CZ2013263A3 - Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013263A3 CZ2013263A3 CZ2013-263A CZ2013263A CZ2013263A3 CZ 2013263 A3 CZ2013263 A3 CZ 2013263A3 CZ 2013263 A CZ2013263 A CZ 2013263A CZ 2013263 A3 CZ2013263 A3 CZ 2013263A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmr
- mhz
- dmso
- formula
- sch
- Prior art date
Links
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims abstract description 15
- -1 phenyl-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- KFWVSWWVXUVWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CSC=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KFWVSWWVXUVWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- JWZXVUXIIIWRRX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1SCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWZXVUXIIIWRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- NEMUDPQTYGMRGU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CSC1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 NEMUDPQTYGMRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEMDBQQGYINYML-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CSC=2SC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YEMDBQQGYINYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSDCETXBDGYAQR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2H-1,3,4-oxadiazole-5-thiol Chemical compound SC1(OCN=N1)c1ccccc1 MSDCETXBDGYAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- DTURUMXNURKHJW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DTURUMXNURKHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PXLXPKOODHGBBY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dinitrophenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound Nc1nnc(SCc2cc(cc(c2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)s1 PXLXPKOODHGBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 3
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTRDTXMKXQGIAV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2H-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Chemical compound NC1(S)SCN=N1 FTRDTXMKXQGIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVRBOKQVKIYCIE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2H-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Chemical compound CC1(N=NCS1)S JVRBOKQVKIYCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKPRPEUZCCCMGP-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2H-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Chemical compound SC1(SCN=N1)c1ccccc1 PKPRPEUZCCCMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CSC2=C1 GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C([N+]([O-])=O)=C1 DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSFZGQIUBBSDK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiadiazole-5-thiol Chemical compound C1(=CNNS1)S DGSFZGQIUBBSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMUXXJWUCMSDP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2H-1,3,4-oxadiazole-5-thiol Chemical compound CC1(S)OCN=N1 ZBMUXXJWUCMSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJFQGFMTHCLNB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)NCC2=CC=CC=C2)C=CC1)[N+](=O)[O-] Chemical group [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C(=O)NCC2=CC=CC=C2)C=CC1)[N+](=O)[O-] FXJFQGFMTHCLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Substituované diazoly ze skupiny 1,3,4-oxadiazolů a 1,3,4-thiadiazolů obecného vzorce I, kde X = O nebo S; R = H, NH.sub.2.n..sup.-.n., C.sub.1-11.n.alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl- pyridyl-, fenyl- s elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2,3,4 a 5; R.sub.1.n.= H, NO.sub.2.n.; R.sub.2.n.= H, NO.sub.2.n.; R.sub.3.n.= H, NO.sub.2.n.; R.sub.4.n.= H, NO.sub.2.n.. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízko toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Řešením je i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný diazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného diazolu jako antituberkulotika.
Description
Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Tuberkulóza (TB), způsobená Mycobacterium tuberculosis complex (M.tb), patří již řadu let k nej rozšířenějším infekčním onemocněním na světě. Její incidenci ani mortalitu se dosud nepodařilo i přes dosavadní antituberkulotickou (AT) léčbu snížit (World Health Organization, Stop TB Partnership. Tuberculosis Global Facts 2010). K léčbě se používá kombinace léků s antimykobakteriálním efektem, které se podávají zpravidla 6-9 měsíců. Již řadu let je k dispozici pouze 5 účinných preparátů označovaných jako AT 1. řady. Patří mezi ně baktericidně působící isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostaticky působící etambutol. Problémem současnosti je zvyšující se výskyt multirezistentních kmenů označovaných jako MDR-TB (Multi-drug-resistant tuberculosis), případně mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence označované jako XDR-TB (Extensively drug-resistant tuberculosis), případně zcela rezistentní kmeny TDR-TB (Totally drug-resistant tuberculosis), vůči kterým je dosavadní léčba neadekvátní a léčebné možnosti se stávají velmi omezené. Na léčbu rezistentních forem se používají fluorochinolony, amikacin, kanamycin, cykloserin, ethionamid, protionamid, p-aminosalicylová kyselina, které se podávají v kombinaci minimálně 18-24 měsíců. V případě výskytu TDR-TB zcela bez léčebného efektu. Dalším problémem je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou toho je latentní forma TB, kterou Světová zdravotnická organizace předpokládá u 1/3 lidské populace a která v důsledku imunodeficience u HIV pacientů, přechází do aktivní formy TB. Kombinace TB a HIV je smrtelné onemocnění.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem než současně používaná AT. Nová potenciální AT, které jsou nyní vpreklinické a klinické fázi vývoje jsou často látky, které obsahují ve své molekule nitroskupinu. Jedná se o nitroimidazooxazin PA-824 (Singh, R.; Manjunatha, U.; Boshoff, Η. I. M.; Ha, Y. H.;
Niyomrattanakit, P.; Ledwidge, R.; Dowd, C. S.; Lee, I. Y.; Kim, P.; Zhang, L.; Kang, S.;
Keller, T. H.; Jiřiček, J. Barry, C. E. 3rd.
