CN103508980B - 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一类新的苯并噻嗪酮衍生物，其结构如式I：

Description

苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途。
技术背景
结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一。21世纪，结核病仍然是发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。由于贫穷和HIV/艾滋病的流行，多重耐药(MDR-TB)/广谱耐药结核病（XDR-TB）的出现，全球死于结核病的人数持续增加，现有的抗结核病药物已经不能满足治愈需求目前全球三分之一的人口即20亿人携带结核杆菌，肺结核病每年造成300万人丧生，而作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。结核病已成为严重的公共卫生问题结核病的重新席卷之势已引起了社会各界的深切关注。研发新型、高效、低毒的抗结核病药物已是迫在眉睫。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的苯并噻嗪-4-酮衍生物，其结构如式I：
其中，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R5为
R6、R7独立的为-H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R8～R16独立的为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-OCF3、-OH、-CF3、-COOH或苯基；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、芳基取代氨磺酰基、R27取代的磺酰基、R27取代的酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
R27为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C8烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C8烷基；
L为氮、氧或硫；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1。
优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R5为
R6、R7独立的为-H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R8～R16独立的为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-OCF3、-OH、-CF3、-COOH或苯基；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、芳基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
L为氮、氧或硫；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R5为
R6、R7独立的为-H、C1～C8烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、卤素取代的C1～C烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2或-CN；
R8～R16独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
L为氮、氧或硫；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R5为
R6、R7独立的为-H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2或-CN；
R8～R16独立的为-H、-COOH、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
M为氧，R17为H；M为氮，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、芳基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
L为硫或氧；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、-CF3或-NO2；
R5为
R6、R7独立的为-H、C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的苯甲酰基、或带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、-NO2、-F、-Cl、-Br或-CF3；
R8～R16为-H、-COOH或甲基；M为氧，R17为H；M为氮，R17为叔丁基氧羰基；
L为硫或氧；u=v=0，z=0～1，x=0～1，w=y=1。
最优的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
R5为
R6、R7独立的为-H、C1～C4烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的苯甲酰基、或带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、-NO2、-F、-Cl、-Br或-CF3；
R8～R16为-H、-COOH或甲基；M为氧，R17为-H；M为氮，R17为叔丁基氧羰基；
L为硫或氧；u=v=0，z=0～1，x=0～1，w=y=1。
上述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R5为
R6、R7独立的为-H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R8～R16独立的为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-OCF3、-OH、-CF3、-COOH或苯基；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、芳基取代氨磺酰基、R27取代的磺酰基、R27取代的酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
R27为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C8烷基；
L为氮、氧或硫；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1。
优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素取代的C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R5为
R6、R7独立的为-H、带有取代基的C1～C4烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的卤代C1～C4烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基取代羰基、C1～C4烷基取代氨酰基、C1～C4烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R8～R16独立的为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基取代羰基、C1～C4烷基取代氨酰基、C1～C4烷基取代酰胺基、卤素、-OCF3、-OH、-CF3、-COOH或苯基；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C4烷基取代氨磺酰基、芳基取代氨磺酰基、R27取代的磺酰基、R27取代的酰基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基取代羰基、C1～C4烷基取代氨酰基、C1～C4烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基；
L为氮、氧或硫；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
R5为
