CZ306245B6 - Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306245B6 CZ306245B6 CZ2014-892A CZ2014892A CZ306245B6 CZ 306245 B6 CZ306245 B6 CZ 306245B6 CZ 2014892 A CZ2014892 A CZ 2014892A CZ 306245 B6 CZ306245 B6 CZ 306245B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrazole
- dinitrophenyl
- nmr
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- MOYJTNHLJBMWFK-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C=2NN=NN=2)=C1 MOYJTNHLJBMWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- -1 3,5-dinitrophenyl moiety Chemical group 0.000 description 15
- AXUHKBGADYDPCO-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=C(N=N1)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] AXUHKBGADYDPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HNUDBKQMVFEVQB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-methyltetrazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1N=NN(N=1)C HNUDBKQMVFEVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- CYWUJNVNOBDVFD-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(4-methylphenyl)methyl]tetrazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1N=NN(N=1)CC1=CC=C(C=C1)C CYWUJNVNOBDVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNGSMSFVLAAOGK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CCl)=C1 VNGSMSFVLAAOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDKGXKYEWBGQCG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Br)=C1 UDKGXKYEWBGQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Br)C=C1 BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CCl MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGRVYJPIVZZGS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1F VTGRVYJPIVZZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDZBLIEVZMFKC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+]([O-])=O)-c1nnn(Cc2ccc(Cl)c(Cl)c2)n1 KRDZBLIEVZMFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGXCLWYPOFRBY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound ClC=1C=C(CN2N=C(N=N2)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=CC=1 XUGXCLWYPOFRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CDJHVTJOHXZNQX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+]([O-])=O)-c1nnn(Cc2ccc(Cl)cc2)n1 CDJHVTJOHXZNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDOLKBOAQOXERE-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(3,5-dinitrophenyl)methyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cn2nnc(n2)-c2cc(cc(c2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)cc(c1)[N+]([O-])=O SDOLKBOAQOXERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKMMKAYZWIOCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]tetrazole Chemical compound COc1cccc(Cn2nnc(n2)-c2cc(cc(c2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)c1 KBKMMKAYZWIOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBMHPWTPJKGKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]tetrazole Chemical compound COc1ccc(Cn2nnc(n2)-c2cc(cc(c2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)cc1 IQBMHPWTPJKGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAFQIOIXDYAEO-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-[(4-nitrophenyl)methyl]tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(Cn2nnc(n2)-c2cc(cc(c2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)cc1 CXAFQIOIXDYAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXKXEIBKMQEQA-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-2-dodecyltetrazole Chemical compound CCCCCCCCCCCCn1nnc(n1)-c1cc(cc(c1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O WVXKXEIBKMQEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DILVWDXOASDRPN-MROZADKFSA-N [(2r,3r,4r)-3,4,5-trihydroxy-1-oxopentan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C=O)OP(O)(O)=O DILVWDXOASDRPN-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Substituovaný tetrazol obecného vzorce I, kde R je vybrán ze skupiny sestávající z: H, -C.sub.1.n.-C.sub.11.n.alkyl, fenyl nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačují se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku substituovaný fenyltetrazol vzorce I, jakož i použití tohoto substituovaného fenyltetrazolu jako antituberkulotika.
Description
Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi fenyltetrazolu , které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současný stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních resistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavním důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově resistentních forem (MDR-TB), extensivně resistentních forem (XDR-TB), a v poslední době i totálně resistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6 až 9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance (ochota spolupracovat) ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4 až 6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18 až 24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální.
Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní v preklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhorne, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nature 2000, 405, 962-966),
nitro—dihydro—imidazooxazol OPC—67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, A nitrodihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOS Medicine 2006, 3, 2131-2143),
PBTZ169
R= 4-methoxyfenylR = benzyl dinitrobenzamidy a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; 5 Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Sala, C; Fullnm, E.; Schneder, P.;
McKinney, J. D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
io
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y. Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, FL; Riccardi, G.; Nam, J.Y. Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly15 Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U. Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5, 1-10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.; Mollmann, U.; Sanghyun, Ch.; Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M.J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplifica20 tion stratégy. ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 587-591).
nitroaromáty
R = CF3. NO2
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentních kmenů izolovaným z nemocných pacientů vykazují nové substituované fenyltetrazoly obecného vzorce I
(I), kde
R = H, Ci-Ch alkyl, fenyl-, nebo fenyl- substituovaný jednou nebo více elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(C|-C4 alkyl), nebo fenylnebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkyly, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C,-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aiyl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl, (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Learning Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Hall Inc.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedeného substituovaného fenyltetrazolu obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku substituovaný fenyltetrazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozího 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následující práce: Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. L; Hrabalek, A.:Synthesis 2009,(13), 2175-2178. (Schéma 1)
NO2
HN'N
NaN3,Et3N.HCI O,N^ ------------' Η Ί N
PhNO2, 100 °C ϋ J mikrovlny
NO2
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I pak byly získány Williamsonovou syntézou z výchozího 5(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu reakcí s vhodným alkylačním činidlem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
X = Cl, Br, I, OMs, OTs
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulové tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 2.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci 1 byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 3. Antimykobakteriální aktivity vybraných sloučenin obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům mykobakterií jsou shrnuty v tabulce č. 4.
Zásadní roli pro účinek má substituce -CH2-R na tetrazolovém heterocyklu, jelikož při nahrazení substituentu -CH2-R vodíkem - tedy v případě 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu - dojde ke ztrátě antituberkulotické účinnosti.
Podstatou vynálezu jsou tedy vysoce antituberkuloticky účinné nízkomolekulámí, snadno připravitelné sloučeniny s kombinací substituentu -CH2-R v poloze 2 tetrazolu a 3,5-dinitrofenylového uskupení, které je na tetrazol navázáno v poloze 5.
Příklady uskutečnění vynálezu:
V dalším textu budou uvedeny substituované fenyltetrazoly obecného vzorce I
kde symbol R má výše uvedený význam.
Příklad 1: 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-metyl-2//-tetrazol (1)
Sloučenina 1 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol (0,2 g, 0,85 mmol) reagoval s dimethylsulfátem (0,083 ml, 0,76 mmol) v systému CH2CI2 (10 ml) a voda (10 ml) za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,01 g; 0,032 mmol) a NaOH (0,038 g, 0,85 mmol) za laboratorní teploty po dobu 50 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs rozředěna 30 ml CH2CI2. Tato organická vrstva byla extrahována 5% Na2CO3 (3 x 20 ml) a 20% NaCI (1 x 20 ml). CH2CI2 byl vysušen bezvodým Na2SO4 a zahuštěn. Sloučenina 1 byla izolována a přečištěna sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 2,5:1).
Výchozí dimethylsulfát je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lZ7tetrazoi byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
Příklad 2: 2-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol (2)
O2N (2)
Příklad 2: 2-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol (2)
Sloučenina 2 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol (0,2 g, 0,85 mmol) reagoval s benzylbromidem (0,091 ml, 0,76 mmol) a triethylaminem (0,12 ml, 0,85 mmol) v prostředí acetonitrilu (10 ml) po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení reakce byla reakční směs odpařena a poté rozředěna 30 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát byl extrahován 10% Na2CO3 (2 x 20 ml) a 20% NaCI (1 x 20 ml). Organická fáze byla poté vysušena Na2SO4 a zahuštěna. Sloučenina 2 byla izolována a purifikována chromatograficky (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 6:1)
Výchozí benzylbromid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/řtetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. 1.; Hrabalek, A.:Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
_ s _
Příklad 3: 5-(3.5-dinitrofenyl)-2-(4-methylbenzyl)-2//-tetrazol(3)
O2N (3)
Sloučenina 3 se připravuje dle schématu 2. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol (0,1 g, 0,42 mmol) reagoval s 4—methylbenzylbromidem (0,050 ml, 0,38 mmol) a triethylaminem (0,058 ml, 0,42 mmol) v prostředí acetonitrilu (10 ml) po dobu 5 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení rekce byla reakční směs odpařena a poté rozředěna 30 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát byl extrahován 10% Na2CO3 (2x 20 ml) a 20% NaCl (Ix 20 ml). Organická fáze byla poté vysušena Na2SO4 a zahuštěna. Sloučenina 3 byla izolována a purifikována chromatograficky (mobilní fáze: hexan/ethyl acetát 15:1)
Výchozí 4-methylbenzylchlorid je komerčně běžně dostupná látka. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-17/-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1 (Roh, J.; Artamonova, T. V.; Vávrova, K.; Koldobskii, G. I.; Hrabalek, A.Synthesis 2009, (13), 2175-2178).
