CZ2014892A3 - Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents

Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ2014892A3
CZ2014892A3 CZ2014-892A CZ2014892A CZ2014892A3 CZ 2014892 A3 CZ2014892 A3 CZ 2014892A3 CZ 2014892 A CZ2014892 A CZ 2014892A CZ 2014892 A3 CZ2014892 A3 CZ 2014892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrazole
dinitrophenyl
alkyl
prepared
nmr
Prior art date
Application number
CZ2014-892A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306245B6 (cs
Inventor
Jaroslav Roh
Jan Němeček
Alexandr Hrabálek
Věra Klimešová
Galina Karabanovich
Petr Pávek
Pavel Sychra
Original Assignee
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové filed Critical Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority to CZ2014-892A priority Critical patent/CZ306245B6/cs
Priority to PCT/CZ2015/000126 priority patent/WO2016091228A1/en
Publication of CZ2014892A3 publication Critical patent/CZ2014892A3/cs
Publication of CZ306245B6 publication Critical patent/CZ306245B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Substituovaný tetrazol obecného vzorce I, kde R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, -C.sub.1.n.-C.sub.11.n.alkyl, fenyl nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný fenyltetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného fenyltetrazolu jako antituberkulotika.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi fenyltetrazolu, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních resistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavní důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově resistentních forem (MDR-TB), extensivně resistentních forem (XDRTB), a v poslední době i totálně resistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M. th.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 - 9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4-6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18-24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro
skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.;
VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhome, M.H.; Anderson, S.W.; Towell,
J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966),
PA-824 OPC-67683 OCF3 nitro-dihydro-imidazooxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, a nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOS Medicine 2006, 3, 2131-2143),
PBTZ169 dinitrobenzamidy a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; ContrerasDominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 13
10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.;Móllmann, U.; Sanghyun, Ch.;
Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M.J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplification strategy. ACS Medicinal Chemistry
Letters 2014, 5, 587-591).
nitroaromáty
R = CF3 NO2
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové substituované fenyltetrazoly obecného vzorce I
kde
R = H, Ci-Ch alkyl, fenyl-, nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C1-C4 alkyl), nebo fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkyly, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(CrC4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3,4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného fenyltetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný fenyltetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozího 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následující práce: Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, ^.'.Synthesis 2009,(13), 2175-2178. (Schéma 1)
O2N
NaN3,Et3N.HCI
PhNO2, 100 °C mikrovlny
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Williamsonovou syntézou z výchozího 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu reakcí s vhodným alkylačním činidlem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
X = Cl, Br, I, OMs, OTs baze
Schéma 2.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiění koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 2.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 3. Antimykobakteriální aktivity vybraných sloučenin obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům mykobakterií jsou shrnuty v tabulce č. 4.
Zásadní roli pro účinek má substituce -CH2-R na tetrazolovém heterocyklu, jelikož při nahrazení substituentu -CH2-R vodíkem - tedy v případě 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu dojde ke ztrátě antituberkulotické účinnosti.
Podstatou vynálezu jsou tedy vysoce antituberkuloticky účinné nízkomolekulámí, snadno připravitelné sloučeniny s kombinací substituentu -CH2-R v poloze 2 tetrazolu a 3,5dinitrofenylového uskupení, které je na tetrazol navázáno v poloze 5.
Příklady provedení:
V dalším textu budou uvedeny substituované fenyltetrazoly obecného vzorce I
O2N
I kde symbol R má výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-(3.5-dinitrofenvl)-2-metyl-2/7-tetrazol (1)
Sloučenina 1 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol (0,2 g, 0,85 mmol) reagoval s dimethylsulfátem (0,083 ml, 0,76 mmol) v systému CH2CI2 (10 ml) a voda (10 ml) za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,01 g; 0,032 mmol) a NaOH (0,038 g, 0,85 mmol) za laboratorní teploty po dobu 50 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs rozředěna 30 ml CH2CI2. Tato organická vrstva byla extrahována 5% Na2CO3 (3 x 20 ml) a 20% NaCI (1 x 20 ml). CH2CI2 byl vysušen bezvodým Na2SO4 a zahuštěn. Sloučenina 1 byla izolována a přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 2,5:1).
