EA039959B1

EA039959B1 - Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и их применение для лечения бактериальных инфекций

Info

Publication number: EA039959B1
Application number: EA202091353
Authority: EA
Inventors: Коул Стюарт; Вадим Альбертович Макаров
Original assignee: Эколь Политекник Федераль Де Лозанн (Эпфл)
Priority date: 2015-03-23
Filing date: 2016-03-23
Publication date: 2022-04-01

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным 2-гомопиперазин-1-ил-4H-1,3-бензотиазин-4-она и их применению в способе лечения инфекций млекопитающих, вызываемых бактериями, особенно туберкулеза (ТВ), язвы Бурули и лепры.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Микобактерии досаждают человечеству в течение нескольких тысячелетий, вызывая такие серьезные заболевания как туберкулез (ТВ), лепра и язва Бурули. В отношении тяжести заболевания и смертности ТВ неоспоримо является наиболее значимой и важной угрозой здоровью человека, частично вследствие возрастающего распространения первичной устойчивости к современным лекарственным средствам. Таким образом, существует растущая необходимость в новых соединениях с новым механизмом действия (Balganesh T.S., P.M. Alzari, and S.T. Cole. Trends Pharmacol. Sci., 2008. 29(11): p. 576-81), а также они могут найти применение в лечении других микобактериальных заболеваний и инфекций, вызываемых другими Corynebacterineae. Благодаря контрольным мерам, предпринимаемым Всемирной Организацией Здравоохранения, лепра близка к устранению в качестве проблемы здравоохранения (Britton, W.J. и D.N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416): p. 1209-19), хотя растущее беспокойство вызывает новое заболевание, язва Бурули (Demangel, С, Т. P. Stinear, и S.T. Cole. Nat. Rev. Microbiol, 2009. 7(1): p. 50-60).

В последние двадцать лет лекарственно-устойчивый туберкулез достиг тревожного уровня. В 1990 годы растущее беспокойство вызывала форма с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), когда Mycobacterium tuberculosis приобретала устойчивость к основным лекарственным средствам первой линии, т.е. изониазиду и рифампицину. В мире насчитывается 500000 случаев MDR-TB, из которых -70000 выявлены в Европе (Zignol, M. et al. J. Infect. Dis., 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen & A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187).

В последнее десятилетие MDR-штаммы M. tuberculosis приобрели дополнительные мутации устойчивости к лекарственным средствам второй линии, что обусловливает заболевание с широкой лекарственной устойчивостью (XDR). В дополнение к изониазиду и рифампицину XDR-штаммы М. tuberculosis также устойчивы к фторхинолонам и к инъецируемым аминогликозидам (Jassal, M. & W. R. Bishai. Lancet Infect. Dis. 2009. 9: 19-30). В настоящее время более 50 стран зарегистрировали XDR-TB, таким образом подчеркивая необходимость и важность поиска новых лекарственных средств для лечения чувствительного к лекарственным средствам и лекарственно-устойчивого ТВ. В дополнение к новому механизму действия новое лекарственное средство против ТВ успешно демонстрирует высокую активность так, что можно уменьшать длительность лечения; и высокую специфичность так, что можно избежать побочных эффектов, включая уничтожение кишечной флоры. Предпочтительно, новое лекарственное средство подходит для перорального введения.

Для лечения микобактериальных заболеваний людей и млекопитающих в качестве лекарственных средств можно использовать 2-аминозамещенные 1,3-бензотиазин-4-оны. В настоящее время наиболее активными доступными соединениями являются 2-[(2S)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил]-8нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-он (BTZ043) (V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801; M.R. Pasca et al. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54, 1616) и 2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-он (PBTZ169) (V. Makarov et al. EMBO Mol. Med. 2014, 6 (3): 372-83).

Таким образом, желательно получить лекарственные средства, эффективные при лечении инфекций млекопитающих, вызываемых бактериями, особенно таких заболеваний, как туберкулез, язва Бурули и лепра, с улучшенной ингибирующей активностью. Предпочтительно, чтобы эти лекарственные средства были эффективны против MDR- и XDR-штаммов, а также штаммов, которые устойчивы к другим лекарственным средствам.