PA-824 OPC-67683 OCF3
Bicyclic nitroimidazoles act as intracellular NO donors and kill non-replicating Mycobacterium tuberculosis. Science 2008, 322, 1392-1395), nitrodihydroimidazo-oxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, and nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine
2006, 3, 2131-2143), l,3-benzothiazin-4-on
BTZ038; BTZ043 (S); BTZ044 (R)
R = 4-methoxyfenylR = benzyl dinitrobenzamidy
BTZ043 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, L; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804) a dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5,110). U všech těchto látek se nitro skupina ukázala jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se liší.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny podle obecného vzorce I
kde X = O, S; R = Η, NH2-, C1-C11 alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, pyridyl-, fenyl- s elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5; Ri = H, NO2; R2 = H, NO2; R3 = H, NO2; R4 = H, NO2.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NHAlk, -NAlk2, -OH, -OAlk, OAr, -NHCOCH3, -NHCOAlk; -NHCOAr; -Alk, -Ar , kde Alk = Alkyl, Ar = Aryl. Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -NAlk3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -Cl, -Br, -I, kde Alk = alkyl, Ar = aryl. (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press)
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného diazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný diazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následujících prací: a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021
1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafiee, A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75 (12), 3126-3129; c) Wei, Μ. X.; Feng, L.; Li, X. Q.; Zhou, X. Z.; Shao, Z. H.: Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (8), 33403344; d)Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil, S.: Molecules 2011,16 (2), 1297-1309. (Schéma 1)
NHNH2
CS2, KOH
EtOH, reflux
CS2, KOH
EtOH, rt
N-N
O Sx
R—^S- K+
NHNH
H2SO4
0-5 °C
N-N
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Willimasonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodně substituovaným benzylhalogenidem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno přístupné a levné.
r JLÁsh ♦ a-ř
X
NaOH, TBAB
CH2CI2/H2O
Schéma 2.
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 4.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 5a. Aktivita sloučenin odpovídající obecnému vzorci I byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 5b.
U nej účinnějších sloučenin, které byly účinné na standardní Mycobacteria i na MDR kmeny byly podrobeny základním toxicitním MTT testům na lidských hepatocytech. Z výsledků vyplývá, že ani při nej vyšší testované koncentraci (20 pmol/l) testovaných potenciálních antituberkulotik odpovídajících obecnému vzorci I nebyla viabilita hepatocytů ovlivněna.
Nejúčinnější potenciální antituberkulotika dle přihlášky vynálezu odpovídající obecnému vzorci I byla podrobena testům na cytotoxitu metodou CellTiter96® na buněčné linii JEG3. Viabilita buněk nebyla ovlivněna ani při koncentracích sledovaných látek 10 pmol/l.
V obou příkladech toxicitních testů byla použita 100 až 200 krát vyšší dávka, než je antituberkulotická aktivita testovaných látek.
Všechny sloučeniny podle obecného vzorce I obsahují ve své molekule nejméně jednu nitroskupinu, avšak jejich toxicita v provedených testech je velmi nízká. Tyto látky jsou svou nízkou toxicitou výjimečné, neboť nitroskupina v molekule léčívaje obvykle nositelem vyšší toxicity či dráždivosti. Dle dosavadních poznatků farmaceutické chemie byla tato substituce v oblasti syntézy nových perspektivních léčiv doposud vždy považována za nežádoucí.
Zásadní roli pro účinek má také vybraný pětičlenný heterocyklus ze skupiny 1,3,4-oxadiazolů a 1,3,4-thiadiazolů, neboť stejným způsobem substituované 1,3,4- triazoly, které byly vnáší skupině syntetizovány dříve, byly antituberkuloticky prakticky inaktivní.
Podstatou vynálezu je tedy kombinace určitého pětičlenného heterocyklu obsahujícího dusík a dinitrofenylového uskupení, které je na zmíněný heterocyklus navázáno přes krátký methylsulfanylový spojovací řetězec.
Příklady provedení:
V dalším textu budou uvedeny substituované diazoly obecného vzorce I
R1 R2
R4
I kde symboly X, R, Ri, R2, R3, a R4 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol (1)
NO2
no2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol 1 se připravuje reakcí 5methyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolu (0,1 g; 0,76 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,15 mg;
0,69 mmol) v systému 5 ml CH2C12/ 5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (22 mg; 0,07 mmol) a NaOH (33 mg; 0,83 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SC>4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 1 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-methyl-l,3,4oxadíazol-5-thiol byl připraven známými metodami (a) Hoggarth, E. J. Chem. Soc. 1952, 4811. b) Lacasse, G.; Muchowski, J. M. Can. J. Chem. 1972, 50, 3082.)
