CZ306408B6 - Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306408B6 CZ306408B6 CZ2014-891A CZ2014891A CZ306408B6 CZ 306408 B6 CZ306408 B6 CZ 306408B6 CZ 2014891 A CZ2014891 A CZ 2014891A CZ 306408 B6 CZ306408 B6 CZ 306408B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dinitrophenyl
- oxadiazole
- triazole
- nmr
- alkyl
- Prior art date
Links
- FEZZFNXRVSOWEL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dinitrophenyl)oxadiazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC=1)C=1N=NOC=1)[N+](=O)[O-] FEZZFNXRVSOWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OJHDKBVOKRZKLX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-[(2,4-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1OC(=NN=1)SCC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] OJHDKBVOKRZKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JEBPHMGPBGCWMU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1OC(=NN=1)SCC1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] JEBPHMGPBGCWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- VMNIENPZCJURFU-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=C1.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1N=NOC1)[N+](=O)[O-] Chemical compound N1N=NC=C1.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1N=NOC1)[N+](=O)[O-] VMNIENPZCJURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 dinitrophenyl group Chemical group 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDRWCUOBVIQIRD-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C=2OC(=S)NN=2)=C1 BDRWCUOBVIQIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJVPILVRNBBRSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IJVPILVRNBBRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- MQUASWDVRJNBQH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-propylsulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CCCSc1oc(nn1)c2cc(cc(c2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] MQUASWDVRJNBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- BSUQVWANCTVXQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-methylsulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CSc1oc(nn1)c2cc(cc(c2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] BSUQVWANCTVXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Br)C=C1 BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMQMILJUTWWGAW-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2oc(SCc3ccccc3)nn2 XMQMILJUTWWGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SXAIEPZNRSYIQZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1N(C(=NN=1)S)C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1N(C(=NN=1)S)C SXAIEPZNRSYIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- IMFQYAJJXFXVMM-UHFFFAOYSA-N 1-(isothiocyanatomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=S)C=C1 IMFQYAJJXFXVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYJBFGYKMZCYAB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])S Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])S JYJBFGYKMZCYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALCXQILEZRONRL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(CNC=2OC(=NN2)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CNC=2OC(=NN2)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 ALCXQILEZRONRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPGRFDFPFJMSSO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CNC2=NN=C(O2)C3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CNC2=NN=C(O2)C3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] JPGRFDFPFJMSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- APKZPKINPXTSNL-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical class NC1=NN=CO1 APKZPKINPXTSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZHPXEMPVDMDFB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=S)C(Cl)=C1 JZHPXEMPVDMDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYELYHMSHOKTQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=C(CSC2=NN=C(N2C)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 WYELYHMSHOKTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1,2-dihydrotriazole Chemical compound SN1NNC=C1 MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCEWDOREDOGEOD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])SCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl NCEWDOREDOGEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHZXWJKQASEIM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CNC(=S)NNC(=O)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=S)NNC(=O)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])Cl GVHZXWJKQASEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHXQPASKGJFFA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCN=C=[Se] Chemical compound CCCCCCN=C=[Se] NBHXQPASKGJFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N isoselenocyanic acid Chemical class N=C=[Se] BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OVXKJJKOWLZUEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[(3,5-dinitrobenzoyl)amino]thiourea Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(NNC(C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])=O)=S OVXKJJKOWLZUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHXIHUIYSXZNH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=S)C=C1 DEHXIHUIYSXZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGWMRAMUROVND-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidenethiophene Chemical compound S=S1C=CC=C1 JBGWMRAMUROVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMRTHXADKAXPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound COc1ccc(CSc2oc(nn2)c3cc(cc(c3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])cc1 SBMRTHXADKAXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPAHBBUVIFYBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-[(4-nitrophenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(CSc2oc(nn2)c3cc(cc(c3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])cc1 GMPAHBBUVIFYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGBVKUZYWSJKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2oc(SCc3ccccc3Cl)nn2 FYGBVKUZYWSJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZDFMJXIBSGPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2oc(SCc3ccc(Cl)c(Cl)c3)nn2 XIZDFMJXIBSGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UAXPPKSGMWFHJY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2oc(SCc3ccc(Br)cc3)nn2 UAXPPKSGMWFHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWYMQMHNBSCHW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2oc(SCc3ccc(Cl)cc3)nn2 AOWYMQMHNBSCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CURHVYMNXLOUPD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dinitrophenyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C1=NN=C(N1C)SCC1=CC=C(C=C1)OC CURHVYMNXLOUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- DXCHWWOQBNLVJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound BrC1=CC=C(CSC2=NN=C(N2C)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 DXCHWWOQBNLVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCKBPUCRPWLBY-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-5-(3,5-dinitrophenyl)-4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SC1=NN=C(N1C)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] BBCKBPUCRPWLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZQEYZIFNRHNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(4-bromophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])SCC1=CC=C(C=C1)Br JHZQEYZIFNRHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKPQSCHOVGUDFG-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])SCC1=CC=C(C=C1)Cl XKPQSCHOVGUDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUBKWODOINKONV-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound O1C(S)=NN=C1C1=CC=CO1 UUBKWODOINKONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- JCTBURBQEKWRDV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)NNC(=S)NC)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)NNC(=S)NC)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] JCTBURBQEKWRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZHTDNBXUDLSI-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(CSC=2N=NOC=2)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(CSC=2N=NOC=2)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] ALZHTDNBXUDLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- NAOAAZDDXUNOGA-UHFFFAOYSA-N isoselenocyanatomethylbenzene Chemical compound [Se]=C=NCC1=CC=CC=C1 NAOAAZDDXUNOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi dinitrofenyloxadiazolu nebo -triazolu obecného vzorce I, kde X = O nebo NR.sup.2.n.; přičemž když X = O, potom Y = S nebo NH, nebo když X = NR.sup.2.n. potom Y = S; R.sup.1.n. = H-, C.sub.1.n.-C.sub.11.n. alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými či elektrondonorovými skupinami a R.sup.2.n. = CH.sub.3.n.- nebo PhCH.sub.2.n.-, s výjimkou sloučeniny 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(3,5-dinitrobenzylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazolu a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(2,4-dinitrobenzylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazolu. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol vzorce I, jakož i použití tohoto dinitrofenyloxadiazolu nebo -triazolu jako antituberkulotika.