Современные способы синтеза 2-аминозамещенных 1,3-бензотиазин-4-онов описаны, например, в WO 2007/134625, WO 2009/010163 и ЕР 2029583. Эти способы включают:

1) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с замещенным натрийдитиокарбаматом пиперазина (например, WO 2009/010163, способы А-С).

Способ А Способ В

- 1 039959

Эта реакция приводит к формированию свободного H2S, что может приводить к нежелательным побочным продуктам, таким образом, отрицательно влияя на чистоту и выход.

2) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с алкилксантогенатом металла. Далее проводят реакцию выделенного 2-алкокси-4Н-1,3-бензотиазин-4-она со вторичным амином (WO 2009/01063).

Эта реакция представляет собой двухэтапную реакцию, которая требует выделения промежуточного продукта.

3) Реакцию 2-хлорбензоилхлорида (например, WO 2009/010163, способ D) с солью тиоцианата, а затем обработку неочищенного 2-хлорбензоилтиоцианата соответствующим вторичным амином (ЕР 2029583). В этом способе выход конечного продукта находится диапазоне ниже 1%, что является неудовлетворительным и и нежелательным для промышленного применения.

Ввиду этих недостатков крайне желательно разработать способ получения 2-аминозамещенных 1,3бензотиазин-4-онов, особенно производных 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она, который превосходит способы предшествующего уровня техники и который подходит для производства в промышленном масштабе.

Неожиданно было обнаружено, что гидрохлориды 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (Ia) можно получать с высоким выходом посредством (1) реакции 2-хлор-3-нитро-5(трифторметил)бензоилхлорида общей формулы (II) с тиоцианатом M-SCN, (2) с последующей реакцией с 2-замещенным пиперазином или гомопиперазином и (3) подкислением соляной кислотой.

1.M-SCN .

R²

F₃C о

2. HN N-R¹(Cl·^

3. HCl

Этим способом гидрохлориды общей формулы (Ia) получают с высокими выходами (58%-78%) и высокой чистотой в реакции в одном сосуде. Это открытие было очень неожиданным, так как из предшествующего уровня техники было известно, что реакция производных пиперидина с изотиоцианатом приводит к очень низким выходы ниже 1% (см. ЕР 2029583).

Сущность изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

где n равен 2;

R¹ представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С₃-₁₂алкильную группу, или \ /Q X Z где

X представляет собой линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу;

Y представляет собой прямую связь;

Z представляет собой прямую связь;

Q представляет собой фенил и

R² представляет собой NO2.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения бактериальных инфекций.

Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и общепринятые эксципиенты.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к новым производным 2-пиперазин-1-ил-4H

- 2 039959

1,3-бензотиазин-4-она формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в частности к гидрохлоридам соединений формулы (I)

⁰ (I) где n, R¹ и R² являются такими, как определено выше.

В предпочтительном варианте осуществления R¹ представляет собой линейную или циклическую С_4-9 алкильную группу.

Соединения формулы (I) могут находиться в форме их свободных оснований или их фармацевтически приемлемых солей, включая их гидрохлориды, сульфаты, нитраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, оксалаты, малеаты, фосфаты, малаты, тартраты, фумараты и салицилаты, предпочтительно их гидрохлориды и сульфаты. Особенно предпочтительными являются гидрохлориды.

Соединения формулы (I) по изобретению демонстрируют сильную антибактериальную активность, особенно против микобактерий, с минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в диапазоне «0,2-1 нг/мл для М. tuberculosis H37Rv, определенной способом восстановления резазурина (J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, Н. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722). При этом соединения по изобретению демонстрируют высокий уровень селективности в отношении микобактерий и родственных актинобактерий так, что ожидается их ассоциация с меньшим количеством неблагоприятных воздействий.

Таким образом, соединения по изобретению пригодны для лечения микобактериальных инфекций, и даже других актинобактериальных инфекций, таких как дифтерия или нокардиоз, у людей и у животных. Особенно сильнодействующими они являются при лечении туберкулеза, язвы Бурули и лепры.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, можно получать способом, известным специалисту, например, смешивая общепринятые эксципиенты и проводя таблетирование.

Далее настоящее изобретение описано в настоящем документе более подробно посредством приводимых ниже неограничивающих примеров.

Примеры

Химические соединения и растворители приобретали в Alfa-Aesar (GB) или в Aldrich Co. (SigmaAldrich Company, St-Louis, US). Их использовали без дополнительной очистки.

