EA039959B1 - 2-HOMOPIPERAZIN-1-IL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS - Google Patents

2-HOMOPIPERAZIN-1-IL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS Download PDF

Info

Publication number
EA039959B1
EA039959B1 EA202091353 EA039959B1 EA 039959 B1 EA039959 B1 EA 039959B1 EA 202091353 EA202091353 EA 202091353 EA 039959 B1 EA039959 B1 EA 039959B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzothiazin
compound
trifluoromethyl
broadened
nitro
Prior art date
Application number
EA202091353
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Коул Стюарт
Вадим Альбертович Макаров
Original Assignee
Эколь Политекник Федераль Де Лозанн (Эпфл)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эколь Политекник Федераль Де Лозанн (Эпфл) filed Critical Эколь Политекник Федераль Де Лозанн (Эпфл)
Publication of EA039959B1 publication Critical patent/EA039959B1/en

Links

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к производным 2-гомопиперазин-1-ил-4H-1,3-бензотиазин-4-она и их применению в способе лечения инфекций млекопитающих, вызываемых бактериями, особенно туберкулеза (ТВ), язвы Бурули и лепры.The present invention relates to 2-homopiperazin-1-yl-4H-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use in a method of treating infections in mammals caused by bacteria, especially tuberculosis (TB), Buruli ulcer and leprosy.

Уровень техники, предшествующий изобретениюState of the art prior to the invention

Микобактерии досаждают человечеству в течение нескольких тысячелетий, вызывая такие серьезные заболевания как туберкулез (ТВ), лепра и язва Бурули. В отношении тяжести заболевания и смертности ТВ неоспоримо является наиболее значимой и важной угрозой здоровью человека, частично вследствие возрастающего распространения первичной устойчивости к современным лекарственным средствам. Таким образом, существует растущая необходимость в новых соединениях с новым механизмом действия (Balganesh T.S., P.M. Alzari, and S.T. Cole. Trends Pharmacol. Sci., 2008. 29(11): p. 576-81), а также они могут найти применение в лечении других микобактериальных заболеваний и инфекций, вызываемых другими Corynebacterineae. Благодаря контрольным мерам, предпринимаемым Всемирной Организацией Здравоохранения, лепра близка к устранению в качестве проблемы здравоохранения (Britton, W.J. и D.N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416): p. 1209-19), хотя растущее беспокойство вызывает новое заболевание, язва Бурули (Demangel, С, Т. P. Stinear, и S.T. Cole. Nat. Rev. Microbiol, 2009. 7(1): p. 50-60).Mycobacteria have plagued mankind for several millennia, causing serious diseases such as tuberculosis (TB), leprosy and Buruli ulcer. In terms of disease severity and mortality, TB is by far the most significant and important threat to human health, due in part to the increasing prevalence of primary resistance to modern drugs. Thus, there is a growing need for new compounds with a new mechanism of action (Balganesh T.S., P.M. Alzari, and S.T. Cole. Trends Pharmacol. Sci., 2008. 29(11): p. 576-81), and they can also find application in the treatment of other mycobacterial diseases and infections caused by other Corynebacterineae. Thanks to control measures taken by the World Health Organization, leprosy is close to being eliminated as a public health problem (Britton, W.J. and D.N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416): p. 1209-19), although a new disease, Buruli ulcer, is a growing concern. (Demangel, C, T. P. Stinear, and S. T. Cole. Nat. Rev. Microbiol, 2009. 7(1): p. 50-60).

В последние двадцать лет лекарственно-устойчивый туберкулез достиг тревожного уровня. В 1990 годы растущее беспокойство вызывала форма с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), когда Mycobacterium tuberculosis приобретала устойчивость к основным лекарственным средствам первой линии, т.е. изониазиду и рифампицину. В мире насчитывается 500000 случаев MDR-TB, из которых -70000 выявлены в Европе (Zignol, M. et al. J. Infect. Dis., 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen & A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187).In the past twenty years, drug-resistant TB has reached alarming levels. In the 1990s, there was growing concern about the multidrug-resistant form (MDR), when Mycobacterium tuberculosis became resistant to essential first-line drugs, i.e. isoniazid and rifampicin. There are 500,000 cases of MDR-TB in the world, of which -70,000 are detected in Europe (Zignol, M. et al. J. Infect. Dis., 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen & A Zumla Tuberculosis (Edinb) 2010 90: 182-187).

В последнее десятилетие MDR-штаммы M. tuberculosis приобрели дополнительные мутации устойчивости к лекарственным средствам второй линии, что обусловливает заболевание с широкой лекарственной устойчивостью (XDR). В дополнение к изониазиду и рифампицину XDR-штаммы М. tuberculosis также устойчивы к фторхинолонам и к инъецируемым аминогликозидам (Jassal, M. & W. R. Bishai. Lancet Infect. Dis. 2009. 9: 19-30). В настоящее время более 50 стран зарегистрировали XDR-TB, таким образом подчеркивая необходимость и важность поиска новых лекарственных средств для лечения чувствительного к лекарственным средствам и лекарственно-устойчивого ТВ. В дополнение к новому механизму действия новое лекарственное средство против ТВ успешно демонстрирует высокую активность так, что можно уменьшать длительность лечения; и высокую специфичность так, что можно избежать побочных эффектов, включая уничтожение кишечной флоры. Предпочтительно, новое лекарственное средство подходит для перорального введения.In the last decade, MDR strains of M. tuberculosis have acquired additional second-line drug resistance mutations that result in extensively drug-resistant disease (XDR). In addition to isoniazid and rifampicin, M. tuberculosis XDR strains are also resistant to fluoroquinolones and injectable aminoglycosides (Jassal, M. & W. R. Bishai. Lancet Infect. Dis. 2009. 9: 19-30). Currently, more than 50 countries have registered XDR-TB, thus highlighting the need and importance of finding new drugs for the treatment of drug-sensitive and drug-resistant TB. In addition to the new mechanism of action, the new anti-TB drug successfully demonstrates high activity so that the duration of treatment can be reduced; and high specificity so that side effects, including destruction of the intestinal flora, can be avoided. Preferably, the novel drug is suitable for oral administration.