R6、R7独立的为-H、带有取代基的C1～C4烷基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的卤代C1～C4烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的苯甲酰基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基取代羰基、C1～C4烷基取代氨酰基、C1～C4烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R8～R16独立的为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基取代羰基、C1～C4烷基取代氨酰基、C1～C4烷基取代酰胺基、卤素、-OCF3、-OH、-CF3、-COOH或苯基；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C4烷基取代氨磺酰基、芳基取代氨磺酰基、R27取代的磺酰基、R27取代的酰基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基取代羰基、C1～C4烷基取代氨酰基、C1～C4烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基；
L为氮、氧或硫；u=0～1，v=0～1，w=0～1，x=0～1，y=0～1，z=0～1。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C4烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的苯甲酰基、或带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、-NO2、-F、-Cl、-Br或-CF3；
R8～R16为-H、-COOH或甲基；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、叔丁基氧羰基、R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基；
L为硫或氧；u=v=0，z=0～1，x=0～1，w=y=1。
最优的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
R5为
R6、R7独立的为-H、C1～C4烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的C3～C8环烷基、带有取代基的苯甲酰基、或带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C4烷基、-NO2、-F、-Cl、-Br或-CF3；
R8～R16为-H、-COOH或甲基；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为C3～C8环烷基、叔丁基氧羰基、R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基；
L为硫或氧；u=v=0，z=0～1，x=0～1，w=y=1。
上述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，当R5为时，其结构如式Ⅱ所示：
其中，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R7为-H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R18～R22独立的为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCH3、-OCF3、-CF3或苯基。
优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R7为-H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R18～R22独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCH3、-NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、-CF3或-NO2；
R7为-H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R18～R22独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-NO2、-OCH3、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
进一步优选的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C8烷基、-CF3或-NO2；R7为-H或C1～C8烷基；
R18～R22为-H、-NO2、-OCH3、-CF3、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
最优的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；R7为-H或C1～C4烷基；
R18～R22为-H、-NO2、-OCH3、-CF3、C1～C4烷基或卤素取代的C1～C4烷基。
上述苯并噻嗪-4-酮衍生物，当R5为时，其结构如式Ⅲ所示：
其中，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R7为-H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基，所述的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基；
R23～R26独立的为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、-NO2、-OH、-OCF3、-CF3或苯基。
优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R7为-H、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R23～R26独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
进一步优选的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C8烷基、-CF3或-NO2；R7为H或C1～C8烷基；
R23～R26为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基。
最优选的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；R7为-H或C1～C4烷基；
R23～R26为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基。
上述苯并噻嗪-4-酮衍生物，当R5为时，结构如式Ⅴ所示：
其中，L为氮、氧或硫；R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R16为-H、-F、-Cl、-Br、-COOH、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
优选的，L为氧或硫；R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
R16为-H、-COOH、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
进一步优选的，L为氧或硫；R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C8烷基、-CF3或-NO2；R16为-H或甲基。
最优选的，L为氧或硫；R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；R16为-H或甲基。
上述苯并噻嗪-4-酮衍生物，当R5为时，其结构如式Ⅳ所示：
其中，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、R27取代的磺酰基、R27取代的酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环；
R27为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C8烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C8烷基。
优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
