CZ306408B6 - Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents

Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ306408B6
CZ306408B6 CZ2014-891A CZ2014891A CZ306408B6 CZ 306408 B6 CZ306408 B6 CZ 306408B6 CZ 2014891 A CZ2014891 A CZ 2014891A CZ 306408 B6 CZ306408 B6 CZ 306408B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dinitrophenyl
oxadiazole
triazole
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2014-891A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014891A3 (cs
Inventor
Galina Karabanovich
Jaroslav Roh
Alexandr Hrabálek
Věra Klimešová
Petr Pávek
Original Assignee
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové filed Critical Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority to CZ2014-891A priority Critical patent/CZ306408B6/cs
Publication of CZ2014891A3 publication Critical patent/CZ2014891A3/cs
Publication of CZ306408B6 publication Critical patent/CZ306408B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Antituberkuloticky účinné látky na bázi dinitrofenyloxadiazolu nebo -triazolu obecného vzorce I, kde X = O nebo NR.sup.2.n.; přičemž když X = O, potom Y = S nebo NH, nebo když X = NR.sup.2.n. potom Y = S; R.sup.1.n. = H-, C.sub.1.n.-C.sub.11.n. alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými či elektrondonorovými skupinami a R.sup.2.n. = CH.sub.3.n.- nebo PhCH.sub.2.n.-, s výjimkou sloučeniny 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(3,5-dinitrobenzylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazolu a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(2,4-dinitrobenzylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazolu. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol vzorce I, jakož i použití tohoto dinitrofenyloxadiazolu nebo -triazolu jako antituberkulotika.

Description

Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, kteréjsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních rezistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavní důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově rezistentních forem (MDR-TB), extensivně rezistentních forem (XDR-TB), a v poslední době i totálně rezistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 až 9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4 až 6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18 až 24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/A1DS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitroskupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966),
OPC-67683
PA-824 nitro-dihydro-imidazooxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, a nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143),
- 1 CZ 306408 B6
PBTZ169
R= 4-methoxyfenylR = benzyl dinitrobenzamidy a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C; Fullnm, E,; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, L; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.FL; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, EI.; Pham, FL; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; JolyGuillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.; Mollmann, LL; Sanghyun, Ch.; Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M.J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplification strategy. ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 587-591).
R = CF3. NO2
Široká paleta sloučenin, mj. i na bázi oxadiazolu je popsána v dokumentu WO2014/165090, avšak žádná z nich neobsahuje dinitrofenylovou skupinu vázanou na oxadiazol. Zajímavé sloučeniny jsou popsány v dokumentu WO2014/161516 týkající se 3,5-dinitrobenzylsulfanyl oxadiazolu, u kterých je farmakoforem 3,5-dinitrobenzylsulfanylová část molekuly.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentních kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny dinitrofenyloxadiazoly nebo -triazoly obecného vzorce (I)
-2CZ 306408 B6
O2N
I kde X = O, NR2; přičemž když X = O, potom Y = S, NH, nebo když X = NR2 potom Y = S; R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: H-, Ci-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -NÝC1-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(C,-C4alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(C|-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Cj-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-;
R2 je CH3- nebo PhCH2-, kde Ph je fenyl, s výjimkou sloučeniny 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(3,5-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(2,4-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(C|-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(C,-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(C,-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -NJC1-C4 alkyly, —CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(C,-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -COCC^ alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených dinitrofenyloxadiazolů a -triazolů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následujících prací: a) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S.; Shafíee, A., Design and synthesis of new 2-substituted-5-(2benzylthiophenyl)-l,3,4-oxadiazoles as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3126-3129. b) Kopanr, M.; Qetin, A.; Cansiz, A. 5-Furan-2-yl[l,3,4]oxadiazole2-thiol, 5-furan-2yl^l7/[l,2,4]triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism. Molecules 2005, 10, 475-480. c) A. M. Farag, A. S. Mayhoub, T. M. A. Eldebss, A. E. — G. E. Amr, K. A. K. Ali, N. A. Abdel-Hafez, and Μ. M. Abdulla. Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Pyrazole-based Heterocycles as Antitumor Agents, Archiv der Pharmazie, 343, 384396, 2010 (Schéma 1).
