CZ2018664A3 - Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents

Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ2018664A3
CZ2018664A3 CZ2018-664A CZ2018664A CZ2018664A3 CZ 2018664 A3 CZ2018664 A3 CZ 2018664A3 CZ 2018664 A CZ2018664 A CZ 2018664A CZ 2018664 A3 CZ2018664 A3 CZ 2018664A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxadiazole
substituted
formula
nmr
mhz
Prior art date
Application number
CZ2018-664A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308557B6 (cs
Inventor
Jaroslav ROH
Galina KARABANOVICH
Petr Pávek
Alexandr HRABÁLEK
Věra Klimešová
Original Assignee
Svenox Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Svenox Pharmaceuticals Llc filed Critical Svenox Pharmaceuticals Llc
Priority to CZ2018-664A priority Critical patent/CZ308557B6/cs
Priority to US17/293,446 priority patent/US20210403443A1/en
Priority to CN201980073852.4A priority patent/CN112996565A/zh
Priority to EA202190959A priority patent/EA202190959A1/ru
Priority to PCT/IB2019/059934 priority patent/WO2020128675A1/en
Publication of CZ2018664A3 publication Critical patent/CZ2018664A3/cs
Publication of CZ308557B6 publication Critical patent/CZ308557B6/cs
Priority to ZA2021/03380A priority patent/ZA202103380B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Antituberkuloticky účinné látky na bázi substituovaných 1,2,4-oxadiazolů obecného vzorce I, kde Y = S nebo CHa R = fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými či elektrondonorovými skupinami.Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný 1,2,4-oxadiazol vzorce 1, jakož i použití tohoto substituovaného 1,2,4-oxadiazolu jako antituberkulotika.

Description

Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitro-substituovaných 1,2,4-oxadiazolových sloučenin, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB) je infekční onemocnění vyvolané především mykobakterií Mycobacterium tuberculosis (M.tb.\ které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou TB. Celosvětově je infikována latentní formou TB přibližně 1/4 lidské populace, u nichž je asi 5-15% riziko rozvoje aktivní formy TB. V roce 2016 touto chorobou onemocnělo cca 10,4 milionů lidí a u přibližně 1,7 milionů lidí byla TB příčinou úmrtí (WHO - Global Tuberculosis Report 2017). Tímto se TB řadí na deset nejčastějších příčin úmrtí, u pacientů s AIDS je to pak ta vůbec nejčastější. Léčba TB spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6-9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4-6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. V posledních letech se stále častěji objevují formy TB rezistentní proti léčivům první volby (tzn. MDR-TB). MDR formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat koktejl léčiv druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminoalicylová kyselina atd. Obvyklá terapie sestává z pěti léčiv s různými mechanismy antituberkulotického účinku a její trvání je obvykle 20 měsíců. Dlouhodobé podávání těchto kombinací léčiv může vést k rozvoji závažných nežádoucích účinků a celkově k poklesu compliance pacientů.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by zkrátily a zefektivnily současnou terapii TB, působily by vůči MDR-TB kmenům i latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, nicméně tyto nitrolátky působní různými mechanismy účinku. Jedná se především o
- 1 CZ 2018 - 664 A3 nitroimidazoly delamanid ((2/?)-2-methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)fenoxy]-l-piperidinyl}fenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,l-6][l,3]oxazol) a pretomanid ((65)-2-nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-6][l,3]oxazin), které jsou v současné době ve III. fázi klinického vývoje. Delamanid byl již dokonce schválen k léčbě resistentních forem TB a byl Světovou zdravotnickou organizací zařazen mezi doporučená léčiva. (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhome, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966; Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC- 67683, a nitro-dihydroimidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143; Gier, M.T. et al., N Engl. J. Med. 2012. 366.23).
Druhou významnou skupinou antituberkulotik s účinností vázanou na přítomnost nitro skupiny jsou benzothiazinony, konkrétně ve II. fázi klinického vývoje se nalézající PBTZ169 (2-[4-(cyklohexylmethyΟΙ -piperazinyl]-8-nitro-6-(trifluoromethy 1)-4/7-1,3 -benzothiazin-4-on) (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K; Móllmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T.
-2CZ 2018 - 664 A3
Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy DNB1 (V-(2-(4-methoxyfenoxy)ethyl)-3,5-dinitrobenzamid) a DNB2 (7V-(2-(benzyloxy)ethy 1)-3,5dinitrobenzamid) (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin. W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin. P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2 epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) nebo nitrofuranové deriváty - např. sloučenina Lee878 (5-(4-(4-benzylpiperazin-lyl)fenyl)-3-(5-nitrofuran-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol) (Hurdle J.G. et al., J. Antimicrob. Chemother. 2008, 62, 1037).
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentích kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny substituované 1,2,4oxadiazoly obecného vzorce I
kde Y = S, CH2;
R = fenyl- nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami.