当M为氧或硫时，R17为-H；当M为氮时，R17为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、叔丁基氧羰基、-OCF3、-OH、-CF3或带取代基的苯基，所述的取代基为含有N、O或S杂原子的饱和或不饱和的杂环。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
M为氧，R17为H；M为氮，R17为-H或叔丁基氧羰基。
更进一步优选的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C8烷基、-CF3或-NO2；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为叔丁基氧羰基。
更进一步优选的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为叔丁基氧羰基。
优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C8烷基。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素取代的C1～C4烷基、卤素取代的C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基。
进一步优选的，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素取代的C1～C4烷基、-NO2、-CN或-CF3；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基。
最优的，R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
M为氧，R17为-H；M为氮，R17为R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基。
上述苯并噻嗪-4-酮衍生物的名称为：
2-乙氨基-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-吗啉-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(5-氯吡啶-2-氨基)-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(哌啶-1-基)-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-吗啉-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-吗啉-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-乙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、N-乙基-N-(8-硝基-4酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺、N-乙基-N-(8-硝基-4酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-乙基-N-(8-硝基-4酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2基)-3-(硝基)苯甲酰胺、2-甲氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-丙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-丁氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-异丙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-二乙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-异丁氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-环丙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(哌啶-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、1-(8-硝基-4-酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、2-（1,4-高哌嗪-1-基）-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-甲基哌啶-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-环戊氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、4-(8-硝基-4-酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸-叔丁醇酯、2-(1,4-二硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(2甲基-1,4-二硫杂-8氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(1-氧杂-4-硫杂-8氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丙基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丁基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(4-叔丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(3-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丁酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-环己烷甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-金刚烷甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(1,5-二硫杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮或2-(4-环戊基-3-哌嗪酮-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
上述苯并噻嗪-4-酮衍生物的合成方法：
合成路线为：
其中，R1～R4的定义与式Ⅰ～Ⅴ中R1～R4的定义相同。
A路线的步骤为：R1～R4取代的苯甲酰氯在催化剂作用下与硫氰酸铵反应，再与R5H反应，最后关环得到R1～R4取代的苯并噻嗪-4-酮。
其中，A路线步骤所述的催化剂为冠醚18-冠-6或PEG（聚乙二醇）；PEG优选为PEG-400或PEG-300。
其中，A路线步骤所述的与硫氰酸铵反应时的反应溶剂为二氯甲烷或甲苯。
其中，A路线步骤所述的关环反应，所用溶剂为DMF（N,N-二甲基甲酰胺）或DMSO（二甲基亚砜）；优选为DMF。
B路线的步骤为：由R1～R4取代的苯甲酸反应得到R1～R4取代苯甲酰氯，再在催化剂作用下与硫氰酸铵反应，再与R5H反应关环得到R1～R4取代苯并噻嗪-4-酮。
其中，B路线步骤所述的催化剂为18-冠-6或PEG；PEG优选为PEG-400或PEG-300。
其中，B路线步骤所述的与硫氰酸铵反应时的反应溶剂为二氯甲烷或甲苯。
其中，B路线步骤所述的关环反应，所用溶剂为DMF或DMSO；优选为DMF。
上述各个反应步骤的反应温度均为常温。
本发明还提供了上述苯并噻嗪-4-酮衍生物在药学上可接受的盐、水合物或前药。所述的前药是上述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。
本发明还提供了上述苯并噻嗪-4-酮衍生物在制备治疗结核病或麻风病药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，是由上述苯并噻嗪-4-酮衍生物，添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备治疗结核病或麻风病的药物。
实验结果显示式I所示的苯并噻嗪-4-酮衍生物具有明显的抑制结核分枝杆菌作用，并且有部分化合物的抑菌效果远超过了阳性对照异烟肼（MIC=0.8μM）和利福平（MIC=0.1μM）。而麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性接触性传染病。麻风分枝杆菌同结核分枝杆菌同属分枝杆菌属，二者在生物特性上具有很多共性，常见的抗结核药物如利福平等也能用于麻风病的治疗。鉴于此，本领域技术人员容易推断出本发明化合物具有抗麻风分枝杆菌的作用，有开发成抗麻风病药物的潜力。
