CZ305680B6 - Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305680B6 CZ305680B6 CZ2013-263A CZ2013263A CZ305680B6 CZ 305680 B6 CZ305680 B6 CZ 305680B6 CZ 2013263 A CZ2013263 A CZ 2013263A CZ 305680 B6 CZ305680 B6 CZ 305680B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmr
- mhz
- dmso
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- -1 cyclohexyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical group C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- KFWVSWWVXUVWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CSC=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KFWVSWWVXUVWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- JWZXVUXIIIWRRX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1SCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWZXVUXIIIWRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NEMUDPQTYGMRGU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CSC1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 NEMUDPQTYGMRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEMDBQQGYINYML-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CSC=2SC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YEMDBQQGYINYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSDCETXBDGYAQR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2H-1,3,4-oxadiazole-5-thiol Chemical compound SC1(OCN=N1)c1ccccc1 MSDCETXBDGYAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- DTURUMXNURKHJW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DTURUMXNURKHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PXLXPKOODHGBBY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound Nc1nnc(SCc2cc(cc(c2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)s1 PXLXPKOODHGBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVRBOKQVKIYCIE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2H-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Chemical compound CC1(N=NCS1)S JVRBOKQVKIYCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMUXXJWUCMSDP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2H-1,3,4-oxadiazole-5-thiol Chemical compound CC1(S)OCN=N1 ZBMUXXJWUCMSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKPRPEUZCCCMGP-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2H-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Chemical compound SC1(SCN=N1)c1ccccc1 PKPRPEUZCCCMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C([N+]([O-])=O)=C1 DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEWDYXMJZMOOP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitrofuran-2-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical class O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN=CS1 SQEWDYXMJZMOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRDTXMKXQGIAV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2H-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Chemical compound NC1(S)SCN=N1 FTRDTXMKXQGIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJFQGFMTHCLNB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)NCC2=CC=CC=C2)C=CC1)[N+](=O)[O-] Chemical group [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)NCC2=CC=CC=C2)C=CC1)[N+](=O)[O-] FXJFQGFMTHCLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Substituované diazoly ze skupiny 1,3,4-oxadiazolů a 1,3,4-thiadiazolů obecného vzorce I, kde X = O nebo S; R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, -NH.sub.2.n., C.sub.1-11.n. alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, pyridyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO.sub.2.n., -N(alkyl).sub.3.n., -CF.sub.3.n., CCl.sub.3.n., -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH.sub.2.n., -NHalkyl, -N(alkyl).sub.2.n., -OH, -Oalkyl, -Oaryl, -NHCOCH.sub.3.n., -NHCOalkyl; -NHCOaryl; -alkyl, -aryl, přičemž když je R.sub.1.n. a R.sub.3.n. je –NO.sub.2.n., potom R.sub.2.n. a R.sub.4.n. je –H, nebo když R.sub.1.n. a R.sub.3.n. je –H, potom R.sub.2.n. a R.sub.4.n. je –NO.sub.2.n.. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný diazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného diazolu jako antituberkulotika.
Description
(54) Název vynálezu:
Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující (57) Anotace:
Substituované diazoly ze skupiny 1,3,4-oxadiazolů a 1,3,4-thiadiazolů obecného vzorce I, kde X = O nebo S;
R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, -NH2, C^1 alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, pyridyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3,4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N(alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk,
Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti multirezistentním kmenům mykobakterií.
io Současny stav techniky
Tuberkulóza (TB), způsobená Mycobacterium tuberculosis complex (M.tb), patří již řadu let k nejrozšířenějším infekčním onemocněním na světě. Její incidenci ani mortalitu se dosud nepodařilo i přes dosavadní antituberkulotickou (AT) léčbu snížit (World Health Organization, Stop is TB Partnership. Tuberculosis Global Facts 2010). K léčbě se používá kombinace léků s antimykobakteriálním efektem, které se podávají zpravidla 6 až 9 měsíců. Již řadu let je k dispozici pouze 5 účinných preparátů označovaných jako AT 1. řady. Patří mezi ně baktericidně působící isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostaticky působící etambutol. Problémem současnosti je zvyšující se výskyt multirezistentních kmenů označovaných jako 20 MDR-TB (Multi-drug-resistant tuberculosis), případně mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence označované jako XDR-TB (Extensively drug-resistant tuberculosis), případně zcela rezistentní kmeny TDR-TB (Totally drug-resistant tuberculosis), vůči kterým je dosavadní léčba neadekvátní a léčebné možnosti se stávají velmi omezené. Na léčbu rezistentních forem se používají fluorochinolony, amikacin, kanamycin, cykloserin, ethionamid, protionamid, p-aminosalicylová 25 kyselina, které se podávají v kombinaci minimálně 18 až 24 měsíců. V případě výskytu TDR-TB zcela bez léčebného efektu. Dalším problémem je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou toho je latentní forma TB, kterou Světová zdravotnická organizace předpokládá u 1/3 lidské populace a která v důsledku imunodeficience u HIV pacientů, přechází do aktivní formy TB. Kombinace TB a HTV je smrtelné onemocnění.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem než současně používaná AT. Nová potenciální AT, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje jsou často látky, které obsahují ve své molekule nitroskupinu. Jedná se o nitroimidazooxazin 35 PA-824 (Singh, R.; Manjunatha, U.; Boshoff, Η. I. M.; Ha, Y. H.; Niyomrattanakit, P.; Ledwidge, R.; Dowd, C. S.; Lee, I. Y.; Kim, P.; Zhang, L.; Kang, S.; Keller, T. H.; Jiřiček, J. Barry, C. E. 3rd.