Для лечения микобактериальных заболеваний людей и млекопитающих в качестве лекарственных средств можно использовать 2-аминозамещенные 1,3-бензотиазин-4-оны. В настоящее время наиболее активными доступными соединениями являются 2-[(2S)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил]-8нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-он (BTZ043) (V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801; M.R. Pasca et al. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54, 1616) и 2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-он (PBTZ169) (V. Makarov et al. EMBO Mol. Med. 2014, 6 (3): 372-83).For the treatment of mycobacterial diseases in humans and mammals, 2-amino-substituted 1,3-benzothiazin-4-ones can be used as drugs. Currently, the most active compounds available are 2-[(2S)-2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl]-8nitro-6-(trifluoromethyl)-4H- 1,3-benzothiazin-4-one (BTZ043) (V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801; M.R. Pasca et al. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54, 1616) and 2-[4- (cyclohexylmethyl)piperazin-1yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one (PBTZ169) (V. Makarov et al. EMBO Mol. Med. 2014, 6 (3) : 372-83).

Таким образом, желательно получить лекарственные средства, эффективные при лечении инфекций млекопитающих, вызываемых бактериями, особенно таких заболеваний, как туберкулез, язва Бурули и лепра, с улучшенной ингибирующей активностью. Предпочтительно, чтобы эти лекарственные средства были эффективны против MDR- и XDR-штаммов, а также штаммов, которые устойчивы к другим лекарственным средствам.Thus, it is desirable to provide drugs effective in treating bacterial infections in mammals, especially diseases such as tuberculosis, Buruli ulcer and leprosy, with improved inhibitory activity. Preferably, these drugs are effective against MDR and XDR strains, as well as strains that are resistant to other drugs.

Современные способы синтеза 2-аминозамещенных 1,3-бензотиазин-4-онов описаны, например, в WO 2007/134625, WO 2009/010163 и ЕР 2029583. Эти способы включают:Modern methods for the synthesis of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazin-4-ones are described, for example, in WO 2007/134625, WO 2009/010163 and EP 2029583. These methods include:

1) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с замещенным натрийдитиокарбаматом пиперазина (например, WO 2009/010163, способы А-С).1) Reaction of 2-chlorobenzcarboxamide with a substituted piperazine sodium dithiocarbamate (eg WO 2009/010163, methods A-C).

Способ А Способ ВMethod A Method B

- 1 039959- 1 039959

Эта реакция приводит к формированию свободного H2S, что может приводить к нежелательным побочным продуктам, таким образом, отрицательно влияя на чистоту и выход.This reaction results in the formation of free H2S, which can lead to undesired by-products, thus adversely affecting purity and yield.

2) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с алкилксантогенатом металла. Далее проводят реакцию выделенного 2-алкокси-4Н-1,3-бензотиазин-4-она со вторичным амином (WO 2009/01063).2) Reaction of 2-chlorobenzcarboxamide with metal alkyl xanthate. Next, the isolated 2-alkoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-one is reacted with a secondary amine (WO 2009/01063).

Эта реакция представляет собой двухэтапную реакцию, которая требует выделения промежуточного продукта.This reaction is a two-step reaction that requires isolation of an intermediate.

3) Реакцию 2-хлорбензоилхлорида (например, WO 2009/010163, способ D) с солью тиоцианата, а затем обработку неочищенного 2-хлорбензоилтиоцианата соответствующим вторичным амином (ЕР 2029583). В этом способе выход конечного продукта находится диапазоне ниже 1%, что является неудовлетворительным и и нежелательным для промышленного применения.3) Reaction of 2-chlorobenzoyl chloride (eg WO 2009/010163 method D) with a thiocyanate salt and then treatment of the crude 2-chlorobenzoylthiocyanate with the appropriate secondary amine (EP 2029583). In this process, the yield of the final product is in the range below 1%, which is unsatisfactory and undesirable for industrial applications.

Ввиду этих недостатков крайне желательно разработать способ получения 2-аминозамещенных 1,3бензотиазин-4-онов, особенно производных 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она, который превосходит способы предшествующего уровня техники и который подходит для производства в промышленном масштабе.In view of these shortcomings, it is highly desirable to develop a process for the preparation of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazin-4-ones, especially 2-(homo)piperazin-1,3-benzothiazin-4-one derivatives, that is superior to prior art processes and that is suitable for production in industrial scale.

