CN107567439B - 2-高哌嗪-1-基-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物和制备2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的2‑高哌嗪‑1‑基‑4H‑1,3‑苯并噻嗪‑4‑酮衍生物。其可用于治疗细菌感染，特别是结核病、布路里溃疡和麻风病。还提供了制备2‑(高)哌嗪‑1,3‑苯并噻嗪‑4‑酮盐酸盐的方法。

Description

2-高哌嗪-1-基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物和制备2-(高) 哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及2-高哌嗪-1-基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，以及其在治疗由细菌引起的哺乳动物感染、特别是结核病(TB)、布路里溃疡和麻风病的方法中的应用。在另一实施方式中，本发明涉及制备2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的方法。
背景技术
分枝杆菌因引发例如结核病(TB)、麻风病和布路里溃疡等重大疾病而已经困扰人类数千年。在疾病负担和死亡率方面，TB无疑是对人类健康最重要和最具挑战性的威胁，部分原因是对当前药物的原发性抗性越来越普遍。因此，对具有新型作用模式的新化合物的需求日益增长(Balganesh,T.S.,P.M.Alzari和S.T.Cole.Trends Pharmacol Sci,2008.29(11):第576-81页)，并且这些化合物还可用于治疗其他分枝杆菌疾病和其他棒杆菌亚目(Corynebacterineae)所致的感染。由于世界卫生组织执行的控制措施，麻风病作为公共卫生问题几乎被消除(Britton,W.J.和D.N.Lockwood.Lancet,2004.363(9416):第1209-19页)，但新出现的疾病布路里溃疡却越来越受到关注(Demangel,C.,T.P.Stinear和S.T.Cole.Nat Rev Microbiol,2009.7(1):第50-60页)。
过去二十年来，耐药性结核病已达到警戒水平。在1990年代，已越来越多地关注多重耐药(MDR)形式，其中结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)已经获得了对主要一线药物(即异烟肼和利福平)的耐性。据估计，全世界有50万例MDR-TB，其中欧洲有约7万例(Zignol,M.等，J Infect Dis,2006.194:479-485；Fears,R.,S.Kaufmann,V.Ter Meulen和A.Zumla.Tuberculosis(Edinb)2010.90:182-187)。
在过去十年中，结核分枝杆菌的MDR株已经获得了对二线药物的额外耐性突变，这引起了具有广泛耐药性(XDR)的疾病。除了异烟肼和利福平之外，结核分枝杆菌的XDR株还对氟喹诺酮类和可注射氨基糖苷类有耐性(Jassal,M.&W.R.Bishai.Lancet Infect Dis2009.9:19-30)。目前已有超过50个国家报告了XDR-TB，因此突出了找到治疗药物敏感性TB和耐药性TB的新药物的必要性和重要性。除了新的作用机制之外，新的TB药物有利地表现出高效力，从而可以减少治疗时间；并且表现出高特异性，从而可以避免包括破坏肠道菌群在内的副作用。优选地，新药适于口服施用。
2-氨基取代的1,3-苯并噻嗪-4-酮类可用作治疗人和哺乳动物的分枝杆菌疾病的药物。目前可用的最有活性的化合物是2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(BTZ043)(V.Macarov等，Science,2009,324,801；M.R.Pasca等，Antimicrob.Agents Chemother.,2010,54,1616)和2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(PBTZ169)(V.Makarov等，EMBO Mol Med.2014,6(3):372-83)。
因此，需要提供以改善的抑制活性有效地治疗由细菌引起的哺乳动物感染、特别是例如结核病、布路里溃疡和麻风病等疾病的药物。优选地，这些药物可有效对抗MDR株和XDR株以及对其他药物有耐性的菌株。
最近的用于合成2-氨基取代的1,3-苯并噻嗪-4-酮类的方法描述于例如WO 2007/134625、WO 2009/010163和EP 2 029 583中。这些方法包括：
1)使2-氯苯甲酰胺与经取代的哌嗪二硫代氨基甲酸钠反应(例如WO 2009/010163，方法A至C)。
Figure BDA0001414376170000021
此反应导致形成游离H2S，这可能导致不期望的副产物，从而不利地影响纯度和产率。
2)使2-氯苯甲酰胺与烷基黄原酸金属盐反应。分离出的2-烷氧基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮进一步与仲胺反应(WO 2009/01063)。
Figure BDA0001414376170000031
该反应是两步反应，需要分离中间产物。
3)使2-氯苯甲酰氯与硫氰酸盐反应(例如WO 2009/010163，方法D)，随后用相应的仲胺处理粗制的2-氯苯甲酰硫氰酸酯(EP 2 029 583)。在该方法中，最终产物的产率在低于1％的范围内，这并不令人满意的且不适于工业应用。
鉴于这些缺点，非常需要提供一种制备2-氨基取代的1,3-苯并噻嗪-4-酮类、特别是2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物的方法，其优于现有技术的方法，并且适用于工业规模的制造。
