ES2905453T3 - Procedimiento para la preparación de clorhidratos de 2-(homo)piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia) que comprende las siguientes etapas: (1) hacer reaccionar un cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido según la fórmula (II) con M- SCN; **(Ver fórmula)** (2) hacer reaccionar el isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo en bruto así obtenido sin aislamiento con una piperazina u homopiperazina sustituida de fórmula (III), **(Ver fórmula)** (3) acidificar la 2-piperazin- o 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona así obtenida con ácido clorhídrico, mediante lo cual el compuesto de fórmula (Ia) precipita a partir de la mezcla de reacción, en el que la reacción se lleva a cabo en THF. **(Ver fórmula)** en la que n es 1 ó 2; R1 es un grupo alquilo C3-12 lineal, ramificado o cíclico, un grupo alquenilo C3-12 lineal, ramificado o cíclico o un grupo alquinilo C3-12 lineal o ramificado, todos los cuales pueden estar sustituidos con halógeno, o **(Ver fórmula)** en la que X es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alquenilo C1-6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C1-6 lineal o ramificado; Y es un enlace directo, O, S, NH, NMe, NEt o NPr; Z es un enlace directo, o un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado; Q es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, un grupo alcoxilo C1-3 lineal o ramificado, un grupo alqueniloxilo C1-3 lineal o ramificado, un grupo alquiniloxilo C1-3 lineal o ramificado, mono, di o trifluorometilo; M es un metal alcalino o NH4; R2 es NO2, NHOH.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de clorhidratos de 2-(homo)piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidratos de 2-(homo)piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona.
Antecedentes
Las micobacterias han hostigado a la humanidad durante varios milenios provocando importantes enfermedades como la tuberculosis (TB), la lepra y la úlcera de Buruli. En términos de carga de enfermedad y mortalidad, la TB es indiscutiblemente la amenaza más importante y desafiante para la salud humana, en parte debido a la creciente prevalencia de resistencia primaria a los fármacos actuales. Por tanto, existe una necesidad creciente de nuevos compuestos con un nuevo modo de acción (Balganesh, T.S., P.M. Alzari y S.T. Cole. Trends Pharmacol Sci, 2008.
29(11): págs. 576-81), y estos también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades e infecciones micobacterianas debidas a otras Corynebacterineae. La lepra está a punto de eliminarse como problema de salud pública (Britton, W.J. y D.N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416): págs. 1209-19), gracias a las medidas de control implementadas por la Organización Mundial de la Salud, mientras que la enfermedad emergente, la úlcera de Buruli, es motivo de creciente preocupación (Demangel, C., T.P. Stinear y S.T. Cole. Nat Rev Microbiol, 2009. 7(1): págs. 50-60).
En los últimos veinte años, la tuberculosis farmacorresistente ha alcanzado un nivel alarmante. En la década de 1990, hubo una creciente preocupación por la forma multirresistente (MDR), donde Mycobacterium tuberculosis ha adquirido resistencia a los principales fármacos de primera línea, es decir, isoniazida y rifampicina. Se estima que hay 500.000 casos de MDR-TB en todo el mundo, de los cuales -70.000 se producen en Europa (Zignol M. et al., J Infect Dis, 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen y A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187).
En la última década, las cepas MDR de M. tuberculosis han adquirido mutaciones de resistencia adicionales a los fármacos de segunda línea, dando lugar a la enfermedad extremadamente farmacorresistente (XDR). Además de la isoniazida y la rifampicina, las cepas XDR de M. tuberculosis también son resistentes a las fluoroquinolonas y a los aminoglicósidos inyectables (Jassal, M. y W. R. Bishai. Lancet Infect Dis 2009. 9: 19-30). Más de 50 países ya han notificado casos de XDR-TB, lo que subraya la necesidad y la importancia de encontrar nuevos fármacos para tratar tanto la TB farmacosensible como la farmacorresistente.
Pueden usarse 1,3-benzotiazin-4-onas 2-amino-sustituidas como fármacos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas en humanos y mamíferos. Por ejemplo, el documento WO 2012/066518 divulga 2-piperazin-1-il-4H-1,3-benzotiazin-4-onas. Actualmente, los compuestos más activos disponibles son 2-[(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-nitro-6-(trifluorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4-ona (BTZ043) (V. Makarov et al., Science, 2009, 324, 801; M.R. Pasca et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54, 1616) y 2-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-8-nitro-6-(trifluorometil)-4H-1,3-benzotiazin-4-ona (PBTZ169) (V. Makarov et al., EMBO Mol Med. 2014, 6(3):372-83).