Неожиданно было обнаружено, что гидрохлориды 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (Ia) можно получать с высоким выходом посредством (1) реакции 2-хлор-3-нитро-5(трифторметил)бензоилхлорида общей формулы (II) с тиоцианатом M-SCN, (2) с последующей реакцией с 2-замещенным пиперазином или гомопиперазином и (3) подкислением соляной кислотой.Surprisingly, it has been found that 2-(homo)piperazin-1,3-benzothiazin-4-one hydrochlorides of the general formula (Ia) can be obtained in high yield by (1) the reaction of 2-chloro-3-nitro-5(trifluoromethyl)benzoyl chloride of general formula (II) with M-SCN thiocyanate, (2) followed by reaction with 2-substituted piperazine or homopiperazine, and (3) acidification with hydrochloric acid.

1.M-SCN .1.M-SCN .

R2 R2

F3C оF 3 C o

2. HN N-R1 (Cl·^2. HN NR 1 (Cl ^

3. HCl3.HCl

Этим способом гидрохлориды общей формулы (Ia) получают с высокими выходами (58%-78%) и высокой чистотой в реакции в одном сосуде. Это открытие было очень неожиданным, так как из предшествующего уровня техники было известно, что реакция производных пиперидина с изотиоцианатом приводит к очень низким выходы ниже 1% (см. ЕР 2029583).In this way the hydrochlorides of general formula (Ia) are obtained in high yields (58%-78%) and high purity in a single vessel reaction. This discovery was very unexpected since it was known from the prior art that the reaction of piperidine derivatives with isothiocyanate leads to very low yields below 1% (see EP 2029583).

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солиThus, the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof

где n равен 2;where n is 2;

R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12алкильную группу, или \ /Q X Z гдеR 1 is a linear, branched or cyclic C 3 - 12 alkyl group, or \/QXZ where

X представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу;X is a linear or branched C 1-6 alkyl group;

Y представляет собой прямую связь;Y is a direct link;

Z представляет собой прямую связь;Z is a direct link;

Q представляет собой фенил иQ is phenyl and

R2 представляет собой NO2.R 2 is NO2.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения бактериальных инфекций.In another aspect, the invention relates to the use of a compound of formula (I) for the treatment of bacterial infections.

Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и общепринятые эксципиенты.In yet another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and conventional excipients.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В первом аспекте настоящее изобретение относится к новым производным 2-пиперазин-1-ил-4HIn a first aspect, the present invention relates to novel derivatives of 2-piperazin-1-yl-4H

- 2 039959- 2 039959

1,3-бензотиазин-4-она формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в частности к гидрохлоридам соединений формулы (I)1,3-benzothiazin-4-one formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, in particular the hydrochlorides of the compounds of formula (I)

0 (I) где n, R1 и R2 являются такими, как определено выше. 0 (I) where n, R 1 and R 2 are as defined above.

В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой линейную или циклическую С4-9 алкильную группу.In a preferred embodiment, R 1 is a linear or cyclic C 4-9 alkyl group.

Соединения формулы (I) могут находиться в форме их свободных оснований или их фармацевтически приемлемых солей, включая их гидрохлориды, сульфаты, нитраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, оксалаты, малеаты, фосфаты, малаты, тартраты, фумараты и салицилаты, предпочтительно их гидрохлориды и сульфаты. Особенно предпочтительными являются гидрохлориды.The compounds of formula (I) may be in the form of their free bases or their pharmaceutically acceptable salts, including their hydrochlorides, sulfates, nitrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, oxalates, maleates, phosphates, malates, tartrates, fumarates and salicylates, preferably their hydrochlorides and sulfates. The hydrochlorides are especially preferred.

Соединения формулы (I) по изобретению демонстрируют сильную антибактериальную активность, особенно против микобактерий, с минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в диапазоне «0,2-1 нг/мл для М. tuberculosis H37Rv, определенной способом восстановления резазурина (J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, Н. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722). При этом соединения по изобретению демонстрируют высокий уровень селективности в отношении микобактерий и родственных актинобактерий так, что ожидается их ассоциация с меньшим количеством неблагоприятных воздействий.The compounds of formula (I) according to the invention show strong antibacterial activity, especially against mycobacteria, with a minimum inhibitory concentration (MIC) in the range of ≈0.2-1 ng/ml for M. tuberculosis H37Rv, determined by the resazurin reduction method (J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722). However, the compounds of the invention show a high level of selectivity for mycobacteria and related actinobacteria so that they are expected to be associated with fewer adverse effects.

Таким образом, соединения по изобретению пригодны для лечения микобактериальных инфекций, и даже других актинобактериальных инфекций, таких как дифтерия или нокардиоз, у людей и у животных. Особенно сильнодействующими они являются при лечении туберкулеза, язвы Бурули и лепры.Thus, the compounds of the invention are useful in the treatment of mycobacterial infections, and even other actinobacteria infections such as diphtheria or nocardiosis, in humans and animals. They are especially potent in the treatment of tuberculosis, Buruli ulcer and leprosy.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, можно получать способом, известным специалисту, например, смешивая общепринятые эксципиенты и проводя таблетирование.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention can be prepared in a manner known to those skilled in the art, for example by mixing conventional excipients and tableting.

Далее настоящее изобретение описано в настоящем документе более подробно посредством приводимых ниже неограничивающих примеров.Further, the present invention is described in this document in more detail through the following non-limiting examples.