Výchozí dimethylsulfát je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-1/7tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. L; Hrabalek, A.:Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
Příklad 2: 2-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-2/7-tetrazol (2)
Sloučenina 2 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol (0,2 g, 0,85 mmol) reagoval s benzylbromidem (0,091 ml, 0,76 mmol) a triethylaminem (0,12 ml, 0,85 mmol) v prostředí acetonitrilu (10 ml) po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení reakce byla reakční směs odpařena a poté rozředěna 30 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát byl extrahován 10% Na2CO3 (2 x 20 ml) a 20% NaCl (1 x 20 ml). Organická fáze byla poté vysušena Na2SO4 a zahuštěna. Sloučenina 2 byla izolována a purifikována chromatograficky (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 6:1)
Výchozí benzylbromid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, N.-.Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
Příklad 3: 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-methylbenzyl)-2H-tetrazol(3)
Sloučenina 3 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-17/-tetrazol (0,1 g, 0,42 mmol) reagoval s 4-methylbenzylbromidem (0,050 ml, 0,38 mmol) a triethylaminem (0,058 ml, 0,42 mmol) vprostřed! acetonitrilu (10 ml) po dobu 5 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení rekce byla reakční směs odpařena a poté rozředěna 30 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát byl extrahován 10% Na2CO3 (2x 20 ml) a 20% NaCl (Ix 20 ml). Organická fáze byla poté vysušena Na2SO4 a zahuštěna. Sloučenina 3 byla izolována a purifikována chromatograficky (mobilní fáze: hexan/ethyl acetát 15:1)
Výchozí 4-methylbenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5dinitrofenyl)-l/f-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.;
Artamonova, Τ. V.; Vávrová, K.; Koldobskii, G. L; Hrabalek, A.:Synthesis 2009, (13), 21752178).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 -19).
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lHtetrazolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lZ7tetrazolu a 3,5-dinitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lJ7-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,5-Dinitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka. Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//tetrazolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177tetrazolu a 4-nitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Nitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//tetrazolu a 3,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177tetrazolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7tetrazolu a propylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. Propylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 11 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-17A tetrazolu a dodecylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. Dodecylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 12 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7tetrazolu a 4-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 13 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7tetrazolu a 3,4-difluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,4-Difluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka. Sloučenina 14 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/ftetrazolu a 3,5-difluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,5-Difluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka. Sloučenina 15 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lHtetrazolu a 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 16 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lHtetrazolu a 3-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 17 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177tetrazolu a 3-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 18 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//tetrazolu a 3-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 19 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-lHtetrazolu a 3-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 4-19)
R Vzorec a název sloučeniny
4 4-BrC6H4 h2 N^n Br—C 9—C -N J \=/ N^VV,NO2
o2n