Description
Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, kteréjsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních rezistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavní důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově rezistentních forem (MDR-TB), extensivně rezistentních forem (XDR-TB), a v poslední době i totálně rezistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 až 9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4 až 6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18 až 24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/A1DS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitroskupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966),
OPC-67683
PA-824 nitro-dihydro-imidazooxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, a nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3, 2131-2143),
- 1 CZ 306408 B6
PBTZ169
R= 4-methoxyfenylR = benzyl dinitrobenzamidy a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C; Fullnm, E,; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, L; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.FL; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, EI.; Pham, FL; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; JolyGuillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.; Mollmann, LL; Sanghyun, Ch.; Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M.J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplification strategy. ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 587-591).
R = CF3. NO2
Široká paleta sloučenin, mj. i na bázi oxadiazolu je popsána v dokumentu WO2014/165090, avšak žádná z nich neobsahuje dinitrofenylovou skupinu vázanou na oxadiazol. Zajímavé sloučeniny jsou popsány v dokumentu WO2014/161516 týkající se 3,5-dinitrobenzylsulfanyl oxadiazolu, u kterých je farmakoforem 3,5-dinitrobenzylsulfanylová část molekuly.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentních kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny dinitrofenyloxadiazoly nebo -triazoly obecného vzorce (I)
-2CZ 306408 B6
O2N
I kde X = O, NR2; přičemž když X = O, potom Y = S, NH, nebo když X = NR2 potom Y = S; R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: H-, Ci-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -NÝC1-C4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(C,-C4alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(C|-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Cj-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-;
R2 je CH3- nebo PhCH2-, kde Ph je fenyl, s výjimkou sloučeniny 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(3,5-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(2,4-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(C|-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(C,-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(C,-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -NJC1-C4 alkyly, —CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(C,-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -COCC^ alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených dinitrofenyloxadiazolů a -triazolů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následujících prací: a) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S.; Shafíee, A., Design and synthesis of new 2-substituted-5-(2benzylthiophenyl)-l,3,4-oxadiazoles as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3126-3129. b) Kopanr, M.; Qetin, A.; Cansiz, A. 5-Furan-2-yl[l,3,4]oxadiazole2-thiol, 5-furan-2yl^l7/[l,2,4]triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism. Molecules 2005, 10, 475-480. c) A. M. Farag, A. S. Mayhoub, T. M. A. Eldebss, A. E. — G. E. Amr, K. A. K. Ali, N. A. Abdel-Hafez, and Μ. M. Abdulla. Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Pyrazole-based Heterocycles as Antitumor Agents, Archiv der Pharmazie, 343, 384396, 2010 (Schéma 1).
-3 CZ 306408 B6
MeOH reflux
O2N
NH2NHz.H2O o2n
EtOH reflux
R2NCS EtOH reflux
O2N
R2 = CH3, PhCH2
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O, NR2 a Y = S pak byly získány Williamsonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodným alkylačním činidlem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
O2N
TBAB H2O/CH2CI2
R1CH2Hal, NaOH
o2n
Metoda A
O2N
R1CH2Hal, EtgN
MeCN
Metoda B
X = O, NR2, R2 = CH3, PhCH2
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid; Hal = Cl nebo Br nebo I
Schéma 2.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O a Y = NH byly získány v literatuře popsanými metodami: Xie, Y.; Liu, J.; Zang, P.; Shi, X.; Li, J. Synthesis of 2-amino-l,3,4-oxadiazoles from isoselenocyanates via cyclodeselenization. Tetrahedron, 2011, 67, 5369-5374 (Schéma 3) a Dolman, S.J.; Gosselin, F.; O'Shea, P. D.; Davies, I. W. Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-l,3,4-oxadiazoles. J. Org. Chem., 2006, 71, 9548-9551 (Schéma 4).
-4CZ 306408 B6
RS
N=C=Se
DMF no2
90°C
Schéma 3.
no2
Schéma 4.