S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 19).
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Brombenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazolu a 3,5-dinitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,5-Dinitrobenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl}-l//-tetrazolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 4-nitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/7-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Nitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.3,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5—(3,5—dinitrofenyl)—1 Z/— tetrazolu a propylbromidu. Výchozí 5—(3,5—dinitrofenyl)—1//—tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. Propylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 11 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5—(3,5-dinitrofenyl)-lH-tetrazolu a dodecylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinÍtrofenyl)-lH-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. Dodecylbromid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 12 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazolu a 4-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-lEř-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.4-Fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 13 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3,4-difluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl}-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1.3,4-Difluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 14 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3,5-difluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3,5-Difluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 15 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l#-tetrazolu a 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/f-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 16 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazolu a 3-fluorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Fluorbenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 17 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-177-tetrazolu a 3-brombenzylchloridu. Výchozí 5—(3,5-dinitrofenyl)-17Z-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 18 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5—(3,5-dinitrofenyl)-l/f-tetrazolu a 3-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l//-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 19 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l/f-tetrazolu a 3-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-17ř-tetrazol byl připraven známou metodou dle schématu 1. 3-Chlorbenzylchloridje běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 4 až 19)
| R | Vzorec a název sloučeniny | |
| 4 | 4-BrC6H4 | /“λ h2 n-n Br—\ / C “N, Ji o2n 2-(4-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2/Z-tetrazol |
| 5 | 3,5-(NO2)2C6H3 | o2n h2 N^n </ y-c -N i )=/ N^X^x^NOz o2n II Ύ o2n 2-(3,5-dinitrobenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol |
| 6 | 4-ClC6H4 | /FA h2 <n*n C| \ / c -N 1 \=/ N^'^yXyNO? o2n 2-(4-cHorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2fl-tetrazol |
| 7 | 4-NO2C6H4 | /“Λ H2 N;-n o2n—e y-c -N l \=/ o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2H-tetrazol |