已令人惊奇地发现，通式(Ia)的2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐可以通过以下过程以高产率获得：(1)使通式(II)的2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯与硫氰酸盐M-SCN反应，(2)然后与2-取代的哌嗪或高哌嗪反应，并且(3)用盐酸酸化。
Figure BDA0001414376170000032
通过这种方法，可在一锅(one pot)反应中以高产率(58％～78％)、高纯度获得通式(Ia)的盐酸盐。这个发现是非常令人惊讶的，因为在现有技术中已知哌啶衍生物与异硫氰酸酯的反应导致低于1％的非常低的产率(参见EP 2 029 583)。
发明内容
因此，本发明涉及一种制备通式(Ia)的2-(高)哌嗪(二氮杂环庚烷)-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的方法，其包括以下步骤：
(1)使式(II)的经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯与硫氰酸盐M-SCN反应；
Figure BDA0001414376170000041
(2)使得到的经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基异硫氰酸酯不经分离而与式(III)的经取代的哌嗪或高哌嗪反应；
Figure BDA0001414376170000042
(3)用盐酸酸化所得到的2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮，以获得式(Ia)的化合物。
Figure BDA0001414376170000043
其中，
n为1或2；优选为2；
R1是直链、支化或环状C3-12烷基，直链、支化或环状C3-12烯基，或直链或支化的C3-12炔基，它们全部可取代有卤素(如F、Cl、Br和I)，并且其中一个或两个CH2-基团可被O或S取代，
或者
Figure BDA0001414376170000044
其中，
X是直链或支化的C1-6烷基，直链或支化的C1-6烯基或直链或支化的C1-6炔基；
Y是直接键连、O、S、NH、NMe、NEt或NPr；
Z是直接键连，或直链或支化的C1-3烷基；
Q是环戊基、环己基、环庚基、苯基或萘基，其可取代有1～3个选自卤素、直链或支化的C1-3烷氧基、直链或支化的C1-3烯氧基、直链或支化的C1-3炔氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基中的取代基；
M是碱金属或NH4；优选为Na、K或NH4；更优选为NH4；
R2是NO2或NHOH；优选为NO2。
在第二方面，本发明涉及通式(I)的2-高哌嗪-1-基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐。
Figure BDA0001414376170000051
其中，
n为2；
R1是直链、支化或环状C3-12烷基，直链、支化或环状C3-12烯基，或直链、支化或环状C3-12炔基，它们全部可取代有卤素(如F、Cl、Br和I)，并且其中一个或两个CH2-基团可被O或S取代，
或者
Figure BDA0001414376170000052
其中，
X是直链或支化的C1-6烷基，直链或支化的C1-6烯基或直链或支化的C1-6炔基；
Y是直接键连、O、S、NH、NMe、NEt或NPr；
Z是直接键连，或直链或支化的C1-3烷基；
Q是环戊基、环己基、环庚基、苯基或萘基，其可取代有1～3个选自卤素、直链或支化的C1-3烷氧基、直链或支化的C1-3烯氧基、直链或支化的C1-3炔氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基中的取代基；
R2是NO2或NHOH；优选为NO2。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了一种制备通式(Ia)的2-哌嗪-和2-高哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的一锅合成法。术语“高哌嗪”与术语“二氮杂环庚烷”是同义的，可以互换使用。
由于本发明的方法是一锅合成法，因此不需要分离和纯化中间体，而这可能是困难的并且通常会降低最终产物的产率。
本发明的方法包括以下步骤：
(1)使式(II)的经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯与硫氰酸盐M-SCN反应；
(2)使得到的经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基异硫氰酸酯不经分离而与式(III)的经取代的哌嗪或高哌嗪反应；
(3)用盐酸酸化所得到的2-哌嗪-或2-高哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮，以获得式(Ia)的化合物。
Figure BDA0001414376170000061
在该方案中，n、R1、M和R2如上所定义。R1和R2的优选实施方式是下文针对本发明的化合物所描述的那些。
R2是NHOH的化合物可以通过用本领域技术人员已知的方式还原R2为NO2时的相应的式(Ia)化合物来获得。
以本发明的方法获得的通式(Ia)的盐酸盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法转化为相应的通式(I)的化合物，即，转变成游离碱形式或其其它药学上可接受的盐。特别地，游离碱可以通过盐酸盐与碳酸钠的反应而方便地获得。
本发明的方法优选在有机溶剂、优选THF或丙酮、最优选THF中进行。
在下文中，描述了本发明的方法的特别优选的实施方式：
在第一反应步骤中，在-10℃～+30℃、优选-5℃～+20℃的温度下，将经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(优选2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯)在THF中的溶液加入到硫氰酸盐M-SCN的溶液中。
在该步骤中，基于式(II)的化合物，硫氰酸盐M-SCN优选以1～3的摩尔比、更优选以1～1.4的摩尔比使用。