Температуру плавления определяли способом ВР и не корректировали (Electrothermal 9001, GB).

Проводили анализ молекулярных формул (Carlo-Erba 5500, Italy).

Спектры ЯМР определяли с использованием Varian Unity Plus 300 (USA). Сдвиги для 1H ЯМР регистрировали в м.д. в сторону слабого поля из TMS (5).

Масс-спектры получали с использованием устройства Finnigan SSQ-700 (USA) с прямой инъекцией.

Реакции и чистоту соединений контролировали посредством TLC с использованием алюминиевых листов Silicagel 60 F254 (Merck Co, Germany).

Пример 1.

Гидрохлорид 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1 -ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 1)

Раствор 5,0 г (17,3 ммоль) свежего 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида в 25 мл THF добавляли в раствор 1,4 5 г (19,0 ммоль) NH4SCN в 25 мл THF в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре и белое твердое вещество (NH4Cl) быстро удаляли посредством фильтрации и промывали 5 мл THF. К маточной жидкости в течение 5 мин при комнатной температуре капельно добавляли раствор 3,40 г (17,3 ммоль) перегнанного 1-(циклогексилметил)-1,4-диазепана в 25 THF и формировалось желтое твердое вещество. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем обрабатывали 5% раствором HCl в МеОН до достижения рН «2. Смесь охлаждали до 4°С в течение ночи. Отфильтровывали светло-желтый 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-он и промывали небольшим объемом ацетона.

Продукт перекристаллизовывали из подходящего растворителя, такого как EtOH.

Выход: 67%

Т.плавл.: 269-271°C(EtOH)

MS (масса/заряд): 470 (М⁺) ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,93 (1Н, уширенный с, NH), 8,80 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 4,60 и 4,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,78 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,16 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,96 (2Н, уширенный с, СН₂), 2,12 (2Н, уширенный с, NCH2), 1,86 (2Н, уширенный с, СН₂), 1,74 и 1,55 (11Н, 2 м, НС(СЩ)5) м.д.

- 3 039959

Анализ для C₂₁H₂₅F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05

Выявлено: С, 49,64; Н, 5,14; N, 11,14

Приводимые ниже соединения получали способом по примеру 1 за исключением использования подходящего производного (гомо)пиперазина.

Пример 2.

Г идрохлорид 8-нитро-2-(4-пентил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 2)

Выход: 59%

Т.плавл.: 246-248⁰С(EtOH)

MS (масса/заряд): 444 (М⁺) ¹Н ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,89 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,76-4,62 (21Н, несколько более уширенный с, 9 СН₂ и СН₃) м.д.

Анализ для C₁₉H₂₃F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 47,45; Н, 5,29; N, 11,32

Выявлено: С, 47,47; Н, 5,26; N, 11,30

Пример 3.

Гидрохлорид 2-(4-гексил-1,4-диазепан-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 3)

Выход: 63%

Т.плавл.: 249-251⁰С(EtOH)

MS (масса/заряд): 458 (М⁺) ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,92 (1Н, уширенный с, NH), 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 и 4,21 (2Н, уширенный д, NHCH₂), 3,92 (2Н, уширенный с, NCH₂), 3,65 (2Н, уширенный с, NCH₂), 3,06 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 1,76 (2Н, уширенный с, СН₂), 1,35 (6Н, уширенный с, (СН₂)₃) и 0,94 (2Н, уширенный с, СН₂) м.д.

Анализ для C₂₀H₂₅F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32

Выявлено: С, 48,59; Н, 5,23; N, 11,27

Пример 4.

Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 4)

Выход: 60%

Т.плавл.: 274-277⁰С(EtOH)

MS (масса/заряд): 484 (М⁺)

1H ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,86 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,91-4,65 (25Н, несколько более уширенный с, 12 СН2 и СН) м.д.

Анализ для C₂₂H₂₇F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 50,72; Н, 5,42; N, 10,75

Выявлено: С, 50,75; Н, 5,59; N, 10,59

Пример 5.

Гидрохлорид 2-(4-гептил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 5)

Выход: 67%

Т.плавл.: 256-258°С (EtOH)

MS (масса/заряд): 472 (М⁺) ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,85 (1Н, уширенный с, NH), 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 1,12-4,68 (25Н, несколько более уширенный с, 11 СН₂ и СН₃) м.д.