2-(4-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2Z/-tetrazol
5 3,5-(NO2)2C6H3 o2n h2 n*n )=/ n^x^^no2 o2n (I j o2n 2-(3,5-dinitrobenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol
6 4-ClC6H4 /T\ H2 Nín Cl \ / c _N Ϊ \==/ Tj o2n 2-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-27/-tetrazol
7 4-NO2C6H4 O. H2 N^n O2N—v— C -N J níT''''T^no2 Tj o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2H-tetrazol
8 3,4-Cl2C6H3 Cl\ h2 ,nín ci—e p— c -N Ί o2n 2-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol
9 4-CH3OC6H4 TT. h2 n-n h3co—(z v—c -N Ί o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-methoxybenzyl)-2//-tetrazol
10 c2h5 h2 n-n c2h5-c -n Ί lij o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-propyl-277-tetrazol
11 n-CnH23 h2 N^n CiiH23-C -N I N^X^Y^-NO2 (ΓΎ o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-dodecyl-2//-tetrazol
12 4-FC6H4 O. H2 N-n F \ / c _N 1 (Tj o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-fluorbenzyl)-2H-tetrazol
13 3,4-F2C6H3 E Vy h2 ,n-n F \ / c _N ΐ 8=/ N^VYYO2 IV o2n 2-(3,4-difluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol
14 3,5-F2C6H3 E Vy h2 n^n \ / c _N 1 >=/ Νίίγ^χ.Νθ2 F o2n 2-(3,5-difluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol
15 2-Cl-6-FC6H3 Cl H2 N^n \ / c _N i \==< 'νΑ<^.νο2 f IV o2n 2-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol
16 3-FC6H4 YY h2 ,n-n \ / c _N 1 f IV o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(3-fluorbenzyl)-2//-tetrazol
17 3-BrC6H4 Z^A H2 N^n \ / c _N i Br“ Tj o2n 2-(3 -brombenzyl)-5 -(3,5-dinitrofenyl)-2H-tetrazol
18 3-CH3OC6H4 ZT^X h2 n-n \ / c _N i Ν^γ^/ΝΟ2 h3co (í T o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(3-methoxybenzyl)-2H-tetrazol
19 3-ClC6H4 Ζ/~Α h2 N-n </ y-c -N j Cl LJ o2n 2-(3-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 2/7-tetrazol
Tabulka 2. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l·1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
M.tuberculosis My 331/88 M. avium My 330/88 M. kansasii My 235/80 M. kansasii 6509/96
1 32/32 62,5 /125 62,5 / 125 / 125 62,5 / 62,5 / 62,5
2 0,5/1 8/8 1/2/2 1 /2/2
3 0,125/0,125 8/16 0,5/1/1 0,25 / 0,5 / 0,5
4 0,25 / 0,25 4/8 0,25 /1/1 0,25 /1/1
5 1/1 4/4 1/2/2 2/4/4
6 0,25 / 0,25 8/8 0,25 /1/2 0,5/1/2
7 1/1 4/4 0,5/1/2 2/4/4
8 0,125/0,125 4/8 0,25 /0,5/1 0,25 / 0,5 / 0,5
9 0,03 / 0,03 4/8 0,125/0,125 /0,25 0,06/0,06/0,125
10 8/16 32 / 62,5 16/32/32 16/32/32
11 1/2 8/16 4/8/8 2/4/4
12 0,25 / 0,5 8/8 1/2/2 1/2/4
13 0,25 / 0,5 4/8 1/2/4 1/2/2
14 0,25 / 0,5 8/16 1/2/4 1/2/4
15 0,5 / 0,5 4/8 0,5/1/1 0,5/1/1
16 1/1 8/16 1/2/2 0,5/1/2
17 0,25 / 0,25 4/8 1/2/2 0,5/1/2
18 1/1 4/8 1/2/4 1 /2/2
19 0,5 / 0,5 4/8 1 /2/2 0,5/1/2
INH 0,5/1 >250 >250 4/4/4
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (μτηοΙ.Γ1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
M. tuberculosis Praha 1 Praha 4 Praha 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
Streptomycin 13,7 R >27,5 R >27,5 R >27,5 R 27,5 R >27,5 R >27,5 R
Isoniazid 14,6 R 14,6 R 14,6 R 58,3 R 14,6 R 14,6 R 29,2 R
Etambutol 39,2 R 19,6 R 39,2 R 9,8 C 19,6 R 19,6 R 19,6 R
Rifampicin >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R
Ofloxacin 1,38 C >22,2 R 22,2 R 2,75 C 0,69 C 11,1 R 11,1 R
Gentamicin 1,05 C 0,52 C >8,37 R 1,05 C 0,26 C 1,05 C 2,09 C
Clofazimin 0,53 R 0,53 R 0,26 C 0,13 C 0,06 C 0,13 C 2,11 R
Amikacin 0,43 C 0,85 C >27,2 R 0,43 C 0,43 C 0,85 C 1,7 C
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
M.tuberculosis (MDR kmeny)
PRAHA 1 PRAHA 4 PRAHA 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
2 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 n.d.
16 1/1 1/1 1/1 1 /1 1/1 1/1 1/1
3 0,125/0,25 0,125/0,1 25 0,125/0, 125 0,125/0,1 25 0,125/0, 125 0,125/0,1 25 0,125/0,12 5
9 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,0 3 0,03/0,03 0,03/0,0 6 0,03/0,03 0,03/0,03
17 0,5/0,5 0,5/1 0,5/1 0,25/0,5 0,25/0,5 0,5/0,5 0,25/0,5
12 1/1 0,5/1 0,5/1 0,25/0,5 0,5/1 0,5/0,5 0,5/0,5
Tabulka 5. Teplota tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
Teplota tání [°C] 'HNMR 1 jC NMR
1 144-145 ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,30 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,12 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 3H). 1JC NMR (75 MHz, CDCI3) δ 161,76, 149,07, 130,99, 126,55, 119,76,39,99.