在硫氰酸盐与经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯反应得到相应的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基异硫氰酸酯后，过滤除去析出的白色固体氯化碱金属/铵。
在第二反应步骤中，在-10℃～+75℃、优选0℃～+50℃的温度下，将新鲜蒸馏的经取代的哌嗪或高哌嗪的THF溶液滴加到经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基异硫氰酸酯母液中。在于0℃～+30℃、优选+25℃的温度下储存0.5～3小时期间，2-哌嗪-或2-高哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮的游离碱以固体形式从反应混合物中析出。
基于式(II)的化合物，经取代的哌嗪或高哌嗪以1～5的摩尔比、优选以1～2的摩尔比使用。
在最终酸化步骤中，用HCl在水或有机溶剂(优选为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)中的溶液处理所得的反应混合物，由此将游离碱转化为盐酸盐。盐酸盐从反应混合物中析出，并以高产率和高纯度获得。
优选地，HCl以5％的浓度使用，并且其添加量使得将pH被调节至约2。将混合物冷却过夜，优选在4℃的温度下冷却。滤除析出的2-哌嗪-或2-高哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐，随后用少量有机溶剂、优选丙酮洗涤。
在第二实施方式中，本发明涉及新的式(I)的2-哌嗪-1-基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其药学上可接受的盐，特别是式(I)化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001414376170000071
其中，n、R1和R2如上所定义。
在优选的实施方式中，R1是直链、支化或环状C3-12烷基，其可取代有卤素并且其中一个或两个CH2-基团可被O或S取代。在更优选的实施方式中，R1是直链、支化或环状C3-12烷基，其中一个CH2-基团可以被O取代。在更优选的实施方式中，R1是直链、支化或环状C4-9烷基，其中一个CH2-基团可以被O取代。在最优选的实施方式中，R1是直链或环状C4-9烷基。
在式(I)化合物的特别优选的实施方式中，R1是直链或环状C4-9烷基，且R2是NO2。
式(I)化合物可以是其游离碱或其药学上可接受的盐的形式，包括其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和水杨酸盐，优选其盐酸盐和硫酸盐。盐酸盐是特别优选的。
本发明的式(I)化合物显示出强抗菌活性，特别是针对分枝杆菌，其对结核分枝杆菌H37Rv的最小抑制浓度(MIC)为约0.2～1ng/ml，这通过刃天青还原法确定(J.C.Palomino,A.Martin,M.Camacho,H.Guerra,J.Swings,F.Portaels,Antimicrob.Agents Chemother.,2002,46,2720-2722)。特别地，本发明的化合物展现出对分枝杆菌和相关放线菌的高水平选择性，因此预期其具有与较少的不良作用。
因此，本发明的化合物可用于治疗人和动物中的分枝杆菌感染，甚至其它放线菌感染，例如白喉或诺卡菌病。这些化合物在结核病、布路里溃疡和麻风病的治疗中特别有效力。
包含本发明的化合物的药物组合物可以以本领域技术人员已知的方式制备，例如，与常用的赋形剂混合并压片。
下文将通过以下非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例
化学品和溶剂购自Alfa-Aesar(GB)或Aldrich Co.(Sigma-Aldrich Company,St-Louis,US)。使用它们时未进行另外的纯化。
熔点按照BP程序测定，并且未校正(Electrothermal 9001,GB)。
进行了分子式分析(Carlo-Erba 5500,Italy)。
使用Varian Unity Plus 300(USA)测定了NMR谱。1H NMR偏移以TMS(δ)的低场ppm报告。
质谱使用具有直接注射的Finnigan SSQ-700(USA)仪器获得。
化合物的反应和纯度通过使用Silicagel 60F254铝片(Merck Co,德国)的TLC来控制。
实施例1
2-[4-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物1)
将5.0g(17.3mmol)新鲜的2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯在25ml THF中的溶液在室温下在5分钟内添加到1.45g(19.0mmol)NH4SCN在25ml THF中的溶液中。将反应混合物在室温下保存10分钟，通过过滤快速除去白色固体(NH4Cl)，并用5ml THF洗涤。将3.40g(17.3mmol)蒸馏的1-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷在25ml THF中的溶液在室温下在5分钟内滴加到母液中，形成黄色固体。将反应混合物在室温下保存1小时，随后用5％的HCl的MeOH溶液处理，直至pH达到约2。将混合物冷却至4℃过夜。滤除浅黄色的2-[4-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮，并用少量丙酮洗涤。
从合适的溶剂(例如EtOH)中重结晶出产物。
产率:67％
mp:269～271℃(EtOH)
MS(m/z):470(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.93(1H,宽s,NH),8.80和8.86(两个1Н,两个s,2СН),4.60和4.32(2H,宽s,NCH 2),3.78(2H,宽s,NHCH 2),3.16(2H,宽s,NCH 2),3.18(2H,宽s,NCH 2),2.96(2H,宽s,CH2),2.12(2H,宽s,NCH 2),1.86(2H,宽s,CH2),1.74和1.55(11H,2m,HC(CH2)5)ppm