Анализ для C₂₁H₂₇F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 49,55; Н, 5,54; N, 11,01

Выявлено: С, 49,47; Н, 5,50; N, 11,09

Пример 6.

Г идрохлорид 2-(4-циклогексил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н- 1,3-бензотиазин4-она (соединение 6)

Выход: 64%

Т.плавл.: 290-293°С (EtOH/H₂O)

MS (масса/заряд): 456 (М⁺) ¹H ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,89 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 0,87-4,65 (21Н, несколько более уширенный с, 10 СН2 и СН) м.д.

Анализ для C₂₀H₂₄F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37

- 4 039959

Выявлено: С, 48,66; Н, 4,94; N, 11,42

Пример 7.

Г идрохлорид 8 -нитро-2-[4-(2-фенилэтил)-1,4-диазепан-1 -ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин4-она (соединение 7)

Выход: 58%

Т.плавл.: 264-267°С (EtOH/H₂O)

MS (масса/заряд): 478 (М⁺) ¹Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11,32 (1Н, уширенный с, NH), 8,98 и 8,89 (два 1Н, два с, 2СН), 7,21-7,43 (5Н, м, С₆Н₅), 4,60 и 4,34 (2Н, уширенный д, nHcH₂), 4,01 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,65 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,13 (2Н, уширенный с, СН₂), 2,61 (2Н, уширенный с, Сн₂), 2,40 (2Н, уширенный с, NHCH₂) м.д.

Анализ для C₂₂H₂₁F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 51,31; Н, 4,31; N, 10,88

Выявлено: С, 51,37; Н, 4,37; N, 10,93

Пример 8.

Синтез гидрохлорида гидрохлорида 2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (PBTZ169 х HCl) (соединение 8)

Выход: 78%

Т.плавл.: 296-297°С (EtOH/H₂O)

MS (масса/заряд): 456 (М⁺)

1H ЯМР (DMSO-d₆): δ 11,13 (1Н, уширенный с, NH), 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 (2Н, уширенный с, NhCh₂), 3,94 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,96 (2Н, уширенный с, СН₂), 1,75 и 1,53 (11Н, 2 м, НС(СН₂)₅) м.д.

Анализ для C₂₀H₂3F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37

Выявлено: С, 48,79; Н, 4,85; N, 11,46

Приводимые ниже соединения в форме светло-желтых кристаллов получали таким же способом, как пример 8.

Пример 9.

Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 9)

Выход: 76,7%

Т.плавл.: 271-273°С (EtOH/H₂O)

MS (масса/заряд): 470 (М⁺)

1Н ЯМР (DMSO-d₆): δ 11,13 (1Н, уширенный с, NH), 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,91 (4Н, уширенный с, N(CH₂)₂), 2,51 (4Н, уширенный с, N(CH₂)₂), 2,36 (2Н, т, СН₂), 1,70-0,85 (13Н, 4 уширенный м, СН2-СН (С₅Ню)) м.д.

Анализ для C₂₁H₂₅F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05

Выявлено: С, 49,63; Н, 5,11; N, 11,20

Пример 10. Гидрохлорид 2-(4-гептилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 10)

Выход: 68%

Т.плавл.: 254-256°С (EtOH/H2O)

MS (масса/заряд): 458 (М⁺)

1H ЯМР (DMSO-d₆): δ 11,01 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH₂)₂), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH₂)₂), 2,33 (3Н, т, СН), 1,43 (2Н, уширенный м, Сн₂), 1,28 (8Н, уширенный м, 4СН2), 0,86 (3Н, т, СН₃) м.д.

Анализ для C₂₀H₂₅F₃N₄O₃S х HCl:

Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32

Выявлено: С, 48,61; Н, 5,22; N, 11,18

Пример 11. Гидрохлорид 8-нитро-2-[4-(4-феноксибутил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 11)

Выход: 74%

Т.плавл.: 256-258°С (EtOH)

MS (масса/заряд): 508 (М⁺)

1H ЯМР (DMSO-d₆) : δ 10,93 (1Н, уширенный с, NH), 8,91 и 8,80 (два 1Н, два с, 2СН), 7,29 (2Н, т, 2СН), 6,93 (3Н, д, 3СН), 4,03 (2Н, т, ОСН₂), 3,65 (2Н, д, 2СН), 3,19 (4Н, уширенный м, N(CH₂)₂), 1,94 и 1,79 (4Н, 2 уширенный м, 2СН2) м.д.