Se describen métodos recientes para la síntesis de 1,3-benzotiazin-4-onas 2-amino-sustituidas, por ejemplo, en los documentos WO 2007/134625, WO 2009/010163 y EP 2029583. Estos métodos incluyen:
(1) Hacer reaccionar 2-clorobenzocarboxamida con un ditiocarbamato sódico de piperazina sustituida (por ejemplo, documento WO 2009/010163, método A a C).
Método A Método B
Esta reacción da como resultado la formación de H2S libre, que puede dar como resultado productos secundarios no deseables, influyendo de ese modo negativamente en la pureza y en el rendimiento.
(2) Hacer reaccionar 2-clorobenzocarboxamida con un alquilxantogenato metálico. La 2-alcoxi-4H-1,3-benzotiazin-4-ona aislada se hace reaccionar adicionalmente con una amina secundaria (documento WO 2009/01063).
La reacción es una reacción en dos etapas que necesita aislamiento del producto intermedio.
(3) Hacer reaccionar cloruro de 2-clorobenzoílo (por ejemplo, documento WO 2009/010163, método D) con una sal de tiocianato y posteriormente tratar el tiocianato de 2 -clorobenzoílo en bruto con la amina secundaria correspondiente (documento EP 2029583). En este método, el rendimiento del producto final está en el intervalo por debajo del 1%, que no es satisfactorio ni adecuado para una aplicación industrial.
También se describe un procedimiento para preparar compuestos de piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona en C-T. Peng et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 (2015) 1373-1376 (remítase a la información complementaria). El procedimiento se lleva a cabo en diclorometano y se añade una cantidad catalítica de PEG-400 a la suspensión. En vista de estos inconvenientes, es altamente deseable para proporcionar un procedimiento para preparar 1,3-benzotiazin-4-onas 2-amino-sustituidas, especialmente derivados de 2-(homo)piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona, que sea superior a los métodos de la técnica anterior y que sea adecuado para la fabricación a escala industrial.
Se ha encontrado sorprendentemente que los clorhidratos de 2-(homo)piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona de fórmula general (Ia) pueden obtenerse con un alto rendimiento mediante una reacción en THF mediante (1) reacción de cloruro de 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoílo de fórmula general (II) con una sal de tiocianato M-SCN, (2) seguido de reacción con una piperazina u homopiperazina 2-sustituida y (3) acidificación con ácido clorhídrico.
Por medio de este procedimiento, los clorhidratos de fórmula general (la) se obtienen con altos rendimientos (58%-78%) y alta pureza en una reacción en un único recipiente. Este hallazgo fue muy sorprendente debido a que se sabía de la técnica anterior que la reacción de derivados de piperidina con un isotiocianato da como resultado rendimientos muy bajos por debajo del 1% (véase el documento EP 2029583).
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidratos de 2-(homo)piperazin(diazepan)-1,3-benzotiazin-4-ona de fórmula general (Ia) que comprende las siguientes etapas: (1) hacer reaccionar un cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido de fórmula (II) con una sal de tiocianato M-SCN;
(2) hacer reaccionar el isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido resultante sin aislamiento con una piperazina u homopiperazina sustituida de fórmula (III);
(4) acidificar la 2-(homo)piperazin-1,3-benzotiazin-4-ona resultante, mediante lo cual el compuesto de fórmula (Ia) precipita a partir de la mezcla de reacción, en el que la reacción se lleva a cabo en THF.
en la que
n es 1 ó 2 ; preferiblemente 2 ;
R1 es un grupo alquilo C3-i2 lineal, ramificado o cíclico, un grupo alquenilo C3-i2 lineal, ramificado o cíclico o un grupo alquinilo C3-12 lineal o ramificado, todos los cuales pueden estar sustituidos con halógeno (tal como F, Cl, Br y I), o
en la que
X es un grupo alquilo C i-6 lineal o ramificado, un grupo alquenilo C i-6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C i-6 lineal o ramificado;
Y es un enlace directo, O, S, NH, NMe, NEt o NPr;
Z es un enlace directo, o un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado;
Q es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, un grupo alcoxilo C1-3 lineal o ramificado, un grupo alqueniloxilo C1-3 lineal o ramificado, un grupo alquiniloxilo C1-3 lineal o ramificado, mono, di o trifluorometilo;
M es un metal alcalino o NH4; preferiblemente Na, K o NH4; más preferiblemente NH4;
R2 es NO2, NHOH; preferiblemente NO2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una síntesis en un único recipiente para la preparación de clorhidratos de 2-piperazin- y 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona de fórmula general (Ia). El término “homopiperazina” es sinónimo del término “diazepano” y pueden usarse de manera intercambiable.