-3 CZ 306408 B6
MeOH reflux
O2N
NH2NHz.H2O o2n
EtOH reflux
R2NCS EtOH reflux
O2N
R2 = CH3, PhCH2
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O, NR2 a Y = S pak byly získány Williamsonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodným alkylačním činidlem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
O2N
TBAB H2O/CH2CI2
R1CH2Hal, NaOH
o2n
Metoda A
O2N
R1CH2Hal, EtgN
MeCN
Metoda B
X = O, NR2, R2 = CH3, PhCH2
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid; Hal = Cl nebo Br nebo I
Schéma 2.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O a Y = NH byly získány v literatuře popsanými metodami: Xie, Y.; Liu, J.; Zang, P.; Shi, X.; Li, J. Synthesis of 2-amino-l,3,4-oxadiazoles from isoselenocyanates via cyclodeselenization. Tetrahedron, 2011, 67, 5369-5374 (Schéma 3) a Dolman, S.J.; Gosselin, F.; O'Shea, P. D.; Davies, I. W. Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-l,3,4-oxadiazoles. J. Org. Chem., 2006, 71, 9548-9551 (Schéma 4).
-4CZ 306408 B6
RS
N=C=Se
DMF no2
90°C
Schéma 3.
no2
Schéma 4.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88 a M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci 1 byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 6. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce č. 7.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované dinitrofenyloxadiazoly a -triazoly obecného vzorce I
O2N kde symboly X, Y, R1 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-methylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol (1)
O2N
Sloučenina 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-methylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol 1 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s dimethylsulfátem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vytřepána vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 1 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1). (Metoda A)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí 3,5— dinitrobenzohydrazidu (3,1 mmol) s uhličitanem draselným (3,75 mmol) a sirouhlíkem (9,2 mmol) ve vodě (15 ml) při 90 °C po dobu 10 hodin. Po skončení reakce byl přidán 1M roztok NaOH (3 ml), reakční směs byla zfiltrována a okyselena na pH = 2-3 pomocí HC1. Výsledná směs byla extrahována ethyl-acetátem (2 x 20ml), organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4, odpařena a produkt byl purifikován sloupcovou chromatografii na silikagelu (mobilní fáze hexan/CHCfl/HCOOH, 6:24:1). Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 2: 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-propylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol (2)
O2N
Sloučenina 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-propylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol 2 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s propylbromidem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 2 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 6:1). (Metoda B)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 3: 2-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol (3)
-6CZ 306408 B6
Sloučenina 2-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol 3 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vytřepána vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 3 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda A)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazoI-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 10, 26, 27)
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol2—thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 2-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 2-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 3-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 3-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 4-chlorbenzyIchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 3,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 3,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 4-nitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Nitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 26 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a hexylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Hexylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 27 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 2,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 2,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 10, 26, 27)
X Y R1 Vzorec a název sloučeniny
4 0 s 4-CH3OPh o2n χ # v V s—X )—z N-N y-w O2N C X och3 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(4-methoxybenzylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazol
5 0 s 2-ClPh O2N / \ /Οχ 4 ^rs~\ /Cl )—' N-N o2n e X 2-(2-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 1,3,4-oxadiazol
6 0 s 3-ClPh O2N )=\ /Ox X X )—z N-N Λ—x O2N V X—Cl 2-(3 -chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinítrofenyl)-
-8CZ 306408 B6
1,3,4-oxadiazol
7 0 s 4-ClPh O2N )—z N~N >rnx °2n Q Cl 2-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 1,3,4-oxadiazol
8 0 s 3,4-Cl2Ph O2N /=\ xoK A # 7 S—\ )—' N-N Z—x O2N C 7—Cl Cl 2-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol
9 0 s 4-BrPh O2N N-N o2n Br 2-(4-brombenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)1,3,4-oxadiazol
10 0 s 4-NO2Ph O2N / N N °2n no2 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(4-nitrobenzylsulfanyl)- 1,3,4-oxadiazol
-9CZ 306408 B6
26 O S C5Hn o2n )—' N-N '—\ O2N X\ 2-(3,5-dinitrofeny 1)-5 -hexylsulfanyl-1,3,4oxadiazol
27 O s 2,4-Cl2Ph O2N 4 rA 7rs~\ p )~' N-N H o2n / y Cl 2-(2,4-dichlorbenzyisulfanyi)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol
Příklad 4: 3-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4/7-l,2,4-triazol (11)
Sloučenina 3-(benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol 11 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-477-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, extrahována vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 11 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 2:1). (Metoda A)