CZ 2018 - 664 A3
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NHAlk, -NAlk2, -OH, -O Alk, -OAr, -NHCOCH3, -NHCOAlk; -NHCOAr; -Alk, -Ar, kde Alk = Alkyl, zejména mající 1-4 atomy uhlíku, Ar = Aryl, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+Alk3, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, kde Alk = alkyl, zejména mající 1-4 atomy uhlíku, Ar = aryl, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených substituovaných 1,2,4-oxadiazolů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný 1,2,4-oxadiazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích l,2,4-oxadiazol-5-thiolů pro syntézu sloučenin obecného vzorce 1, kde Y = S, byly použity známé syntetické metody užité v následujících pracích: a) Xia, G.; You, X.; Liu, L.; Liu, H.; Wang, J.; Shi, Y.; Li, P.; Xiong, B.; Liu, X.; Shen, J., Design, synthesis and SAR of piperidyl-oxadiazoles as 11 betahydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62, 1 - 10; b) Bums, A. R.; Kerr, J. H.; Kerr, W. J.; Passmore, J.; Paterson, L. C.; Watson, A. J. B., Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; Synthesis of pharmaceutically important motifs. Organic and Biomolecular Chemistry 2010, 8 (12), 2777 - 2783; c) Charton, J.; Cousaert, N.; Bochu, C.; Willand, N.;
-4CZ 2018 - 664 A3
Deprez, B.; Deprez-Poulain, R. Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, No. 8, p. 1479 - 1483; d) Astellas Pharma Inc. - EP2511265, 2012, Al. (Schéma 1).
THR
I ---------------------J? J
w.rc-ft. r V'
Schéma 1. Syntéza výchozích l,2,4-oxadiazol-5-thiolů.
(DIPEA: AM-diisopropyle thy lamin; DBU: l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en)
Finální produkty obecného vzorce I, kde Y = S, pak byly získány Williamsonovou syntézou zodpovídajícího l,2,4-oxadiazol-5-thiolu reakcí s komerčně dostupným 3,5-dinitrobenzylchloridem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
NM)
Λ r 'W
Schéma 2. Syntéza finálních produktů obecného vzorce I, kde Y = S
Finální produkty obecného vzorce I, kde Y = CH2, byly získány pomocí v literatuře popsaných metoda: a) Xia, G.; You, X.; Liu, L.; Liu, H.; Wang, J.; Shi, Y.; Li, P.; Xiong, B.; Liu, X.; Shen, J., Design, synthesis and SAR of piperidyl-oxadiazoles as 1 Ibeta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62, 1 - 10; b) Bums, A. R.; Kerr. J. H.; Kerr, W. J.; Passmore, J.; Paterson, L. C.; Watson, A. J. B., Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; Synthesis of pharmaceutically important motifs. Organic and Biomolecular Chemistry 2010, 8 (12), 2777 - 2783.
Kondenzace 3-(3,5-dinitrofenyl)propionové kyseliny s M-hydroxy-imidamidem byla provedena s využitím standardních postupů peptidové chemie s využitím ve vodě rozpustného karbodiimidu (El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Rev„ 2011, 111 (11), pp 6557-6602).
CZ 2018 - 664 A3
Vedlejší produkt reakce (B) byl poté převeden na finální produkt obecného vzorce I reakcí s methoxidem sodným v tetrahydrofuranu za laboratorní teploty (Schéma 3).
A ------------------------ ::
O··..
W:,
Schéma 3. Syntéza finálních produktů obecného vzorce I, kde Y = CH2.
(DIPEA: XV-diisopropylethylamin; WSC: l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid;
HOBT: 1-hydro xybenzotriazol)
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88 aM kansasii CNCTC My 235/80. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 3.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením Praha 1, Praha 4, Praha 131, 9449/2007, 234/2005, 7357/1998 a 8666/2010, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty
- 6 CZ 2018 - 664 A3 v tabulce č. 4. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce ě. 5.
Bylo zjištěno, že předmětné látky vykazují vysoce selektivní antimykobakteriální účinek, jelikož neovlivňují viabilitu jiných typů buněk. U všech sloučenin byla hodnocena jejich buněčná toxicita in vitro na savčích buněčných liniích (COS-1, HepG2, CHO-K1 buněčné linie). Předmětné látky neovlivňují viabilitu savčích buněk až do koncentrace 50 μΜ. Předmětné látky navíc neovlivňují viabilitu standardních G+ a G- bakteriálních kmenů ani fungálních kmenů až do koncentrace 250 μΜ.
Příklady provedení:
V dalším textu budou uvedeny substituované 1,2,4-oxadiazoly obecného vzorce I
kde symboly Y, R mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-((3,5-Dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol (1)
(1)
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 1 se připravuje dle schématu 2 reakcí 3fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiolu (0,42 g, 2,34 mmol) s komerčně dostupným 3,5-dinitrobenzylchloridem (97% čistota, 0,47 g, 2,1 mmol) a komerčně dostupným triethylaminem (0,35 ml, 2,51 mmol) v acetonitrilu (30 ml) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byl oddestilován acetonitril, odparek byl vymíchán
-7CZ 2018 - 664 A3 s nasyceným vodným roztokem NaHCOs (15 ml) a pevný podíl byl odfiltrován. Získaná pevná látky byla rozsuspendována ve směsi diethylether/ethyl-acetát 2:1(15 mL), odfiltrována a získaný krystalický 5-((3,5dínitrobenzyl)sulfanyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadíazol 1 byl vysušen v exsikátoru. Produkt ještě je možno dočistit sloupcovou chromatografii za použití mobilní fáze hexan/ethyl-acetát 5:1.