2 113-114 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.29 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 9.10 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 -7.38 (m, 5H), 5.87 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 161,94, 148,99, 132,47, 131,01, 129,38,129,20, 128,61, 126,62, 119,74,57,47.
3 109-110 ’H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, J =2,1 Hz, 2H), 9,04 (t,7 = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d,7=8,l Hz, 2H), 7,23 (d, 7=8,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,74, 150,09, 139,64,131,62, 131,54, 130,38,129,49,126,96, 120,55,57,67,21,09.
4 144-145 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 6,08 (s, 2H). ,3C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,90, 150,13, 133,96,132,91, 131,65,131,45, 127,02, 123,46, 120,65, 57,09
5 136-138 *H NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (t, 7= 2,1 Hz, 1H), 8,89 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 6,51 (s, 2H) 13C NMR (75 MHz, Aceton) δ 163,14, 150,16, 149,75, 130,35 (2C), 127,07 (2C), 120,83,119,95, 56,06
6 136-137 ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d,7= 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d,7=8,5 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H) l3C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,90, 150,14, 135,30, 133,51, 131,46, 131,39, 129,91, 127,02, 120,66, 57,04
7 168-169 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,20 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d,7=8,7 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H) l3C NMR (126 MHz, Aceton) δ 163,08,150,16,149,19,141,57, 131,35, 130,70, 127,06, 124,84, 120,76, 56,82
8 162-163 ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,03 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 8,94 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, 7= 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, 7=8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, 7= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,72, 148,93, 134,60, 131,83, 131,59, 131,29, 130,95, 129,55, 129,22, 126,34, 120,15,55,27
9 104-105 ’H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 9,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 5,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,74,161,19,150,14,131,60, 131,16, 126,97, 126,48, 120,56, 115,14,57,50,55,62
10 103-104 lH NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,21 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,81 (t, 7=7,0 Hz, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,00 (t, J= 7,4 Hz, 3H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,47, 150,16, 131,74, 126,94, 120,52,55,92, 23,40, 11,08
11 68-69 'H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,21 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 4,85 (t, 7= 7,0 Hz, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,45 1,34 (m, 4H), 1,34-1,21 (m, 14H), 0,88-0,84 (m, 3H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,44, 150,17, 131,74, 126,92, 120,52, 54,40, 32,59, 30,29, 30,18, 30,05, 30,02, 29,95, 29,88, 29,54, 26,93, 23,28,14,30.
12 151-152 !H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, 7= 2,2 Hz, 2H), 9,05 (t, 7 = 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,08 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 163,84 (d, 7= 245,9 Hz), 162,86, 150,14, 131,94 (d,7=8,6 Hz), 131,49,130,80 (d,7=3,2 Hz), 127,01, 120,64, 116,62 (d, 7= 22,0 Hz), 57,07.
13 213-214 ’H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 6,11 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,95, 151,29 (dd, 7= 247,8, 12,2 Hz), 150,94 (dd, 7= 247,0, 12,5 Hz), 150,14,132,01 (dd, 7= 6,1, 3,9 Hz), 131,44, 127,05, 126,71 (dd,7=6,9, 3,7 Hz), 120,68, 119,07 - 118,66 (m, 2C), 56,62 (d,7= 1,6 Hz).
14 122-123 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,69 - 9,62 (m, 2H), 9,53 - 9,48 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,57 -7,49 (m, 1H), 6,61 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 164,01 (dd, 7= 248,2,13,0 Hz), 163,05, 150,15, 138,65 (t, J= 9,8 Hz), 131,43, 127,11, 120,71, 112,65 (dd, 7= 20,1, 6,4 Hz), 105,02 (t, 7= 25,8 Hz), 56,60 (t, 7= 2,1 Hz).
15 137-138 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,16 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 6,23 (d, 7 = 1,5 Hz, 2H). IJC NMR (126 MHz, aceton) δ 162,06 (d, 7= 251,6 Hz), 161,81, 149,28, 135,87 (d,7=4,5 Hz), 132,38 (d, 7= 10,0 Hz), 130,51, 126,16,125,95 (d,7=3,4 Hz), 119,81, 119,32 (d,7= 17,3 Hz), 114,82 (d, 7= 22,2 Hz), 48,34 (d, 7 = 4,4 Hz).