对C21H25F3N4O3S x HCl的分析：
计算值:C,49.75；H,5.17；N,11.05
测量值:C,49.64；H,5.14；N,11.14
除了使用适当的(高)哌嗪衍生物之外，进行实施例1的方法获得以下化合物。
实施例2
8-硝基-2-(4-戊基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物2)
产率:59％
mp:246～248℃(EtOH)
MS(m/z):444(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.89(1H,宽s,NH),8.82和8.86(两个1Н,两个s,2СН),0.76-4.62(21H,数个极宽的s,9CH2和CH3)ppm
对C19H23F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,47.45；H,5.29；N,11.32
测量值:C,47.47；H,5.26；N,11.30
实施例3
2-(4-己基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物3)
产率:63％
mp:249～251℃(EtOH)
MS(m/z):458(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.92(1H,宽s,NH),8.81和8.87(两个1Н,两个s,2СН),4.64和4.21(2H,宽d,NHCH 2),3.92(2H,宽s,NCH 2),3.65(2H,宽s,NCH 2),3.06(2H,宽s,NCH 2),2.32(2H,宽s,NCH 2),1.76(2H,宽s,CH 2),1.35(6H,宽s,(CH2)3)和0.94(2H,宽s,CH2)ppm
对C20H25F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,48.53；H,5.29；N,11.32
测量值:C,48.59；H,5.23；N,11.27
实施例4
2-[4-(2-环己基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物4)
产率:60％
mp:274～277℃(EtOH)
MS(m/z):484(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.86(1H,宽s,NH),8.82和8.86(两个1Н,两个s,2СН),0.91-4.65(25H,数个极宽的s,12CH2和CH)ppm
对C22H27F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,50.72；H,5.42；N,10.75
测量值:C,50.75；H,5.59；N,10.59
实施例5
2-(4-庚基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物5)
产率:67％
mp:256～258℃(EtOH)
MS(m/z):472(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.85(1H,宽s,NH),8.81和8.87(两个1Н,两个s,2СН),1.12-4.68(25H,数个极宽的s,11CH2和CH3)ppm
对C21H27F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,49.55；H,5.54；N,11.01
测量值:C,49.47；H,5.50；N,11.09
实施例6
2-(4-环己基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物6)
产率:64％
mp:290～293℃(EtOH/H2O)
MS(m/z):456(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.89(1H,宽s,NH),8.82和8.87(两个1Н,两个s,2СН),0.87-4.65(21H,数个极宽的s,10CH2和CH)ppm
对C20H24F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,48.73；H,4.91；N,11.37
测量值:C,48.66；H,4.94；N,11.42
实施例7
8-硝基-2-[4-(2-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物7)
产率:58％
mp:264～267℃(EtOH/H2O)
MS(m/z):478(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ11.32(1H,宽s,NH),8.98和8.89(两个1Н,两个s,2СН),7.21-7.43(5H,m,C6H5),4.60和4.34(2H,宽d,NHCH 2),4.01(2H,宽s,NCH 2),3.65(2H,宽s,NCH 2),3.32(2H,宽s,NCH 2),3.13(2H,宽s,CH 2),2.61(2H,宽s,CH2),2.40(2H,宽s,NHCH 2)ppm
对C22H21F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,51.31；H,4.31；N,10.88
测量值:C,51.37；H,4.37；N,10.93
实施例8
2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(PBTZ169x HCl)(化合物8)的合成
产率:78％
mp:296～297℃(EtOH/H2O)