Příklad 2: 2-((3,5-dinitrobenzvl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol (2) no2
no2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol 2 se připravuje reakcí 5fenyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolu (0,1 g; 0,56 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,11 g; 0,51 mmol) v systému 5 ml CH2C12/ 5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (16 mg; 0,05 mmol) a NaOH (25 mg; 0,61 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 2 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafiee, A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,15 (12), 3126-3129; c) Wei, Μ. X.; Feng, L.; Li, X. Q.; Zhou, X. Z.; Shao, Z. H.: Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (8), 3340-3344; d)Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil, S.: Molecules 2011,76(2), 1297-1309.).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 3-15)
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 2-15)
| X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
| 2 | O | H | no2 | H | no2 | c6H5 |
| 3 | 0 | H | no2 | H | no2 | 2-ClC6H4 |
| 4 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3-ClC6H4 |
| 5 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-ClC6H4 |
| 6 | 0 | H | no2 | H | no2 | 2,4-diClC6H3 |
| 7 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-CH3C6H4 |
| 8 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3-CH3OC6H4 |
| 9 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
| 10 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3,5-diCH3OC6H3 |
| 11 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3-NO2C6H4 |
| 12 | 0 | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
| 13 | 0 | H | no2 | H | no2 | 3,5-diNO2C6H3 |
| 14 | 0 | H | no2 | H | no2 | Pyridin-4-yl |
| 15 | 0 | H | no2 | H | no2 | h-ChH23- |
Příklad 3: 2-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l ,3,4-oxadiazol (16)
Sloučenina 2-((2,4-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-oxadiazol 16 se připravuje reakcí 5fenyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolu (0,1 g; 0,56 mmol) s 2,4-dinitrobenzylchloridem (0,11 g; 0,51 mmol) v systému 5 ml CH2C12/ 5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (16 mg; 0,05 mmol) aNaOH (25 mg; 0,61 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 16 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 2,4-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami a) Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S. A.; Shafiee, A.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75 (12), 3126-3129; c)Hasan, A.; Thomas, N. F.; Gapil, S.: Molecules 2011, 16 (2), 1297-1309.).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 17-21)
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 16-21)
| X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
| 16 | O | no2 | H | no2 | H | c6h5 |
| 17 | 0 | no2 | H | no2 | H | 4-CH3OC6H4 |
| 18 | 0 | no2 | H | no2 | H | 4-ClC6H4 |
| 19 | 0 | no2 | H | no2 | H | 3-NO2C6H4 |
| 20 | 0 | no2 | H | no2 | H | 4-NO2C6H4 |
| 21 | 0 | no2 | H | no2 | H | Pyridin-4-yl |
Příklad 4: 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-l,3,4-thiadiazol (22)
N02 no2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-methyl-1,3,4-thiadiazol 22 se připravuje reakcí
5-methyl-l,3,4- thiadiazol -5-thiolu (0,165g; 1,24 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,246 g; 1,14 mmol) v systému 5 ml CH2C12/ 5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (32 mg; 0,1 mmol) a NaOH (54 mg; 1,35 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 22 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol jsou komerčně běžně dostupné látky.
Příklad 5: 2-amino- 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-1,3,4-thiadiazol (23)
NO2
no2
Sloučenina 2-amino- 5-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-1,3,4-thiadiazol 23 se připravuje reakcí 5-amino-l,3,4- thiadiazol -5-thiolu s 3,5-dinitrobenzylchloridem v systému 5 ml CH2C12/ 5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (32 mg; 0,1 mmol) a NaOH (54 mg; 1,35 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 23 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethylacetát 4:1). Výchozí 3,5-dinitrobenzyl chlorid a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol jsou komerčně běžně dostupné látky.
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid a 5-amino-1,3,4- thiadiazol -5-thiol jsou komerčně běžně dostupné látky.
Příklad 6: 2-((3.5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-thiadiazol (25)
NO2
no2
Sloučenina 2-((3,5-dinitrobenzyl)sulfanyl)-5-fenyl-l,3,4-thiadiazol 25 se připravuje reakcí 5fenyl-1,3,4- thiadiazol -5-thiolu (0,1 g; 0,51 mmol) s 3,5-dinitrobenzylchloridem (0,lg; 0,46 mmol) v v systému 5 ml CH2C12/ 5 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (16 mg; 0,05 mmol) a NaOH (23 mg; 0,57 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna na vakuové odparce. Produkt 25 byl izolován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1).