本发明的有益效果为：本发明的苯并噻嗪-4-酮衍生物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有很好的抗结核分枝杆菌活性，为抗结核药物和抗麻风药物的开发和应用提供了新的选择。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1化合物1：2-乙氨基-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
将2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(3g,14.12mmol)溶于20mL二氯甲烷，硫氰酸铵(2.14g,28.24mmol)，再滴加PEG-400(0.2g)，常温反应两小时，滤去沉淀，滤液缓慢滴加入乙胺的二氯甲烷溶液，常温反应三小时。室温下向反应液加入水和二氯甲烷，收集有机层，旋干得到淡黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入DMF20mL和三乙胺0.5mL，回流40分钟，待反应液冷却过滤，滤液旋干，柱层析得到白色固体2.1g(产率57.2%)。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.98(m，3H)，3.92(m，2H)，4.43(s，1H)，7.21(s，1H)。MS-ESI(m/s):259.0(M-1)。
实施例2化合物2：2-吗啉-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例1的操作过程相同，所用的胺为吗啉。得到白色固体，产率55%。
MS-ESI(m/s):301.0(M-1)、303.0(M+1)。
实施例3化合物3：2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例1的操作过程相同，所用的胺为2-氨基-5溴吡啶。得到白色固体，产率43%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):7.30(sbr，1H)，8.12(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，8.51(t，J=8.4Hz，1H)，8.64(s,1H)。MS-ESI(m/s):385.9(M-1)、387.9(M+1)。
实施例4化合物4：2-(5-氯吡啶-2-氨基)-6,7,8-三氟-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例1的操作过程相同，所用的胺为2-氨基-5氯吡啶。得到白色固体，产率45%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):7.32(sbr，1H)，8.21(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，8.61(t，J=8.4Hz，1H)，8.74(s,1H)。MS-ESI(m/s):341.9(M-1)、343.9(M+1)。
实施例5化合物5：2-(哌啶-1-基)-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸（3g，12.2mmol）中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯（3.9g，30.5mmol）和0.05mLDMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵（2.8g，36.6mmol）,再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2.6g（产率63%）。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.71(s，6H)，3.85(s，2H)，4.09(s，2H)，9.07(s，1H)，9.71(s，1H)。MS-ESI(m/s):335.0(M-1)、337.0(M+1)。
实施例6化合物6：2-吗啉-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，所用的胺为吗啉。得到黄色针状固体，产率47%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):3.77(s，4H)，3.88(s，2H)，4.03(s，2H)，9.09(s，1H)，9.70(s，1H)。MS-ESI(m/s):337.0(M-1)、339.0(M+1)。
实施例7化合物7：2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，所用的胺为2-氨基-5-溴吡啶。得到黄色固体，产率39%。
MS-ESI(m/s):424.0(M+1)。
实施例8化合物8：2-吗啉-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为吗啉。得到黄色针状固体，产率59%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):3.73(s，4H)，3.92(s，4H)，8.80(s，1H)，8.86(s，1H)。MS-ESI(m/s):360.0(M-1)、362.0(M+1)。
实施例9化合物9：2-乙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为乙胺。得到黄色固体，产率44%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.13(m，3H)，3.92(m，2H)，4.43(s，1H)，8.80(s，1H)，8.85(s，1H)。MS-ESI(m/s):320.0(M+1)。
实施例10化合物10：N-乙基-N-(8-硝基-4酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2基)-4-（氯甲基）苯甲酰胺的制备
将化合物9溶于二氯甲烷，加入对氯甲基苯甲酰氯，以及少量三乙胺，常温搅拌2小时。反应结束后加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，旋干，柱层析得到黄色固体。产率75%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.83(m，3H)，4.05(m，2H)，4.55(s，2H)，7.54(m，2H)，7.94(m，2H)，8.78(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):470.0(M-1)、472.0(M+1)。
实施例11化合物11：N-乙基-N-(8-硝基-4酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2基)-2-（三氟甲基）苯甲酰胺的制备
与实施例10的操作步骤相同，所用的酰氯为邻三氟甲基苯甲酰氯。得到黄色固体，产率78%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.15(m，3H)，4.05(m，2H)，7.54(m，2H)，8.03(m，2H)，8.78(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):490.0(M-1)、514.0(M+23)。
实施例12化合物12：N-乙基-N-(8-硝基-4酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2基)-3-（硝基）苯甲酰胺的制备
与实施例10的操作步骤相同，所用的酰氯为间硝基苯甲酰氯。得到黄色固体，产率72%。
MS-ESI(m/s):467.0(M-1)、469.0(M+1)。
实施例13化合物13：2-甲氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为甲胺。得到黄色固体，产率47%。MS-ESI(m/s):304.0(M-1)、306.0(M+1)。
实施例14化合物14：2-丙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为丙胺。得到黄色固体，产率57%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.94(m，3H)，1.60(m，2H)，3.43(m，2H)，3.81(s，1H)，8.80(s，1H)，8.85(s，1H)。MS-ESI(m/s):332.0(M-1)、334.0(M+1)。