| 8 | 3,4-Cl2C6H3 | Cl / \ H2 -n-n Cl \ /~c “N J O2N 2-(3,4-dichlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol |
| 9 | 4-CH3OC6H4 | /“λ h2 n-n h3co—y 7~C -N j N^y'y.NOz O2N 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-methoxybenzyl)-2H-tetrazol |
| 10 | c2h5 | H2 zN'N c2h5-c -n I o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-propyl-2/7-tetrazol |
| 11 | n-CnH23 | H2 ,n-'N C11H23-C -N I N-^xpyNO2 O2N 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-dodecyl-2/7-tetrazol |
| 12 | 4-FC6H4 | f/ \ h2 n*n F-f 7“c “N, A N''\^y.NO2 o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(4-fluorbenzyl)-2/f-tetrazol |
| 13 | 3,4-F2C6H3 | E /“A H2 ?n*N F~\ /~c -N A nj^y'n°2 o2n 2-(3,4-difluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2J/-tetrazol |
| 14 | 3,5-F2C6H3 | )==/ O2N 2-(3,5-difluorbenzyl)-5-(3,5-dimtrofenyl)-2?/-tetrazol |
| 15 | 2-Cl-6-FC6H3 | _/c‘ <y^-NN> O2N 2-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-2//-tetrazol |
| 16 | 3-FC6H4 | fyř-NN^ )=/ F Í ^A o2n 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-(3-fluorbenzyl)-2//-tetrazol |
| 17 | 3-BrC6H4 | β/ o2n 2-(3-brombenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-277-tetrazol |
| 18 | 3-CH3OC6H4 | )=/ h3co II Ύ o2n 5-(3,5 -dinitrofenyl)-2-(3 -methoxybenzy l)-2//-tetrazol |
| 19 | 3-ClC6H4 | o2n 2-(3-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)- 2//-tetrazol |
Tabulka 2. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I 5 mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
| M.tuberculosis My 331/88 | M. avium My 330/88 | M. kansasii My 235/80 | M. kansasii 6509/96 | |
| 1 | 32/32 | 62,5 /125 | 62,5 / 125 / 125 | 62,5/62,5/62,5 |
| 2 | 0,5/1 | 8/8 | 1/2/2 | 1/2/2 |
| 3 | 0,125/0,125 | 8/16 | 0,5/1/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 4 | 0,25 / 0,25 | 4/8 | 0,25 /1/1 | 0,25 /1/1 |
| 5 | 1 /1 | 4/4 | 1/2/2 | 2/4/4 |
| 6 | 0,25 / 0,25 | 8/8 | 0,25 /1/2 | 0,5/1/2 |
| 7 | 1/1 | 4/4 | 0,5/1/2 | 2/4/4 |
| 8 | 0,125/0,125 | 4/8 | 0,25 /0,5/1 | 0,25 / 0,5 / 0,5 |
| 9 | 0,03 / 0,03 | 4/8 | 0,125/0,125/0,25 | 0,06/0,06/0,125 |
| 10 | 8/16 | 32 / 62,5 | 16/32/32 | 16/32/32 |
| 11 | 1/2 | 8/16 | 4/8/8 | 2/4/4 |
| 12 | 0,25 / 0,5 | 8/8 | 1/2/2 | 1/2/4 |
| 13 | 0,25 / 0,5 | 4/8 | 1/2/4 | 1/2/2 |
| 14 | 0,25 / 0,5 | 8/16 | 1/2/4 | 1/2/4 |
| 15 | 0,5 / 0,5 | 4/8 | 0,5/1/1 | 0,5/1/1 |
| 16 | 1/1 | 8/16 | 1/2/2 | 0,5/1/2 |
| 17 | 0,25 / 0,25 | 4/8 | 1 /2/2 | 0,5/1/2 |
| 18 | 1/1 | 4/8 | 1/2/4 | 1/2/2 |
| 19 | 0,5 / 0,5 | 4/8 | 1/2/2 | 0,5/1/2 |
| INH | 0,5/1 | >250 | >250 | 4/4/4 |
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (pmol/1) in vitro běžně používaných antibiotik a 5 antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M. tuberculosis | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 |
| Streptomycin | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 29,2 R |
| Etambutol | 39,2 R | 19,6 R | 39,2 R | 9,8 C | 19,6 R | 19,6 R | 19,6 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R | 2,75 C | 0,69 C | 11,1 R | 11,1 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R | 1,05 C | 0,26 C | 1,05 C | 2,09 C |
| Clofazimin | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C | 0,13 C | 0,06 C | 0,13 C | 2,11 R |
| Amikacin | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | 1,7 C |
-11.