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88 a M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci 1 byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 6. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce č. 7.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované dinitrofenyloxadiazoly a -triazoly obecného vzorce I
O2N kde symboly X, Y, R1 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-methylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol (1)
O2N
Sloučenina 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-methylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol 1 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s dimethylsulfátem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vytřepána vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 1 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1). (Metoda A)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí 3,5— dinitrobenzohydrazidu (3,1 mmol) s uhličitanem draselným (3,75 mmol) a sirouhlíkem (9,2 mmol) ve vodě (15 ml) při 90 °C po dobu 10 hodin. Po skončení reakce byl přidán 1M roztok NaOH (3 ml), reakční směs byla zfiltrována a okyselena na pH = 2-3 pomocí HC1. Výsledná směs byla extrahována ethyl-acetátem (2 x 20ml), organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4, odpařena a produkt byl purifikován sloupcovou chromatografii na silikagelu (mobilní fáze hexan/CHCfl/HCOOH, 6:24:1). Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 2: 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-propylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol (2)
O2N
Sloučenina 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-propylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol 2 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s propylbromidem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 2 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 6:1). (Metoda B)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 3: 2-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol (3)
-6CZ 306408 B6
Sloučenina 2-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol 3 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vytřepána vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 3 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda A)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazoI-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 10, 26, 27)
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol2—thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 2-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 2-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 3-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 3-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 4-chlorbenzyIchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 3,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 3,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 4-nitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Nitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 26 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a hexylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Hexylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 27 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-thiolu a 2,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 2,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 10, 26, 27)
X | Y | R1 | Vzorec a název sloučeniny | |
4 | 0 | s | 4-CH3OPh | o2n χ # v V s—X )—z N-N y-w O2N C X och3 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(4-methoxybenzylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazol |
5 | 0 | s | 2-ClPh | O2N / \ /Οχ 4 ^rs~\ /Cl )—' N-N o2n e X 2-(2-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 1,3,4-oxadiazol |
6 | 0 | s | 3-ClPh | O2N )=\ /Ox X X )—z N-N Λ—x O2N V X—Cl 2-(3 -chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinítrofenyl)- |
-8CZ 306408 B6
1,3,4-oxadiazol | ||||
7 | 0 | s | 4-ClPh | O2N )—z N~N >rnx °2n Q Cl 2-(4-chlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 1,3,4-oxadiazol |
8 | 0 | s | 3,4-Cl2Ph | O2N /=\ xoK A # 7 S—\ )—' N-N Z—x O2N C 7—Cl Cl 2-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol |
9 | 0 | s | 4-BrPh | O2N N-N o2n Br 2-(4-brombenzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)1,3,4-oxadiazol |
10 | 0 | s | 4-NO2Ph | O2N / N N °2n no2 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(4-nitrobenzylsulfanyl)- 1,3,4-oxadiazol |
-9CZ 306408 B6
26 | O | S | C5Hn | o2n )—' N-N '—\ O2N X\ 2-(3,5-dinitrofeny 1)-5 -hexylsulfanyl-1,3,4oxadiazol |
27 | O | s | 2,4-Cl2Ph | O2N 4 rA 7rs~\ p )~' N-N H o2n / y Cl 2-(2,4-dichlorbenzyisulfanyi)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol |
Příklad 4: 3-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4/7-l,2,4-triazol (11)
Sloučenina 3-(benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol 11 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-477-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, extrahována vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 11 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 2:1). (Metoda A)
Výchozí 5—(3,5dinitrofcnyl)—4—methyl—4//1,2,4triazol3—thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí l-(3,5-dinitrobenzoyl)-4-methylthiosemikarbazidu (1 mmol) s K.OH (3 mmol) v 10 ml vody při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno aktivní uhlí a suspense byla míchaná po dobu 10 minut, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem (1x15 ml) a vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Produkt byl zfdtrován a promyt na filtru vodou. Získaný produkt byl dostatečně čistý a byl použit pro přípravu produktu 11 bez dalšího čištění. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-10CZ 306408 B6
Příklad 5: 3-[(4-Chlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol (12)
Sloučenina 3-[(4-chlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4/Z-l,2,4-triazol 12 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4—methyl-4//-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s 4-chlorbenzylchloridem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 12 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda B)
Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyM7/-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
Příklad 6: 4-Benzyl-3-(benzvlsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4/Z-l,2,4-triazol (13)
Sloučenina 4-Benzyl-3-(benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4Z/-l,2,4-triazol 13 se připravuje dle schématu 3 reakcí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 13 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1). (Metoda B)
Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí 4-benzyl-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazidu (1 mmol) s KOH (3 mmol) v 10 ml vody při teplotě reakční směsi 90 °C po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno aktivní uhlí a suspense byla míchaná po dobu 10 minut, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethylacetátem (1x15 ml) a vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Produkt byl zfiltrován a promyt na filtru vodou. Získaný produkt byl dostatečně čistý a byl použit pro přípravu sloučeniny 13 bez dalšího čištění. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
-11 CZ 306408 B6
Příklad 7: 4-Benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)sulfanyl]~5-(3,5-dinitrofenyl)-4//-l,2,4-triazol (14)
Cl
Sloučenina 4-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4/Z-l ,2,4-triazol 14 se připravuje dle schématu 3 reakcí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4/7-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s 3,4-dichlorbenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2C12/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, extrahována vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 14 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda A)
Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4ZZ-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 15 až 19)
Sloučenina 15 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 16 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 17 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 18 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 19 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
- 12CZ 306408 B6
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 15 až 19)
X | Y | R2 | R1 | Vzorec a název sloučeniny | |
15 | NR2 | s | ch3 | 4-BrPh | °2n ( N-N °2 n Br 3 - [(4-brombenzyl)sulfanyl] -5-(3,5dinitrofenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol |
16 | NR2 | s | ch3 | 4-CH3OPh | °2N ] N-N °2n och3 3-(3,5-dinitrofenyl)-5-[(4methoxybenzyl)sulfanyl]-4-methyl-4H1,2,4-triazol |
17 | NR2 | s | PhCH2 | 4-BrPh | Ol o2n /Ts\ / N-N zTA °2n Br 4-benzyl-3 - [(4-brombenzyl)sulfanyl] -5(3,5-dinitrofenyl)-4H-1,2,4-triazol |
18 | NR2 | s | PhCH2 | 4-CH3OPh | O2N z^X )rsA o2n ζ) och3 4-benzyl-3 -(3,5-dinitrofenyl)-5 -[(4methoxybenzyl)sulfanyl]-4H-1,2,4- |
- 13 CZ 306408 B6
triazol | |||||
19 | NR2 | S | PhCH2 | 4-ClPh | O2N /rs~\ )—/ N-N λ—x O2N C V Cl 4-benzyl-3 - [(4-chlorbenzyl)sulfanyl]-5(3,5 -dinitrofenyl)-4H-1,2,4-triazol |
Příklad 8: /V-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-L3,4-oxadiazol-2-amin (20)
Sloučenina ALbenzyl-5-(3,5-dinilrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin 20 se připravuje dle schématu 4 reakcí benzylisoselenokyanátu (1 mmol) a 3,5-dinitrobenzohydrazidu (1 mmol) v DMF (10 mL) při teplotě 90 °C po dobu 26 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována a filtr promyt ethyl-acetátem (10 ml). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a produkt 20 byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí isoselenokyanáty byly připraveny známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Synthesis of O-unprotected glycosyl selenoureas. A new access to bicyclic sugar isoureas, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedeného postupu syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 21,22).
Sloučenina 21 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4brombenzylisoselenokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. 4-Brombenzylisoselenokyanát byl připraven známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Tetrahedron Fetters, 45 (2004) 4081-4084.
Sloučenina 22 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a hexylisoselenokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Hexylisoselenokyanát byl připraven známou metodou: J. G. Fernandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084.
- 14CZ 306408 B6
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 21, 22)
X | Y | R1 | Vzorec a název sloučeniny | |
21 | 0 | NH | 4-BrPh | o2n )=\ ,0. H \ /Γ\\ ιΓη~\ N-N /A °2n ζ) Br N-(4-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4oxadiazol-2-amin |
22 | 0 | NH | C5H11 | O2N )—' N-N λ\ O2N λ—ξ N-hexyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin |
Příklad 9: V-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin 23
Sloučenina jV-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l ,3,4-oxadiazol-2-aminu (23) se připravuje dle schématu 5 reakcí 4-(4-chlorbenzyl)-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazidu (1 mmol), tosylchloridu (1,2 mmol) a pyridinu (2,1 mmol) v THF za varu rozpouštědla po dobu 14 hodin. Reakční směs byla poté odpařena a sloučenina 23 byla izolována pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: CHC13).
Výchozí 4-(4-chlorbenzyl)-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazid byl připraven reakcí 3,5dinitrobenzohydrazidu a 4-chlorbenzylisothiokyanátu v EtOH (96%) při teplotě varu rozpouštědla po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a produkt byl zfiltrován a promyt malým množstvím EtOH. Takto byl získán v dostatečné čistotě a použit na přípravu sloučeniny 23. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné.
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24, 25)
- 15 CZ 306408 B6
Sloučenina 24 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4methoxybenzylisothiokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Výchozí 4-methoxybenzylisothiokyanát je komerčně dostupná látka.
Sloučenina 25 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 2,4dichlorbenzylisothiokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Výchozí 2,4-dichlorbenzylisothiokyanát je komerčně dostupná látka.