16 145-148 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,20 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,34- 7,30 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,12 (s, 2H) ljC NMR (126 MHz, aceton) δ 163,66 (d, 7= 245,3 Hz), 162,93, 150,14, 137,14 (d, 7= 7,8 Hz), 131,85 (d, 7=8,3 Hz), 131,47, 127,06, 125,45 (d,7=3,l Hz), 120,66, 116,58 (d, 7= 21,1 Hz), 116,32 (d, 7 =22,7 Hz), 57,10
17 128-129 *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,61 -7,57 (m, 1H), 7,577,52 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). ,JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,94,150,13,137,05, 132,82, 132,44, 131,83, 131,44, 128,53, 127,06, 123,13,120,66, 56,98.
18 92-94 1H NMR (500 MHz, aceton) δ 9,19 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,976,93 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 162,81, 161,01, 150,12, 135,98, 131,52, 130,95, 127,01, 121,41, 120,59,115,15,115,01,57,74, 55,60.
19 140-143 ’H NMR (500 MHz, aceton) δ 9,19 (d,J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t,J = 2,1 Hz, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 6,11 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 162,94,150,13, 136,82,135,06, 131,58,131,44,129,84, 129,49, 128,09, 127,06, 120,66, 57,03
Tabulka 6. Elementární analýza látek obecného vzorce I
vypočteno změřeno
1 C, 38,41; H, 2,42; N, 33,59; C, 38,15; H, 2,33; N, 33,78;
2 C, 51,54; H, 3,09; N, 25,76; C, 51,81; H, 3,26; N, 25,48;
3 C, 52,94; H, 3,55; N, 24,70; C, 53,17; H, 3,19; N, 24,50;
4 C, 41,50; H, 2,24; N, 20,74; C, 41,39; H, 2,07; N, 21,03;
5 C, 40,40; H, 1,94; N, 26,92; C, 40,08; H, 2,14; N, 27,06;
6 C, 46,62; H, 2,52; N, 23,30; C, 46,34; H, 2,41; N, 23,07;
7 C, 45,29; H, 2,44; N, 26,41; C, 44,98; H, 2,27; N, 26,17;
8 C, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; C, 42,19; H, 1,87; N, 20,92;
9 C, 50,57; H, 3,39; N, 23,59; C, 50,35; H, 3,57; N, 23,48;
10 C, 43,17; H, 3,62; N, 30,21; C, 42,95; H, 3,32; N, 30,01;
11 C, 56,42; H, 6,98; N, 20,78; C, 56,80; H, 7,21; N, 21,59;
12 C, 48,84; H, 2,64; N, 24,41; C, 48,75; H, 2,70; N, 24,40;
13 C, 46,42; H, 2,23; N, 23,20; C, 46,30; H, 1,92; N, 23,10;
14 C, 46,42; H, 2,23; N, 23,20; C, 46,78; H, 2,32; N, 23,07;
15 C, 44,40; H,2,13;N, 22,19; C, 44,52; H, 2,19; N, 22,15;
16 C, 48,84; H, 2,64; N, 24,41; C, 48,97; H, 2,80; N, 24,49;
17 C, 41,50; H, 2,24; N, 20,74; C, 41,29; H, 2,47; N, 21,02;
18 C, 50,57; H, 3,39; N, 23,59; C, 50,51; H, 3,52; N, 23,93;
19 C, 46,62; H, 2,52; N, 23,30; C, 46,92; H, 2,29; N, 23,15;
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 100,0 mg
Celulosa mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 113 200,0 mg
Celulosa mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý 95,0 mg 7,0 mg 1,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0 mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 9 300,0mg
Celulosa mikrokrystalická 115,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5mg
Stearan hořečnatý 1,5mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 15 400,0mg
Celulosa mikrokrystalická 130,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5 mg
Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní 2,0 mg 2,0 mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 2 500,0 mg
Celulosa mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 119 Škrob bramborový Laktosa 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg
Povidon 3,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 6 Škrob bramborový Laktosa 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg
Povidon 6,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 7 300,0 mg
Škrob bramborový 73,6 mg
Laktosa 41,4 mg
Povidon 9,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0 mg
Stearan hořečnatý 0,6 mg
Mastek 5,4 mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 3 400,0 mg
Škrob bramborový 82,3 mg
Laktosa 46,8 mg
Povidon 12,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý 16,0 mg 0,8 mg
Mastek 7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 500,0 mg
Škrob bramborový 96,0 mg
Laktosa 54,0 mg
Povidon 15,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Mastek 9,0 mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktosou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný fenyltetrazol obecného vzorce I
    kde
    R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, Cj-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(Ci-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(C]-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(Ci-C4 alkyl), fenyl- nebo -naftyl.