Výchozí 3,5-dinitrobenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-fenyl-1,3,4thiadiazol-5-thiol byl připraven známými metodami (a)Baron, M.; Wilson, C. V.: J. Org. Chem. 1958, 23 (7), 1021-1023; b) Wei, Μ. X.; Feng, L.; Li, X. Q.; Zhou, X. Z.; Shao, Z. H.: Eur. J. Med. Chem. 2009, 44 (8), 3340-3344).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24, 26 - 34)
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 24 - 34)
| X | R1 | R2 | R3 | R4 | R | |
| 24 | s | H | NO2 | H | no2 | Pyridin-4-yl |
| 25 | s | H | no2 | H | no2 | c6h5 |
| 26 | s | H | no2 | H | no2 | 2-ClC6H4 |
| 27 | s | H | no2 | H | no2 | 3-ClC6H4 |
| 28 | s | H | no2 | H | no2 | 4-ClC6H4 |
| 29 | s | H | no2 | H | no2 | 4-CH3C6H4 |
| 30 | s | H | no2 | H | no2 | 3,5-diCH3C6H3 |
| 31 | s | H | no2 | H | no2 | 3-CH3OC6H4 |
| 32 | S | H | no2 | H | no2 | 4-CH3OC6H4 |
| 33 | S | H | no2 | H | no2 | 3-NO2C6H4 |
| 34 | s | H | no2 | H | no2 | 4-NO2C6H4 |
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7,14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
| M. tuberculosis | M. avium | M. kansasii | M. kansasii | |
| My 331/88 | My 330/88 | My 235/80 | 6509/96 | |
| 1 | 4/8 | 500/500 | 4/8/16 | 16/16/32 |
| 2 | 0,06 / 0,06 | 16/32 | 0,5/1/1 | 0,5/1/2 |
| 3 | 0,125/0,125 | 16/32 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 4 | 0,03/0,06 | 16/16 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 5 | 0,125/0,125 | >125/>125 | 0,125/0,25/0,25 | 0,125/0,25 / 0,5 |
| 6 | 0,03/0,06 | 16/32 | 0,125/0,5/0,5 | 0,125/0,25/0,5 |
| 7 | 0,03 / 0,06 | 8/16 | 0,125/0,125/0,125 | 0,06/0,125/0,12 5 |
| 8 | 0,125/0,125 | 16/16 | 0,125/0,25/0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 9 | 0,125/0,125 | 16/32 | 0,125/0,25 /0,25 | 0,125/0,25/ 0,5 |
| 10 | 0,125/0,125 | 16/16 | 0,125/0,25 /0,5 | 0,125/0,5/1 |
| 11 | 0,125/0,125 | 16/16 | 0,25 / 0,5 / 0,5 | 0,5/1/2 |
| 12 | 0,125/0,125 | >125/>125 | 0,25 / 0,25 / 0,5 | 0,25 /0,5/1 |
| 13 | 0,25 / 0,5 | 4/4 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 14 | 0,5 / 0,5 | 62,5 / 62,5 | 1/2/2 | 2/2/4 |
| 15 | 0,125/0,25 | 8/16 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 16 | 2/4 | >16/>16 | 4/8/16 | 2/8/8 |
| 17 | 0,5/1 | 4/4 | 2/8/16 | 2/8/16 |
| 18 | 2/2 | 8/16 | 2/4/4 | 4/8/8 |
| 19 | 16/16 | 32/32 | 8/16/32 | 16/16/32 |
| 20 | 2/2 | >125/>125 | 2/4/8 | 2/4/8 |
| 21 | 8/8 | 62,5 / 62,5 | 16/32/32 | 32/32/32 |
| 22 | 4/4 | 125/125 | 4/4/8 | 8/8/16 |
| 23 | 16/32 | 1000/1000 | 16/32/32 | 32/32/62,5 |
| 24 | 0,125/0,125 | >125/>125 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 25 | 0,06/0,125 | 8/16 | 0,25 /0,5/1 | 0,25 /0,5/1 |
| 26 | 0,125/0,125 | 16/>16 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 27 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,25 /1/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 28 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,25 /1/1 | 0,25 /0,5/1 |
| 29 | 0,125/0,125 | >125/>125 | 0,5 /0,5/1 | 0,5/1/2 |
| 30 | 0,125/0,125 | >16/>16 | 0,25 /1/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 31 | 0,03/0,06 | 8/16 | 0,25/0,5/0,5 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 32 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,25 /1/1 | 0,25 /1/1 |
| 33 | 0,125/0,125 | >16/>16 | 0,25 /1/1 | 0,5/1/1 |
| 34 | 0,125/0,125 | >16/>16 | 0,25 /0,5/1 | 0,25 /0,5/1 |
| INH | 0,5/1 | >250 | >250 | 2/4/4 |
Tabulka 5a. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.l ’) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosis | 7357/1998 | 234/2005 | 8666/2010 | 9449/2007 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 |
| Streptomycin | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R |
| Etambutol | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R | 9,8 C | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 11,1 R | 0,69 C | 11,1 R | 2,75 C | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,26 C | 2,09 C | 1,05 C | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R |
| Clofazimin | 0,13 C | 0,06 C | 2,11 R | 0,13 C | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C |
| Amikacin | 0,85 C | 0,43 C | 1,7 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 5b. Minimální inhibiční koncentrace (μηιοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosis (MDR kmeny) | ||||||
| 234/2005 | 9449/2007 | 8666/2010 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | |
| 2 | 0,03/0,06 | 0,06/0,06 | 0,03/0,06 | 0,06/0,06 | 0,03/0,06 | 0,03/0,06 |
| 9 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,06 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 |
| 12 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,06 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 | 0,06/0,125 |
| 32 | 0,125/0,25 | 0,125/0,25 | 0,06/0,125 | 0,125/0,25 | 0,125/0,25 | 0,125/0,25 |
| 34 | 0,06/0,06 | 0,06/0,06 | 0,03/0,06 | 0,06/0,06 | 0,06/0,06 | 0,06/0,06 |
Tabulka 6. NMR spektra látek obecného vzorce I
| *HNMR | 13C NMR | |
| 1 | 'H NMR (500 MHz, Acetone) δ 8.85 (s, 3H,), 4.81 (s, 2H, SCH2), 2.45 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, Acetone) δ 166.23,163.04,149.31,143.18,130.41, 118.62,35.08,10.71. |