Tabulka 4. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 24, 25)
X | Y | R1 | Vzorec a název sloučeniny | |
24 | 0 | NH | 4-CH3OPh | O2N N-N /W °2n och3 N-(4-methoxybenzyl)-5 -(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4oxadiazol-2-amin |
Cl
N-(2,4-dichlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4oxadiazol-2-amin
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (pmoLL1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
-16CZ 306408 B6
M. tuberculosis | M.avium | M.kansasii | M.kansasii | |
My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | 6509/96 | |
1 | 4/8 | 16/16 | 8/16/32 | 8/8/16 |
2 | 0,25 / 0,5 | 8/8 | 1 /2/2 | 1/2/4 |
3 | 0,5 10,5 | 4/4 | 0,25 / 0,5 / 0,5 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
4 | 0,03 / 0,06 | 4/4 | 0,125/0,125/ 0,125 | 0,125/0,25/0,25 |
5 | 0,03 / 0,03 | 4/8 | 0,06/0,125/0,125 | 0,06/0,06/0,125 |
6 | 0,03 / 0,06 | 4/8 | 0,06 / 0,06 / 0,06 | 0,03 / 0,06 / 0,06 |
7 | 0,03 / 0,06 | n | 0,03/0,06/0,125 | 0,03/0,03/0,03 |
8 | 0,03/0,03 | 16/32 | 0,03/0,03/0,03 | 0,03/0,03/0,03 |
9 | 0,03 / 0,06 | 125/125 | 0,03 10,03 / 0,06 | 0,03 / 0,03 10,06 |
10 | 0,5/ 0,5 | 2/2 | 0,5/ 0,5 / 0,5 | 0,25 10,5 / 0,5 |
11 | 0,03 10,03 | 16/16 | 0,25 / 0,25 / 0,25 | 0,06/0,125/0,25 |
12 | 0,125/0,125 | 8/8 | 0,25 / 0,510,5 | 0,125/0,25/0,5 |
13 | 0,03 / 0,03 | 125/125 | 0,03 /0,03/0,03 | 0,03 / 0,0310,03 |
14 | 0,25 / 0,25 | 62,5 / 62,5 | 0,25 10,25 / 0,25 | 0,06/0,125/0,125 |
15 | 0,25 / 0,25 | 8/8 | 0,5 / 0,5 /1 | 0,25 / 0,5 /1 |
16 | 0,25 / 0,5 | 16/16 | 1/2/4 | 2/2/2 |
17 | 0,125 i 0,25 | 62,5 / 62,5 | 0,125 10,25 / 0,25 | 0,125 / 0,125 / 0,25 |
18 | 0,03 / 0,03 | 62,5 / 62,5 | 0,03 / 0,03 / 0,03 | 0,03 / 0,03 / 0,03 |
19 | 0,125/0,25 | 62,5 162,5 | 0,125/0,25/0,25 | 0,06/0,125/0,125 |
20 | 0,125/0,25 | 4/4 | 1/1/1 | 0,5/1/1 |
21 | 0,25 / 0,25 | 2/4 | 1/1/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
22 | 0,03 / 0,03 | 1/1 | 0,03/0,06/0,125 | 0,03 / 0,03 / 0,03 |
- 17CZ 306408 B6
23 | 0,125/0,125 | 1/2 | 0,5 / 0,5 / 0,5 | 0,125/0,125/0,25 |
24 | 0,03 / 0,03 | 2/2 | 0,06/0,06/0,125 | 0,03 / 0,03 / 0,03 |
25 | 0,06/0,125 | 1/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 | 0,06/0,125/0,125 |
26 | 0,03 / 0,03 | 16/32 | 0,03 / 0,03 / 0,03 | 0,03 / 0,03 / 0,03 |
27 | 0,03 / 0,03 | 500 / 500 | 0,03 / 0,06 / 0,06 | 0,03 / 0,03 / 0,03 |
Tabulka 6. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l1) in vitro běžně používaných antibiotik a 5 antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibiěních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
M. tuberculosis | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 |
Streptomycin | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R |
Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R |
Etambutol | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R | 9,8 C | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R |
Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
-18 CZ 306408 B6
Ofloxacin | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R | 2,75 C | 0,69 C | 11,1 R | 11,1 R |
Gentamicin | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R | 1,05 C | 0,26 C | 1,05 C | 2,09 C |
Clofazimin | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C | 0,13 C | 0,06 C | 0,13 C | 2,11 R |
Amikacin | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | 1,7 C |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 7. Minimální inhibiční koncentrace (pmol ') in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových Pdestičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
M.tuberculosis (MDR kmeny) | |||||||
PRAHA 1 | PRAHA 4 | PRAHA 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 | |
4 | 0,03 / 0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 |
5 | 0,06/0,125 | 0,03/0,06 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,12 5 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 |
6 | 0,03/ 0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03 i 0,06 | 0,03/0,06 |
7 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03 / 0,06 | 0,03/0,06 |
8 | 0,03/ 0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
9 | 0,03/ 0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 |
11 | 0,03/ 0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
- 19CZ 306408 B6
13 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03 / 0,03 | 0,03/0,03 | 0,03 / 0,03 | 0,03/0,03 |
18 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
22 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
24 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,06 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
25 | 0,125/0,125 | 0,06/0,125 | 0,125/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,125/0,125 | 0,06/0,125 |
Tabulka 8. Teplota tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
Teplota tání [°C] | 'HNMR | l3C NMR | |
1 | 124-127 | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,10 (s, 3H), 2,86 (s, 3H) | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 167,82, 163,57,150,13, 127,73, 126,90, 121,53, 14,72 |
2 | 70-72 | Ή NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,10 (s, 3H), 3,39 (t, J= 7,2, 2H), 1,97 1,83 (m, 2H), 1,07 (t, J= 7,3 Hz, 3H) | 1JC NMR (75 MHz, Aceton) δ 167,20, 163,49, 150,10,127,73, 126,91, 121,52, 34,97, 23,48,13,20 |
3 | 155-157 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (t,J=2,l Hz, 1H), 8,94 (d,J=2,l Hz, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,39 7,27 (m, 3H), 4,64 (s, 2H) | JJC NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,41,162,77,148,88,136,67, 129,29,128,78,128,02, 126,38, 125,92, 121,14,36,08 |
4 | 142-145 | ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t, J=2,l Hz, 1H), 8,94 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, 7= 8,6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 165,50,162,71, 159,07,148,87, 130,61,128,27, 126,35, 125,92, 121,10,114,15, 55,25,35,82 |