ПримерыExamples

Химические соединения и растворители приобретали в Alfa-Aesar (GB) или в Aldrich Co. (SigmaAldrich Company, St-Louis, US). Их использовали без дополнительной очистки.Chemicals and solvents were purchased from Alfa-Aesar (GB) or Aldrich Co. (Sigma Aldrich Company, St. Louis, US). They were used without further purification.

Температуру плавления определяли способом ВР и не корректировали (Electrothermal 9001, GB).The melting point was determined by the BP method and was not corrected (Electrothermal 9001, GB).

Проводили анализ молекулярных формул (Carlo-Erba 5500, Italy).Molecular formulas were analyzed (Carlo-Erba 5500, Italy).

Спектры ЯМР определяли с использованием Varian Unity Plus 300 (USA). Сдвиги для 1H ЯМР регистрировали в м.д. в сторону слабого поля из TMS (5).NMR spectra were determined using Varian Unity Plus 300 (USA). 1H NMR shifts were recorded in ppm. towards the weak field from TMS (5).

Масс-спектры получали с использованием устройства Finnigan SSQ-700 (USA) с прямой инъекцией.Mass spectra were obtained using a Finnigan SSQ-700 device (USA) with direct injection.

Реакции и чистоту соединений контролировали посредством TLC с использованием алюминиевых листов Silicagel 60 F254 (Merck Co, Germany).Reactions and purity of compounds were monitored by TLC using Silicagel 60 F254 aluminum sheets (Merck Co, Germany).

Пример 1.Example 1

Гидрохлорид 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1 -ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 1)2-[4-(cyclohexylmethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 1)

Раствор 5,0 г (17,3 ммоль) свежего 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида в 25 мл THF добавляли в раствор 1,4 5 г (19,0 ммоль) NH4SCN в 25 мл THF в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре и белое твердое вещество (NH4Cl) быстро удаляли посредством фильтрации и промывали 5 мл THF. К маточной жидкости в течение 5 мин при комнатной температуре капельно добавляли раствор 3,40 г (17,3 ммоль) перегнанного 1-(циклогексилметил)-1,4-диазепана в 25 THF и формировалось желтое твердое вещество. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем обрабатывали 5% раствором HCl в МеОН до достижения рН «2. Смесь охлаждали до 4°С в течение ночи. Отфильтровывали светло-желтый 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-он и промывали небольшим объемом ацетона.A solution of 5.0 g (17.3 mmol) fresh 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride in 25 ml THF was added to a solution of 1.45 g (19.0 mmol) NH4SCN in 25 ml THF in for 5 min at room temperature. The reaction mixture was kept for 10 min at room temperature and the white solid (NH4Cl) was quickly removed by filtration and washed with 5 ml THF. A solution of 3.40 g (17.3 mmol) of distilled 1-(cyclohexylmethyl)-1,4-diazepane in 25 THF was added dropwise to the mother liquor over 5 minutes at room temperature and a yellow solid formed. The reaction mixture was kept for 1 h at room temperature and then treated with a 5% solution of HCl in MeOH until pH ≈ 2 was reached. The mixture was cooled to 4°C during the night. Light yellow 2-[4-(cyclohexylmethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one was filtered off and washed with a small volume of acetone .

Продукт перекристаллизовывали из подходящего растворителя, такого как EtOH.The product was recrystallized from a suitable solvent such as EtOH.

Выход: 67%Yield: 67%

Т.плавл.: 269-271°C(EtOH)Melt point: 269-271°C(EtOH)

MS (масса/заряд): 470 (М+) 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,93 (1Н, уширенный с, NH), 8,80 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 4,60 и 4,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,78 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,16 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,96 (2Н, уширенный с, СН2), 2,12 (2Н, уширенный с, NCH2), 1,86 (2Н, уширенный с, СН2), 1,74 и 1,55 (11Н, 2 м, НС(СЩ)5) м.д.MS (mass/charge): 470 (M + ) 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.93 (1H, broadened s, NH), 8.80 and 8.86 (two 1H, two s, 2CH) , 4.60 and 4.32 (2H, broad s, NCH2), 3.78 (2H, broad s, NHCH2), 3.16 (2H, broad s, NCH2), 3.18 (2H, broad s, NCH2), 2.96 (2H, broad s, CH 2 ), 2.12 (2H, broad s, NCH2), 1.86 (2H, broad s, CH 2 ), 1.74 and 1.55 (11H , 2 m, NS(SS)5) ppm

- 3 039959- 3 039959

Анализ для C21H25F3N4O3S х HCl:Analysis for C 21 H 25 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05Calculated: C, 49.75; H, 5.17; N, 11.05

Выявлено: С, 49,64; Н, 5,14; N, 11,14Found: C, 49.64; H, 5.14; N, 11.14

Приводимые ниже соединения получали способом по примеру 1 за исключением использования подходящего производного (гомо)пиперазина.The following compounds were obtained by the method of example 1 except for the use of a suitable derivative of (homo)piperazine.