Výchozí 5—(3,5dinitrofcnyl)—4—methyl—4//1,2,4triazol3—thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí l-(3,5-dinitrobenzoyl)-4-methylthiosemikarbazidu (1 mmol) s K.OH (3 mmol) v 10 ml vody při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno aktivní uhlí a suspense byla míchaná po dobu 10 minut, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem (1x15 ml) a vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Produkt byl zfdtrován a promyt na filtru vodou. Získaný produkt byl dostatečně čistý a byl použit pro přípravu produktu 11 bez dalšího čištění. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-10CZ 306408 B6
Příklad 5: 3-[(4-Chlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol (12)
Sloučenina 3-[(4-chlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4/Z-l,2,4-triazol 12 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4—methyl-4//-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s 4-chlorbenzylchloridem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 12 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda B)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyM7/-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 6: 4-Benzyl-3-(benzvlsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4/Z-l,2,4-triazol (13)
Sloučenina 4-Benzyl-3-(benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4Z/-l,2,4-triazol 13 se připravuje dle schématu 3 reakcí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 13 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1). (Metoda B)
Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí 4-benzyl-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazidu (1 mmol) s KOH (3 mmol) v 10 ml vody při teplotě reakční směsi 90 °C po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno aktivní uhlí a suspense byla míchaná po dobu 10 minut, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethylacetátem (1x15 ml) a vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Produkt byl zfiltrován a promyt na filtru vodou. Získaný produkt byl dostatečně čistý a byl použit pro přípravu sloučeniny 13 bez dalšího čištění. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-11 CZ 306408 B6
Příklad 7: 4-Benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)sulfanyl]~5-(3,5-dinitrofenyl)-4//-l,2,4-triazol (14)
Cl
Sloučenina 4-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4/Z-l ,2,4-triazol 14 se připravuje dle schématu 3 reakcí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4/7-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s 3,4-dichlorbenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2C12/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, extrahována vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 14 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda A)
Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4ZZ-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 15 až 19)
Sloučenina 15 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 16 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 17 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 18 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 19 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
- 12CZ 306408 B6
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 15 až 19)
X Y R2 R1 Vzorec a název sloučeniny
15 NR2 s ch3 4-BrPh °2n ( N-N °2 n Br 3 - [(4-brombenzyl)sulfanyl] -5-(3,5dinitrofenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol
16 NR2 s ch3 4-CH3OPh °2N ] N-N °2n och3 3-(3,5-dinitrofenyl)-5-[(4methoxybenzyl)sulfanyl]-4-methyl-4H1,2,4-triazol
17 NR2 s PhCH2 4-BrPh Ol o2n /Ts\ / N-N zTA °2n Br 4-benzyl-3 - [(4-brombenzyl)sulfanyl] -5(3,5-dinitrofenyl)-4H-1,2,4-triazol
18 NR2 s PhCH2 4-CH3OPh O2N z^X )rsA o2n ζ) och3 4-benzyl-3 -(3,5-dinitrofenyl)-5 -[(4methoxybenzyl)sulfanyl]-4H-1,2,4-
- 13 CZ 306408 B6
triazol
19 NR2 S PhCH2 4-ClPh O2N /rs~\ )—/ N-N λ—x O2N C V Cl 4-benzyl-3 - [(4-chlorbenzyl)sulfanyl]-5(3,5 -dinitrofenyl)-4H-1,2,4-triazol
Příklad 8: /V-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-L3,4-oxadiazol-2-amin (20)
Sloučenina ALbenzyl-5-(3,5-dinilrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin 20 se připravuje dle schématu 4 reakcí benzylisoselenokyanátu (1 mmol) a 3,5-dinitrobenzohydrazidu (1 mmol) v DMF (10 mL) při teplotě 90 °C po dobu 26 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována a filtr promyt ethyl-acetátem (10 ml). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a produkt 20 byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí isoselenokyanáty byly připraveny známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Synthesis of O-unprotected glycosyl selenoureas. A new access to bicyclic sugar isoureas, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedeného postupu syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 21,22).
Sloučenina 21 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4brombenzylisoselenokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. 4-Brombenzylisoselenokyanát byl připraven známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Tetrahedron Fetters, 45 (2004) 4081-4084.
Sloučenina 22 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a hexylisoselenokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Hexylisoselenokyanát byl připraven známou metodou: J. G. Fernandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084.
- 14CZ 306408 B6
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 21, 22)
X Y R1 Vzorec a název sloučeniny
21 0 NH 4-BrPh o2n )=\ ,0. H \ /Γ\\ ιΓη~\ N-N /A °2n ζ) Br N-(4-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4oxadiazol-2-amin
22 0 NH C5H11 O2N )—' N-N λ\ O2N λ—ξ N-hexyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin
Příklad 9: V-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin 23
Sloučenina jV-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l ,3,4-oxadiazol-2-aminu (23) se připravuje dle schématu 5 reakcí 4-(4-chlorbenzyl)-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazidu (1 mmol), tosylchloridu (1,2 mmol) a pyridinu (2,1 mmol) v THF za varu rozpouštědla po dobu 14 hodin. Reakční směs byla poté odpařena a sloučenina 23 byla izolována pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: CHC13).