-20CZ 306408 B6
5 | 137-139 | ‘Η NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,99 - 8,97 (m, 1H), 8,95 - 8,94 (m, 2H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 4,72 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,86, 162,98,148,89,133,93, 133,55, 131,89, 130,26, 129,84, 127,66,126,42, 125,89,121,20, 34,44 |
6 | 112-114 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,50 7,47 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 4,64 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165,20,162,87,148,86,139,47, 133,19, 130,56, 129,12,127,99, 127,93, 126,38, 125,91, 121,15, 35,23 |
7 | 163-168 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t,J=2,l Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,l Hz, 2H), 7,54 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H) | IJC NMR (126 MHz, DMSO) δ 165,23,162,83,148,87,136,00, 132,63, 131,17,128,71, 126,38, 125,90, 121,14, 35,24 |
8 | 132-134 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,97 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H) | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) 8 165,09, 162,90, 148,86, 138,32, 131,28, 131,14, 130,83, 130,60, 129,66,126,38,125,91,121,16, 34,61 |
9 | 188-189 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (t,J=2,l Hz, 1H), 8,93 (d,J=2,l Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H) | 1JC NMR (75 MHz, DMSO) 8 165,25,162,87, 148,89, 136,47, 131,66,131,54,126,42,125,90, 121,21,121,18,35,29 |
10 | 187-188 | ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,98 8,96 (m, 1H), 8,92 - 8,90 (m, 2H), 8,22 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H) | |3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165,01,162,94,148,88, 147,11, 145,12, 130,61, 126,41, 125,87, 123,84, 121,19,35,09 |
-21 CZ 306408 B6
11 | 141-143 | ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,94 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J =2,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 3,58 (s, 3H) | I3C NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,61,152,00,148,61,137,27, 130,07, 129,22, 128,69, 128,61, 127,75,119,60, 37,12,31,96 |
12 | 171-173 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,94 (t, 2=2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, 2=2,1 Hz, 2H), 7,42 (d, 2= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, 2= 8,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,62 (s, 3H) | 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 152,67, 151,79,148,60,136,61, 132,34, 131,09,130,06, 128,63, 128,61, 119,60, 36,07,32,01 |
13 | 159-160 | Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,02 (t, 2= 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, 2= 2,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,35 7,28 (m, 6H), 6,90 - 6,84 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,55 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 154,02, 151,86, 148,62, 136,22, 133,55, 130,47, 129,51,129,15, 128,88, 128,78,128,04,127,90, 125,99, 119,45,48,48,38,41 |
14 | 168-169 | ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, 2= 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d,2=2,l Hz, 2H), 7,66 (d, 2= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, 2= 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 6,94 - 6,87 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,54,152,25,148,52, 138,91, 135,04, 131,15, 131,06, 130,75, 130,32,129,61, 129,05, 128,64, 128,18,126,49,119,75, 47,94, 35,40 |
15 | 181-182 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,94 (t, 2= 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d,/=2,1 Hz, 2H), 7,51 (d, 2= 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, 2=8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,62 (s, 3H) | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 152,68, 151,77, 148,60, 137,04, 131,54, 131,44, 130,05, 128,64, 120,88,119,62, 36,10, 32,02 |
-22CZ 306408 B6
16 | 140-141 | H NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,05 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (s, 3H) | 13C NMR (75 MHz, Aceton) δ 159,43, 152,49, 152,41, 148,94, 130,99, 130,33, 129,00, 128,15, 119,16,113,88, 54,66,37,17,31,49 |
17 | 131-133 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 3H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,45 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 152,43,152,41,148,50,136,92, 135,03,131,53,131,40,129,65, 129,05,128,57,128,15,126,50, 120,91,119,69,47,90, 36,16 |
18 | 152-156 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 3H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 158,93, 152,79, 152,27,148,50, 135,10,130,48,129,71, 129,05, 128,78,128,53, 128,14, 126,52, 119,66, 114,07, 55,26,47,86, 36,87 |
19 | 129-132 | *H NMR (300 MHz, aceton) δ 8,97 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 5H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) | 13C NMR (75 MHz, aceton) δ 153,59, 153,21,149,67, 137,33, 135,85, 133,82, 131,73, 131,43,129,88, 129,38,129,03,129,00, 127,25, 120,16,48,87,37,24 |
20 | 170-172 | NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,86 (t, J= 2,0 Hz, IH), 8,76 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 8,70 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,21 (m, 5H), 4,51 (d, J= 6,2 Hz, 2H) | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,50, 155,22, 148,85, 138,53, 128,56, 127,58, 127,43, 126,91, 124,77,119,43,46,22 |
-23 CZ 306408 B6
21 | 185-187 | H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,86 (t, J =2,1 Hz, 1H), 8,76 (d,7=2,l Hz, 2H), 8,73 (t, J= 6,2 Hz, 1H, N/7), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H) | HC NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,38,155,32, 148,85,138,04, 131,43, 129,82,126,87,124,81, 120,48, 119,49, 45,54 |