Анализ для C₂₃H₂₃F₃N₄O₄S х HCl:

Рассчитано: С, 50,69; Н, 4,44; N, 10,28

- 5 039959

Выявлено: С, 50,47; Н, 4,32; N, 10,16

Пример 12.

Гидрохлорид 2-{4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин-1-ил}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 12)

Выход: 77%

Т.плавл.: 261-2637°С (этанол)

MS (масса/заряд): 512 (М⁺)

1H ЯМР (DMSO-06): δ 10,97 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1 Н, два с, 2СН), 7,11 (2Н, т, 2СН), 6,94 (2Н, м, 2СН), 4,12 (2Н, т, ОСН2), 3,85 (4Н, уширенный с, N(CH2b), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH)2), 2,48 (2Н, м, СН2), 1,83 (2Н, q, CH2) м.д.

Анализ для C22H20F4N4O4S х HCl

Рассчитано: С, 48,14; Н, 3,86; N, 10,21

Выявлено: С, 47,97; Н, 3,83; N, 10,27

Пример 13.

Гидрохлорид 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 13)

Выход: 67%

Т.плавл.: 239-241°С (EtOH/H₂O)

MS (масса/заряд): 416 (М⁺)

1H ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,06 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, NCHh), 2,32 (2Н, т, СН), 1,46 и 1,33 (4Н, 2 м, 2СЩ), 0,91 (3Н, т, СН₃) м.д.

Анализ для C17H19F3N4O3S х HCl

Рассчитано: С, 45,09; Н, 4,45; N, 12,37

Выявлено: С, 45,16; Н, 4,54; N, 12,30

Пример 14. Ингибирующая активность соединений по изобретению против микобактерий In vitro.

Активность против штаммов М. tuberculosis H37Rv и NBT1 определяли посредством анализа восстановление резазурина (MIC₉₉). Способ подробно описан в J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, Н. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722. Результаты представлены в таблице.

Соединение		H37RV	NTB1
Единицы	MIC99	MIC99
1	мкг/мл	0,001	н.д.
2	мкг/мл	0,0002	>10
3	мкг/мл	0,0002	>10
4	мкг/мл	0,0002	>10
5	мкг/мл	0,0003	13,8
6	мкг/мл	0, 001	50,5
7	мкг/мл	0,0008	27,1
PBTZ169	мкг/мл	0,0003	>100

н.д. - недоступно

H37Rv - чувствительный к BTZ штамм дикого типа

NTB1 - устойчивый к BTZ мутант H37Rv

Из таблицы выше отчетливо видно, что соединения по настоящему изобретению являются более эффективным против устойчивого к BTZ мутанта NBT1, чем соединение на предшествующем уровне техники PBTZ169, и являются одинаково эффективными против H37Rv.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

О (I) где n равен 2;

- 6 039959

R¹ представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С₃.1₂алкильную группу или

X z где

X представляет собой линейную или разветвленную Сь₆ алкильную группу;

Y представляет собой прямую связь;

Z представляет собой прямую связь;

Q представляет собой фенил и

R² представляет собой NO₂.
2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой линейную или циклическую С₄.₉ алкильную группу.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

2-(4-гептил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она;

2-(4-циклогексил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она и

8-нитро-2- [4-(2-фенилэтил)-1,4-диазепан-1 -ил] -6-(трифторметил)-4Н-1,3 -бензотиазин-4-она.
4. Соединение по любому из пи. 1-3, представляющее собой гидрохлоридную соль соединения формулы (1а)

где п, R¹ и R² такие, как определены в любом из пп.1 или 2.
5. Применение соединения по любому из пп.1-4 для лечения бактериальных инфекций.
6. Применение по п.5, где бактериальные инфекции выбраны из микобактериальных инфекций.
7. Применение по п.6, где микобактериальные инфекции выбраны из туберкулеза, язвы Бурули и лепры.
8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4 и общепринятые эксцепиенты.