实施例15化合物15：2-丁氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为丁胺。得到黄色固体，产率56%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.93(m，3H)，1.36(m，2H)，1.55(m，2H)，3.30(s，1H)，3.47(m，2H)，8.80(s，1H)，8.85(s，1H)。MS-ESI(m/s):370.0(M+23)。
实施例16化合物16：2-异丙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为异丙胺。得到黄色固体，产率61%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.22(d，J=8，6H)，4.34(m，1H)，8.79(s，1H)，8.86(s，1H)，9.54(s，1H）。MS-ESI(m/s):356.0(M+23)。
实施例17化合物17：2-二乙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为二乙胺。得到黄色固体，产率54%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.25(m，6H)，3.75(m，4H)，8.80(s，1H)，8.85(s，1H)。MS-ESI(m/s):346.0(M-1)、348.0(M+1)。
实施例18化合物18：2-异丁氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为异丁胺。得到黄色固体，产率53%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.92(d，J=6.8，6H)，1.92(m，1H)，,3.32(m，2H)，8.80(s，1H)，8.85(s，1H)，9.62(t，J=5.2，1H)。MS-ESI(m/s):346.0(M-1)、348.0(M+1)。
实施例19化合物19：2-环丙氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为环丙胺。得到黄色固体，产率58%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.65(m，2H)，0.82(m，2H)，,3.14(m，1H)，8.80(s，1H)，8.86(s，1H)，9.54(s，1H)。MS-ESI(m/s):330.0(M-1)、332.0(M+1)。
实施例20化合物20：2-（吡咯烷-1-基）-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为吡咯烷。得到黄色固体，产率49%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.95(m，2H)，2.06(m，2H)，3.66(m，4H)，8.77(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):368.0(M+23)。
实施例21化合物21：2-(哌啶-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为哌啶。得到黄色固体，产率52%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.71(s，6H)，3.85(s，2H)，4.09(s，2H)，8.73(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):382.0(M+23)。
实施例22化合物22：1-（8-硝基-4-酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2-基）哌啶-4-羧酸的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为4-哌啶甲酸。得到黄色固体，产率37%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.63(m，2H)，2.02(m，2H)，2.70(m，1H)，3.42(m，2H)，4.35(m，2H)，8.78(s，1H)，8.85(s，1H)，12.44(s，1H)。MS-ESI(m/s):402.0(M-1)、404.0(M+1)。实施例23化合物23：2-(1,4-高哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为1，4-高哌嗪。得到黄色固体，产率45%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.18(m，2H)，2.02(m，2H)，2.20(s，1H)，4.05(m，3H)，4.24(m，3H)，8.71(s，1H)，8.80(s，1H)。MS-ESI(m/s):373.1(M-1)、375.1(M+1)。
实施例24化合物24：2-(4-甲基哌啶-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为4-甲基哌啶。得到黄色固体，产率63%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):0.94(d，J=8，3H)，1.81(m，5H)，3.15(m，4H)，8.79(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):372.1(M-1)、374.1(M+1)。
实施例25化合物25：2-环戊氨基-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为环戊胺。得到黄色固体，产率56%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.56(m，6H)，1.95(m，2H)，4.47(s，1H)，8.77(s，1H)，8.82(s，1H)，9.48(s，1H)。MS-ESI(m/s):382.1(M+23)。
实施例26化合物26：4-(8-硝基-4-酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸-叔丁醇酯的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为N-BOC哌嗪。得到黄色固体，产率54%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.43(s，9H)，3.53(s，4H)，3.95(s，4H)，8.73(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):459.1(M-1)、461.1(M+1)。
实施例27化合物27：2-(1,4-二硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为4-哌啶酮缩乙二硫醇。得到黄色固体，产率56%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):2.19(s，4H)，3.38(s，4H)，4.05(s，4H)，8.78(s，1H)，8.85(s，1H)。MS-ESI(m/s):448.0(M-1)、450.0(M+1)。
实施例28化合物28：2-(2甲基-1,4-二硫杂-8氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为2-甲基-1,4-二硫杂-8氮杂螺[4.5]癸烷。得到黄色固体，产率58%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):1.23(d，J=6.0，3H)，1.804(s，4H)，3.45(m，1H)，4.10(m，4H)，4.25(m，2H)，8.78(s，1H)，8.85(s，1H)。MS-ESI(m/s):462.0(M-1)、464.0(M+1)。
实施例29化合物29：2-(1-氧杂-4-硫杂-8氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
与实施例5的操作过程相同，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为1-氧杂-4-硫杂-8氮杂螺[4.5]癸烷。得到黄色固体，产率54%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz):2.08(s，4H)，3.12(t，J=6，2H)，3.95(m，6H)，4.10(m，4H)，4.25(m，2H)，8.77(s，1H)，8.84(s，1H)。MS-ESI(m/s):432.0(M-1)、434.0(M+1)。