22 | 172-173 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,85 (t,7=2,lHz,lH), 8,75 (d, 7=2,1 Hz, 2H), 8,13 (t, 7=5,7 Hz, 1H, NH), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 -1,17 (m, 6H), 0,92 - 0,82 (m, 3H) | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,45, 154,90,148,86,126,98, 124,66,119,33, 42,76, 31,09, 28,85, 26,03,22,24,14,09 |
23 | 187-188 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, 7= 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, 7= 2,0 Hz, 2H), 8,72 (t, 7= 6,2 Hz, 1H, N//), 7,41 (s, 4H), 4,50 (d, 7= 6,2 Hz, 2H) | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 164,39,155,33,148,86,137,62, 132,00,129,47,128,52,126,88, 124,82, 119,50, 45,50 |
24 | 169-171 | ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,86 (t, 7= 2,1 Hz, 1H), 8,76 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 8,61 (t, 7 = 6,0 Hz, 1H, NT/), 7,32 (d, 7 = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, 7= 8,6 Hz, 2H), 4,42 (d, 7= 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H) | ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 163,75, 158,02, 154,46, 148,15, 129,74,128,34,126,22,124,04, 118,70, 113,24, 54,53,45,03 |
25 | 180-181 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (t, 7= 2,1 Hz, 1H), 8,83 - 8,76 (m, 3H), 7,65 (d, 7= 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, 7= 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,57 (d, 7= 5,9 Hz, 2H) | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164,21, 155,49, 148,88, 134,70, 133,50, 132,99, 130,92, 128,98, 127,61, 126,84, 124,89, 119,59,43,66 |
26 | 75-78 | Ή NMR (500 MHz, aceton) δ 9,12 (s, 3H), 3,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), | 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 176,98, 173,23, 159,86, 137,49, 136,64, 131,26,42,87, 41,63, 39,83, |
-24CZ 306408 B6
1,42 - 1,28 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7.0 Hz, 3H). | 38,56, 32,86,23,95. | ||
27 | 130-131 | Ή NMR (500 MHz, aceton) δ 9,14 9,11 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H). | 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 166,00,163,95,150,12,135,74, 135,26,134,02,133,75,130,18, 128,39,127,58, 127,02, 121,69, 34,55. |
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce 1
vypočteno | změřeno | |
1 | C, 38,30; H, 2,14; N, 19,85; S, 11,36 | C, 38,23; H, 2,05; N, 20,08; S, 11,04 |
2 | C, 42,58; H, 3,25; N, 18,06; S, 10,33 | C, 42,62; H, 3,35; N, 17,86; S, 10,58 |
3 | C, 50,28; H, 2,81; N, 15,64; S, 8,95 | C, 49,91, H, 2,74; N, 15,57; S, 9,20 |
4 | C, 49,48; H, 3,11; N, 14,43; S, 8,26 | C, 49,62: H, 3,28; N, 14,35; S, 8,64 |
5 | C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 | C, 46,06; H, 2,48; N, 14,28; S, 8,29 |
6 | C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 | C, 46,11; H, 2,54; N, 13,94; S, 8,11 |
7 | C, 45,87; H, 2,31; N, 14,26; S, 8,16 | C, 45,61; H, 2,12; N, 14,47; S, 7,99 |
8 | C, 42,17; H, 1,89; N, 13,11;S, 7,50 | C, 42,51; H, 2,25; N, 12,86; S, 7,25 |
9 | C, 41,21; H, 2,07; N, 12,81; S, 7,33 | C, 41,15; H, 2,23; N, 12,82; S, 7,58 |
10 | C, 44,67; H, 2,25; N, 17,36; S, 7,95 | C, 44,7; H, 2,19; N, 17,2; S, 8,24 |
11 | C, 51,75; H, 3,53; N, 18,86; S, 8,63 | C, 52,15; H, 3,76; N, 18,58; S, 8,26 |
12 | C, 47,36; H, 2,98; N, 17,26; S, 7,9 | C, 47,46; H,3,21;N, 17,02; S, 8,21 |
13 | C, 59,05; H, 3,83; N, 15,65; S, 7,16 | C, 58,79; H, 3,99; N, 15,28; S, 7,26 |
14 | C, 51,17; H, 2,93; N, 13,56; S, 6,21 | C, 50,98; H, 3,17; N, 13,39; S, 6,52 |
-25CZ 306408 B6
15 | C, 42,68; H, 2,69; N, 15,55; S, 7,12 | C, 42,86; H, 2,78; N, 15,71; S, 7,04 |
16 | C, 50,87; H, 3,77; N, 17,45; S, 7,99 | C, 50,84; H, 3,97; N, 17,16; S, 8,3 |
17 | C, 50,2; H, 3,06; N, 13,31; S, 6,09 | C, 50,28; H, 3,39; N, 12,95; S, 6,35 |
18 | C, 57,85; H, 4,01; N, 14,67; S, 6,71 | C, 57,52; H, 4,28; N, 14,32; S, 7,02 |
19 | C, 54,83; H, 3,35; N, 14,53; S, 6,65 | C, 54,68; H, 3,24; N, 14,52; S, 6,98 |
20 | C, 52,79; H, 3,25; N, 20,52 | C, 52,39; H, 3,36; N, 20,42 |
21 | C, 42,88; H, 2,40; N, 16,67 | C, 42,60; H, 2,15; N, 16,70 |
22 | C, 50,15; H, 5,11;N, 20,89 | C, 50,2; H, 5,62; N, 20,13 |
23 | C, 47,95; H, 2,68; N, 18,64 | C, 47,68; H, 2,87; N, 18,25 |
24 | C, 51,76; H, 3,53; N, 18,86 | C, 51,58; H, 3,73; N, 18,68 |
25 | C, 43,92; H, 2,21; N, 17,07 | C, 44,21 ;H, 2,65; N, 17,13 |
26 | C, 47,72; H, 4,58; N, 15,90; S, 9,10. | C, 48,40; H, 4,42; N, 15,53; S, 9,42 |
27 | C, 42,17; H, 1,89; N, 13,11; S, 7,50 | C, 42,35; H, 1,95; N, 12,87; S, 7,13 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
15 Léčivá látka obecného vzorce I 1 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní 20 Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg): Léčivá látka obecného vzorce 16 25 Celulóza mikrokrystalická | 100,0 mg 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 200,0 mg 95,0 mg |
CZ 306408 B6 | |
Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg |
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 120 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 300,0 mg 115,0 mg 10,5 mg 1,5 mg 1,5 mg |
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 25 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg |
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 9 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 500,0 mg 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg |
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 113 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 4 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl | 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg |
-27 CZ 306408 B6
Stearan horečnatý 0,4 mg
Mastek 3,6 mg
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce Ill 300,0 mg
Škrob bramborový 73,6mg
Laktóza 41,4mg
