013262A3 (cs) * | 2013-04-04 | 2014-10-15 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Karabanovich, Galina, et al. "1-Substituted-5-[(3, 5-dinitrobenzyl) sulfanyl]-1H-tetrazoles and their isosteric analogs: A new class of selective antitubercular agents active against drug-susceptible and multidrug-resistant mycobacteria." European journal of medicinal chemistry 82 (2014): 324-340. * |
| Sander D.: Diplomová práce: Tetrazoly jako potenciální antituberkulotika; 23.9.2013; Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2014890A3 (cs) | 2016-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Karabanovich et al. | Development of 3, 5-dinitrophenyl-containing 1, 2, 4-triazoles and their trifluoromethyl analogues as highly efficient antitubercular agents inhibiting decaprenylphosphoryl-β-d-ribofuranose 2′-oxidase | |
| US10858376B2 (en) | Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof | |
| Krishna et al. | Design, synthesis and 3D-QSAR studies of new diphenylamine containing 1, 2, 4-triazoles as potential antitubercular agents | |
| CZ305680B6 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| NO326941B1 (no) | 1,2,4-triazolforbindelse, medikament som omfatter forbindelsen, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasoytisk sammensetning mot sykdom | |
| US20140073650A1 (en) | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs | |
| Dixit et al. | Hybrid triazoles: Design and synthesis as potential dual inhibitor of growth and efflux inhibition in tuberculosis | |
| Bakal et al. | Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| US20180092866A1 (en) | Substituted n-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide analogs as inhibitors for beta-catenin/b-cell lymphoma 9 interactions | |
| Camci et al. | Bioisosterism: 1, 2, 4‐Oxadiazole Rings | |
| US20180037595A1 (en) | Benzoxaborole compounds and uses thereof | |
| Pieroni et al. | Discovery of antitubercular 2, 4-diphenyl-1H-imidazoles from chemical library repositioning and rational design | |
| Tomer et al. | Oxazole: The molecule of diverse biological and medicinal significance | |
| Mahajan et al. | Linked pyridinyl-thiadiazoles: Design and synthesis as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| CA2499701A1 (en) | Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds | |
| US8993561B2 (en) | Nitrobenzothiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic applications thereof | |
| Li et al. | Design, synthesis, and evaluation of substituted 2-acylamide-1, 3-benzo [d] zole analogues as agents against MDR-and XDR-MTB | |
| WO2012085654A1 (en) | Novel anti-tuberculosis agents | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Sharma et al. | Evolution of Small Molecule Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis Menaquinone Biosynthesis | |
| CZ2018664A3 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
| CN104105692B (zh) | 作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201211 |