Výchozí 4-(4-chlorbenzyl)-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazid byl připraven reakcí 3,5dinitrobenzohydrazidu a 4-chlorbenzylisothiokyanátu v EtOH (96%) při teplotě varu rozpouštědla po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a produkt byl zfiltrován a promyt malým množstvím EtOH. Takto byl získán v dostatečné čistotě a použit na přípravu sloučeniny 23. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24, 25)
- 15 CZ 306408 B6
Sloučenina 24 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4methoxybenzylisothiokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Výchozí 4-methoxybenzylisothiokyanát je komerčně dostupná látka.
Sloučenina 25 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 2,4dichlorbenzylisothiokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Výchozí 2,4-dichlorbenzylisothiokyanát je komerčně dostupná látka.
Tabulka 4. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 24, 25)
X Y R1 Vzorec a název sloučeniny
24 0 NH 4-CH3OPh O2N N-N /W °2n och3 N-(4-methoxybenzyl)-5 -(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4oxadiazol-2-amin
Cl
N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-amin
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (pmoLL1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
-16CZ 306408 B6
M. tuberculosis M.avium M.kansasii M.kansasii
My 331/88 My 330/88 My 235/80 6509/96
1 4/8 16/16 8/16/32 8/8/16
2 0,25 / 0,5 8/8 1 /2/2 1/2/4
3 0,5 10,5 4/4 0,25 / 0,5 / 0,5 0,25 / 0,5 / 0,5
4 0,03 / 0,06 4/4 0,125/0,125/ 0,125 0,125/0,25/0,25
5 0,03 / 0,03 4/8 0,06/0,125/0,125 0,06/0,06/0,125
6 0,03 / 0,06 4/8 0,06 / 0,06 / 0,06 0,03 / 0,06 / 0,06
7 0,03 / 0,06 n 0,03/0,06/0,125 0,03/0,03/0,03
8 0,03/0,03 16/32 0,03/0,03/0,03 0,03/0,03/0,03
9 0,03 / 0,06 125/125 0,03 10,03 / 0,06 0,03 / 0,03 10,06
10 0,5/ 0,5 2/2 0,5/ 0,5 / 0,5 0,25 10,5 / 0,5
11 0,03 10,03 16/16 0,25 / 0,25 / 0,25 0,06/0,125/0,25
12 0,125/0,125 8/8 0,25 / 0,510,5 0,125/0,25/0,5
13 0,03 / 0,03 125/125 0,03 /0,03/0,03 0,03 / 0,0310,03
14 0,25 / 0,25 62,5 / 62,5 0,25 10,25 / 0,25 0,06/0,125/0,125
15 0,25 / 0,25 8/8 0,5 / 0,5 /1 0,25 / 0,5 /1
16 0,25 / 0,5 16/16 1/2/4 2/2/2
17 0,125 i 0,25 62,5 / 62,5 0,125 10,25 / 0,25 0,125 / 0,125 / 0,25
18 0,03 / 0,03 62,5 / 62,5 0,03 / 0,03 / 0,03 0,03 / 0,03 / 0,03
19 0,125/0,25 62,5 162,5 0,125/0,25/0,25 0,06/0,125/0,125
20 0,125/0,25 4/4 1/1/1 0,5/1/1
21 0,25 / 0,25 2/4 1/1/1 0,25 / 0,5 / 0,5
22 0,03 / 0,03 1/1 0,03/0,06/0,125 0,03 / 0,03 / 0,03
- 17CZ 306408 B6
23 0,125/0,125 1/2 0,5 / 0,5 / 0,5 0,125/0,125/0,25
24 0,03 / 0,03 2/2 0,06/0,06/0,125 0,03 / 0,03 / 0,03
25 0,06/0,125 1/1 0,25 / 0,5 / 0,5 0,06/0,125/0,125
26 0,03 / 0,03 16/32 0,03 / 0,03 / 0,03 0,03 / 0,03 / 0,03
27 0,03 / 0,03 500 / 500 0,03 / 0,06 / 0,06 0,03 / 0,03 / 0,03
Tabulka 6. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro běžně používaných antibiotik a 5 antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibiěních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
M. tuberculosis Praha 1 Praha 4 Praha 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
Streptomycin 13,7 R >27,5 R >27,5 R >27,5 R 27,5 R >27,5 R >27,5 R
Isoniazid 14,6 R 14,6 R 14,6 R 58,3 R 14,6 R 14,6 R 29,2 R
Etambutol 39,2 R 19,6 R 39,2 R 9,8 C 19,6 R 19,6 R 19,6 R
Rifampicin >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R >9,7 R
-18 CZ 306408 B6
Ofloxacin 1,38 C >22,2 R 22,2 R 2,75 C 0,69 C 11,1 R 11,1 R
Gentamicin 1,05 C 0,52 C >8,37 R 1,05 C 0,26 C 1,05 C 2,09 C
Clofazimin 0,53 R 0,53 R 0,26 C 0,13 C 0,06 C 0,13 C 2,11 R
Amikacin 0,43 C 0,85 C >27,2 R 0,43 C 0,43 C 0,85 C 1,7 C
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 7. Minimální inhibiční koncentrace (pmol ') in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
M.tuberculosis (MDR kmeny)
PRAHA 1 PRAHA 4 PRAHA 131 9449/2007 234/2005 7357/1998 8666/2010
4 0,03 / 0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06
5 0,06/0,125 0,03/0,06 0,06/0,125 0,06/0,125 0,06/0,12 5 0,06/0,125 0,06/0,125
6 0,03/ 0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03 i 0,06 0,03/0,06
7 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03 / 0,06 0,03/0,06
8 0,03/ 0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03
9 0,03/ 0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06 0,03/0,06
11 0,03/ 0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03
- 19CZ 306408 B6
13 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03 / 0,03 0,03/0,03 0,03 / 0,03 0,03/0,03