Como el procedimiento de la presente invención es una síntesis en un único recipiente, no es necesario aislar ni purificar los productos intermedios, que puede ser difícil y habitualmente reduce el rendimiento del producto final. El procedimiento según la invención comprende las siguientes etapas:
(1) hacer reaccionar un cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido de fórmula (II) con una sal de tiocianato M-SCN;
(2) hacer reaccionar el isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido resultante sin aislamiento con una piperazina u homopiperazina sustituida de fórmula (III);
(3) acidificar la 2-piperazin- o 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona resultante con ácido clorhídrico, mediante lo cual el compuesto de fórmula (Ia) precipita a partir de la mezcla de reacción.
En este esquema, n, R1, M y R2 son tal como se definieron anteriormente. Las realizaciones preferidas de R1 y R2 son las que se describen a continuación.
Los compuestos en los que R2 es NHOH pueden obtenerse reduciendo el correspondiente compuesto de fórmula (Ia) en la que R2 es NO2 de una manera conocida por el experto en la técnica.
Los clorhidratos de fórmula general (Ia) que se obtienen en el procedimiento de la presente invención pueden convertirse en la forma de base libre u otras sales farmacéuticamente aceptables, mediante métodos convencionales que son conocidos por el experto en la técnica. En particular, la base libre puede obtenerse de manera conveniente mediante la reacción de la sal de clorhidrato con carbonato de sodio.
El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo en THF.
A continuación en el presente documento, se describe una realización particularmente preferida del procedimiento según la invención:
En la primera etapa de reacción, se añade una disolución de un cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido en THF, preferiblemente cloruro de 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoílo, a una disolución de la sal de tiocianato M-SCN a una temperatura de -10°C a 30°C, preferiblemente de -5 a 20°C.
En esta etapa, la sal de tiocianato M-SCN se usa preferiblemente en una razón molar de desde 1 hasta 3, más preferiblemente de desde 1 hasta 1,4, basándose en el compuesto de fórmula (II).
Tras la reacción de la sal de tiocianato con el cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido para obtener el isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo correspondiente, se retira mediante filtración el cloruro de álcali/amonio sólido blanco precipitado.
En la segunda etapa de reacción, se añade gota a gota una piperazina u homopiperazina sustituida recién destilada en THF a las aguas madres de isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido a una temperatura de-10°C a 75°C, preferiblemente entre 0 y 50°C. La base libre de la 2-piperazin- o 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona precipita como un sólido a partir de la mezcla de reacción durante el almacenamiento a una temperatura de entre 0°C y 30°C, preferiblemente a 25°C, durante de 0,5 a 3 horas.
La piperazina u homopiperazina sustituida se usa en una razón molar de 1 a 5, preferiblemente en una razón molar de 1 a 2, basándose en el compuesto de fórmula (II).
En la etapa de acidificación final, se trata la mezcla de reacción obtenida con una disolución de HCl en agua o un disolvente orgánico, preferiblemente metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, convirtiendo de ese modo la base libre en la sal de clorhidrato. La sal de clorhidrato precipita a partir de la mezcla de reacción, y se obtiene con rendimiento y pureza altos.
Preferiblemente, se usa HCl en una concentración del 5%, y se añade en una cantidad para ajustar el pH a aproximadamente 2. Se enfría la mezcla durante la noche, preferiblemente a una temperatura de 4°C. Se separa por filtración el clorhidrato de 2-piperazin- o 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona precipitado y posteriormente se lava con una pequeña cantidad de un disolvente orgánico, preferiblemente acetona.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (Ia), R1 es un grupo alquilo C3-12 lineal, ramificado o cíclico que puede estar sustituido con halógeno.
En una realización más preferida, R1 es un grupo alquilo C3-12 lineal, ramificado o cíclico. En una realización incluso más preferida, R1 es un grupo alquilo C4-9 lineal, ramificado o cíclico.