| 2 | 'H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.92 (d, J- 2.1 Hz, 2H), 8.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.62 7.52 (m, 3H), 4.92 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 166.77, 163.63, 149.37, 143.19, 132.71, 130.49, 130.09, 127.28, 124.41, 118.70, 35.27. |
| 3 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.74 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.7,1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.45 (m, 3H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.69, 163.64, 148.11,142.16, 133.51,131.82, 131.36,131.30,129.90,128.01,122.19, 118.06, 34.36. |
| 4 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.96 - 8.64 (m, 3H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 4.83 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.49, 163.49, 148.10, 142.27, 134.23, 132.05, 131.56,129.89,126.11, 125.27,124.98, 118.03,34.22. |
| 5 | Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.97 | 13C NMR (126 MHz, CDC13) δ 165.70, |
| (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 3H, SCH2). | 162.33, 148.57, 140.82, 138.35, 129.54, 129.33,127.95,121.58,118.43, 34.90. | |
| 6 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.81, 163.03,148.10,142.10,137.39,132.89, 132.47,130.92, 129.89, 128.31,121.19, 118.06, 34.33. |
| 7 | 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.73 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H, SCH2), 2.37 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.70, 162.55, 148.09, 142.47, 142.34, 130.09, 129.87,126.54, 120.31,118.02, 34.24, 21.29. |
| 8 | ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.73 (t, J- 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.20 7.13 (m, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2), 3.82 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.50, 163.01,159.80,148.08,142.27,130.86, 129.87,124.20,118.89,118.30,118.03, 111.32,55.62, 34.25. |
| 9 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H, SCH2), 3.83 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.58, 162.26, 162.10, 148.08, 142.35, 129.86, 128.47, 118.02,115.39,114.98, 55.71, 34.29. |
| 10 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 6.71 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H, SCH2), 3.80 (s, 6H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.47, 163.06,161.12, 148.08,142.23,129.85, 124.62, 118.01, 104.33, 104.18, 55.78, 34.23. |
| 11 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (t, J= 2.0 Hz, 1H), | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.14, 163.96,148.36,148.12,142.21,132.66, 131.48,129.92,126.59,124.58,121.10, |
| 8.46 - 8.33 (m, 2H), 7.87 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H, SCH2). | 118.05,34.29. | |
| 12 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.74 (t, 7= 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H, SCH2). | ljC NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.40, 164.30, 149.33,148.11,142.12,129.92, 128.61, 127.98, 124.70, 118.08, 34.27. |
| 13 | !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.97 (t, 7=2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, 7=2.1 Hz, 2H), 8.88 (d, 7= 2.2 Hz, 2H), 8.75 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H, SCH2). | 1JC NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.86, 163.00,148.87,148.12,142.08,129.93, 126.40,125.87,121.23,118.05, 34.25. |
| 14 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, 7=2.1 Hz, 2H), 8.78 (d,7=6.1 Hz, 2H), 8.73 (t, 7= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, 7= 6.1 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H, SCH2). | ,3C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.41, 164.10, 151.04, 148.09, 142.10, 130.12, 129.91, 120.15, 118.05,34.24. |
| 15 | *H NMR (500 MHz, dmso) δ 8.78 (d, 7 = 2.2 Hz, 2H), 8.73 (t, 7= 2.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.76 (t, 7= 7.5 Hz, 2H), 1.64- 1.55 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 16H), 0.83 (t, 7= 6.8 Hz, 3H). | 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 168.43, 162.15,148.04,142.31,129.76,117.92, 34.19, 31.44, 29.11,28.95, 28.85, 28.59, 28.38, 25.75, 24.64,22.24,14.08. |
| 16 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, 7= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, 7= 8.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 4.93 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.83, 162.76, 148.06, 147.27, 139.17, 134.33, 132.32, 129.61, 128.25, 126.64, 123.06, 120.75,33.17. |
| 17 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.08 (d, 7= 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, 7= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d,7=8.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H, SCH2), 3.83 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.79, 162.30,161.90, 148.04, 147.25,139.24, 134.30,128.52,128.22,120.74,115.38, 115.04,55.71,33.18. |
| 18 | *H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, Acetone) δ 166.08, 164.14, 148.55, 140.14, 138.24, 135.30, 130.35,129.03,128.97,128.69,123.19, 121.53,34.09. |