Пример 2.Example 2

Г идрохлорид 8-нитро-2-(4-пентил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 2)8-nitro-2-(4-pentyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 2)

Выход: 59%Yield: 59%

Т.плавл.: 246-2480С(EtOH)Melting point: 246-248 0 C (EtOH)

MS (масса/заряд): 444 (М+) 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10,89 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,76-4,62 (21Н, несколько более уширенный с, 9 СН2 и СН3) м.д.MS (mass/charge): 444 (M + ) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.89 (1H, broadened s, NH), 8.82 and 8.86 (two 1H, two s, 2CH ), 0.76-4.62 (21H, slightly broader c, 9 CH 2 and CH 3 ) ppm.

Анализ для C19H23F3N4O3S х HCl:Analysis for C 19 H 23 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 47,45; Н, 5,29; N, 11,32Calculated: C, 47.45; H, 5.29; N, 11.32

Выявлено: С, 47,47; Н, 5,26; N, 11,30Found: C, 47.47; H, 5.26; N, 11.30

Пример 3.Example 3

Гидрохлорид 2-(4-гексил-1,4-диазепан-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 3)2-(4-Hexyl-1,4-diazepan-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 3)

Выход: 63%Yield: 63%

Т.плавл.: 249-2510С(EtOH)Melt point: 249-251 0 C (EtOH)

MS (масса/заряд): 458 (М+) 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,92 (1Н, уширенный с, NH), 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 и 4,21 (2Н, уширенный д, NHCH2), 3,92 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,65 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,06 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 1,76 (2Н, уширенный с, СН2), 1,35 (6Н, уширенный с, (СН2)3) и 0,94 (2Н, уширенный с, СН2) м.д.MS (mass/charge): 458 (M + ) 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.92 (1H, broadened s, NH), 8.81 and 8.87 (two 1H, two s, 2CH) , 4.64 and 4.21 (2H, broadened d, NHCH 2 ), 3.92 (2H, broadened s, NCH 2 ), 3.65 (2H, broadened s, NCH 2 ), 3.06 (2H, broad c, NCH2), 2.32 (2H, broad c, NCH2), 1.76 (2H, broad c, CH 2 ), 1.35 (6H, broad c, (CH 2 ) 3 ) and 0.94 (2H, broadened s, CH 2 ) ppm

Анализ для C20H25F3N4O3S х HCl:Analysis for C 20 H 25 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32Calculated: C, 48.53; H, 5.29; N, 11.32

Выявлено: С, 48,59; Н, 5,23; N, 11,27Revealed: C, 48.59; H, 5.23; N, 11.27

Пример 4.Example 4

Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 4)2-[4-(2-Cyclohexylethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 4)

Выход: 60%Yield: 60%

Т.плавл.: 274-2770С(EtOH)Melting point: 274-277 0 C (EtOH)

MS (масса/заряд): 484 (М+)MS (mass/charge): 484 (M + )

1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,86 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,91-4,65 (25Н, несколько более уширенный с, 12 СН2 и СН) м.д.1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.86 (1H, broadened s, NH), 8.82 and 8.86 (two 1H, two s, 2CH), 0.91-4.65 (25H, several broader c, 12 CH2 and CH) ppm

Анализ для C22H27F3N4O3S х HCl:Analysis for C 22 H 27 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 50,72; Н, 5,42; N, 10,75Calculated: C, 50.72; H, 5.42; N, 10.75

Выявлено: С, 50,75; Н, 5,59; N, 10,59Revealed: C, 50.75; H, 5.59; N, 10.59

Пример 5.Example 5

Гидрохлорид 2-(4-гептил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 5)2-(4-heptyl-1,4-diazepan-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 5)

Выход: 67%Yield: 67%

Т.плавл.: 256-258°С (EtOH)Melt point: 256-258°C (EtOH)

MS (масса/заряд): 472 (М+) 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,85 (1Н, уширенный с, NH), 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 1,12-4,68 (25Н, несколько более уширенный с, 11 СН2 и СН3) м.д.MS (mass/charge): 472 (M + ) 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.85 (1H, broadened s, NH), 8.81 and 8.87 (two 1H, two s, 2CH) , 1.12-4.68 (25H, slightly broader c, 11 CH 2 and CH 3 ) ppm.

Анализ для C21H27F3N4O3S х HCl:Analysis for C 21 H 27 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 49,55; Н, 5,54; N, 11,01Calculated: C, 49.55; H, 5.54; N, 11.01

Выявлено: С, 49,47; Н, 5,50; N, 11,09Found: C, 49.47; H, 5.50; N, 11.09

Пример 6.Example 6

Г идрохлорид 2-(4-циклогексил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н- 1,3-бензотиазин4-она (соединение 6)2-(4-Cyclohexyl-1,4-diazepan-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin4-one hydrochloride (compound 6)

Выход: 64%Yield: 64%

Т.плавл.: 290-293°С (EtOH/H2O)Melt point: 290-293°C (EtOH/H 2 O)

MS (масса/заряд): 456 (М+) 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,89 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 0,87-4,65 (21Н, несколько более уширенный с, 10 СН2 и СН) м.д.MS (mass/charge): 456 (M + ) 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.89 (1H, broadened s, NH), 8.82 and 8.87 (two 1H, two s, 2CH ), 0.87-4.65 (21H, slightly broader c, 10 CH2 and CH) ppm.