Povidon 9,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0mg
Stearan horečnatý 0,6mg
Mastek 5,4mg
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce I 21
Škrob bramborový
Laktóza
Povidon
Karboxymethylškrob sodná sůl
Stearan horečnatý
Mastek
400,0 mg
82,3 mg
46,8 mg
12,0 mg
16,0 mg
0,8 mg
7,2 mg
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 17 500,0mg
Škrob bramborový 96,0mg
Laktóza 54,0mg
Povidon 15,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0mg
Stearan horečnatý 1,0mg
Mastek 9,0mg
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem horečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol obecného vzorce IO2N λ >~Y-CH2-R1 )—/ N-NO2N kde X je O nebo NR2;přičemž když X = O, potom Y = S nebo NH, nebo když X = NR2 potom Y = S;R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: H-, Cj-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(CjC4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C!-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO,-CO(C]-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(C,-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(Cj-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-;R2 je CH3- nebo PhCH2-, kde Ph znamená fenyl, s výjimkou sloučeniny 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(3,5-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu a 2-(3,5-dinitrofenyl)-5-(2,4-dinitrobenzylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazolu.
- 2. Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O; Y je S nebo NH.
- 3. Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je NR2; Y je S.
- 4. Dinitrofenyloxadiazol nebo —triazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako antituberkulotikum.
- 5. Použití dinitrofenyloxadiazolu nebo -triazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol vzorce 1 podle nároku 1.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2014891A3 CZ2014891A3 (cs) | 2016-06-22 |
CZ306408B6 true CZ306408B6 (cs) | 2017-01-11 |
Family
ID=56120847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ306408B6 (cs) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009005381A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Uniwersytet Wroclawski | The novel chiral triazole derivatives, synthesis and application thereof |
UA50129U (uk) * | 2009-12-07 | 2010-05-25 | Запорізький Державний Медичний Університет | Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють протитуберкульозну активність |
MD4125B1 (en) * | 2010-09-17 | 2011-08-31 | Inst De Chimie Al Academiei De Stiinte A Moldovei | 1,3,4-Oxadiazole compounds with antituberculous properties containing monosubstituted thiourea |
WO2014161516A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
-
2014
- 2014-12-11 CZ CZ2014-891A patent/CZ306408B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009005381A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Uniwersytet Wroclawski | The novel chiral triazole derivatives, synthesis and application thereof |
UA50129U (uk) * | 2009-12-07 | 2010-05-25 | Запорізький Державний Медичний Університет | Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють протитуберкульозну активність |
MD4125B1 (en) * | 2010-09-17 | 2011-08-31 | Inst De Chimie Al Academiei De Stiinte A Moldovei | 1,3,4-Oxadiazole compounds with antituberculous properties containing monosubstituted thiourea |
WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
WO2014161516A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Univerzita Karlova V Praze Farmaceuticka Fakulta V Hradci Kralove | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Klimesová, Vera, et al. "Synthesis and antimycobacterial activity of 1, 2, 4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives." Il Farmaco 59.4 (2004): 279-288. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ2014891A3 (cs) | 2016-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20190144398A1 (en) | Method for treating inflammatory disorders | |
RU2293733C2 (ru) | Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства | |
TW467902B (en) | Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators | |
US8507481B2 (en) | Benzoxazine oxazolidinone compounds, preparation methods and uses thereof | |
WO2008051416A2 (en) | Compounds that inhibit the activity of hsp90 for treating infections | |
WO2006131336A1 (en) | POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS | |
AU2007213451A1 (en) | Treatment of duchenne muscular dystrophy | |
CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
PL183008B1 (pl) | Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny | |
JP2011502149A (ja) | 疼痛の治療用としてのp2x3受容体アンタゴニスト | |
CA3189738A1 (en) | Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors | |
CA2322195C (en) | Novel diphenyl-substituted 5-ring-heterocycles, method for producing them and their use as medicaments | |
US10011597B2 (en) | Derivatives of 2-(1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl)-N-1,3,4-thiadiazol-2-yl acetamide which are useful for the treatment of inter alia diabetes | |
CZ306408B6 (cs) | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
JP2019516677A (ja) | アクアポリンを調節するための化合物 | |
US7705029B2 (en) | Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses | |
CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
JP2002501912A (ja) | ジアリール1、3、4−オキサジアゾロンのベンゾエート誘導体 | |
Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
HUT71230A (en) | 3-and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-iminined derivatives, a process for the preparation thereof, use of said compounds for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
CZ308557B6 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
Hallikeri et al. | Synthesis And Anti-Tubercular Evaluation of Certain Pyrrole Oxadiazole Derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201211 |