Výchozí 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-thiolu byl připraven známou metodou (Charton, J.; Cousaert, N.; Bochu, C.; Willand, N.; Deprez, B.; Deprez-Poulain, R. Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, No. 8, p. 1479 1483) dle schématu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 2: 5-((3,5-Dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol (2) \—/ ~ \—/ (2)
Sloučenina 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-(p-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 2 se připravuje dle schématu 2 reakcí 3-(4-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-thiolu (0,45 g, 2,34 mmol) s komerčně dostupným 3,5dinitrobenzylchloridem (97% čistota, 0,47 g, 2,1 mmol) a komerčně dostupným triethylaminem (0,35 ml, 2,51 mmol) v acetonitrilu (30 ml) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byl oddestilován aceto nitril, odparek byl vy míchán s nasyceným vodným roztokem NaHCCh (15 ml) a pevný podíl byl odfiltrován. Získaná pevná látky byla rozsuspendována ve směsi diethylether/ethyl-acetát 2:1 (15 ml), odfiltrována a získaný krystalický 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-3-(/7-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 2 byl vysušen v exsikátoru. Produkt ještě je možno dočistit sloupcovou chromatografii za použití mobilní fáze hexan/ethyl-acetát 5:1.
Výchozí 3-(4-methylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-thiol byl dle schématu 1 reakcí komerčně dostupného 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (2 ml, 2,03 g, 0,0133 mol) s TV-hydroxy-4- methylbenzimidamidem (0,5 g, 0,0033 mol) a komerčně dostupným Ι,Γ-thiokarbonyl-diimidazolem (0,89 g, 0,005 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno, surový produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a promyt diethyletherem (1 x 30 ml). Vodná vrstva byla okyselena chlorovodíkovou
-8CZ 2018 - 664 A3 kyselinou na pH = 2, produkt byl odfiltrován a promyt vodou. Získaný 3 -(4-methylfeny 1)-1,2,4-oxadiazol5-thiol byl rekrystalován z vodného ethanolu.
Výchozí N'-hydroxy-4-methylbenzimidamid byl připraven známou metodou dle Murarka, Sandip; Martín5 Gago, Pablo; Schultz-Fademrecht, Carsten; Al Saabi, Alaa; Baumann, Matthias; Fansa, Eyad K.; Ismail, Shehab; Nussbaumer, Peter; Wittinghofer, Alfred; Waldmann, Herbert - Chemistry - A European Journal, 2017, vol. 23, # 25, p. 6083 - 6093. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I 10 (sloučeniny 3-10)
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 1 - 10)
............... ..............................
i ........ C ΧΧΧχΧ )
§ 5X5«
s š $ £ ; r-4 -----Ů ;·^···^
i
: i
......s i ............... XX X< ,X>X ÁX XXXHjXf Á w
: i XXX «
: 4 | 4«Λ.............. .............................................................................i©;
| c v χχ.^™}?
Wx
í.............1...... XXÍ)X((3Xfe
15
-9CZ 2018 - 664 A3
: § 8..... ............. ...............Tcí cW íuAsxA a Vx n-g a X Á t ... Λ X y.....ά <>·'&€ \—? 3'<5Α^ΐΑΑβνΓ454(3ΑΑΐ^ΐΑ>ΐ: <>AaA i ; '4 1 1 □ 1 k^j i 1 k.j f : i Ύ B í í η· B ; í X f
8 M:Í Ci <rC M ť y—c ^S^ ci x^a w ™«........................... . /F <·^<\'>»Λ,' <8 3 v \ NCA «aGÍA^&Ab' i <X4-
§ ......š...... ...........OF sCA-b i>wwms cy >'R F® Ci—g 'y—A .A“ § : Ň,s<ss<y·' 3AM4>k-& O.A$XsdUm>i ...................m......................| CMvF tKíb^Aři;HAbAb·- :
i—_—j .....s'l ...............AR Fb................ .:-¾ ΜΌ e'.·'' S\ \ sv v< y—v 54(3. $4>bCíx>hmGC^ H A · <· Acy ] Xy ΐ -w.....<ς_? W§ | U(4 Amrfeayiy 1A, A
: $ : i s Ϊ i j : A.B5 cač.............. ,CY N-Q W......X.....A A.....S Α;Α N 34ASíWtíbAÍy54(y^^^ axrfosi 1 < Ci. ý. 'i % 1 'V I ; ·/>: k'· ; X ¢^ : v A
|.....w 1 g.....] : aag ............ ;F™, N-G 0^'·'^ A···· A. ,A'C' NO; ' /y i CW-A 5 1 W I
«^ďb»y k(A^^fe?yI> 1X A
- 10 CZ 2018 - 664 A3
Příklad 3: 5-(3,5-Dinitrofenethy 1)-3-feny 1-1,2,4-oxadiazol (11)
(11)
Sloučenina 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 11 se připravuje dle schématu 3 reakcí 3-(3,5dinitrofenyl)propanové kyseliny (0,3 g, 1,25 mmol), komerčně dostupného 1- hydroxybenzotriazol hydrátu (0,71 g, 4,62 mmol), komerčně dostupného diisopropylethylaminu (0,65 ml, 0,48 g, 3,75 mmol), komerčně dostupného A-^-dimethylaminopropylj-A-ethylkarbodiimidu (0,44 ml, 0,39 g, 2,5 mmol) a N'hydroxybenzimidamidu (0,19 g, 1,38 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu za varu po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (30 ml) a promyt nasyceným roztokem NaHCCh (1 x 15 ml) a vodou (1 χ 30 ml). Organická vrstva byla vysušena bezvodým Na2SO4, odpařena a produkt 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol 11 byl oddělen pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1). Vedlejší produkt, N'-((3-(3,5dinitrophenyl)propanoyl)oxy)benzimidamid byl rovněž oddělen během sloupcové chromatografie a může být převeden na cílový produkt 11 reakcí s 1,5 molámími ekvivalenty methanolátu sodného v tetrahydrofuranu.