Анализ для C20H24F3N4O3S х HCl:Analysis for C 20 H 24 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37Calculated: C, 48.73; H, 4.91; N, 11.37

- 4 039959- 4 039959

Выявлено: С, 48,66; Н, 4,94; N, 11,42Revealed: C, 48.66; H, 4.94; N, 11.42

Пример 7.Example 7

Г идрохлорид 8 -нитро-2-[4-(2-фенилэтил)-1,4-диазепан-1 -ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин4-она (соединение 7)8-nitro-2-[4-(2-phenylethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin4-one hydrochloride (compound 7)

Выход: 58%Yield: 58%

Т.плавл.: 264-267°С (EtOH/H2O)Melt point: 264-267°C (EtOH/H 2 O)

MS (масса/заряд): 478 (М+) 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11,32 (1Н, уширенный с, NH), 8,98 и 8,89 (два 1Н, два с, 2СН), 7,21-7,43 (5Н, м, С6Н5), 4,60 и 4,34 (2Н, уширенный д, nHcH2), 4,01 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,65 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,13 (2Н, уширенный с, СН2), 2,61 (2Н, уширенный с, Сн2), 2,40 (2Н, уширенный с, NHCH2) м.д.MS (mass/charge): 478 (M + ) 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.32 (1H, broadened s, NH), 8.98 and 8.89 (two 1H, two s, 2CH) , 7.21-7.43 (5H, m, C 6 H 5 ), 4.60 and 4.34 (2H, broadened d, nHcH 2 ), 4.01 (2H, broadened s, NCH2), 3, 65 (2H, broad s, NCH2), 3.32 (2H, broad s, NCH2), 3.13 (2H, broad s, CH 2 ), 2.61 (2H, broad s, CH 2 ), 2. 40 (2H, broadened with, NHCH 2 ) ppm

Анализ для C22H21F3N4O3S х HCl:Analysis for C 22 H 21 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 51,31; Н, 4,31; N, 10,88Calculated: C, 51.31; H, 4.31; N, 10.88

Выявлено: С, 51,37; Н, 4,37; N, 10,93Found: C, 51.37; H, 4.37; N, 10.93

Пример 8.Example 8

Синтез гидрохлорида гидрохлорида 2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (PBTZ169 х HCl) (соединение 8)Synthesis of 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (PBTZ169 x HCl) (compound 8)

Выход: 78%Yield: 78%

Т.плавл.: 296-297°С (EtOH/H2O)Melt point: 296-297°C (EtOH/H 2 O)

MS (масса/заряд): 456 (М+)MS (mass/charge): 456 (M + )

1H ЯМР (DMSO-d6): δ 11,13 (1Н, уширенный с, NH), 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 (2Н, уширенный с, NhCh2), 3,94 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,96 (2Н, уширенный с, СН2), 1,75 и 1,53 (11Н, 2 м, НС(СН2)5) м.д.1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.13 (1H, broad s, NH), 8.86 and 8.76 (two 1H, two s, 2CH), 4.64 (2H, broad s, NhCh 2 ), 3.94 (2H, broad s, NHCH2), 3.18 (2H, broad s, NCH2), 3.18 (2H, broad s, NCH2), 2.96 (2H, broad s, CH 2 ) , 1.75 and 1.53 (11H, 2 m, HC(CH 2 ) 5 ) ppm.

Анализ для C20H23F3N4O3S х HCl:Analysis for C 20 H 2 3F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37Calculated: C, 48.73; H, 4.91; N, 11.37

Выявлено: С, 48,79; Н, 4,85; N, 11,46Revealed: C, 48.79; H, 4.85; N, 11.46

Приводимые ниже соединения в форме светло-желтых кристаллов получали таким же способом, как пример 8.The following compounds in the form of light yellow crystals were obtained in the same manner as Example 8.

Пример 9.Example 9

Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 9)2-[4-(2-Cyclohexylethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 9)

Выход: 76,7%Yield: 76.7%

Т.плавл.: 271-273°С (EtOH/H2O)Melt point: 271-273°C (EtOH/H 2 O)

MS (масса/заряд): 470 (М+)MS (mass/charge): 470 (M + )

1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11,13 (1Н, уширенный с, NH), 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,91 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,36 (2Н, т, СН2), 1,70-0,85 (13Н, 4 уширенный м, СН2-СН (С5Ню)) м.д.1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.13 (1H, broadened s, NH), 8.86 and 8.76 (two 1H, two s, 2CH), 3.91 (4H, broadened s, N( CH 2 ) 2 ), 2.51 (4H, broadened s, N(CH 2 ) 2 ), 2.36 (2H, t, CH 2 ), 1.70-0.85 (13H, 4 broadened m, CH2 -CH (C 5 Nu)) ppm

Анализ для C21H25F3N4O3S х HCl:Analysis for C 21 H 25 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05Calculated: C, 49.75; H, 5.17; N, 11.05

Выявлено: С, 49,63; Н, 5,11; N, 11,20Revealed: C, 49.63; H, 5.11; N, 11.20

Пример 10. Гидрохлорид 2-(4-гептилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 10)Example 10 2-(4-heptylpiperazin-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 10)

Выход: 68%Yield: 68%

Т.плавл.: 254-256°С (EtOH/H2O)Melt point: 254-256°C (EtOH/H2O)

MS (масса/заряд): 458 (М+)MS (mass/charge): 458 (M + )

1H ЯМР (DMSO-d6): δ 11,01 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,33 (3Н, т, СН), 1,43 (2Н, уширенный м, Сн2), 1,28 (8Н, уширенный м, 4СН2), 0,86 (3Н, т, СН3) м.д.1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.01 (1H, broadened s, NH), 8.85 and 8.76 (two 1H, two s, 2CH), 3.90 (4H, broadened s, N( CH 2 ) 2 ), 2.52 (4H, broadened s, N(CH 2 ) 2 ), 2.33 (3H, t, CH), 1.43 (2H, broadened m, CH 2 ), 1.28 (8H, broad m, 4CH2), 0.86 (3H, t, CH3 ) ppm.