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 4. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibiěních koncentrací léků v Šulové půdě v plastikových Pdestiěkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
| M.tuberculosís (MDR kmeny) | |||||||
| PRAHA 1 | PRAHA 4 | PRAHA 131 | 9449/2007 | 234/2005 | 7357/1998 | 8666/2010 | |
| 2 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1 /1 | 1/1 | 1/1 | n.d. |
| 16 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 |
| 3 | 0,125/0,25 | 0,125/0,1 25 | 0,125/0, 125 | 0,125/0,1 25 | 0,125/0, 125 | 0,125/0,1 25 | 0,125/0,12 5 |
| 9 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 | 0,03/0,0 3 | 0,03/0,03 | 0,03/0,0 6 | 0,03/0,03 | 0,03/0,03 |
| 17 | 0,5/0,5 | 0,5/1 | 0,5/1 | 0,25/0,5 | 0,25/0,5 | 0,5/0,5 | 0,25/0,5 |
| 12 | 1/1 | 0,5/1 | 0,5/1 | 0,25/0,5 | 0,5/1 | 0,5/0,5 | 0,5/0,5 |
Tabulka 5. Teplota tání a NMR spektra látek obecného vzorce I
| Teplota tání [°C] | *HNMR | 13C NMR | |
| 1 | 144 až 145 | Ή NMR (300 MHz, CDC13)Ó 9,30 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,12 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 3H). | lJC NMR (75 MHz, CDC13)8 161,76,149,07,130,99,126,55, 119,76, 39,99. |
| 2 | 113 až 114 | Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.29 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 9.10 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51- 7.38 (m, 5H), 5.87 (s, 2H). | 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 161,94,148,99,132,47, 131,01, 129,38,129,20,128,61, 126,62, 119,74, 57,47. |
| 3 | 109 až 110 | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d,/=2,1 Hz, 2H), 9,04 (t,/ = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d,/= 8,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,74,150,09, 139,64, 131,62, 131,54,130,38,129,49,126,96, 120,55, 57,67,21,09. |
| 4 | 144 až 145 | *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, /= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,08 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,90,150,13,133,96,132,91, 131,65,131,45, 127,02, 123,46, 120,65, 57,09 |
| 5 | 136 až 138 | ‘H NMR (300 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, /= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,89 (d,J=2,l Hz, 2H), 6,51 (s, 2H) | 13C NMR (75 MHz, Aceton) δ 163,14,150,16,149,75, 130,35 (2C), 127,07 (2C), 120,83, 119,95, 56,06 |
| 6 | 136 až 137 | *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,90,150,14,135,30,133,51, 131,46,131,39,129,91,127,02, 120,66, 57,04 |
| 7 | 168 až 169 | ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,20 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H) | 1 jC NMR (126 MHz, Aceton) δ 163,08,150,16,149,19,141,57, 131,35, 130,70, 127,06, 124,84, 120,76, 56,82 |
| 8 | 162 až 163 | *H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,03 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,94 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d,/=2,l Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd,/=8,3,2,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H) | 1JC NMR (126 MHz, DMSO) δ 161,72, 148,93, 134,60, 131,83, 131,59,131,29,130,95,129,55, 129,22,126,34,120,15,55,27 |
ΐ
| 9 | 104 až 105 | lH NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, 7 =2,1 Hz,2H), 9,04 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, .7=8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, .7=8,7 Hz,2H), 5,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) | 1JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,74, 161,19, 150,14, 131,60, 131,16,126,97,126,48,120,56, 115,14, 57,50, 55,62 |
| 10 | 103 až 104 | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,21 (d,7=2,l Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 4,81 (t,7=7,0 Hz, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,00 (t, 7=7,4 Hz, 3H) | 1JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,47, 150,16,131,74,126,94, 120,52, 55,92, 23,40,11,08 |