Výchozí 3-(3,5-dinitrofenyl)propanová kyselina byla připravena redukcí 3,5-dinitroskořicové kyseliny popsanou metodou (Strawn, L.M.; Martell, R.E.; Simpson, R.U.; Leach, K. L.; Counsell R.E. lodoaryl Analogues of DioctanoyIglycerol and l-Oleoyl-2-acetylglycerol as Probes for Protein Kinase C, J. Med. Chem. 1989, 32, 2104-2110.) Síran hydroxylamonný (0.96 g, 5.85 mmol) a hydroxylamin-o-sulfonová kyselina (2.33 g, 20.6 mmol) byly přidány k suspenzi 3,5-dinitroskořicové kyseliny (0.7 g, 2.94 mmol) ve 30 ml vody při 10 °C. Hodnota pH byla upravena na 6-7 roztokem NaOH. Reakční směs byla míchána při 10 °C po dobu 5 hodin a dále za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po této době bylo pH upraveno na hodnotu 8 pomocí NaOH, roztok byl zfiltrován a okyselen na pH = 2 pomocí koncentrované HC1. Vodný roztok byl poté extrahován ethyl-acetátem (2 χ 70 ml), organický extrakt byl promyt vodou (2 χ 40 ml) a odpařen. 3-(3,5-Dinitrofenyl)propanová kyselina byla přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: Hexan/EtOAc/CH3COOH, 50:10:1).
- 11 CZ 2018 - 664 A3
3,5-Dinitroskořicová kyselina byla připravena z komerčně dostupného 3,5-dinitro-benzaldehydu dle následujícího postupu: malonová kyselina (0.8 g, 7,67 mmol) a 0,1 ml piperidinu bylo přidáno k roztoku 3,5-dinitrobenzaldehydu (1 g, 5,1 mmol) v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla zahřívána k varu rozpouštědla po dobu 6 hodin. Poté byla reakční směs vlita do 100 ml 2M roztoku HC1. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a rozpuštěna v 70 ml ethyl-acetátu. Organický roztok byl promyt vodou (2 x 40 ml), vysušen nad Na2SOq and odpařen. 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla přečištěna pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: Hexan/EtOAc/CHsCOOH, 40:10:1).
Výchozí W-hydroxybenzimidamid byl připraven známou metodou (Bums, A. R.; Kerr, J. H.; Kerr, W. J.; Passmore, J.; Paterson, L. C.; Watson, A. J. B., Tuned methods for conjugate addition to a vinyl oxadiazole; Synthesis of pharmaceutically important motifs. Organic and Biomolecular Chemistry 2010, 8 (12), 2777 -2783.).
Příklad 4: 5-(3,5-Dinitrofenethyl)-3-(/?-tolyl)-l,2,4-oxadiazol (12)
(12)
Sloučenina 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-(/?-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 12 se připravuje dle schématu 3 reakcí 3(3,5-dinitrofenyl)propanové kyseliny (0,3 g, 1,25 mmol), komerčně dostupného 1- hydroxybenzotriazol hydrátu (0,71 g, 4,62 mmol), komerčně dostupného diisopropyl-ethylaminu (0,65 ml, 0,48 g, 3,75 mmol), komerčně dostupného V-(3-dimethylaminopropyl)-V'-ethylkarbodiimidu (0,44 ml, 0,39 g, 2,5 mmol) a N'hydroxy-4-methylbenzimidamidu (0,206 g, 1,38 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu za varu rozpouštědla po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (30 ml) a promyt nasyceným roztokem NaHCCh (1 x 15 ml) a vodou (1 χ 30 ml). Organická vrstva byla vysušena bezvodým Na2SO4, odpařena a produkt 5-(3,5-dinitrofenethyl)-3-(/?-tolyl)-l,2,4-oxadiazol 12 byl oddělen pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1). Vedlejší produkt, V -((3(3,5-dinitrophenyl)propanoyl)oxy)-4-methylbenzimidamid byl rovněž oddělen během sloupcové chromatografie a může být převeden na cílový produkt 12 reakcí s 1,5 molámími ekvivalenty methanolátu sodného v tetrahydrofuranu.