18 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03
22 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03
24 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,03 0,03/0,06 0,03/0,03 0,03/0,03
25 0,125/0,125 0,06/0,125 0,125/0,125 0,06/0,125 0,06/0,125 0,125/0,125 0,06/0,125
Tabulka 8. Teplota tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
Teplota tání [°C] 'HNMR l3C NMR
1 124-127 Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,10 (s, 3H), 2,86 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 167,82, 163,57,150,13, 127,73, 126,90, 121,53, 14,72
2 70-72 Ή NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,10 (s, 3H), 3,39 (t, J= 7,2, 2H), 1,97 1,83 (m, 2H), 1,07 (t, J= 7,3 Hz, 3H) 1JC NMR (75 MHz, Aceton) δ 167,20, 163,49, 150,10,127,73, 126,91, 121,52, 34,97, 23,48,13,20
3 155-157 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (t,J=2,l Hz, 1H), 8,94 (d,J=2,l Hz, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,39 7,27 (m, 3H), 4,64 (s, 2H) JJC NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,41,162,77,148,88,136,67, 129,29,128,78,128,02, 126,38, 125,92, 121,14,36,08
4 142-145 ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t, J=2,l Hz, 1H), 8,94 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, 7= 8,6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 165,50,162,71, 159,07,148,87, 130,61,128,27, 126,35, 125,92, 121,10,114,15, 55,25,35,82
-20CZ 306408 B6
5 137-139 ‘Η NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,99 - 8,97 (m, 1H), 8,95 - 8,94 (m, 2H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 4,72 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,86, 162,98,148,89,133,93, 133,55, 131,89, 130,26, 129,84, 127,66,126,42, 125,89,121,20, 34,44
6 112-114 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,50 7,47 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 4,64 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165,20,162,87,148,86,139,47, 133,19, 130,56, 129,12,127,99, 127,93, 126,38, 125,91, 121,15, 35,23
7 163-168 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t,J=2,l Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,l Hz, 2H), 7,54 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H) IJC NMR (126 MHz, DMSO) δ 165,23,162,83,148,87,136,00, 132,63, 131,17,128,71, 126,38, 125,90, 121,14, 35,24
8 132-134 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H) 1JC NMR (126 MHz, DMSO) 8 165,09, 162,90, 148,86, 138,32, 131,28, 131,14, 130,83, 130,60, 129,66,126,38,125,91,121,16, 34,61
9 188-189 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (t,J=2,l Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,l Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H) 1JC NMR (75 MHz, DMSO) 8 165,25,162,87, 148,89, 136,47, 131,66,131,54,126,42,125,90, 121,21,121,18,35,29
10 187-188 ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,98 8,96 (m, 1H), 8,92 - 8,90 (m, 2H), 8,22 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H) |3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,01,162,94,148,88, 147,11, 145,12, 130,61, 126,41, 125,87, 123,84, 121,19,35,09
-21 CZ 306408 B6
11 141-143 ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,94 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J =2,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 3,58 (s, 3H) I3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,61,152,00,148,61,137,27, 130,07, 129,22, 128,69, 128,61, 127,75,119,60, 37,12,31,96
12 171-173 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,94 (t, 2=2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, 2=2,1 Hz, 2H), 7,42 (d, 2= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, 2= 8,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,62 (s, 3H) 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 152,67, 151,79,148,60,136,61, 132,34, 131,09,130,06, 128,63, 128,61, 119,60, 36,07,32,01
13 159-160 Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,02 (t, 2= 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, 2= 2,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,35 7,28 (m, 6H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,55 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 154,02, 151,86, 148,62, 136,22, 133,55, 130,47, 129,51,129,15, 128,88, 128,78,128,04,127,90, 125,99, 119,45,48,48,38,41