Bicyclic nitroimidazoles act as intracellular NO donors and kill non-replicating Mycobacterium 40 tuberculosis. Science 2008,322, 1392-1395),
nitrodihydroimidazo-oxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, and nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promissing action against tuberculosis in vitro and in 45 mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143), l,3-benzothiazin-4-on BTZ043 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Móllmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M. R.; Buroni, S.; Lucarelli, A. P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J. D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bha . 1 CZ 305680 B6 rath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R. K.; B alasubram an i an, V.; Valganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S. T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804) a dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, Η. K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J. P.; Ewann, F.; Kim, E. H.; Lee, S. Y.; Kang, S.; Seo, M. S.; Park, E. J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nan, J. Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M. L.; Oh, T.; Shin, W. K.; No, Z.; Nehrbass, LJ.; Brosch, R.; Cole, S. T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10).
O BTZ038; BTZ043 (S); BTZ044 (R)
O
J H
DNB1 R= 4-methoxyfenylNq2 DNB2 R= benzyl dinitrobenzamidy
U všech těchto látek se nitro skupina ukázala jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se liší.
V článku Klimešová V. et al: Synthesis and antimycobacterial activity of l,2,4-triazole-3benzylsulfanyl derivatives; II Farmaco, Vol. 59, Issue 4, 279-288 se uvádí sloučenina s4nitrobenzylsulfanylovým uskupením, která je antituberkuloticky naprosto neúčinná. Tato publikace tedy vyvrací dřívější názor, že 4- nitrobenzylsulfanylové uskupení je farmakoforem antituberkulotické aktivity, jak bylo uvedeno v článku Foroumadi A. et al: Antituberculosis agents. V. Synthesis, evaluation of in vitro antituberculosis activity and cytotoxicity of some 2-(5-nitro-2furyl)-l,3,4-thiadiazole derivatives; Il Farmaco; Vol. 57, Issue 9, 765-769.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde
X = O, S; R = H, NH2-, Ci-Cn alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, pyridyl- fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5; přičemž, když R| a R3 je -NO2, potom R2 a R, je -H, nebo když R] a R3 je -H, potom R2 a R4 je-NO2.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NHAlk, -NAIk2, -OH, -OAalk, -OAr, -NHCOCH3, -NHCOAlk; -NHCOAr; -Alk, -Ar, kde Alk = Alkyl, Ar = Aryl. Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -NAIk3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, kde Alk = alkyl, Ar = aryl. (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company;
b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného diazolu obecného vzorce 1 podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný diazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následujících prací: a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghí, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafiee, A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,15 (12), 3126-3129; c) Wei, Μ. X.; Feng, L.; Li, X. Q.; Zhou, X. Z.; Shao, Z. H.: Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (8), 3340-3344; d) Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil, S.: Molecules 2011,16 (2), 1297-1309. (Schéma 1)
CS2, KOH q EtOH, reflux R-^ -NHNH2 CS2iKOH
EtOH. rt
N-N R—SH
P S h2SO4 r-x y-s- K+ »
NHNH °5 C
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Willimasonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodně substituovaným benzylhalogenidem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno přístupné a levné.
NaOH, TBAB r CH2Cl2/H2O
Schéma 2.
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 4.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná, antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 5a. Aktivita sloučenin odpovídají cí obecnému vzorci 1 byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 5b.
Nejúčinnější sloučeniny, které byly účinné na standardní Mycobacteria i na MDR kmeny, byly 5 podrobeny základním toxicitním MTT testům na lidských hepatocytech. Z výsledků vyplývá, že ani při nejvyšší testované koncentraci (20 pmol/l) testovaných potenciálních antituberkulotik odpovídajících obecnému vzorci I nebyla viabilita hepatocytů ovlivněna. Nejúčinnější potenciální antituberkulotika dle přihlášky vynálezu odpovídající obecnému vzorci I byla podrobena testům na cytoxocitu metodou CellTiter96® na buněčné linii JEG3. Viabilita buněk nebyla ovlivněna ani io při koncentracích sledovaných látek 10 pmol/l. V obou příkladech toxicitních testů byla použita 100 až 200 krát vyšší dávka, než je antituberkulotická aktivita testovaných látek.