- 12CZ 2018 - 664 A3
Výchozí 3-(3,5-dinitrofenyl)propanová kyselina byla připravena redukcí 3,5-dinitroskořicové kyseliny popsanou metodou (Strawn, L.M.; Martell, R.E.; Simpson, R.U.; Leach, K. L.; Counsell R.E. lodoaryl Analogues of DioctanoyIglycerol and l-Oleoyl-2-acetylglycerol as Probes for Protein Kinase C, J. Med. Chern. 1989, 32, 2104-2110.) Síran hydroxylamonný (0.96 g, 5.85 mmol) a hydroxylamin-o-sulfonová kyselina (2.33 g, 20.6 mmol) byly přidány k suspenzi 3,5-dinitroskořicové kyseliny (0.7 g, 2.94 mmol) ve 30 ml vody při 10 °C. Hodnota pH byla upravena na 6-7 roztokem NaOH. Reakční směs byla míchána při 10 °C po dobu 5 hodin a dále za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po této době bylo pH upraveno na hodnotu 8 pomocí NaOH, roztok byl zfiltrován a okyselen na pH = 2 pomocí koncentrované HC1. Vodný roztok byl poté extrahován ethyl-acetátem (2 * 70 ml), organický extrakt byl promyt vodou (2 χ 40 ml) a odpařen. 3-(3,5-Dinitrofenyl)propanová kyselina byla přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: Hexan/EtOAc/CHsCOOH, 50:10:1). 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla připravena z komerčně dostupného 3,5-dinitrobenzaldehydu dle následujícího postupu: malonová kyselina (0.8 g, 7.67 mmol) a 0,1 ml piperidinu bylo přidáno k roztoku 3,5-dinitrobenzaldehydu (1 g, 5,1 mmol) v 10 ml pyridinu. Reakční směs byla zahřívána k varu rozpouštědla po dobu 6 hodin. Poté byla reakční směs vlita do 100 ml 2M roztoku HC1. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a rozpuštěna v 70 ml ethyl-acetátu. Organický roztok byl promyt vodou (2 χ 40 ml), vysušen nad Na2SOq and odpařen. 3,5-Dinitroskořicová kyselina byla přečištěna pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: Hexan/EtOAc/CHaCOOH, 40:10:1).
Výchozí N-hydroxy-4-methylbenzimidamid byl připraven známou metodou dle následující práce: Murarka, Sandip; Martín-Gago, Pablo; Schultz-Fademrecht, Carsten; Al Saabi, Alaa; Baumann, Matthias; Fansa, Eyad K.; Ismail, Shehab; Nussbaumer, Peter; Wittinghofer, Alfred; Waldmann, Herbert - Chemistry - A European Journal, 2017, vol. 23, # 25, p. 6083 - 6093.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 13-16).
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 11-16)
- 13 CZ 2018 - 664 A3
CH; I
CCHL
¥aam a sfeev .........V
. .. ®
,<Γ'Ν 34'G o......V-'ch^M+ HO® §
| M S' 133-4sxadhwl ..................................7™............................................OR --------
H * ' ·τ^···|^η
MGS § i 4 3 J «Qiiii Wfe 1,2 |
............................................7............................ I
H^CG^
A
H-Q
M
5-( 3 .5 · I 4,4H CCH
J
u
H-Q
NO.
Ci
N
CH. 3AChB
Ci—ť < F-QL-m+ o
M·-·········I 11
............: § <.......................... I Μΐ d»«l tašlhML2
€+ 44 n 4r ^Q F -+ 7.....C F'CC.-Cm ww H ' ./Á
Wo$
: M2 Š >Μ+1ί iiM dMid žMMA+
««^
M
- 14 CZ 2018 - 664 A3
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l·1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destiěkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis aM. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M kansasii.