14 168-169 ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, 2= 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d,2=2,l Hz, 2H), 7,66 (d, 2= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, 2= 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 6,94 - 6,87 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,54,152,25,148,52, 138,91, 135,04, 131,15, 131,06, 130,75, 130,32,129,61, 129,05, 128,64, 128,18,126,49,119,75, 47,94, 35,40
15 181-182 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,94 (t, 2= 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d,/=2,1 Hz, 2H), 7,51 (d, 2= 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, 2=8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,62 (s, 3H) 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,68, 151,77, 148,60, 137,04, 131,54, 131,44, 130,05, 128,64, 120,88,119,62, 36,10, 32,02
-22CZ 306408 B6
16 140-141 H NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,05 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (s, 3H) 13C NMR (75 MHz, Aceton) δ 159,43, 152,49, 152,41, 148,94, 130,99, 130,33, 129,00, 128,15, 119,16,113,88, 54,66,37,17,31,49
17 131-133 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 3H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,45 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152,43,152,41,148,50,136,92, 135,03,131,53,131,40,129,65, 129,05,128,57,128,15,126,50, 120,91,119,69,47,90, 36,16
18 152-156 *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 3H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 158,93, 152,79, 152,27,148,50, 135,10,130,48,129,71, 129,05, 128,78,128,53, 128,14, 126,52, 119,66, 114,07, 55,26,47,86, 36,87
19 129-132 *H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,97 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 5H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 153,59, 153,21,149,67, 137,33, 135,85, 133,82, 131,73, 131,43,129,88, 129,38,129,03,129,00, 127,25, 120,16,48,87,37,24
20 170-172 NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,86 (t, J= 2,0 Hz, IH), 8,76 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 8,70 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,21 (m, 5H), 4,51 (d, J= 6,2 Hz, 2H) 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,50, 155,22, 148,85, 138,53, 128,56, 127,58, 127,43, 126,91, 124,77,119,43,46,22
-23 CZ 306408 B6
21 185-187 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,86 (t, J =2,1 Hz, 1H), 8,76 (d,7=2,l Hz, 2H), 8,73 (t, J= 6,2 Hz, 1H, N/7), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H) HC NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,38,155,32, 148,85,138,04, 131,43, 129,82,126,87,124,81, 120,48, 119,49, 45,54
22 172-173 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,85 (t,7=2,lHz,lH), 8,75 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 8,13 (t, 7=5,7 Hz, 1H, NH), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 -1,17 (m, 6H), 0,92 - 0,82 (m, 3H) 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,45, 154,90,148,86,126,98, 124,66,119,33, 42,76, 31,09, 28,85, 26,03,22,24,14,09
23 187-188 Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, 7= 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, 7= 2,0 Hz, 2H), 8,72 (t, 7= 6,2 Hz, 1H, N//), 7,41 (s, 4H), 4,50 (d, 7= 6,2 Hz, 2H) 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,39,155,33,148,86,137,62, 132,00,129,47,128,52,126,88, 124,82, 119,50, 45,50
24 169-171 ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,86 (t, 7= 2,1 Hz, 1H), 8,76 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 8,61 (t, 7 = 6,0 Hz, 1H, NT/), 7,32 (d, 7 = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, 7= 8,6 Hz, 2H), 4,42 (d, 7= 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H) ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 163,75, 158,02, 154,46, 148,15, 129,74,128,34,126,22,124,04, 118,70, 113,24, 54,53,45,03
25 180-181 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, 7= 2,1 Hz, 1H), 8,83 - 8,76 (m, 3H), 7,65 (d, 7= 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, 7= 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,57 (d, 7= 5,9 Hz, 2H) 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,21, 155,49, 148,88, 134,70, 133,50, 132,99, 130,92, 128,98, 127,61, 126,84, 124,89, 119,59,43,66
26 75-78 Ή NMR (500 MHz, aceton) δ 9,12 (s, 3H), 3,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 176,98, 173,23, 159,86, 137,49, 136,64, 131,26,42,87, 41,63, 39,83,
-24CZ 306408 B6
1,42 - 1,28 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 38,56, 32,86,23,95.