实施例30化合物30：2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例5的操作过程，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为哌嗪，得到化合物2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮（0.5g，1.4mmol，产率52%）。再将2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮溶于二氯甲烷，常温搅拌下滴加入甲基磺酰氯（0.2g，2.1mmol）和催化量的三乙胺，反应2小时后，向反应体系加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取旋干有机相，柱层析得到黄色固体0.52g，产率85%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:2.86(s,3H),3.43(s,4H),4.16(s,4H),8.80(s,1H),9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):439.0(M+1)。
实施例31化合物31：2-(4-丙基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与丙基磺酰氯反应得到黄色固体，产率87%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:1.08(t，J=8.0Hz,3H),1.86(m,2H),2.94(m,2H),3.48(s,4H),4.11(s,4H),8.79(s,1H),9.10(s,1H)。MS-ESI(m/s):467.1(M+1)。
实施例32化合物32：2-(4-丁基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与丁基磺酰氯反应得到黄色固体，产率83%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:0.94(t,J=8.0Hz,3H),1.44(m,2H),1.77(m,2H),2.94(t,J=8.0Hz,2H),3.48(s,4H),4.13(s,4H),8.80(s,1H)，9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):481.1(M+1)。
实施例33化合物33：2-(4-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与环丙基磺酰氯反应得到黄色固体，产率90%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:1.04(m,2H),1.21(m,2H),2.28(m,1H),3.50(s,4H),4.15(s,4H),8.80(s,1H),9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):487.0(M+23)。
实施例34化合物34：2-(4-（4-叔丁基苯磺酰基）哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与对叔丁基苯磺酰氯反应得到黄色固体，产率84%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:1.29(s,9H),3.10(s,4H),4.02(s,4H),7.67(s,4H),8.75(s,1H),8.84(s,1H)。MS-ESI(m/s):555.1(M-1)。
实施例35化合物35：2-(4-（2-硝基苯磺酰基）哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与邻硝基苯磺酰氯反应得到黄色固体，产率91%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:3.51(s,4H),4.13(s,4H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.76(m,2H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),8.78(s,1H),9.08(s,1H)。MS-ESI(m/s):568.0(M+23)。
实施例36化合物36：2-(4-（4-硝基苯磺酰基）哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与对硝基苯磺酰氯反应得到黄色固体，产率89%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:3.21(s,4H),4.02(s,4H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),8.43(d,J=8.0Hz,2H),8.76(s,1H),8.84(s,1H)。MS-ESI(m/s):568.0(M+23)。
实施例37化合物37：2-(4-（3-硝基苯磺酰基）哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与间硝基苯磺酰氯反应得到黄色固体，产率87%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:3.22(s,4H),4.03(s,4H),7.95(t,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.84(s,1H)。MS-ESI(m/s):546.0(M+1)。
实施例38化合物38：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与乙酰氯反应得到黄色固体，产率80%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:2.18(s,3H),3.67(s,2H),3.83(s,2H),4.12(d,J=4.0Hz,4H),8.80(s,1H)，9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):403.1(M+1)。
实施例39化合物39：2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与丙酰氯反应得到黄色固体，产率81%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:1.18(t,J=8.0Hz,3H),2.39(m,2H),3.67(s,2H),3.84(m,6H),8.80(s,1H),9.12(s,1H)。MS-ESI(m/s):439.1(M+23)。
实施例40化合物40：2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与三甲基乙酰氯反应得到黄色固体，产率87%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:1.33(s,9H),3.84(s,4H),4.04(s,4H),8.79(s,1H),9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):445.1(M+1)。
实施例41化合物41：2-(4-丁酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与正丁酰氯反应得到黄色固体，产率86%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:0.99(t,J=8.0Hz,3H),1.66(m,2H),2.35(t,J=8.0Hz,2H),3.67(s,2H),3.84(s,2H),4.11(m,4H),8.80(s,1H),9.12(s,1H)。MS-ESI(m/s):431.1(M+1)。实施例42化合物42：2-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与环丙基甲酰氯反应得到黄色固体，产率78%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:0.86(m,2H),1.05(m,2H),1.74(m,1H),3.88(m,8H),8.80(s,1H),9.12(s,1H)。MS-ESI(m/s):451.1(M+23)。