Všechny sloučeniny podle obecného vzorce 1 obsahují ve své molekule nejméně jednu nitroskupinu, avšak jejich toxicita v provedených testech je velmi nízká. Tyto látky jsou svou nízkou 15 toxicitou výjimečně, neboť nitroskupina v molekule léčívaje obvykle nositelem vyšší toxicity či dráždivosti. Dle dosavadních poznatků farmaceutické chemie byla tato substituce v oblasti syntézy nových perspektivních léčiv doposud vždy považována za nežádoucí. Zásadní roli pro účinek má také vybraný pětičlenný heterocyklus ze skupiny 1,3,4-oxadiazolů a 1,3,4-thiadiazolů, neboť stejným způsobem substituované 1,3,4- triazoly, které byly vnáší skupině syntetizovány dříve, 20 byly antituberkuloticky prakticky inaktivní. Podstatou vynálezu je tedy kombinace určitého pětičlenného heterocyklu obsahujícího dusík a dinitrofenylového uskupení, které je na zmíněný heterocyklus navázáno přes krátký methylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované diazoly obecného vzorce 1
R4 (I), kde symboly X, R, Rb R2, R3, a R4 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol (1)
NO2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol 1 se připravuje reakcí 5methyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolu (0,lg; 0,76 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,15 mg; 0,69 mmol) v systému 5 ml CH2Cl2/5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (22 mg; 0,07 mmol) a NaOH (33 mg; 0,83 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 1 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát4:l).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-methyl-l,3,4oxadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami (a) Hoggarth, E. J. Chem. Soc. 1952, 4811.
b) Lacasse, G.; Muchowski, J. M. Can. J. Chem. 1972, 50, 3082.
Příklad 2: 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol (2)
NO2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol 2 se připravuje reakcí 5fenyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolu (0,1g; 0,56 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,11 mg; 5 0,51 mmol) v systému 5 ml CH2CI2/5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (16 mg; 0,05 mmol) a NaOH (25 mg; 0,61 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 2 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami a) Baron, M.; Wilson, C. V.; J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafiee A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75 (12), 3126— 15 3129; c) Wei, Μ. X.; Feng, L.; Li, X. Q.; Zhou, X. Z.; Shao, Z. H.: Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (8), 3340-3344; d) Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil, S.: Molecules 2011,16 (2), 1297-1309.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 3 až 15)
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 2 až 15)
| X | R* | R2 | R3 | R4 | R | |
| 2 | O | H | no2 | H | no2 | c6h5 |
| 3 | 0 | H | no2 | H | no2 | 2-C1C6H4 |
| 4 | O | H | no2 | H | no2 | 3-ClC6H4 |
| 5 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-C1C6H4 |
| 6 | O | H | NO2 | H | NO2 | 2,4-diClC6H3 |
| 7 | O | H | no2 | H | no2 | 4-CH3C6H4 |
| 8 | O | H | no2 | H | no2 | 3-CH3OCďH4 |
| 9 | O | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
| 10 | O | H | no2 | H | no2 | 3,5-diCH3OC6H3 |
| 11 | O | H | no2 | H | no2 | 3-NO2C6H4 |
| 12 | O | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
| 13 | O | H | no2 | H | no2 | 3,5-diNO2C6H3 |
| 14 | 0 | H | no2 | H | no2 | Pyridin-4-yl |
| 15 | O | H | no2 | H | no2 | w-CnH23- |
Přiklad 3: 2-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol (16)
Sloučenina 2-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol 16 se připravuje reakcí 5fenyl-1,3,4—oxadiazol-5-thiolu (0,1g; 0,56 mmol) s 2,4-dinitrobenzylchloridem (0,11 mg; 0,51 mmol) v systému 5 ml CH2Cl2/5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (16 mg; 0,05 mmol) a NaOH (25 mg; 0,61 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 16 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami a) Baron, M.; Wilson, C. V.; J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafiee A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75 (12), 3126— 3129; c) Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil. S.: Molecules 2011,16 (2), 1297-1309.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 17 až 21)
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce 1 (sloučeniny 16 až 21)
| X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
| 16 | O | NO2 | H | NO2 | H | c6h5 |
| 17 | 0 | NO2 | H | NO2 | H | 4-CH3OC6H4 |
| 18 | 0 | NO2 | H | no2 | H | 4-ClC6H4 |
| 19 | 0 | no2 | H | no2 | H | 3-NO2C6H4 |
| 20 | 0 | no2 | H | no2 | H | 4-NO2C6H4 |
| 21 | 0 | NO2 | H | no2 | H | Pyridin-4-yl |
Příklad 4: 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-thiadiazol (22)
NO2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-thiadiazol 22 se připravuje reakcí 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiolu (0,165 g; 1,24 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,246 mg; 1,14 mmol) v systému 5 ml CH2CI2/5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu (32 mg; 0,1 mmol) a NaOH (54 mg; 1,35 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 22 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol jsou komerčně běžně dostupné látky.