Анализ для C20H25F3N4O3S х HCl:Analysis for C 20 H 25 F 3 N 4 O 3 S x HCl:

Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32Calculated: C, 48.53; H, 5.29; N, 11.32

Выявлено: С, 48,61; Н, 5,22; N, 11,18Revealed: C, 48.61; H, 5.22; N, 11.18

Пример 11. Гидрохлорид 8-нитро-2-[4-(4-феноксибутил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 11)Example 11 8-nitro-2-[4-(4-Phenoxybutyl)piperazin-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 11)

Выход: 74%Yield: 74%

Т.плавл.: 256-258°С (EtOH)Melt point: 256-258°C (EtOH)

MS (масса/заряд): 508 (М+)MS (mass/charge): 508 (M + )

1H ЯМР (DMSO-d6) : δ 10,93 (1Н, уширенный с, NH), 8,91 и 8,80 (два 1Н, два с, 2СН), 7,29 (2Н, т, 2СН), 6,93 (3Н, д, 3СН), 4,03 (2Н, т, ОСН2), 3,65 (2Н, д, 2СН), 3,19 (4Н, уширенный м, N(CH2)2), 1,94 и 1,79 (4Н, 2 уширенный м, 2СН2) м.д.1H NMR (DMSO-d 6 ) : δ 10.93 (1H, broadened s, NH), 8.91 and 8.80 (two 1H, two s, 2CH), 7.29 (2H, t, 2CH), 6.93 (3H, d, 3CH), 4.03 (2H, t, OCH 2 ), 3.65 (2H, d, 2CH), 3.19 (4H, broad m, N(CH 2 ) 2 ) , 1.94 and 1.79 (4H, 2 broad m, 2CH2) ppm.

Анализ для C23H23F3N4O4S х HCl:Analysis for C 23 H 23 F 3 N 4 O 4 S x HCl:

Рассчитано: С, 50,69; Н, 4,44; N, 10,28Calculated: C, 50.69; H, 4.44; N, 10.28

- 5 039959- 5 039959

Выявлено: С, 50,47; Н, 4,32; N, 10,16Found: C, 50.47; H, 4.32; N, 10.16

Пример 12.Example 12.

Гидрохлорид 2-{4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин-1-ил}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 12)2-{4-[3-(4-Fluorophenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 12)

Выход: 77%Yield: 77%

Т.плавл.: 261-2637°С (этанол)Melting point: 261-2637°C (ethanol)

MS (масса/заряд): 512 (М+)MS (mass/charge): 512 (M + )

1H ЯМР (DMSO-06): δ 10,97 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1 Н, два с, 2СН), 7,11 (2Н, т, 2СН), 6,94 (2Н, м, 2СН), 4,12 (2Н, т, ОСН2), 3,85 (4Н, уширенный с, N(CH2b), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH)2), 2,48 (2Н, м, СН2), 1,83 (2Н, q, CH2) м.д.1H NMR (DMSO-06): δ 10.97 (1H, broadened s, NH), 8.85 and 8.76 (two 1H, two s, 2CH), 7.11 (2H, t, 2CH), 6.94 (2H, m, 2CH), 4.12 (2H, t, OCH2), 3.85 (4H, broad c, N(CH2b), 2.52 (4H, broad c, N(CH)2 ), 2.48 (2H, m, CH2), 1.83 (2H, q, CH2) ppm.

Анализ для C22H20F4N4O4S х HClAnalysis for C22H20F4N4O4S x HCl

Рассчитано: С, 48,14; Н, 3,86; N, 10,21Calculated: C, 48.14; H, 3.86; N, 10.21

Выявлено: С, 47,97; Н, 3,83; N, 10,27Found: C, 47.97; H, 3.83; N, 10.27

Пример 13.Example 13

Гидрохлорид 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 13)2-(4-Butylpiperazin-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one hydrochloride (compound 13)

Выход: 67%Yield: 67%

Т.плавл.: 239-241°С (EtOH/H2O)Melt point: 239-241°C (EtOH/H 2 O)

MS (масса/заряд): 416 (М+)MS (mass/charge): 416 (M + )

1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,06 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, NCHh), 2,32 (2Н, т, СН), 1,46 и 1,33 (4Н, 2 м, 2СЩ), 0,91 (3Н, т, СН3) м.д.1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.06 (1H, broadened s, NH), 8.85 and 8.76 (two 1H, two s, 2CH), 3.90 (4H, broadened s, N( CH2)2), 2.51 (4H, broadened s, NCHh), 2.32 (2H, t, CH), 1.46 and 1.33 (4H, 2m, 2SH), 0.91 (3H, t, CH 3 ) ppm

Анализ для C17H19F3N4O3S х HClAnalysis for C17H19F3N4O3S x HCl

Рассчитано: С, 45,09; Н, 4,45; N, 12,37Calculated: C, 45.09; H, 4.45; N, 12.37

Выявлено: С, 45,16; Н, 4,54; N, 12,30Revealed: C, 45.16; H, 4.54; N, 12.30

Пример 14. Ингибирующая активность соединений по изобретению против микобактерий In vitro.Example 14 In vitro Inhibitory Activity of Compounds of the Invention Against Mycobacteria.