  2. 2. Substituovaný fenyltetrazol obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
  3. 3. Použití substituovaného fenyltetrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
  4. 4. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku substituovaný diazol vzorce I podle nároku 1.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
CZ2014-892A 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující CZ306245B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
PCT/CZ2015/000126 WO2016091228A1 (en) 2014-12-11 2015-10-23 Substituted phenyltetrazole, its use and pharmaceutical preparation containing it

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014892A3 true CZ2014892A3 (cs) 2016-06-22
CZ306245B6 CZ306245B6 (cs) 2016-10-26

Family

ID=54697411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ306245B6 (cs)
WO (1) WO2016091228A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106038561B (zh) * 2016-06-20 2019-03-01 中国药科大学 四氮唑取代芳香化合物在耐吡嗪酰胺结核病及结核病治疗中的医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5739329B2 (ja) * 2008-06-17 2015-06-24 インスティチュート・パスツール・コリアＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｋｏｒｅａ 抗結核剤としてのピリドピリミジン化合物
NZ620458A (en) * 2009-02-03 2015-10-30 Merck Sharp & Dohme Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US9730913B2 (en) * 2011-10-13 2017-08-15 The Johns Hopkins University High affinity beta lactamase inhibitors
CZ305622B6 (cs) * 2013-04-04 2016-01-13 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ305680B6 (cs) * 2013-04-04 2016-02-03 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Also Published As

Publication number Publication date
CZ306245B6 (cs) 2016-10-26
WO2016091228A1 (en) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014244426B2 (en) Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
CA2648914C (en) Pyridyloxadiazole substituted compounds and compositions
Pieroni et al. Rational design and synthesis of thioridazine analogues as enhancers of the antituberculosis therapy
CZ2013263A3 (cs) Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Narayanaswamy et al. Synthesis and Antitubercular Activity of 2‐(substituted phenyl/benzyl‐amino)‐6‐(4‐chlorophenyl)‐5‐(methoxycarbonyl)‐4‐methyl‐3, 6‐dihydropyrimidin‐1‐ium Chlorides
CN110003253A (zh) 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途
US20180092866A1 (en) Substituted n-([1,1&#39;-biphenyl]-3-yl)-[1,1&#39;-biphenyl]-3-carboxamide analogs as inhibitors for beta-catenin/b-cell lymphoma 9 interactions
Pieroni et al. Discovery of antitubercular 2, 4-diphenyl-1H-imidazoles from chemical library repositioning and rational design
EA029415B1 (ru) Производные 2-оксо-3,4-дигидро-2н-бензо[e][1,3]оксазина
Rashedy et al. Benzimidazole derivatives as potential chemotherapeutic agents
Arshad et al. 1, 2, 4-oxadiazole nucleus with versatile biological applications
BR112020003247A2 (pt) novos compostos de tetrazol e uso dos mesmos no tratamento da tuberculose
WO2020223439A1 (en) Aurones and methods of using aurones to treat tuberculosis
Li et al. Design, synthesis, and evaluation of substituted 2-acylamide-1, 3-benzo [d] zole analogues as agents against MDR-and XDR-MTB
JP5876885B2 (ja) ニトロベンゾチアゾール誘導体および結核治療のためのこれらの使用
CZ2014892A3 (cs) Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
WO2012085654A1 (en) Novel anti-tuberculosis agents
CZ2013262A3 (cs) Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Mohite et al. Tetrazoles leitmotif: an intriguing insight into contemporary developments and biological activities
Munagala et al. Synthesis and biological evaluation of substituted N-alkylphenyl-3, 5-dinitrobenzamide analogs as anti-TB agents
Patel et al. Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective
CZ308557B6 (cs) Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ306321B6 (cs) Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ2014891A3 (cs) Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ2015444A3 (cs) Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20201211