Příklad 5: 2-amino-5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l,3,4-thiadiazol (23)
NO2 no2
Sloučenina 2-amino-5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-l,3,4-thiadiazol 23 se připravuje reakcí 5amino-l,3,4-thiadiazol-5-thiolu s 3,5-dinitrobenzylchloridem v systému 5 ml CH2CL/5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (32 mg; 0,1 mmol) a NaOH (54 mg; 1,35 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 23 byl izolován a ίο purifikován pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát
4:1). Výchozí 3,5-dinitrobenzyl chlorid a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol jsou komerčně běžně dostupné látky.
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid a 5-amino-l,3,4-thiadiazol-5-thiol jsou komerčně běžně dois stupné látky.
Příklad 6: 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-thiadiazol (25)
NO2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-thiadiazol 25 se připravuje reakcí 5fenyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiolu (0,1 g; 0,51 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,1 g; 0,46 20 mmol) v systému 5 ml CH2Cl2/5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (16 mg;
0,05 mmol) a NaOH (23 mg; 0,57 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 25 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-fenyl-l,3,4thiadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami (a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Wei, Μ. X.; Feng, L.; Li, X. Q.; Zhou, X. Z.; Shao, Z. H.: Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (8), 3340-3344).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24, 26 až 34)
- 7 CZ 305680 B6
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 24 až 34)
| X | R1 | R1 | R3 | R4 | R | |
| 24 | s | H | no2 | H | no2 | Pyridin-4-yl |
| 25 | s | H | no2 | H | no2 | c6h5 |
| 26 | s | H | no2 | H | no2 | 2-ClC6H4 |
| 27 | s | H | no2 | H | no2 | 3-C1C6H4 |
| 28 | s | H | no2 | H | no2 | 4-C1C6H4 |
| 29 | s | H | no2 | H | no2 | 4-CH3C6H4 |
| 30 | s | H | no2 | H | no2 | 3,5-diCH3C6H3 |
| 31 | s | H | no2 | H | no2 | 3-CH3OC6H4 |
| 32 | s | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
| 33 | s | H | no2 | H | no2 | 3-NO2C6H4 |
| 34 | s | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I - mikro5 metoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
| Μ. tuberculosis | M. avium | M. kansasii | M. kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | 6509/96 | |
| 1 | 4/8 | 500/500 | 4/8/16 | 16/16/32 |
| 2 | 0,06 / 0,06 | 16/32 | 0,5/1/1 | 0,5/1/2 |
| 3 | 0,125/0,125 | 16/32 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 4 | 0,03/0,06 | 16/16 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 5 | 0,125/0,125 | >125>125 | 0,125/0,25/0,25 | 0,125/0,25/ 0,5 |
| 6 | 0,03/0,06 | 16/32 | 0,125/0,5/0,5 | 0,125/0,25/0,5 |
| 7 | 0,03/0,06 | 8/16 | 0,125/0,125/0,125 | 0,06/0,125/0,12 5 |
| 8 | 0,125/0,125 | 16/16 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 9 | 0,125/0,125 | 16/32 | 0,125/0,25/0,25 | 0,125/0,25/ 0,5 |
| 10 | 0,125/0,125 | 16/16 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 11 | 0,125/0,125 | 16/16 | 0,25 / 0,5 / 0,5 | 0,5/1/2 |
| 12 | 0,125/0,125 | >125/>125 | 0,25/0,25/0,5 | 0,25/0,5/1 |
| 13 | 0,25/0,5 | 4/4 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 14 | 0,5 / 0,5 | 62,5/62,5 | 1/2/2 | 2/2/4 |
| 15 | 0,125/0,25 | 8/16 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 16 | 2/4 | >16/>16 | 4/8/16 | 2/8/8 |
| 17 | 0,5/1 | 4/4 | 2/8/16 | 2/8/16 |
| 18 | 2/2 | 8/16 | 2/4/4 | 4/8/8 |
| 19 | 16/16 | 32/32 | 8/16/32 | 16/16/32 |
| 20 | 2/2 | >125/>125 | 2/4/8 | 2/4/8 |
| 21 | 8/8 | 62,5 / 62,5 | 16/32/32 | 32 / 32 / 32 |
| 22 | 4/4 | 125/125 | 4/4/8 | 8/8/16 |
| 23 | 16/32 | 1000/1000 | 16/32/32 | 32/32/62,5 |
| 24 | 0,125/0,125 | >125/>125 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 25 | 0,06/0,125 | 8/16 | 0,25 /0,5/1 | 0,25 /0,5/1 |
| 26 | 0,125/0,125 | 16/>16 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 27 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,25 /1/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 28 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,25 /1/1 | 0,25 /0,5/1 |
| 29 | 0,125/0,125 | >125>125 | 0,5 /0,5/1 | 0,5 /1/2 |
| 30 | 0,125/0,125 | >16/>16 | 0,25 /1/1 | 0,25/0,5/0,5 |
| 31 | 0,03/0,06 | 8/16 | 0,25/0,5/0,5 | 0,25/0,5/0,5 |
| 32 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,25 /1/1 | 0,25 /1/1 |
| 33 | 0,125/0,125 | >16/>16 | 0,25 /1/1 | 0,5/1/1 |
| 34 | 0,125/0,125 | >16/>16 | 0,25/0,5/1 | 0,25/0,5/1 |
| INH | 0,5/1 | >250 | >250 | 2/4/4 |
Tabulka 5a. Minimální inhibiční koncentrace (μπιοΙ.Γ1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosis | 7357/1998 | 234/2005 | 8666/2010 | 9449/2007 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 |