27 130-131 Ή NMR (500 MHz, aceton) δ 9,14 9,11 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H). 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 166,00,163,95,150,12,135,74, 135,26,134,02,133,75,130,18, 128,39,127,58, 127,02, 121,69, 34,55.
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce 1
vypočteno změřeno
1 C, 38,30; H, 2,14; N, 19,85; S, 11,36 C, 38,23; H, 2,05; N, 20,08; S, 11,04
2 C, 42,58; H, 3,25; N, 18,06; S, 10,33 C, 42,62; H, 3,35; N, 17,86; S, 10,58
3 C, 50,28; H, 2,81; N, 15,64; S, 8,95 C, 49,91, H, 2,74; N, 15,57; S, 9,20
4 C, 49,48; H, 3,11; N, 14,43; S, 8,26 C, 49,62: H, 3,28; N, 14,35; S, 8,64
5 C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 C, 46,06; H, 2,48; N, 14,28; S, 8,29
6 C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 C, 46,11; H, 2,54; N, 13,94; S, 8,11
7 C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 C, 45,61; H, 2,12; N, 14,47; S, 7,99
8 C, 42,17; H, 1,89; N, 13,11;S, 7,50 C, 42,51; H, 2,25; N, 12,86; S, 7,25
9 C, 41,21; H, 2,07; N, 12,81; S, 7,33 C, 41,15; H, 2,23; N, 12,82; S, 7,58
10 C, 44,67; H, 2,25; N, 17,36; S, 7,95 C, 44,7; H, 2,19; N, 17,2; S, 8,24
11 C, 51,75; H, 3,53; N, 18,86; S, 8,63 C, 52,15; H, 3,76; N, 18,58; S, 8,26
12 C, 47,36; H, 2,98; N, 17,26; S, 7,9 C, 47,46; H,3,21;N, 17,02; S, 8,21
13 C, 59,05; H, 3,83; N, 15,65; S, 7,16 C, 58,79; H, 3,99; N, 15,28; S, 7,26
14 C, 51,17; H, 2,93; N, 13,56; S, 6,21 C, 50,98; H, 3,17; N, 13,39; S, 6,52
-25CZ 306408 B6
15 C, 42,68; H, 2,69; N, 15,55; S, 7,12 C, 42,86; H, 2,78; N, 15,71; S, 7,04
16 C, 50,87; H, 3,77; N, 17,45; S, 7,99 C, 50,84; H, 3,97; N, 17,16; S, 8,3
17 C, 50,2; H, 3,06; N, 13,31; S, 6,09 C, 50,28; H, 3,39; N, 12,95; S, 6,35
18 C, 57,85; H, 4,01; N, 14,67; S, 6,71 C, 57,52; H, 4,28; N, 14,32; S, 7,02
19 C, 54,83; H, 3,35; N, 14,53; S, 6,65 C, 54,68; H, 3,24; N, 14,52; S, 6,98
20 C, 52,79; H, 3,25; N, 20,52 C, 52,39; H, 3,36; N, 20,42
21 C, 42,88; H, 2,40; N, 16,67 C, 42,60; H, 2,15; N, 16,70
22 C, 50,15; H, 5,11;N, 20,89 C, 50,2; H, 5,62; N, 20,13
23 C, 47,95; H, 2,68; N, 18,64 C, 47,68; H, 2,87; N, 18,25
24 C, 51,76; H, 3,53; N, 18,86 C, 51,58; H, 3,73; N, 18,68
25 C, 43,92; H, 2,21; N, 17,07 C, 44,21 ;H, 2,65; N, 17,13
26 C, 47,72; H, 4,58; N, 15,90; S, 9,10. C, 48,40; H, 4,42; N, 15,53; S, 9,42
27 C, 42,17; H, 1,89; N, 13,11; S, 7,50 C, 42,35; H, 1,95; N, 12,87; S, 7,13
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
15 Léčivá látka obecného vzorce I 1 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 20 Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg): Léčivá látka obecného vzorce 16 25 Celulóza mikrokrystalická 100,0 mg 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 200,0 mg 95,0 mg
CZ 306408 B6
Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 120 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 300,0 mg 115,0 mg 10,5 mg 1,5 mg 1,5 mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 25 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 9 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 500,0 mg 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 113 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 4 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg
-27 CZ 306408 B6
Stearan horečnatý 0,4 mg
Mastek 3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce Ill 300,0 mg
Škrob bramborový 73,6mg
Laktóza 41,4mg
Povidon 9,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0mg
Stearan horečnatý 0,6mg
Mastek 5,4mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 21
Škrob bramborový
Laktóza
Povidon
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan horečnatý
Mastek
400,0 mg
82,3 mg
46,8 mg
12,0 mg
16,0 mg
0,8 mg
7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 17 500,0mg
Škrob bramborový 96,0mg
Laktóza 54,0mg
Povidon 15,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0mg
Stearan horečnatý 1,0mg
Mastek 9,0mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem horečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol obecného vzorce I
    O2N λ >~Y-CH2-R1 )—/ N-N
    O2N kde X je O nebo NR2;
    přičemž když X = O, potom Y = S nebo NH, nebo když X = NR2 potom Y = S;
    R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: H-, Cj-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(CjC4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C!-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO,
    -CO(C]-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(C,-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(Cj-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-;
    R2 je CH3- nebo PhCH2-, kde Ph znamená fenyl, s výjimkou sloučeniny 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(3,5-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(2,4-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu.