| 19 | Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 164.33, 163.77,148.39,148.11,147.31,139.11, 134.41, 132.70,131.55,128.25,126.64, 124.57, 121.19, 120.78,33.18. |
| 20 | 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.78 (d,J=2.6 Hz, 1H), 8.59 (dd,J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.46, 164.20,149.35,148.06,147.31, 139.02, 134.38,128.59,128.27,128.02,124.77, 120.75,33.15. |
| 21 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 164.29, 164.24, 151.10,148.06,147.30,138.99, 134.37, 130.14, 128.27, 120.74, 120.20, 33.12. |
| 22 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 4.80 (s, 2H, SCH2), 2.64 (s, 3H, CH3). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.36, 163.54, 148.06, 142.39, 129.75, 117.88, 35.41,15.40. |
| 23 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.33 (s, 2H, NH2), 4.59 (s, 3H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 170.36, 148.28, 148.04, 142.91, 129.63, 117.71, 36.52. |
| 24 | Ή NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.77 - 8.70 (m, 3H), 7.84 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H, SCH2). | 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.67, 166.17,151.06,148.11, 142.06,136.13, 129.82,121.45, 117.96,35.69. |
| 25 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.81 | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 168.76, |
| (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.60 7.47 (m, 3H), 4.88 (s, 2H, SCH2). | 163.94, 148.10, 142.23, 131.63, 129.79, 129.66,129.26,127.70,117.92, 35.69. | |
| 26 | 'H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.93 - 8.82 (m, 3H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.67-7.47 (m, 3H), 5.00 (s, 2H, SCH2). | iJC NMR (75 MHz, Acetone) δ 165.92, 164.88,149.36,143.29,133.11,132.76, 131.66,131.49,130.48,129.32,128.63, 118.57, 36.56. |
| 27 | T NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J= 22 Hz, 2H), 8.84 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.86 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 4.98 (s, 2H, SCH2). | BC NMR (75 MHz, Acetone) δ 168.14, 165.06,149.37,143.23,135.56,132.42, 131.95, 131.90, 130.45, 127.78, 127.07, 118.57, 36.58. |
| 28 | ‘H NMR (300 MHz, Acetone) δ 8.88 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.85 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H, SCH2). | 1JC NMR (75 MHz, Acetone) δ 167.58, 164.46,148.11,142.20,136.24,129.80, 129.73, 129.40, 128.14, 117.94, 35.69 |
| 29 | Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.87 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, 7=2.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.68 (s, 2H, SCH2), 2.33 (s, 3H, CH3). | BC NMR (126 MHz, cdcl3) δ 169.53, 161.51, 148.50, 141.95, 141.67, 129.91, 129.30, 127.65, 126.69, 118.09, 35.87, 21.49. |
| 30 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 8.71 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.86 (s, 2H, SCH2), 2.31 (s, 6H, CH3). | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.95, 163.56,148.05,142.23,138.95,133.03, 129.78, 129.12, 125.29, 117.88, 35.65, 20.83. |
| 31 | T NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, 7= 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, 7= 2.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.19 7.03 (m, 1H), 4.87 (s, 2H, SCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3). | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 168.55, 164.07, 159.87, 148.09, 142.24, 130.90, 130.45, 129.79,120.29,117.93, 117.48, 112.29,55.58,35.69. |
| 32 | T NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.80 | 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 168.55, |
| (d, .7=2.1 Hz, 2H), 8.71 (t,J= 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H, SCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3). | 162.65, 161.84,148.07, 142.31, 129.76, 129.35,121.78,117.89,115.02, 55.66, 35.71. | |
| 33 | *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.72 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.3,2.3 Hz, 1H), 8.32 8.24 (m, 1H), 7.82 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H, SCH2). | 1JC NMR (75 MHz, DMSO) δ 166.59, 165.57, 148.42, 148.11, 142.11, 134.03, 131.40, 130.65, 129.83, 125.84, 121.77, 117.96,35.71. |
| 34 | ‘H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H, SCH2). | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.63, 166.19,148.89,148.11,142.07, 134.87, 129.83, 128.93, 124.77, 117.97, 35.69. |
Tabulka 7. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| vypočteno | změřeno | |
| 1 | C, 40.54; H, 2.72; N, 18.91; S, 10.82 | C, 40.21; H, 2.49; N, 18.65; S, 11.21 |
| 2 | C, 50.28; H, 2.81; N, 15.64; S, 8.95 | C, 50.71; H, 3.14; N, 15.45; S, 9.21 |
| 3 | C, 45.87; H, 2.31; N, 14.26; S, 8.16 | C, 45.58; H, 2.62; N, 14.07; S, 8.35 |
| 4 | C, 45.87; H,2.31;N, 14.26; S, 8.16 | C, 46.12; H, 2.68; N, 14.10; S, 8.39 |
| 5 | C, 45.87; H, 2.31; N, 14.26; S, 8.16 | C, 46.02; H, 2.28; N, 14.41; S, 8.39 |
| 6 | C, 42.17; H, 1.89; N, 13.11; S, 7.51 | C, 42.63; H, 2.28; N, 13.14; S, 7.88 |
| 7 | C, 51.61; H, 3.25; N, 15.05; S, 8.61 | C, 51.60; H, 3.47; N, 14.97; S, 8.95 |