| Streptomycin | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6R | 14,6R |
| Etambutol | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R | 9,8 C | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 11,1 R | 0,69 C | 11,1 R | 2,75C | 1,38 0 | >22,2 R | 22,2 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,26 C | 2,09 C | 1,05 0 | 1,05 0 | 0,52C | >8,37 R |
| Clofazimin | 0,13 C | 0,06 0 | 2,11 R | 0,13 0 | 0,53 R | 0,53 R | 0,26C |
| Amikacin | 0,85 C | 0,43 C | 1,7 C | 0,43 0 | 0,43 0 | 0,85 0 | >27,2 R |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 5b. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosis (MDR kmeny) | ||||||
| 234/2005 | 9449/2007 | 8666/2010 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | |
| 2 | 0,03/0,06 | 0,06/0,06 | 0,03/0,06 | 0,06/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 |
| 9 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,06 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 |
| 12 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,06 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 |
| 32 | 0,125/0,25 | 0,125/0,25 | 0,06/0,125 | 0,125/0,25 | 0,125/0,25 | 0,125/0,25 |
| 34 | 0,06/0,06 | 0,06/0,06 | 0,03/0,06 | 0,06/0,06 | 0,06/0,06 | 0,06/0,06 |
Tabulka 6. NMR spektra látek obecného vzorce I
| ‘HNMR | 13cnmr | |
| 1 | ’H NMR (500 MHz, Acetone) δ 8.85 (s, 3H,), 4.81 (s, 2H, SCH2), 2.45 (s, 3H, CH3). | l3C NMR (126 MHz, Acetone) δ 166.23, 163.04,149.31,143.18,130.41, 118.62, 35.08,10.71. |
| 2 | 'H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.92 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.62 7.52 (m, 3H), 4.92 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ Ϊ66.77, 163.63, 149.37, 143.19, 132.71, 130.49, 130.09, 127.28,124.41,118.70, 35.27. |
| 3 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.45 (m, 3H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.69, 163.64, 148.11,142.16, 133.51, 131.82, 131.36,131.30,129.90,128.01,122.19, 118.06,34.36. |
| 4 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 8.64 (m, 3H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 4.83 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.49, 163.49, 148.10,142.27, 134.23,132.05, 131.56, 129.89, 126.11, 125.27,124.98, 118.03, 34.22. |
| 5 | ‘H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.97 | BC NMR (126 MHz, CDCI3) δ 165.70, |
-11CZ 305680 B6
| (t, 7=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, 7= 2.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 3H, SCH2). | 162.33, 148.57,140.82, 138.35,129.54, 129.33, 127.95,121.58, 118.43, 34.90. | |
| 6 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.74 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.5,2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.81, 163.03,148.10,142.10, 137.39,132.89, 132.47, 130.92,129.89, 128.31, 121.19, 118.06,34.33. |
| 7 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J =2.1 Hz, 2H), 8.73 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, 7= 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, 7= 8.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H, SCH2), 2.37 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.70, 162.55, 148.09,142.47,142.34, 130.09, 129.87,126.54,120.31,118.02,34.24, 21.29. |
| 8 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d,7=2.1 Hz, 2H), 8.73 (t, 7= 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.20 7.13 (m, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2), 3.82 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.50, 163.01,159.80,148.08, 142.27,130.86, 129.87, 124.20,118.89,118.30, 118.03, 111.32, 55.62, 34.25. |
| 9 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, 7 = 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, 7 = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, 7= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, 7= 8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H, SCH2), 3.83 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.58, 162.26,162.10,148.08,142.35,129.86, 128.47, 118.02,115.39, 114.98, 55.71, 34.29. |
| 10 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, 7 = 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, 7=2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, 7= 2.3 Hz, 2H), 6.71 (t, 7= 2.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2), 3.80 (s, 6H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.47, 163.06, 161.12,148.08, 142.23, 129.85, 124.62, 118.01, 104.33,104.18, 55.78, 34.23. |
| 11 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.86 (d,7=2.1 Hz, 2H), 8.74 (t, 7= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (t, 7= 2.0 Hz, 1H), | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.14, 163.96,148.36,148.12,142.21,132.66, 131.48,129.92,126.59,124.58,121.10, |