MS(m/z):456(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ11.13(1H,宽s,NH),8.86和8.76(两个1Н,两个s,2СН),4.64(2H,宽s,NHCH 2),3.94(2H,宽s,NHCH 2),3.18(2H,宽s,NCH 2),3.18(2H,宽s,NCH 2),2.96(2H,宽s,CH2),1.75和1.53(11H,2m,HC(CH2)5)ppm
对C20H23F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,48.73；H,4.91；N,11.37
测量值:C,48.79；H,4.85；N,11.46
以与实施例8相同的方式获得了浅黄色结晶形式的下述化合物。
实施例9
2-[4-(2-环己基乙基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物9)
产率:76.7％
mp:271～273℃(EtOH/H2O)
MS(m/z):470(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ11.13(1H,宽s,NH),8.86和8.76(两个1H,两个s,2СН),3.91(4H,宽s,N(CH2)2),2.51(4H,宽s,N(CH2)2),2.36(2H,t,CH2),1.70-0.85(13H,4宽m,CH2-CH(C5H10))ppm.
对C21H25F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,49.75；H,5.17；N,11.05
测量值:C,49.63；H,5.11；N,11.20
实施例10
2-(4-庚基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐
(化合物10)
产率:68％
mp:254～256℃(EtOH/H2O)
MS(m/z):458(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ11.01(1H,宽s,NH),8.85和8.76(两个1Н,两个s,2СН),3.90(4H,宽s,N(CH2)2),2.52(4H,宽s,N(CH2)2),2.33(3H,t,CH),1.43(2H,宽m,CH2),1.28(8H,宽m,4CH2),0.86(3H,t,CH3)ppm
对C20H25F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,48.53；H,5.29；N,11.32
测量值:C,48.61；H,5.22；N,11.18
实施例11
8-硝基-2-[4-(4-苯氧基丁基)哌嗪-1-基]-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物11)
产率:74％
mp:256～258℃(EtOH)
MS(m/z):508(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.93(1H,宽s,NH),8.91和8.80(两个1Н,两个s,2СН),7.29(2H,t,2CH),6.93(3H,d,3CH),4.03(2H,t,OCH2),3.65(2H,d,2CH),3.19(4H,宽m,N(CH2)2),1.94和1.79(4H,2宽m,2CH2)ppm
对C23H23F3N4O4S x HCl的分析:
计算值:C,50.69；H,4.44；N,10.28
测量值:C,50.47；H,4.32；N,10.16
实施例12
2-{4-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐(化合物12)
产率:77％
mp:261～2637℃(乙醇)
MS(m/z):512(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.97(1H,宽s,NH),8.85和8.76(两个1□Н,两个s,2СН),7.11(2H,t,2CH),6.94(2H,m,2CH),4.12(2H,t,OCH2),3.85(4H,宽s,N(CH2)2),2.52(4H,宽s,N(CH2)2),2.48(2H,m,CH2),1.83(2H,q,CH2)ppm
对C22H20F4N4O4S x HCl的分析:
计算值:C,48.14；H,3.86；N,10.21
测量值:C,47.97；H,3.83；N,10.27
实施例13
2-(4-丁基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐
(化合物13)
产率:67％
mp:239～241℃(EtOH/H2O)
MS(m/z):416(M+)
1H NMR(DMSO-d6):δ10.06(1H,宽s,NH),8.85和8.76(两个1Н,两个s,2СН),3.90(4H,宽s,N(CH2)2),2.51(4H,宽s,N(CH2)2),2.32(2H,t,CH2),1.46和1.33(4H,2m,2CH2),0.91(3H,t,CH3)ppm
对C17H19F3N4O3S x HCl的分析:
计算值:C,45.09；H,4.45；N,12.37
测量值:C,45.16；H,4.54；N,12.30
实施例14
本发明的化合物针对分枝杆菌的体外抑制活性
通过刃天青还原测定法确定了针对结核分枝杆菌菌株H37Rv和NBT1的活性(MIC99)。该方法详细描述于J.C.Palomino,A.Martin,M.Camacho,H.Guerra,J.Swings,F.Portaels,Antimicrob.Agents Chemother.,2002,46,2720-2722。结果示于表1中。
表1
Figure BDA0001414376170000151
NA–未得到
H37Rv–BTZ易感的野生型菌株
NTB1–H37Rv的BTZ耐性突变体
从上表1可以清楚地得出，与现有技术的化合物PBTZ169相比，本发明的化合物对BTZ耐性突变体NBT1更为有效，并且对H37Rv同样有效。