| 8 | C, 49.48; H, 3.11; N, 14.43; S, 8.26 | C, 49.26; H, 3.30; N, 14.30; S, 8.49 |
| 9 | C, 49.48; H, 3.11;N, 14.43; S, 8.26 | C, 49.58; H, 3.30; N, 14.41; S, 8.61 |
| 10 | C, 48.80; H, 3.37; N, 13.39; S, 7.66 | C, 48.89; H, 3.55; N, 13.36; S, 8.02 |
| 11 | C, 44.67; H, 2.25; N, 17.36; S, 7.95 | C, 44.69; H, 2.52; N, 17.39; S, 8.21 |
| 12 | C, 44.67; H, 2.25; N, 17.36; S, 7.95 | C, 44.28; H, 2.39; N, 17.68; S, 8.19 |
| 13 | C, 40.19; H, 1.80; N, 18.75; S, 7.15 | C, 40.43; H, 2.12; N, 18.92; S, 7.48 |
| 14 | C, 46.80; H, 2.52; N, 19.49; S, 8.92 | C, 46.28; H, 2.74; N, 19.30; S, 9.19 |
| 15 | C, 55.03; H, 6.47; N, 12.83; S, 7.35 | C, 55.12; H, 6.18; N, 12.75; S, 7.29 |
| vypočteno | změřeno | |
| 16 | C, 50.28; H, 2.81; N, 15.64; S, 8.95 | C, 50.38; H, 2.86; N, 15.81; S, 9.06 |
| 17 | C, 49.48; H, 3.11; N, 14.43; S, 8.26 | C, 49.45; H, 3.35; N, 14.43; S, 8.69 |
| 18 | C, 45.87; H, 2.31; N, 14.26; S, 8.16 | C, 45.58; H, 2.72; N, 14.13; S, 8.59 |
| 19 | C, 44.67; H, 2.25; N, 17.36; S, 7.95 | C, 44.88; H, 2.53; N, 17.16; S, 8.03 |
| 20 | C, 44.67; H, 2.25; N, 17.36; S, 7.95 | C, 45.00; H, 2.42; N, 17.20; S, 8.15 |
| 21 | C, 46.80; H, 2.52; N, 19.49; S, 8.92 | C, 47.06; H, 2.77; N, 19.43; S, 9.26 |
| 22 | C, 38.46; H, 2.58; N, 17.94; S, 20.53 | C, 38.26; H, 2.78; N, 18.03; S, 20.91 |
| 23 | C, 34.50; H, 2.25; N, 22.35; S, 20.47 | C, 34.60; H, 2.33; N, 22.01; S, 20.69 |
| 24 | C, 44.79; H, 2.42; N, 18.66; S, 17.08 | C, 45.04; H, 2.61; N, 18.70; S, 17.10 |
| 25 | C, 48.12; H, 2.69; N, 14.96; S, 17.13 | C, 48.06; H, 2.89; N, 15.15; S, 17.40 |
| 26 | C, 44.07; H, 2.22; N, 13.70; S, 15.69 | C, 44.49; H, 2.21; N, 13.53; S, 15.38 |
| 27 | C, 44.07; H, 2.22; N, 13.70; S, 15.69 | C, 44.39; H, 2.52; N, 13.78; S, 15.49 |
| 28 | C, 44.07; H, 2.22; N, 13.70; S, 15.69 | C, 44.21; H, 2.21; N, 13.40; S, 15.33 |
| 29 | C, 49.47; H, 3.11;N, 14.42; S, 16.51 | C, 49.46; H, 3.31; N, 14.51; S, 16.62 |
| 30 | C, 50.74; H, 3.51; N, 13.92; S, 15.93 | C, 50.71; H, 3.46; N, 13.77; S, 16.06 |
| 31 | C, 47.52; H, 2.99; N, 13.85; S, 15.86 | C, 47.27; H, 2.88; N, 13.75; S, 15.95 |
| 32 | C, 47.52; H, 2.99; N, 13.85; S, 15.86 | C, 47.38; H, 2.88; N, 13.83; S, 15.90 |
| 33 | C, 42.96; H, 2.16; N, 16.70; S, 15.29 | C, 43.00; H, 2.35; N, 17.22; S, 15.99 |
| 34 | C, 42.96; H, 2.16; N, 16.70; S, 15.29 | C, 42.91; H, 2.19; N, 16.20; S, 15.02 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulací:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 11 100,0mg
Celulosa mikrokrystalická 75,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 3,5 mg
Stearan hořečnatý 0,5mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5mg
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 1 13 200,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 95,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 7,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0 mg
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 19 300,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 115,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5 mg
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 131 400,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 130,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5 mg
Stearan hořečnatý 2,0mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0mg
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
Léčivá látka obecného vzorce 124 500,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 140,0mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 17,5 mg
Stearan hořečnatý 2,5mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5mg
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 119 | 100,0 mg |
| Škrob bramborový | 48,0 mg |
| Laktosa | 27,0 mg |
| Povidon | 3,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,2 mg |
| Mastek | 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 6 | 200,0 mg |
| Škrob bramborový | 60,8 mg |
| Laktosa | 34,2 mg |
| Povidon | 6,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,4 mg |
| Mastek | 3,6 mg |
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 33 | 300,0 mg |
| Škrob bramborový | 73,6 mg |
| Laktosa | 41,4 mg |
| Povidon | 9,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 12,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,6 mg |
| Mastek | 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 115 | 400,0 mg |
| Škrob bramborový | 82,3 mg |
| Laktosa | 46,8 mg |
| Povidon | 12,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 16,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,8 mg |
| Mastek | 7,2 mg |
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 13 | 500,0 mg |
| Škrob bramborový | 96,0 mg |
| Laktosa | 54,0 mg |
| Povidon | 15,0 mg |
| Karboxymethylškrob sodná sůl | 20,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 1,0 mg |
| Mastek | 9,0 mg |
Léčivá látka se postupně smíchá s laktosou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKYSubstituovaný diazol obecného vzorce IkdeX je O nebo S;R je vybrán ze skupiny sestávající z: Η, NH2-, Ci-Cn alkyl, cyklohexyl-, benzyl-, fenyl-, pyridyl- nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5; aRi, R2, R3 a R4 je H nebo NO2.