Активность против штаммов М. tuberculosis H37Rv и NBT1 определяли посредством анализа восстановление резазурина (MIC99). Способ подробно описан в J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, Н. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722. Результаты представлены в таблице.Activity against M. tuberculosis H37Rv and NBT1 strains was determined by a resazurin recovery assay (MIC 99 ). The method is described in detail in JC Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722. The results are presented in the table.

Соединение Compound H37RV H37RV NTB1 NTB1 Единицы Units MIC99 MIC99 MIC99 MIC99 1 1 мкг/мл mcg/ml 0,001 0.001 н.д. n.a. 2 2 мкг/мл mcg/ml 0,0002 0.0002 >10 >10 3 3 мкг/мл mcg/ml 0,0002 0.0002 >10 >10 4 4 мкг/мл mcg/ml 0,0002 0.0002 >10 >10 5 5 мкг/мл mcg/ml 0,0003 0.0003 13,8 13.8 6 6 мкг/мл mcg/ml 0, 001 0.001 50,5 50.5 7 7 мкг/мл mcg/ml 0,0008 0.0008 27,1 27.1 PBTZ169 PBTZ169 мкг/мл mcg/ml 0,0003 0.0003 >100 >100

н.д. - недоступноn.a. - unavailable

H37Rv - чувствительный к BTZ штамм дикого типаH37Rv - BTZ-susceptible wild-type strain

NTB1 - устойчивый к BTZ мутант H37RvNTB1 - BTZ resistant mutant H37Rv

Из таблицы выше отчетливо видно, что соединения по настоящему изобретению являются более эффективным против устойчивого к BTZ мутанта NBT1, чем соединение на предшествующем уровне техники PBTZ169, и являются одинаково эффективными против H37Rv.It is clearly seen from the table above that the compounds of the present invention are more effective against the BTZ resistant NBT1 mutant than the prior art compound PBTZ169 and are equally effective against H37Rv.

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof О (I) где n равен 2;O (I) where n is 2; - 6 039959- 6 039959 R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3.12алкильную группу илиR 1 is a linear, branched or cyclic C 3 .1 2 alkyl group or X z гдеXz where X представляет собой линейную или разветвленную Сь6 алкильную группу;X represents a linear or branched Cb 6 alkyl group; Y представляет собой прямую связь;Y is a direct link; Z представляет собой прямую связь;Z is a direct link; Q представляет собой фенил иQ is phenyl and R2 представляет собой NO2.R 2 is NO 2 . 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой линейную или циклическую С4.9 алкильную группу.2. The compound according to claim 1, where R 1 represents a linear or cyclic C 4 . 9 alkyl group. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из3. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt, where the compound is selected from 2-(4-гептил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она;2-(4-heptyl-1,4-diazepan-1-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one; 2-(4-циклогексил-1,4-диазепан-1 -ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она и2-(4-cyclohexyl-1,4-diazepan-1 -yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one and 8-нитро-2- [4-(2-фенилэтил)-1,4-диазепан-1 -ил] -6-(трифторметил)-4Н-1,3 -бензотиазин-4-она.8-nitro-2-[4-(2-phenylethyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one. 4. Соединение по любому из пи. 1-3, представляющее собой гидрохлоридную соль соединения формулы (1а)4. Connection according to any of the pi. 1-3, which is the hydrochloride salt of the compound of formula (1a) где п, R1 и R2 такие, как определены в любом из пп.1 или 2.where n, R 1 and R 2 are as defined in any of claims 1 or 2. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 для лечения бактериальных инфекций.5. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the treatment of bacterial infections. 6. Применение по п.5, где бактериальные инфекции выбраны из микобактериальных инфекций.6. Use according to claim 5, wherein the bacterial infections are selected from mycobacterial infections. 7. Применение по п.6, где микобактериальные инфекции выбраны из туберкулеза, язвы Бурули и лепры.7. Use according to claim 6 wherein the mycobacterial infections are selected from tuberculosis, Buruli ulcer and leprosy. 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4 и общепринятые эксцепиенты.8. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4 and conventional excipients.
EA202091353 2015-03-23 2016-03-23 2-HOMOPIPERAZIN-1-IL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS EA039959B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15160267.9 2015-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA039959B1 true EA039959B1 (en) 2022-04-01

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5502731B2 (en) New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for the treatment of mammalian infections
CA2817931C (en) 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections
CA3057886A1 (en) Bcl-2 inhibitors as apoptosis-inducing agents
WO2014161516A1 (en) Oxa- and thia-diazoles useful in the treatment of tuberculosis
US10358442B2 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
EP3373931A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
EA039959B1 (en) 2-HOMOPIPERAZIN-1-IL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
EP2627652B1 (en) Pyridyl benzoxazine derivatives, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
DE4422911A1 (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
CA2449189A1 (en) Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm)
KR20090007675A (en) Triazole derivatives having antifungal activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same