Claims (27)

1.一种制备式(Ia)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)使式(II)的经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯与M-SCN反应；
Figure FDA0002802555350000011
(2)使由此得到的粗制的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基异硫氰酸酯不经分离而与式(III)的经取代的哌嗪或高哌嗪反应；
Figure FDA0002802555350000012
(3)用盐酸酸化所得到的2-哌嗪-或2-高哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮，以使得式(Ia)的化合物从反应混合物中析出，
其中，所述反应在THF中进行；
Figure FDA0002802555350000013
其中，
n为1或2；
R1是直链、支化或环状C3-12烷基，直链、支化或环状C3-12烯基，或直链或支化的C3-12炔基，它们全部可取代有卤素或者
Figure FDA0002802555350000014
其中，
X是直链或支化的C1-6烷基，直链或支化的C1-6烯基或直链或支化的C1-6炔基；
Y是直接键连、O、S、NH、NMe、NEt或NPr；
Z是直接键连，或直链或支化的C1-3烷基；
Q是环戊基、环己基、环庚基、苯基或萘基，其可取代有1～3个选自卤素、直链或支化的C1-3烷氧基、直链或支化的C1-3烯氧基、直链或支化的C1-3炔氧基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基中的取代基；
M是碱金属或NH4；
R2是NO2或NHOH。
2.如权利要求1所述的方法，其中，n是2。
3.如权利要求1所述的方法，其中，M是Na、K或NH4。
4.如权利要求1所述的方法，其中，M是NH4。
5.如权利要求2所述的方法，其中，M是Na、K或NH4。
6.如权利要求2所述的方法，其中，M是NH4。
7.如权利要求1所述的方法，其中，R2是NO2。
8.如权利要求2所述的方法，其中，R2是NO2。
9.如权利要求3所述的方法，其中，R2是NO2。
10.如权利要求4所述的方法，其中，R2是NO2。
11.如权利要求5所述的方法，其中，R2是NO2。
12.如权利要求6所述的方法，其中，R2是NO2。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，步骤(1)中的硫氰酸盐M-SCN选自硫氰酸钠、硫氰酸钾和硫氰酸铵。
14.如权利要求13所述的方法，其中，步骤(1)中的硫氰酸盐M-SCN为硫氰酸铵。
15.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在步骤(1)中，基于式(II)的化合物，M-SCN的摩尔比为1～3。
16.如权利要求14所述的方法，其中，步骤(1)中的M-SCN的摩尔比为1～1.4。
17.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，基于式(II)的化合物，所述经取代的哌嗪或高哌嗪的摩尔比为1～5。
18.如权利要求17所述的方法，其中，在步骤(2)中，基于式(II)的化合物，所述经取代的哌嗪或高哌嗪的摩尔比为1～2。
19.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在步骤(3)中，使用盐酸与水、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、或乙酸乙酯的混合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中，在步骤(3)中，使用盐酸与甲醇的混合物。
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述酸化用5％的盐酸溶液在pH为2下进行。
22.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其包括以下步骤：
(1)使式(II)的经取代的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯与硫氰酸铵在THF中反应，其中，基于式(II)的化合物，硫氰酸铵以1～1.4的摩尔比使用；
(2)使得到的粗制2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基异硫氰酸酯不经分离而与经取代的哌嗪或高哌嗪反应，基于式(II)的化合物，所述经取代的哌嗪或高哌嗪的摩尔比为1:1～1:2；
(3)用5％的盐酸甲醇溶液在pH为2下酸化所得到的2-哌嗪-或2-高哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮，以使得式(Ia)的化合物从反应混合物中析出。
23.化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
2-(4-庚基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；
2-(4-环己基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮；和
8-硝基-2-[4-(2-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
24.如权利要求23所述的化合物，其是盐酸盐。
25.权利要求23或24所述的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
26.权利要求23或24所述的化合物在制备用于治疗结核病、布路里溃疡和麻风病的药物中的应用。
27.一种药物组合物，其包含权利要求23或24所述的化合物。
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