- 2. Substituovaný diazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O.
- 3. Substituovaný diazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je S.
- 4. Substituovaný diazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako antituberkulotikum.
- 5. Použití substituovaného diazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku substituovaný diazol vzorce I podle nároku 1.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-263A CZ305680B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| PCT/CZ2013/000131 WO2014161516A1 (en) | 2013-04-04 | 2013-10-16 | Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-263A CZ305680B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013263A3 true CZ2013263A3 (cs) | 2014-10-15 |
| CZ305680B6 CZ305680B6 (cs) | 2016-02-03 |
Family
ID=49517230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-263A CZ305680B6 (cs) | 2013-04-04 | 2013-04-04 | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305680B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014161516A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306245B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-10-26 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| CZ306408B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2017-01-11 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| CZ306321B6 (cs) * | 2014-12-11 | 2016-11-30 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| EP3210469A1 (de) | 2016-02-23 | 2017-08-30 | Bayer Cropscience AG | Verwendung von substituierten thio-1,2,4-triazolen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen |
| CZ308557B6 (cs) | 2018-11-30 | 2020-11-25 | Svenox Pharmaceuticals Llc | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| EP4021898B1 (en) * | 2019-08-26 | 2024-05-29 | Stichting Amsterdam UMC | Inhibition of mycobacterial type vii secretion |
| US11905263B1 (en) | 2023-10-13 | 2024-02-20 | King Faisal University | 4-nitro-N′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound |
| US11932632B1 (en) | 2023-10-13 | 2024-03-19 | King Faisal University | N'-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzo[d][1,3]dioxole-5 carboximidamide as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5442617B2 (cs) * | 1974-12-28 | 1979-12-15 | ||
| AR032653A1 (es) * | 2001-02-09 | 2003-11-19 | Telik Inc | Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos. |
| AU2007310897A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Neurosearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| DE102011106990B3 (de) * | 2011-07-08 | 2013-01-03 | Technische Universität Darmstadt | Verbindungen als Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) Inhibitoren für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen |
| WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
-
2013
- 2013-04-04 CZ CZ2013-263A patent/CZ305680B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2013-10-16 WO PCT/CZ2013/000131 patent/WO2014161516A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014161516A1 (en) | 2014-10-09 |
| CZ305680B6 (cs) | 2016-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| US20240067600A1 (en) | SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP) | |
| Bayrak et al. | Synthesis of some new 1, 2, 4-triazoles, their Mannich and Schiff bases and evaluation of their antimicrobial activities | |
| US10662180B2 (en) | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using PI-1833 analogs | |
| AU2007213451A1 (en) | Treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| Menendez et al. | Synthesis and evaluation of α-ketotriazoles and α, β-diketotriazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis | |
| Bakal et al. | Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| Ceylan et al. | Syntheses and biological activities of new hybrid molecules containing different heterocyclic moieties | |
| WO2011133596A1 (en) | Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives | |
| US20140235863A1 (en) | Substituted 4-arylthiazoles and process of preparation thereof | |
| Mahajan et al. | Linked pyridinyl-thiadiazoles: Design and synthesis as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| TW201038546A (en) | Modulators of S1P and methods of making and using | |
| WO2013038259A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| WO2012085654A1 (en) | Novel anti-tuberculosis agents | |
| CZ2014892A3 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CN107567439B (zh) | 2-高哌嗪-1-基-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物和制备2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的方法 | |
| EP3209669B1 (en) | Substituted 1,2,3-triazol-1-yl-methyl-2,3-dihydro-2-methyl-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-mycobacterial agents and a process for the preparation thereof | |
| Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
| JP4486363B2 (ja) | 置換３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン、これの製造方法および薬剤での使用 | |
| CZ308557B6 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2014891A3 (cs) | Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2014915A3 (cs) | Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210404 |