| Π | 68 až 69 | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,21 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,85 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,451,34 (m, 4H), 1,34-1,21 (m, 14H), 0,88 - 0,84 (m, 3H) | 1JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,44,150,17,131,74,126,92, 120,52, 54,40, 32,59, 30,29, 30,18, 30,05, 30,02,29,95,29,88,29,54, 26,93, 23,28, 14,30. |
| 12 | 151 až 152 | ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,18 (d, 7 =2,2 Hz, 2H), 9,05 (t, 7 = 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,08 (s, 2H). | ,JC NMR (126 MHz, Aceton) δ 163,84 (d, 7=245,9 Hz), 162,86, 150,14,131,94 (d, 7= 8,6 Hz), 131,49,130,80 (d, 7= 3,2 Hz), 127,01,120,64,116,62 (d, 7= 22,0 Hz), 57,07. |
| 13 | 213 až 214 | ‘H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61- 7,54 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 6,11 (s, 2H). | ljC NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,95, 151,29 (dd, 7= 247,8,12,2 Hz), 150,94 (dd, J= 247,0,12,5 Hz), 150,14, 132,01 (dd, 7= 6,1, 3,9 Hz), 131,44, 127,05, 126,71 (dd, 7=6,9, 3,7 Hz), 120,68,119,07-118,66 (m, 2C), 56,62 (d, 7= 1,6 Hz). |
_
| 14 | 122 až 123 | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,69-9,62 (m,2H), 9,53-9,48 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,57 -7,49 (m, 1H), 6,61 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 164,01 (dd, J= 248,2,13,0 Hz), 163,05,150,15, 138,65 (t,7=9,8 Hz), 131,43,127,11,120,71,112,65 (dd, J= 20,1,6,4 Hz), 105,02 (t, J= 25,8 Hz), 56,60 (t, 7= 2,1 Hz). |
| 15 | 137 až 138 | Ή NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,16 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,36 7,28 (m, 1H), 6,23 (d, 7= 1,5 Hz, 2H). | 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 162,06 (d, 7= 251,6 Hz), 161,81, 149,28,135,87 (d, J=4,5 Hz), 132,38 (d, 7= 10,0 Hz), 130,51, 126,16,125,95 (d, 7=3,4 Hz), 119,81,119,32 (d, 7= 17,3 Hz), 114,82 (d, 7= 22,2 Hz), 48,34 (d, 7 = 4,4 Hz). |
| 16 | 145 až 148 | *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,20 (d, 7= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,347,30 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,12 (s, 2H) | 13C NMR (126 MHz, aceton) δ 163,66 (d, 7= 245,3 Hz), 162,93, 150,14,137,14 (d, 7= 7,8 Hz), 131,85 (d,7= 8,3 Hz), 131,47, 127,06, 125,45 (d,7=3,l Hz), 120,66,116,58 (d, 7= 21,1 Hz), 116,32 (d, 7 =22,7 Hz), 57,10 |
| 17 | 128 až 129 | *H NMR (500 MHz, Aceton) δ 9,19 (d,7= 2,1 Hz, 2H), 9,06 (t, 7 = 2,1 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,61 -7,57 (m, 1H), 7,577,52 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). | 13C NMR (126 MHz, Aceton) δ 162,94,150,13,137,05,132,82, 132,44,131,83,131,44,128,53, 127,06, 123,13,120,66, 56,98. |
| 18 | 92 až 94 | 1H NMR (500 MHz, aceton) δ 9,19 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (t,J = 7,9Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,97 6,93 (m, 1H), 6,03 (s, 2H),3,79 (s, 3H). | 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 162,81, 161,01, 150,12,135,98, 131,52,130,95,127,01,121,41, 120,59, 115,15, 115,01,57,74, 55,60. |
- 15 CZ 306245 B6
| 19 | 140 až 143 | *H NMR (500 MHz, aceton) δ 9,19 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 9,05 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 6,11 (s, 2H) | 1JC NMR (126 MHz, aceton) δ 162,94, 150,13, 136,82, 135,06, 131,58,131,44,129,84,129,49, 128,09,127,06,120,66, 57,03 |
Tabulka 6. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| vypočteno | změřeno | |
| 1 | C, 38,41; H, 2,42; N, 33,59; | C, 38,15; H, 2,33; N, 33,78; |
| 2 | C, 51,54; H, 3,09; N, 25,76; | C, 51,81; H, 3,26; N, 25,48; |