M. tuberculosis M. avium M. kansasii
My 331/88 My 330/88 My 235/80
1 0,5/1 250 /250 0,5/1/1
2 0,5/1 250 /250 0,5/1/2
3 0,5/0,5 250 /250 0,5/1/2
4 0,5/1 250 /250 1/2/4
5 0,5/1 250 /250 2/2/4
6 0,5/1 125/125 8/16/32
7 1/1 250 /250 1/1/2
8 0,25/0,5 250 /250 0,5/1/2
9 1/1 125/125 1/1/2
10 0,5/1 250 /250 2/2/4
11 4/4 250 /250 2/4/8
12 2/4 250 /250 2/4/4
13 0,5/1 250 /250 0,5/1/2
14 >32 / >32 250 /250 >32/ >32 / >32
15 >32 / >32 250 /250 32/>32/>32
16 >32 / >32 250 /250 >32/>32/>32
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l·1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
- 15 CZ 2018 - 664 A3
M. tuberculosis Praha 1 Praha 4 Praha 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
Streptomycin 13,7 R >27,5 R >27,5 R >27,5 R 27,5 R >27,5 R >27,5 R
Isoniazid 14,6 R 14,6 R 14,6 R 58,3 R 14,6 R 14,6 R 29,2 R
Etambutol 39,2 R 19,6 R 39,2 R 9,8 C 19,6 R 19,6 R 19,6 R
Rifampicin >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R
Ofloxacin 1,38 C >22,2 R 22,2 R 2,75 C 0,69 C 11,1 R 11,1 R
Gentamicin 1,05 C 0,52 C >8,37 R 1,05 C 0,26 C 1,05 C 2,09 C
Clofazimin 0,53 R 0,53 R 0,26 C 0,13 C 0,06 C 0,13 C 2,11 R
Amikacin 0,43 C 0,85 C >27,2 R 0,43 C 0,43 C 0,85 C 1,7 C
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l·1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M tuberculosis.
M.tuberculosis (MDR kmeny)
PRAHA 1 PRAHA 4 Praha 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
9 0,5 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5
10 1 0,5 1 0,5 0,5 1 0,5
5 1 0,5 1 1 0,5 1 0,5
4 2 0,5 1 1 0,5 1 0,5
3 1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
8 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
- 16CZ 2018 - 664 A3
Tabulka 6. Teploty tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
Teplota tání [°C] Ή NMR 13CNMR
1 135-136 °C Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9.06 - 9,00 (m, 2H), 8,90 - 8,84 (m, IH), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 5,03 - 4,93 (m, 2H). IH NMR (500 MHz, DMSO-ó/6) δ 8,94 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t, J = 2,1 Hz, IH), 8,03 -7,97 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 3H), 4,89 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 178,26, 169,11, 149,35, 142,65, 132,51, 130,89, 129,94, 128,10, 127,07, 118,81,35,85. 13C NMR (126 MHz, DMSO-^J δ 177,57, 167,90, 148,01, 141,57, 132,08, 30,25, 129,41, 127,23, 125,66, 118,12,34,74.
2 150-152 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-ó/6) δ 8,93 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 8,72 (t, J = 1,8 Hz, IH), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-ó/6) δ 177,33,167,85, 147,99, 142,12,141,59, 130,25,129,94, 127,16, 122,86,118,09, 34,71,21,23.
3 155-156 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-ó/6> δ 8,92 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,76 - 8,56 (m, IH), 7,93 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-ó/6) δ 177,11, 167,63, 162,13, 148,01, 141,64, 130,21, 128,97, 118,10, 117,87, 114,80, 55,62, 34,68.
4 173-175 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-ó/6) δ 8,93 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 8,73 (t, J= 2,2 Hz, IH), 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-ó/6) δ 177,87, 167,15, 148,04, 141,50, 136,84, 130,22, 129,60, 129,03, 124,55, 118,14, 34,74.
- 17 CZ 2018 - 664 A3
5 133-135 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^ δ 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J = 2.1 Hz, IH), 7.97 (t, J= 1.9 Hz, IH), 7.93 (dt, J= ΊΠ, 1.3 Hz, IH), 7.67 (ddd, 7=8.1,2.2, 1.1 Hz, IH), 7.58 (t, 7=7.9 Hz, IH), 4.88 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76) δ 178,07, 166,85, 147,98, 141,51, 134,19, 131,91, 131,40, 130,26, 127,62, 126,85, 125,73, 118,06, 34,75.
6 158-160 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-76) δ 8,89 (d, 7= 2,2 Hz, 2H), 8,74 (t, J= 2,2 Hz, IH), 7,94 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, IH), 7,67 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, IH), 7,61 (td, J= 7,7, 1,7 Hz, IH), 7,53 (td, J= 7,6, 1,4 Hz, IH), 4,89 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76) δ 177,24, 166,81, 148,06, 141,61, 133,03, 132,30, 131,90, 131,05, 130,11, 127,78, 124,93, 118,12, 34,82.
7 176-177 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^J δ 8,85 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t, J = 2,1 Hz, IH), 8,19 (d, J= 2,0 Hz, IH), 7,96 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, IH), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, IH), 4,90 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-76) δ 178,61, 166,58, 148,31, 141,75, 135,18, 132,76, 132,18, 130,60, 129,32, 127,47, 126,49, 118,42,35,04.
8 150-152 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^J δ 8,92 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 8,72 (t, J= 2,1 Hz, IH), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 4.88 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-^ δ 177,70, 167,13, 164,30 (d, J= 249,9 Hz), 148,02, 141,56, 130,21, 129,80 (d, J= 9,1 Hz), 122,25 (d, J= 3,0 Hz), 118,10, 116,60 (d, 7=22.3 Hz), 34,73.
9 175-176 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^J δ 8,92 (d, 7= 2,2 Hz, 2H), 8,72 (t, J= 2,1 Hz, IH), 7,93 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, 8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-^ δ 177,86, 167,25, 148,02, 141,48, 132,50, 130,20, 129,15, 125,70, 124,88, 118,11,34,74.