| 8.46 - 8.33 (m, 2H), 7.87 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H, SCH2). | 118.05, 34.29. | |
| 12 | lH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.40, 164.30,149.33,148.11,142.12,129.92, 128.61,127.98,124.70,118.08,34.27. |
| 13 | fH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.97 (t,J=2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.88 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.75 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.86, 163.00,148.87,148.12, 142.08,129.93, 126.40,125.87,121.23, 118.05, 34.25. |
| 14 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.73 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.41, 164.10, 151.04,148.09, 142.10,130.12, 129.91,120.15,118.05,34.24. |
| 15 | *H NMR (500 MHz, dmso) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.73 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.76 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 16H), 0.83 (t, J= 6.8 Hz, 3H). | 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 168.43, 162.15,148.04,142.31, 129.76, 117.92, 34.19,31.44, 29.11,28.95, 28.85, 28.59, 28.38,25.75,24.64,22.24,14.08. |
| 16 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 4.93 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.83, 162.76,148.06,147.27,139.17,134.33, 132.32,129.61,128.25,126.64,123.06, 120.75,33.17. |
| 17 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H, SCH2), 3.83 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.79, 162.30,161.90,148.04,147.25,139.24, 134.30, 128.52,128.22,120.74,115.38, 115.04,55.71,33.18. |
| 18 | 'H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 166.08, 164.14, 148.55,140.14, 138.24, 135.30, 130.35, 129.03,128.97,128.69,123.19, 121.53, 34.09. |
| 19 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.33, 163.77, 148.39, 148.11,147.31,139.11, 134.41,132.70,131.55,128.25,126.64, 124.57, 121.19, 120.78, 33.18. |
| 20 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.59 (dd,J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H, SCH2). | ,JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.46, 164.20,149.35,148.06,147.31,139.02, 134.38,128.59,128.27,128.02,124.77, 120.75,33.15. |
| 21 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.6,2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.29, 164.24, 151.10,148.06,147.30,138.99, 134.37,130.14,128.27, 120.74, 120.20, 33.12. |
| 22 | ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 4.80 (s, 2H, SCH2), 2.64 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.36, 163.54,148.06,142.39,129.75,117.88, 35.41,15.40. |
| 23 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.33 (s, 2H, NH2), 4.59 (s, 3H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.36, 148.28,148.04,142.91,129.63,117.71, 36.52. |
| 24 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.77 - 8.70 (m, 3H), 7.84 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.67, 166.17, 151.06,148.11,142.06,136.13, 129.82, 121.45,117.96, 35.69. |
| 25 | 'HNMR (300 MHz, DMSO) δ 8.81 | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 168.76, |
| (d,J=2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 4.88 (s, 2H, SCH2). | 163.94, 148.10,142.23,131.63,129.79, 129.66,129.26,127.70,117.92,35.69. | |
| 26 | ‘h NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.93 - 8.82 (m, 3H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 5.00 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 165.92, 164.88,149.36,143.29,133.11,132.76, 131.66,131.49,130.48, 129.32,128.63, 118.57, 36.56. |
| 27 | ‘H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.86 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 4.98 (s, 2H, SCH2). | I3C NMR (75 MHz, Acetone) δ 168.14, 165.06,149.37,143.23,135.56,132.42, 131.95,131.90,130.45,127.78,127.07, 118.57, 36.58. |
| 28 | *H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J =2.1 Hz, 2H), 8.85 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 167.58, 164.46,148.11,142.20,136.24,129.80, 129.73, 129.40,128.14,117.94, 35.69 |
| 29 | *H ŇMR (500 MHz, CDC13) δ 8.87 (t, .7=2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.68 (s, 2H, SCH2), 2.33 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 169.53, 161.51, 148.50, 141.95, 141.67, 129.91, 129.30,127.65,126.69,118.09,35.87, 21.49. |
| 30 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.71 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.86 (s, 2H, SCH2), 2.31 (s, 6H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.95, 163.56,148.05,142.23,138.95,133.03, 129.78,129.12,125.29,117.88,35.65, 20.83. |