En una realización particularmente preferida de los compuestos de fórmula (Ia), R1 es un grupo alquilo C4-9 lineal o cíclico y R2 es NO2.
Los compuestos de fórmula (Ia), su base libre u otras sales farmacéuticas correspondientes, incluyendo sulfatos, nitratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, oxalatos, maleatos, fosfatos, malatos, tartratos, fumaratos y salicilatos, presentan una fuerte actividad antibacteriana, especialmente contra micobacterias con concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) en el intervalo de ~ 0,2-1 ng/ml para M. tuberculosis H37Rv, determinado mediante el método de reducción de resazurina (J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722). En particular, los compuestos demuestran un alto nivel de selectividad para micobacterias y actinobacterias relacionadas, por lo que se espera que estén asociados con menos efectos adversos. Por tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones micobacterianas, e incluso otras infecciones actinobacterianas tales como difteria o nocardiosis, en humanos y en animales. Son especialmente potentes en el tratamiento de tuberculosis, úlcera de Buruli y lepra.
La presente invención se describirá continuación en el presente documento con más detalle por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Los productos químicos y disolventes se adquirieron de Alfa-Aesar (GB) o de Aldrich Co. (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, EE.UU.). Se usaron sin purificación adicional.
Los puntos de fusión se determinaron según el procedimiento de BP y no se corrigen (Electrothermal 9001, R.U.). Se analizó la fórmula molecular (Carlo-Erba 5500, Italia).
Los espectros de RMN se determinaron con un dispositivo Varian Unity Plus 300 (EE.UU.). Los desplazamientos para 1H-RMN se notifican en ppm campo abajo del TMS (8).
Los espectros de masas se obtuvieron usando un instrumento Finnigan SSQ-700 (EE.UU.) con inyección directa. Las reacciones y la pureza de los compuestos se controlaron mediante CCF usando láminas de aluminio con gel de
sílice 60 F254 (Merck Co, Alemania).
Ejemplo 1
Clorhidrato de 2-[4-(c¡dohex¡lmet¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]-8-mtro-6-(trifluorometil)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 1)
Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de 5,0 g (17,3 mmol) de cloruro de 2-doro-3-mtro-5-(tnfluoromet¡l)benzoílo rec¡én preparado en 25 ml de THF a una d¡soluc¡ón de 1,45 g (19,0 mmol) de NH4SCN en 25 ml de THF en el plazo de 5 m¡n a temperatura amb¡ente. Se almacenó la mezcla de reacc¡ón durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente, y se ret¡ró ráp¡damente el sól¡do blanco (NH4Cl) med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavó con 5 ml de THF. Se añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón de 3,40 g (17,3 mmol) de 1-(ddohex¡lmet¡l)-1,4-d¡azepano dest¡lado en 25 ml de THF a las aguas madres en el plazo de 5 m¡n a temperatura amb¡ente y se formó un sól¡do amar¡llo. Se almacenó la mezcla de reacc¡ón durante 1 hora a temperatura amb¡ente y poster¡ormente se trató con una d¡soluc¡ón de HCl al 5% en MeOH hasta que se alcanzó un pH de ~2. Se enfr¡ó la mezcla hasta 4°C durante la noche. Se separó por f¡ltrac¡ón el clorh¡drato de 2-[4-(dclohex¡lmet¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona de color amar¡llo claro y se lavó con un pequeño volumen de acetona.
Se recr¡stal¡zó el producto a part¡r de un d¡solvente aprop¡ado, tal como EtOH.
Rend¡m¡ento: 67%
pf: 269-271°C (EtOH)
EM (m/z): 470 (M+)
1H-RMN (DMSO-da): 8 10,93 (1H, s ancho, NH), 8,80 y 8,86 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,60 y 4,32 (2H, s ancho, NCH?).
3,78 (2H, s ancho, NHCH?), 3,16 (2H, s ancho, NCH2), 3,18 (2H, s ancho, NCH2), 2,96 (2H, s ancho, CH2), 2,12 (2H, s ancho, NCH?), 1,86 (2H, s ancho, CH2), 1,74 y 1,55 (11H, 2 m, HC(CH2)s) ppm
Anal. para C21H25F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 49,75; H, 5,17; N, 11,05
Encontrado: C, 49,64; H, 5,14; N, 11,14
Se obtuv¡eron los s¡gu¡entes compuestos llevando a cabo el proced¡m¡ento del ejemplo 1, excepto que se usó el der¡vado de (homo)p¡peraz¡na aprop¡ado.