- 18 CZ 2018 - 664 A3
10 184-185 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 8,94 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,73 (t, J= 2,1 Hz, IH), 8,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 178,50,166,68, 149,54, 148,07,141,39, 131,48,130,21, 128,65, 124,57,118,15, 34,79.
11 120-122 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^ δ 8,71 (d, 7=2,0 Hz, 2H), 8,71 - 8,69 (m, IH), 8,00 7,96 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 3,52 3,40 (m, 4H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 179,29, 167,63, 148,13, 144,58, 131,73, 129,75, 129,42, 127,10, 126,33, 117,00, 30,64, 26.84.
12 147-148 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 8,71 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 8,70 - 8,68 (m, IH), 7,86 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7.,35 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 179,05,167,57, 148,10, 144,59,141,65, 129,93,129,72, 127,02, 123,54,116,95, 30,63,26,82,21,20.
13 128-129 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 8,73 8,67 (m, 3H), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46 3,42 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-í/6) δ 178,90,167,32, 161,86, 148,12,144,61, 129,72,128,78, 118,59, 116,97,114,80, 55,56, 30,66, 26,80.
14 182-183 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6) δ 8,70 (s, 3H), 7,99 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 3,51-3,42 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-^J δ 179,57, 166,87, 148,15, 144,53, 136,48, 129,73, 129,64, 128.,91, 125,19, 117,02, 30,61,26,84.
15 154-155 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^ δ 8,74 8,68 (m, 3H), 8,14 - 8,11 (m, IH), 7,97 7,92 (m, IH), 7,86 - 7,82 (m, IH), 3,53 3,39 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-^J δ 179,90, 166,00, 148,13, 144,48, 134,54, 132,37, 131,96, 129,80, 128,76, 127,16, 126,82, 117,02,30,53,26,82.
- 19 CZ 2018 - 664 A3
16 169-171 °C Ή NMR (500 MHz, DMSO-^> δ 8,73 8,60 (m, 3H), 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,42 7,31 (m, 2H), 3,51 - 3,40 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-^> δ 179,40, 166,84, 164,11 (d, J= 249,4 Hz), 148,13, 144,55, 129,72, 129,62 (d, J= 9,0 Hz), 122,89 (d, J= 3,0 Hz), 116,98, 116,59 (d, J= 22,1 Hz), 30,63, 26,82.
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce I
vypočteno změřeno
1 C, 50,28; H, 2,81; N, 15,64; S, 8,95 C, 50,45; H, 2,68; N, 15,52; S, 9,11
2 C, 51,61; H, 3,25; N, 15,05; S, 8.61 C, 51,78; H, 3,33; N, 14,96; S, 8,58
3 C, 49,48; H, 3,11;N, 14,43; S, 8,26 C, 49,67; H, 3,25; N, 14,24; S, 8,19
4 C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 C, 45,82; H, 2,36; N, 14,18; S, 8,12
5 C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 C, 45,62; H, 2,48; N, 14,61; S, 7,96
6 C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 C, 45,98; H, 2,40; N, 14,37; S, 8,41
7 C, 42,17; H, 1,89; N, 13,11; S, 7,50 C, 42,02; H, 2,03; N, 13,0; S, 7,63
8 C, 47,88; H, 2,41; N, 14,89; S, 8,52 C, 44.01; H, 2,34; N, 14,97; S, 8,43
9 C, 41,21; H, 2,07; N, 12,81; S, 7,33 C, 41,39; H, 2,14; N, 12,72; S, 7,21
10 C, 44,67; H, 2,25; N, 17,36; S, 7,95 C, 44,91; H, 2,36; N, 17,27; S, 7,79
11 C, 56,47; H, 3,55; N, 16,46 C, 56,69; H,3,16; N, 16,39
12 C, 57,63; H, 3,98; N, 15.81 C, 57,49; H, 3,7; N, 15,85
13 C, 55,14; H, 3,81; N, 15,13 C, 55,19; H, 3,83; N, 15,07
14 C, 51,28; H, 2,96; N, 14,95 C, 51,61; H, 2,84; N, 14,9
15 C, 46,97; H, 2,46; N, 13,69 C, 46,81; H, 2,38; N, 13,62
-20 CZ 2018 - 664 A3 16 C, 53,64; H, 3,09; N, 15,64 C, 53,51; H, 3,03; N, 15,76
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 100,0 mg
Celulóza mikrokrystatická 75,0 mg
KarboxymethyIškrob sodná sůl 3,5 mg
Stearan hořečnatý 0,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5 mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 6 200,0 mg
Celulóza mikrokrystatická 95,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 7,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0 mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 16 300,0 mg
Celulóza mikrokrystatická 115,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5 mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
-21 CZ 2018 - 664 A3
Léčivá látka obecného vzorce 112 400,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 130,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0 mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 9 500,0 mg
Celulóza mikrokrystalická 140,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 17,5 mg
Stearan hořečnatý 2,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5 mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 113 100,0 mg
Škrob bramborový 48,0 mg
Laktóza 27,0 mg
Povidon 3,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 4,0 mg
Stearan hořečnatý 0,2 mg
Mastek 1,8 mg
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 4 200,0 mg
Škrob bramborový 60,8 mg
Laktóza 34,2 mg
Povidon 6,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 8,0 mg
Stearan hořečnatý 0,4 mg
-22CZ 2018 - 664 A3
Mastek 3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce Ill 300,0 mg
Škrob bramborový 73,6 mg
Laktóza 41,4 mg
Povidon 9,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0 mg
Stearan hořečnatý 0,6 mg
Mastek 5,4 mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 2 400,0 mg
Škrob bramborový 82,3 mg
Laktóza 46,8 mg
Povidon 12,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 16,0 mg
Stearan hořečnatý 0,8 mg
Mastek 7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg)
Léčivá látka obecného vzorce 1 1 500,0 mg
Škrob bramborový 96,0 mg
Laktóza 54,0 mg
Povidon 15,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Mastek 9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I
    -23 CZ 2018 - 664 A3
    kde Y = S, CH2;
    R je vybrán ze skupiny sestávající z: fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(Ci-C4 alky 1)3, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alky 1)2, -N(Ci-C4 alky 1)2, -OH, O-(Ci-C4 alkyl), -Oaiyl, -NHCOCH3, -NHCO-(Ci-C4 alkyl); -NHCOaiyl, nebo -(C1-C4 alkyl).