| 3 | C, 52,94; H, 3,55; N, 24,70; | C, 53,17; H, 3,19; N, 24,50; |
| 4 | C, 41,50; H, 2,24; N, 20,74; | C, 41,39; H, 2,07; N, 21,03; |
| 5 | C, 40,40; H, 1,94; N, 26,92; | C, 40,08; H, 2,14; N, 27,06; |
| 6 | C, 46,62; H, 2,52; N, 23,30; | C, 46,34; H, 2,41 ;N, 23,07; |
| 7 | C, 45,29; H, 2,44; N, 26,41; | C, 44,98; H, 2,27; N, 26,17; |
| 8 | C, 42,55; H, 2,04; N, 21,27; | C, 42,19; H, 1,87; N, 20,92; |
| 9 | C, 50,57; H, 3,39; N, 23,59; | C, 50,35; H, 3,57; N, 23,48; |
| 10 | C, 43,17; H, 3,62; N, 30,21; | C, 42,95; H, 3,32; N, 30,01; |
| 11 | C, 56,42; H, 6,98; N, 20,78; | C, 56,80; H, 7,21; N, 21,59; |
| 12 | C, 48,84; H, 2,64; N, 24,41; | C, 48,75; H, 2,70; N, 24,40; |
| 13 | C, 46,42; H, 2,23; N, 23,20; | C, 46,30; H, 1,92; N, 23,10; |
| 14 | C, 46,42; H, 2,23; N, 23,20; | C, 46,78; H, 2,32; N, 23,07; |
| 15 | C, 44,40; H, 2,13; N, 22,19; | C, 44,52; H, 2,19; N, 22,15; |
| 16 | C, 48,84; H, 2,64; N, 24,41; | C, 48,97; H, 2,80; N, 24,49; |
| 17 | C, 41,50; H, 2,24; N, 20,74; | C, 41,29; H, 2,47; N, 21,02; |
| 18 | C, 50,57; H, 3,39; N, 23,59; | C, 50,51; H, 3,52; N, 23,93; |
| 19 | C, 46,62; H, 2,52; N, 23,30; | C, 46,92; H, 2,29; N, 23,15; |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci:
Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 11 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 100,0 mg 75,0 mg 3,5 mg 0,5 mg 0,5 mg |
Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 113 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 200,0 mg 95,0 mg 7,0 mg 1,0 mg 1,0 mg |
Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 19 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 300,0 mg 115,0 mg 10,5 mg 1,5 mg 1,5 mg |
Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 5 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan hořečnatý Oxid křemičitý koloidní | 400,0 mg 130,0 mg 14,5 mg 2,0 mg 2,0 mg |
Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 2 Celulóza mikrokrystalická Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Oxid křemičitý koloidní | 500,0 mg 140,0 mg 17,5 mg 2,5 mg 2,5 mg |
Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
- 17CZ 306245 B6
Příklady na vlhkou granulaci:
Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 119 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 100,0 mg 48,0 mg 27,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,2 mg 1,8 mg |
Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 1 6 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 200,0 mg 60,8 mg 34,2 mg 6,0 mg 8,0 mg 0,4 mg 3,6 mg |
Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce I 7 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 300,0 mg 73,6 mg 41,4 mg 9,0 mg 12,0 mg 0,6 mg 5,4 mg |
Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 13 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 400,0 mg 82,3 mg 46,8 mg 12,0 mg 16,0 mg 0,8 mg 7,2 mg |
Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mg):
| Léčivá látka obecného vzorce 11 Škrob bramborový Laktóza Povidon Karboxymethylškrob sodná sůl Stearan horečnatý Mastek | 500,0 mg 96,0 mg 54,0 mg 15,0 mg 20,0 mg 1,0 mg 9,0 mg |
Q
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem horečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaný fenyltetrazol obecného vzorce IO2N (I), kdeRje vybrán ze skupiny sestávající z: H, Ci-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3,4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -hT(CiC4 alkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(C!-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(Ci-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -O(C|-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(C1-C4 alkyl), fenyl- nebo -nafty 1.
- 2. Substituovaný fenyltetrazol obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako antituberkulotikum.