| 31 | ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.197.03 (m, 1H), 4.87 (s, 2H, SCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3). | l3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 168.55, 164.07,159.87,148.09,142.24,130.90, 130.45,129.79,120.29,117.93,117.48, 112.29, 55.58,35.69. |
| 32 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.80 | ,JC NMR (75 MHz, DMSO) δ 168.55, |
| (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.71 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H, SCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3). | 162.65, 161.84,148.07, 142.31, 129.76, 129.35, 121.78, 117.89, 115.02, 55.66, 35.71. | |
| 33 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3,2.3 Hz, 1H), 8.32 8.24 (m, 1H), 7.82 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H, SCH2). | UC NMR (75 MHz, DMSO) δ 166.59, 165.57, 148.42, 148.11, 142.11, 134.03, 131.40, 130.65,129.83,125.84, 121.77, 117.96,35.71. |
| 34 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.63, 166.19, 148.89,148.11,142.07,134.87, 129.83,128.93,124.77,117.97,35.69. |
Tabulka 7. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| vypočteno | změřeno | |
| 1 | C, 40.54; H, 2.72; N, 18.91; S, 10.82 | C, 40.21; H, 2.49; N, 18.65; S, 11.21 |
| 2 | C, 50.28; H, 2.81; N, 15.64; S, 8.95 | C, 50.71; H, 3.14; N, 15.45; S, 9.21 |
| 3 | C, 45.87; H, 2.31; N, 14.26; S, 8.16 | C, 45.58; H, 2.62; N, 14.07; S, 8.35 |
| 4 | C, 45.87; H, 2.31; N, 14.26; S, 8.16 | C, 46.12; H, 2.68; N, 14.10; S, 8.39 |
| 5 | C, 45.87; H, 2.31; N, 14.26; S, 8.16 | C, 46.02; H, 2.28; N, 14.41; S, 8.39 |
| 6 | C, 42.17; H, 1.89; N, 13.11; S, 7.51 | C, 42.63; H, 2.28; N, 13.14; S, 7.88 |
| 7 | C, 51.61; H, 3.25; N, 15.05; S, 8.61 | C, 51.60; H, 3.47; N, 14.97; S, 8.95 |
| 8 | C, 49.48; H, 3.11; N, 14.43; S, 8.26 | C, 49.26; H, 3.30; N, 14.30; S, 8.49 |
| 9 | C, 49.48; H, 3.11; N, 14.43; S, 8.26 | C, 49.58; H, 3.30; N, 14.41; S, 8.61 |
| 10 | C, 48.80; H, 3.37; N, 13.39; S, 7.66 | C, 48.89; H, 3.55; N, 13.36; S, 8.02 |
| 11 | C, 44.67; H, 2.25; N, 17.36; S, 7.95 | C, 44.69; H, 2.52; N, 17.39; S, 8.21 |
| 12 | C, 44.67; H, 2.25; N, 17.36; S, 7.95 | C, 44.28; H, 2.39; N, 17.68; S, 8.19 |
| 13 | C, 40.19; H, 1.80; N, 18.75; S, 7.15 | C, 40.43; H, 2.12; N, 18.92; S, 7.48 |
| 14 | C, 46.80; H, 2.52; N, 19.49; S, 8.92 | C, 46.28; H, 2.74; N, 19.30; S, 9.19 |
| 15 | C, 55.03; H, 6.47; N, 12.83; S, 7.35 | C, 55.12; H, 6.18; N, 12.75; S, 7.29 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formy požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulací:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 11 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 100,0 mg 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg |
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 13 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 200,0 mg 95,0 mg 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg |
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 19 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 300,0 mg 115,0 mg 10,5 mg 1,5 mg 1,5 mg |
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 131 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg |
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 24 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 500,0 mg 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg |
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklad na vlhkou granulací:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 19 Škrob bramborový Laktóza | 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg |
| Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 6 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg |
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 33 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 300,0 mg 73,6 mg 41,4 mg 9,0 mg 12,0 mg 0,6 mg 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 15 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg 12,0 mg 16,0 mg 0,8 mg 7,2 mg |
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 3 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Mastek | 500,0 mg 96,0 mg 54,0 mg 15,0 mg 20,0 mg 1,0 mg 9,0 mg |
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (7)
1. Substituovaný diazol obecného vzorce I
R1 R2
R4 (O, kde
X je O nebo S;
R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, -NH2, C|-Cn alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, pyridyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N(alkyl)3, -CF3, CCl3, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NHalkyl, -N(alkyl)2, -OH, -Oalkyl, -Oaryl, -NHCOCH3, -NHCOalkyl; -NHCOaryl; -alkyl, -aryl, přičemž když R] a R3 je -NO2, potom R2 a R4 je -H, nebo když Ri a R3 je -H, potom R2 a R4 je -NO2.