  2. 2. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je S.
  3. 3. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je CH2.
  4. 4. Substituovaný 1,2,4-oxadiazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako antituberkulotikum.
  5. 5. Použití substituovaného 1,2,4-oxadiazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
  6. 6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku substituovaný 1,2,4oxadiazol vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
CZ2018-664A 2018-11-30 2018-11-30 Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující CZ308557B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2018-664A CZ308557B6 (cs) 2018-11-30 2018-11-30 Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
US17/293,446 US20210403443A1 (en) 2018-11-30 2019-11-19 Substituted 1,2,4-oxadiazole, its application and a pharmaceutical preparation comprising it
CN201980073852.4A CN112996565A (zh) 2018-11-30 2019-11-19 取代的1,2,4-噁二唑、其应用和包含它的药物制剂
EA202190959A EA202190959A1 (ru) 2018-11-30 2019-11-19 Замещенный 1,2,4-оксадиазол, его применение и фармацевтический препарат, содержащий его
PCT/IB2019/059934 WO2020128675A1 (en) 2018-11-30 2019-11-19 Substituted 1,2,4-oxadiazole, its application and a pharmaceutical preparation comprising it
ZA2021/03380A ZA202103380B (en) 2018-11-30 2021-05-19 Substituted 1,2,4-oxadiazole, its application and a pharmaceutical preparation comprising it

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2018-664A CZ308557B6 (cs) 2018-11-30 2018-11-30 Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2018664A3 true CZ2018664A3 (cs) 2020-06-10
CZ308557B6 CZ308557B6 (cs) 2020-11-25

Family

ID=70976462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2018-664A CZ308557B6 (cs) 2018-11-30 2018-11-30 Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210403443A1 (cs)
CN (1) CN112996565A (cs)
CZ (1) CZ308557B6 (cs)
EA (1) EA202190959A1 (cs)
WO (1) WO2020128675A1 (cs)
ZA (1) ZA202103380B (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2415845C1 (ru) * 2009-10-14 2011-04-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханский государственный университет" (АГУ) Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана, обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью
BR112012016025A2 (pt) 2009-12-11 2018-11-06 Astellas Pharma Inc. composto de benzamida
FR3000491B1 (fr) * 2012-09-27 2015-08-28 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes utilisables dans le traitement des infections mycobacteriennes
CZ305680B6 (cs) * 2013-04-04 2016-02-03 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Also Published As

Publication number Publication date
EA202190959A1 (ru) 2021-10-11
US20210403443A1 (en) 2021-12-30
CZ308557B6 (cs) 2020-11-25
CN112996565A (zh) 2021-06-18
ZA202103380B (en) 2022-07-27
WO2020128675A1 (en) 2020-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220153737A1 (en) Solid forms of a compound modulating kinases
AU2013315396B2 (en) Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor
CA2934517C (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2014164667A1 (en) Dengue and west nile virus protease inhibitors
CZ2013263A3 (cs) Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
DK2753609T3 (en) Benzothiazolone compound
CZ2018664A3 (cs) Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
DK2961391T3 (en) Formulation comprising a benzothiazolone compound
CZ2014892A3 (cs) Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Patel et al. Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective
EP4389223A1 (en) Synthesis, pharmacology and use of new water-soluble and selective fms-like tyrosine kinase 3 (flt3) inhibitors
DK2890687T3 (en) Salts of benzothiazolone compound as beta-2-adrenoceptor agonist
CZ306321B6 (cs) Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ2014891A3 (cs) Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
JP2006526633A (ja) 抗ｈｉｖ性ベンズアミド化合物
CZ2015444A3 (cs) Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
HK1248223A1 (en) Solid forms of a compound modulating kinases
HK1212223B (en) Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20231130