实施例43化合物43：2-(4-环己烷甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与环己基甲酰氯反应得到黄色固体，产率84%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:1.25(m,3H),1.51(m,2H),1.72(m,5H),2.46(t,J=12.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.82(s,2H),4.11(s,2H),4.13(s,2H),8.80(s,1H),9.12(s,1H)。MS-ESI(m/s):471.1(M+1)。
实施例44化合物44：2-(4-（2-环己基乙酰基）哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与环己基乙酰氯反应得到黄色固体，产率80%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:0.95(m,2H),1.14(m,1H),1.31(m,2H),1.74(m,6H),2.26(d,J=8.0Hz,2H),3.68(s,2H),3.84(s,2H),3.98(s,2H),4.09（s,2H）,8.80(s,1H),9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):485.1(M+1)。
实施例45化合物45：2-(4-（2-氯苯甲酰基）哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与邻氯苯甲酰氯反应得到黄色固体，产率73%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:3.87(s,2H),3.92(s,2H),4.06(s,4H),7.47(s,2H),7.49(s,1H),7.57(s,1H),8.81(s,1H),8.88(s,1H)。MS-ESI(m/s):499.0(M+1)。
实施例46化合物46：2-(4-金刚烷甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例30的操作过程，2-(哌嗪-1基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮与金刚烷酰氯反应得到黄色固体，产率87%。
1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)δ:1.74(d,J=8.0Hz,6H),2.01(s,6H),2.09(s,3H),8.79(s,1H),9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):545.1(M+23)。
实施例47化合物47：2-(1,5-二硫杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮的制备
按实施例5的操作过程，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为1,5-二硫杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷。得到黄色固体，产率54%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:2.06(m,2H),2.22(s,4H),2.88(m,4H),4.01(s,2H),4.26(s,2H),8.77(s,1H),9.11(s,1H)。MS-ESI(m/s):486.0(M+23)。
实施例48化合物48：2-(4-环戊基-3-哌嗪酮-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮
按实施例5的操作过程，起始原料为2-氯-3硝基-5三氟甲基苯甲酸，所用的胺为1-环戊基哌嗪-2-酮。得到黄色固体，产率56%。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ:1.51(m,2H),1.65(m,2H),1.76(m,2H),1.93(m,2H),3.47(s,2H),4.29(s,2H),4.50(s,2H),4.97(m,1H),8.81(s,1H),9.13(s,1H)。MS-ESI(m/s):465.1(M+23)。
实施例49药物体外抑制结核分枝杆菌（H37Ra）实验
1、实验方法接种物准备：用BBL泵将事先准备好的5-10个H37Ra菌落（来自美国国家菌种保藏中心ATCC25177）和1mL无菌盐水接种到试剂盒中。因结核分支杆菌生长缓慢，待其生长2-3周待用；超声，涡旋混合得到约108CFU/mL的结核分支杆菌混悬液，具体试验操作浓度可稀释得到。将混悬液稀释200倍，具体方法如下：将0.2mL含H37Ra的混悬液加入40mL含有2%甘油和OADC营养添加剂（～106CFU/mL）的无菌7H9肉汤中；将100μl混悬液（～5x104cells）接种到测试的微孔板孔中，并加入1μl溶有特定浓度待测试化合物的DMSO。
稀释化合物、接种、MIC测试：
选择异烟肼和利福平作为阳性对照，待测试化合物以及阳性对照用DMSO配制成10mM溶液，逐次稀释成100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.3μM、3.1μM、1.6μM、0.8μM、0.4μM、0.2μM、0.1μM、0.05μM、0.025μM、0.0125μM、0.008μM、0.004μM、0.002μM待用。
将稀释好的不同浓度的化合物DMSO溶液1μL加入96孔板中，随后加入100μL稀释后的结核杆菌悬液，并用排枪手动混合均匀。
接种好的96孔板在37℃，5%CO2孵化箱中孵化9天。
9天后，每个孔中加入30μL0.01%的7-羟-3H-吩噁嗪-3-酮-10-氧，在492nm下测其背景荧光，记录数据，并将96孔板放回孵化箱中孵化24小时。
24小时后再次在492nm下测定每孔的荧光，记录数据。
2、实验结果
化合物1～47对结核分枝杆菌（H37Ra）的最小抑菌浓度MIC[μM]见表1：
表1
化合物 MIC(μM) 化合物 MIC(μM)
1 100 25 0.8
2 100 26 0.02
3 12.5 27 0.002
4 25 28 0.0008
5 3.1 29 0.0016
6 3.1 30 0.08
7 25 31 0.01
8 1.6 32 0.006
9 3.1 33 0.01
10 100 34 0.03
11 100 35 0.02
12 6.3 36 0.02
13 3.1 37 0.02
14 1.6 38 0.01
15 0.8 39 0.01
16 1.6 40 0.03
17 0.8 41 0.1
18 0.8 42 0.1
19 0.4 43 0.03
20 0.8 44 0.01
21 0.8 45 0.01
22 3.1 46 0.05
23 0.8 47 0.0008
24 0.125 48 0.01
异烟肼 0.8 利福平 0.1
结果显示：大多数化合物均显示出了明显的抑菌效果，其中化合物26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、40、43、44、45、47的抑菌效果远超过（10倍以上）了阳性对照异烟肼和利福平。
实施例50药物体外抑制结核分枝杆菌（H37Rv）实验
1、材料
1）菌株：结核分枝杆菌标准株H37Rv来自美国国家菌种保藏中心（ATCC27294）。
2）液体培养基：Middlebrook7H9培养基干粉和营养添加剂（OADC）均购自美国BD公司。3）受试药物：化合物9、15、17、19、21、24、26、27、28、29和47。
2、实验方法
1）受试菌株的制备
将受试菌株转入液体培养基，经活化后，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4mL液体培养基中，加入直径2—3mm无菌玻璃珠10—20粒，振荡20—30s，静止沉淀10—20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位，相当于1×107CFU/mL备用。
2）受试药物的准备
药物和阳性对照异烟肼用适量的DMSO溶解至1mg/mL，0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度（2×终浓度）。受试药物终浓度设置如下：0.000125μg/mL、0.00025μg/mL、0.00049μg/mL、0.00098μg/mL、0.00195μg/mL、0.0039μg/mL、0.0078μg/mL、0.0156μg/mL、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL和64μg/mL，共20个浓度梯度。
3）操作步骤
检测时，各取上述药物溶液100μL，加到96孔微孔板中，再加入104CFU/mL（由107CFU/mL稀释获得）浓度的菌液100μL，使药物浓度达到2）设置的终浓度。37℃培养，空白对照组不加任何药物，同一药物稀释度设三组平行对照。观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度。