Ejemplo 2
Clorh¡drato de 8-n¡tro-2-(4-pent¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-2,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 2) Rend¡m¡ento: 59%
pf: 246-248°C (EtOH)
EM (m/z): 444 (M+)
1H-RMN (DMSO-d6): 8 10,89 (1H, s ancho, NH), 8,82 y 8,86 (dos 1H, dos s, 2CH), 0,76-4,62 (21H, var¡os s muy anchos, 9 CH2 y CH3) ppm
Anal. para C19H23F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 47,45; H, 5,29; N, 11,32
Encontrado: C, 47,47; H, 5,26; N, 11,30
Ejemplo 3
Clorh¡drato de 2-(4-hex¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 3) Rend¡m¡ento: 63%
pf: 249-251 °C (EtOH)
EM (m/z): 458 (M+)
1H-RMN (DMSO-da): 810,92 (1H, s ancho, NH), 8,81 y 8,87 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,64 y 4,21 (2H, d ancho, NHCH2), 3,92 (2H, s ancho, NCH2), 3,65 (2H, s ancho, NCH2), 3,06 (2H, s ancho, NCH2), 2,32 (2H, s ancho, NCH2), 1,76 (2H, s ancho, CH?), 1,35 (6 H, s ancho, (CH2)3) y 0,94 (2H, s ancho, CH2) ppm
Anal. para C20H25F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 48,53; H, 5,29; N, 11,32
Encontrado: C, 48,59; H, 5,23; N, 11,27
Ejemplo 4
Clorhidrato de 2-[4-(2-c¡clohex¡let¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 4)
Rend¡m¡ento: 60%
pf: 274-277°C (EtOH)
EM (m/z): 484 (M+)
1H-RMN (DMSO-d6): 8 10,86 (1H, s ancho, NH), 8,82 y 8,86 (dos 1H, dos s, 2CH), 0,91-4,65 (25H, var¡os s muy anchos, 12 CH2 y CH) ppm
Anal. para C22H27F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 50,72; H, 5,42; N, 10,75
Encontrado: C, 50,75; H, 5,59; N, 10,59
Ejemplo 5
Clorh¡drato de 2-(4-hept¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 5) Rend¡m¡ento: 67%
pf: 256-258°C (EtOH)
EM (m/z): 472 (M+)
Anal. para C21H27F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 49,55; H, 5,54; N, 11,01
Encontrado: C, 49,47; H, 5,50; N, 11,09
Ejemplo 6
Clorh¡drato de 2-(4-c¡clohex¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 6 ) Rend¡m¡ento: 64%
pf: 290-293°C (EtOH/H2O)
EM (m/z): 456 (M+)
1H-RMN (DMSO-d6) : 8 10,89 (1H, s ancho, NH), 8,82 y 8,87 (dos 1H, dos s, 2CH), 0,87-4,65 (21H, var¡os s muy anchos, 10 CH2 y CH) ppm
Anal. para C20H24F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 48,73; H, 4,91; N, 11,37
Encontrado: C, 48,66; H, 4,94; N, 11,42
Ejemplo 7
Clorhidrato de 8-n¡tro-2-[4-(2-fen¡let¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 7) Rendimiento: 58%
pf: 264-267°C (EtOH/H2O)
EM (m/z): 478 (M+)
1H-RMN (DMSO-da) : 8 11,32 (1H, s ancho, NH), 8,98 y 8,89 (dos 1H, dos s, 2CH), 7,21-7,43 (5H, m, CaHs), 4,60 y 4,34 (2H, d ancho, NHCH?).4,01 (2H, s ancho, NCH?). 3,65 (2H, s ancho, NCH?). 3,32 (2H, s ancho, NCH2), 3,13 (2H, s ancho, CH2), 2,61 (2H, s ancho, CH2), 2,40 (2H, s ancho, NHCH?) ppm
Anal. para C22H21F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 51,31; H, 4,31; N, 10,88
Encontrado: C, 51,37; H, 4,37; N, 10,93
Ejemplo 8
Síntes¡s de clorh¡drato de 2-[4-(c¡clohex¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (PBTZ169 x HCl) (compuesto 8)
Rend¡m¡ento: 78%
pf: 296-297°C (EtOH/H2O)
EM (m/z) : 456 (M+)
1H-RMN (DMSO-d6): 8 11,13 (1H, s ancho, NH), 8,86 y 8,76 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,64 (2H, s ancho, NHCH2), 3,94 (2H, s ancho, NHCH2), 3,18 (2H, s ancho, NCH2), 3,18 (2H, s ancho, NCH2), 2,96 (2H, s ancho, CH2), 1,75 y 1,53 (11H, 2 m, HC(CH2)5) ppm
Anal. para C20H23F3N4O3S x HCl:
Calc.: C, 48,73; H, 4,91; N, 11,37
Encontrado: C, 48,79; H, 4,85; N, 11,46
Se obtuv¡eron los s¡gu¡entes compuestos en forma de cr¡stales de color amar¡llo claro de la misma manera que en el ejemplo 8.