2. Substituovaný diazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O.
3. Substituovaný diazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je S.
4. Substituovaný diazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako antituberkulotikum.
5. Použití substituovaného diazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný diazol vzorce I podle nároku 1.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-263A CZ305680B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| PCT/CZ2013/000131 WO2014161516A1 (en) | 2013-04-04 | 2013-10-16 | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-263A CZ305680B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013263A3 CZ2013263A3 (cs) | 2014-10-15 |
| CZ305680B6 true CZ305680B6 (cs) | 2016-02-03 |
Family
ID=49517230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-263A CZ305680B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305680B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014161516A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306321B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-11-30 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| CZ306408B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2017-01-11 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| CZ306245B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-10-26 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| EP3210469A1 (de) | 2016-02-23 | 2017-08-30 | Bayer Cropscience AG | Verwendung von substituierten thio-1,2,4-triazolen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen |
| CZ308557B6 (cs) | 2018-11-30 | 2020-11-25 | Svenox Pharmaceuticals Llc | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| WO2021040519A1 (en) * | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Stichting Vumc | Inhibition of mycobacterial type vii secretion |
| US11905263B1 (en) | 2023-10-13 | 2024-02-20 | King Faisal University | 4-nitro-N′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound |
| US11932632B1 (en) | 2023-10-13 | 2024-03-19 | King Faisal University | N'-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzo[d][1,3]dioxole-5 carboximidamide as an antimicrobial compound |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4245033A (en) * | 1974-12-28 | 1981-01-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Heat developable photosensitive composition and a heat developable photosensitive member having a layer comprising the composition |
| WO2002064135A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Telik, Inc. | Heterocyclic inhibitors of glycine transporter 2 |
| US20100029685A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-02-04 | Neurosearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| WO2013007663A1 (de) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Technische Universität Darmstadt | Derivate von 2-benzylsulfanyl[1,3,4]-oxadiazol und deren medizinische verwendung |
| WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
-
2013
- 2013-04-04 CZ CZ2013-263A patent/CZ305680B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2013-10-16 WO PCT/CZ2013/000131 patent/WO2014161516A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4245033A (en) * | 1974-12-28 | 1981-01-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Heat developable photosensitive composition and a heat developable photosensitive member having a layer comprising the composition |
| WO2002064135A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Telik, Inc. | Heterocyclic inhibitors of glycine transporter 2 |
| US20100029685A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-02-04 | Neurosearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| WO2013007663A1 (de) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Technische Universität Darmstadt | Derivate von 2-benzylsulfanyl[1,3,4]-oxadiazol und deren medizinische verwendung |
| WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Alireza Foroumadi et al: Antituberculosis agents. V. Synthesis, evaluation of in vitro antituberculosis activity and cytotoxicity of some 2-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4- thiadiazole derivatives; Il Farmaco; Volume 57, Issue 9, September 2002, Pages 765-769 * |
| Alireza Foroumadi et al: Synthesis and antibacterial activity of N-(5-benzylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl) and N-(5-benzylsulfonyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperazinyl quinolone derivatives; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 15, Issue 20, 15 October 2005, Pages 4488-4492 * |
| Macaev F. et al: The structure-antituberculosis activity relationships study in a series of 5-aryl-2-thio-1,3,4-oxadiazole derivatives; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19, (2011) Pages 6792-6807 * |
| Vera Klimesová et al: Synthesis and antimycobacterial activity of 1,2,4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives; Il Farmaco, Volume 59, Issue 4, April 2004, Pages 279-288 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014161516A1 (en) | 2014-10-09 |
| CZ2013263A3 (cs) | 2014-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305680B6 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| KR101939704B1 (ko) | 암 치료용 화합물 | |
| Pieroni et al. | Rational design and synthesis of thioridazine analogues as enhancers of the antituberculosis therapy | |
| AU2017253937A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
| Ramprasad et al. | Design of new phenothiazine-thiadiazole hybrids via molecular hybridization approach for the development of potent antitubercular agents | |
| Huang et al. | Searching for new cures for tuberculosis: design, synthesis, and biological evaluation of 2-methylbenzothiazoles | |
| AU2007213451A1 (en) | Treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| US20140073650A1 (en) | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs | |
| Bakal et al. | Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| Kamboj | HETEROCYCLIC 1, 3, 4-OXADIAZOLE COMPOUNDS WITH DIVERSE BIOLOGICAL ACTIVITIES-A COMPREHENSIVE REVIEW | |
| Ceylan et al. | Syntheses and biological activities of new hybrid molecules containing different heterocyclic moieties | |
| Patel et al. | Synthesis and in vitro antitubercular activity of pyridine analouges against the resistant Mycobacterium tuberculosis | |
| Mahajan et al. | Linked pyridinyl-thiadiazoles: Design and synthesis as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| US20140235863A1 (en) | Substituted 4-arylthiazoles and process of preparation thereof | |
| Shukla et al. | Biologically active oxadiazole | |
| TW201038546A (en) | Modulators of S1P and methods of making and using | |
| AU2012310242A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Li et al. | Design, synthesis, and evaluation of substituted 2-acylamide-1, 3-benzo [d] zole analogues as agents against MDR-and XDR-MTB | |
| Narang et al. | Evaluation of anti-inflammatory activity of acid hydrazide derivatives | |
| Yadav et al. | Oxadiazole and their synthetic analogues: An updated review | |
| CZ2014892A3 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| RU2415845C1 (ru) | Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана, обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью | |
| Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
| CZ308557B6 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210404 |