- 3. Použití substituovaného fenyltetrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný fenyltetrazol vzorce I podle nároku 1.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| PCT/CZ2015/000126 WO2016091228A1 (en) | 2014-12-11 | 2015-10-23 | Substituted phenyltetrazole, its use and pharmaceutical preparation containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014892A3 CZ2014892A3 (cs) | 2016-06-22 |
| CZ306245B6 true CZ306245B6 (cs) | 2016-10-26 |
Family
ID=54697411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-892A CZ306245B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306245B6 (cs) |
| WO (1) | WO2016091228A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106038561B (zh) * | 2016-06-20 | 2019-03-01 | 中国药科大学 | 四氮唑取代芳香化合物在耐吡嗪酰胺结核病及结核病治疗中的医药用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091131A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Trius Therapeutics | Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate |
| WO2013056079A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-18 | The Johns Hopkins University | High affinity beta lactamase inhibitors |
| CZ2013262A3 (cs) * | 2013-04-04 | 2014-10-15 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101574332B1 (ko) * | 2008-06-17 | 2015-12-08 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 항감염성 화합물 |
| CZ305680B6 (cs) * | 2013-04-04 | 2016-02-03 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
-
2014
- 2014-12-11 CZ CZ2014-892A patent/CZ306245B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-23 WO PCT/CZ2015/000126 patent/WO2016091228A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091131A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Trius Therapeutics | Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate |
| WO2013056079A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-18 | The Johns Hopkins University | High affinity beta lactamase inhibitors |
| CZ2013262A3 (cs) * | 2013-04-04 | 2014-10-15 | Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Karabanovich G. a kol.; Tetrazole regioisomers in the development of nitro group-containing antitubercular agents. Med. Chem. Commun., 2015, 5, 174 - 181, online publikováno 25. 9. 2014 * |
| Roh J. a kol.; Synthesis and Functionalization of 5-Substitutred Tetrazoles. European Journal of Organic Chemistry, 2012, 6101-6118 * |
| Sander D.; Diplomová práce - Tetrazoly jako potenciální antituberkulotika. Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, 23. 9. 2013, Univerzita Karlova * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2014892A3 (cs) | 2016-06-22 |
| WO2016091228A1 (en) | 2016-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014244426B2 (en) | Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins | |
| Akbay et al. | Synthesis and HIV-1 reverse transcriptase inhibitor activity of some 2, 5, 6-substituted benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole and oxazolo (4, 5-b) pyridine derivatives | |
| CA2735229C (en) | Combination therapy for tuberculosis | |
| CZ305680B6 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Pieroni et al. | Rational design and synthesis of thioridazine analogues as enhancers of the antituberculosis therapy | |
| CA2934517C (en) | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators | |
| CN110003253A (zh) | 三环苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其用途 | |
| Bakal et al. | Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis | |
| CN115380029A (zh) | 用于治疗结核病的化合物 | |
| AU2012310242A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
| AU2002343200A1 (en) | Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds | |
| WO2012085654A1 (en) | Novel anti-tuberculosis agents | |
| CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| JP5876885B2 (ja) | ニトロベンゾチアゾール誘導体および結核治療のためのこれらの使用 | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Munagala et al. | Synthesis and biological evaluation of substituted N-alkylphenyl-3, 5-dinitrobenzamide analogs as anti-TB agents | |
| CZ306321B6 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
| CZ2014891A3 (cs) | Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ308557B6 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| WO2016095878A1 (en) | Substituted derivative of oxyphosphorus acids, its use and pharmaceutical preparation containing it | |
| JPS6152154B2 (cs) | ||
| Rao et al. | SYNTHESIS OF CERTAIN BENZIMIDAZOLOQUINOLONE CARBOXYLIC DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTITUBERCULAR AGENTS. | |
| Asdaq et al. | targeting the DprE1 enzyme of Mycobacterium tuberculosis, Journal of Infection and Public Health,(2022) doi: https://doi. org/10.1016/j. jiph. 2022.08. 016 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201211 |