Ejemplo 9
Clorh¡drato de 2-[4-(2-c¡clohex¡let¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 9) Rend¡m¡ento: 76,7%
pf: 271-273°C (EtOH/H2O)
EM (m/z): 470 (M+)
1H-RMN (DMSO-d6): 8 11,13 (1H, s ancho, NH), 8,86 y 8,76 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,91 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,51 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,36 (2H, t, CH2), 1,70 - 0,85 (13H, 4 m ancho, CH2-CH(C5H1ü)) ppm
Anal. para C21H25F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 49,75; H, 5,17; N, 11,05
Encontrado: C, 49,63; H, 5,11; N, 11,20
Ejemplo 10
Clorhidrato de 2-(4-hept¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 10) Rendimiento: 68%
pf: 254-256°C (EtOH/H2O)
EM (m/z): 458 (M+)
1H-RMN (DMSO-da): 8 11,01 (1H, s ancho, NH), 8,85 y 8,76 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,90 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,52 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,33 (3H, t, CH), 1,43 (2H, m ancho, CH2), 1,28 (8H, m ancho, 4 CH2), 0,86 (3H, t, CH3) ppm Anal. para C20H25F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 48,53; H, 5,29; N, 11,32
Encontrado: C, 48,61; H, 5,22; N, 11,18
Ejemplo 11
Clorh¡drato de 8-n¡tro-2-[4-(4-fenox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 11) Rend¡m¡ento: 74%
pf: 256-258°C (EtOH)
EM (m/z): 508 (M+)
1H-RMN(DMSO-da): 810,93 (1H, s ancho, NH), 8,91 y 8,80 (dos 1H, dos s, 2CH), 7,29 (2H, t, 2CH), 6,93 (3H, d, 3CH), 4,03 (2H, t, OCH2), 3,65 (2H, d, 2CH), 3,19 (4H, m ancho, N(CH2)2), 1,94 y 1,79 (4H, 2 m ancho, 2 CH2) ppm Anal. para C23H23F3N4O4S x HCl:
Calc. : C, 50,69; H, 4,44; N, 10,28
Encontrado: C, 50,47; H, 4,32; N, 10,16
Ejemplo 12
Clorh¡drato de 2-{4-[3-(4-fluorofenox¡)prop¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}-8-n¡tro-6-(trifluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 12)
Rend¡m¡ento: 77%
pf: 261-2637°C (etanol)
EM (m/z): 512 (M+)
1H-RMN (DMSO-d6) : 8 10,97 (1H, s ancho, NH), 8,85 y 8,76 (dos 1H, dos s, 2CH), 7,11 (2H, t, 2CH), 6,94 (2H, m, 2CH), 4,12 (2H, t, OCH2), 3,85 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,52 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,48 (2H, m, CH2), 1,83 (2H, q, CH2) ppm
Anal. para C22H20F4N4O4S x HCl:
Calc.: C, 48,14; H, 3,86; N, 10,21
Encontrado: C, 47,97; H, 3,83; N, 10,27
Ejemplo 13
Clorh¡drato de 2-(4-but¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-8-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)-4H-1,3-benzot¡az¡n-4-ona (compuesto 13) Rend¡m¡ento: 67%
pf: 239-241°C (EtOH/H2O)
EM (m/z): 416 (M+)
1H-RMN (DMSO-da): 810,06 (1H, s ancho, NH), 8,85 y 8,76 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,90 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,51 (4H, s ancho, N(CH2)2), 2,32 (2H, t, CH2), 1,46 y 1,33 (4H, 2 m, 2 CH2), 0,91 (3H, t, CH3) ppm
Anal. para C17H19F3N4O3S x HCl:
Calc. : C, 45,09; H, 4,45; N, 12,37
Encontrado: C, 45,16; H, 4,54; N, 12,30
Ejemplo 14
Actividad inhibidora in vitro de los compuestos contra micobacterias.