  2. 2. Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O; Y je S nebo NH.
  3. 3. Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je NR2; Y je S.
  4. 4. Dinitrofenyloxadiazol nebo —triazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako antituberkulotikum.
  5. 5. Použití dinitrofenyloxadiazolu nebo -triazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
  6. 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol vzorce 1 podle nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
CZ2014-891A 2014-12-11 2014-12-11 Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující CZ306408B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014891A3 CZ2014891A3 (cs) 2016-06-22
CZ306408B6 true CZ306408B6 (cs) 2017-01-11

Family

ID=56120847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) 2014-12-11 2014-12-11 Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ306408B6 (cs)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009005381A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Uniwersytet Wroclawski The novel chiral triazole derivatives, synthesis and application thereof
UA50129U (uk) * 2009-12-07 2010-05-25 Запорізький Державний Медичний Університет Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють протитуберкульозну активність
MD4125B1 (en) * 2010-09-17 2011-08-31 Inst De Chimie Al Academiei De Stiinte A Moldovei 1,3,4-Oxadiazole compounds with antituberculous properties containing monosubstituted thiourea
WO2014161516A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis
WO2014165090A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of tuberculosis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009005381A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Uniwersytet Wroclawski The novel chiral triazole derivatives, synthesis and application thereof
UA50129U (uk) * 2009-12-07 2010-05-25 Запорізький Державний Медичний Університет Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють протитуберкульозну активність
MD4125B1 (en) * 2010-09-17 2011-08-31 Inst De Chimie Al Academiei De Stiinte A Moldovei 1,3,4-Oxadiazole compounds with antituberculous properties containing monosubstituted thiourea
WO2014165090A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of tuberculosis
WO2014161516A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Klimesová, Vera, et al. "Synthesis and antimycobacterial activity of 1, 2, 4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives." Il Farmaco 59.4 (2004): 279-288. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2014891A3 (cs) 2016-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190144398A1 (en) Method for treating inflammatory disorders
RU2293733C2 (ru) Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
TW467902B (en) Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
US8507481B2 (en) Benzoxazine oxazolidinone compounds, preparation methods and uses thereof
WO2008051416A2 (en) Compounds that inhibit the activity of hsp90 for treating infections
WO2006131336A1 (en) POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
AU2007213451A1 (en) Treatment of duchenne muscular dystrophy
CZ2013263A3 (cs) Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
PL183008B1 (pl) Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny
JP2011502149A (ja) 疼痛の治療用としてのp2x3受容体アンタゴニスト
CA3189738A1 (en) Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors
CA2322195C (en) Novel diphenyl-substituted 5-ring-heterocycles, method for producing them and their use as medicaments
US10011597B2 (en) Derivatives of 2-(1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl)-N-1,3,4-thiadiazol-2-yl acetamide which are useful for the treatment of inter alia diabetes
CZ306408B6 (cs) Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
JP2019516677A (ja) アクアポリンを調節するための化合物
US7705029B2 (en) Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
CZ2013262A3 (cs) Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ306245B6 (cs) Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
JP2002501912A (ja) ジアリール1、3、4−オキサジアゾロンのベンゾエート誘導体
Patel et al. Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective
CZ306321B6 (cs) Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
HUT71230A (en) 3-and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-iminined derivatives, a process for the preparation thereof, use of said compounds for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions containing said compounds
CZ2015444A3 (cs) Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CZ308557B6 (cs) Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Hallikeri et al. Synthesis And Anti-Tubercular Evaluation of Certain Pyrrole Oxadiazole Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20201211