Se determinó la actividad contra las cepas de M. tuberculosis H37Rv y NBT1 mediante el ensayo de reducción de resazurina (CMI99). El método se describe con detalle en: J.C. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722. Los resultados se presentan en la tabla 1.
Tabla 1
NA - no disponible
H37Rv - cepa de tipo natural sensible a BTZ
NTB1 - mutante de H37Rv resistente a BTZPuede deducirse claramente a partir de la tabla 1 anterior que los compuestos 1 a 7 son más eficaces contra el mutante resistente a BTZ NBT1 que el compuesto de la técnica anterior PBTZ169, y son igualmente eficaces contra H37Rv.
Claims (15)
- REIVINDICACIONESProcedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (la) que comprende las siguientes etapas: (1) hacer reaccionar un cloruro de 2-doro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido según la fórmula (II) con M-SCN;(2) hacer reaccionar el isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo en bruto así obtenido sin aislamiento con una piperazina u homopiperazina sustituida de fórmula (III),(3) acidificar la 2-piperazin- o 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona así obtenida con ácido clorhídrico, mediante lo cual el compuesto de fórmula (Ia) precipita a partir de la mezcla de reacción, en el que la reacción se lleva a cabo en THF.en la quen es 1 ó 2 ;R1 es un grupo alquilo C3-i2 lineal, ramificado o cíclico, un grupo alquenilo C3-i2 lineal, ramificado o cíclico o un grupo alquinilo C3-12 lineal o ramificado, todos los cuales pueden estar sustituidos con halógeno, oen la queX es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alquenilo C1-6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo C1-6 lineal o ramificado;Y es un enlace directo, O, S, NH, NMe, NEt o NPr;Z es un enlace directo, o un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado;Q es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, un grupo alcoxilo C1-3 lineal o ramificado, un grupo alqueniloxilo C1-3 lineal o ramificado, un grupo alquiniloxilo C1-3 lineal o ramificado, mono, di o trifluorometilo;M es un metal alcalino o NH4;R2 es NO2, NHOH.
- 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que n es 2.
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que M es Na, K o NH4.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que M es NH4.
- 5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es NO2.
- 6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tiocianato M-SCN en la etapa (1 ) se selecciona de tiocianato de sodio, tiocianato de potasio y tiocianato de amonio.
- 7. Procedimiento según la reivindicación 6 , en el que tiocianato M-SCN en la etapa (1) es tiocianato de amonio.
- 8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la razón molar de M-SCN en la etapa (1) es de 1 a 3, basándose en el compuesto de fórmula (II).
- 9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la razón molar de M-SCN en la etapa (1) es de 1 a 1,4.
- 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la razón molar de la piperazina u homopiperazina sustituida en la etapa (2) es de 1 a 5, basándose en el compuesto de fórmula (II).
- 11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la razón molar de la piperazina u homopiperazina sustituida en la etapa (2) es de 1 a 2, basándose en el compuesto de fórmula (II).
- 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usa una mezcla de ácido clorhídrico con agua, metanol, etanol, n- o iso-propanol, o acetato de etilo, en la etapa (3).
- 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que se usa una mezcla de ácido clorhídrico con metanol en la etapa (3).
- 14. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la acidificación se lleva a cabo con una disolución al 5% de ácido clorhídrico a un pH de 2.
- 15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las siguientes etapas:(1) hacer reaccionar un cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo sustituido según la fórmula (II) con tiocianato de amonio en THF, en el que el tiocianato de amonio se usa en una razón molar de 1 a 1,4, basándose en el compuesto de fórmula (II),(2) hacer reaccionar el isotiocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo en bruto obtenido sin aislamiento con una piperazina u homopiperazina sustituida en una razón molar de 1 :1 a 1 :2 , basándose en el compuesto de fórmula (II),(3) acidificar la 2-piperazin- o 2-homopiperazin-1,3-benzotiazin-4-ona obtenida con una disolución al 5% de ácido clorhídrico en metanol a un pH de 2, mediante lo cual el compuesto de fórmula (Ia) precipita a partir de la mezcla de reacción.
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