3、实验结果：化合物9、15、17、19、21、24、26、27、28、29和47对结核分枝杆菌（H37Rv）的最小抑菌浓度MIC[μg/mL]见表2
表2
化合物 MIC（μg/mL） 化合物 MIC(μg/mL)
9 2 26 0.0156
15 0.25 27 0.00049
17 0.5 28 ≤0.0000075
19 0.25 29 0.00098
21 0.25 47 ≤0.0000075
24 0.03125 异烟肼 0.03125
结果显示：所测化合物均显示出明显的抑菌效果。其中化合物27的抑菌效果是异烟肼的230倍，化合物28、47对结核杆菌标准株活性更是达到了皮摩尔水平，其活性是异烟肼的一万倍（以μM计算）。
而麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性接触性传染病。麻风分枝杆菌同结核分枝杆菌同属分枝杆菌属，二者在生物特性上具有很多共性，常见的抗结核药物如利福平等也能用于麻风病的治疗。鉴于此，本领域技术人员容易推断出本发明化合物具有开发为抗麻风病药物的潜力。
实施例50细胞毒性实验
1、实验方法（MTT法）
Vero细胞是非洲绿猴肾细胞（来自生物治疗国家重点实验室），因此可用Vero细胞进行细胞毒性试验测试。用完全培养液调整细胞浓度为3×104/mL，接种于96孔板，每孔200uL，培养过夜，次日，分别用不同剂量的化合物14～19、化合物21、化合物23～25、化合物27～29和化合物47（终浓度分别为500,400,300,200,100,50,25,12.5,6.25,3.125,1.5625,0.78125μM）处理细胞，同时设等体积的空白培养基对照组，溶剂对照组，DMSO浓度为0.5%（0.5%的DMSO对细胞增殖无影响）。每个组设4个复孔，37℃,5%CO2培养。培养48小时后，每孔加入5mg/mLMTT试剂20μL，继续培养2h，弃上清，再加DMSO150μL，振荡混匀15min，用酶标仪（OD=570nm）测定吸光度（A）值（A值与活细胞数成正比），取其平均值。细胞增殖抑制率（%）=（溶剂对照组A570-实验组A570）/溶剂对照组A570×100%。以下各化合物对细胞增殖抑制作用，均采用细胞增殖抑制率（%）表示。
2、实验结果
化合物14～19、化合物21、化合物23～25、化合物27～29和化合物47对Vero细胞的半抑制浓度IC50见表-3。
表3
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
14 425 23 >500
15 >500 24 173.67
16 435.28 25 470.66
17 >500 27 >500
18 133.51 28 >500
19 143.96 29 >500
21 238.19 47 >500
结果显示：所测化合物未体现出明显细胞毒性。

Claims (12)

1.苯并噻嗪-4-酮衍生物，其结构如式I所示：
其中，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
R5为
R8～R16为-H、-COOH或甲基；
M为氮，R17为C3～C8环烷基；
L为硫或氧；u＝v＝0，z＝0～1，x＝0～1，w＝y＝1。
2.根据权利要求1所述的苯并噻嗪酮衍生物，其特征在于：R5为结构如式Ⅴ所示：
其中，L为氧或硫；R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-NO2或-CF3；
R16为-H、-COOH或甲基。
3.根据权利要求2所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：L为氧或硫；R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；R16为-H或甲基。
4.苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：其结构如式Ⅳ所示：
其中，R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、-OH、-CHO或-CF3；
R1、R3独立为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-NO2或-CF3；
M为氮，R17为-H、C1～C4烷氧基、叔丁基氧羰基、R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基。
5.根据权利要求4所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-NO2或-CF3；
M为氮，R17为-H或叔丁基氧羰基。
6.根据权利要求5所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
M为氮，R17为叔丁基氧羰基。
7.根据权利要求4所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：R2、R4独立的为卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CN、或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C4烷基、-NO2或-CF3；
M为氮，R17为R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基。
8.根据权利要求7所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：R2、R4独立的为-F、-NO2、-NH2、-OCF3或-CF3；
R1、R3独立的为-H、-F、C1～C4烷基、-CF3或-NO2；
M为氮，R17为R27取代的磺酰基或R27取代的酰基；
R27为C1～C4烷基、C3～C8环烷基、取代的苯基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或金刚烷基；所述取代苯基的取代基为卤素、-NO2或C1～C4烷基。
9.苯并噻嗪-4-酮衍生物，其特征在于：其名称为2-(哌啶-1-基)-6,8-二硝基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(哌啶-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、1-(8-硝基-4-酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、2-(1,4-高哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-甲基哌啶-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、4-(8-硝基-4-酮-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸-叔丁醇酯、2-(1,4-二硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(2甲基-1,4-二硫杂-8氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(1-氧杂-4-硫杂-8氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丙基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丁基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(4-叔丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(3-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-丁酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-环丙甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-环己烷甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(4-金刚烷甲酰基哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮、2-(1,5-二硫杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮或2-(4-环戊基-3-哌嗪酮-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-1,3-苯并噻嗪-4-酮。
10.权利要求1～9任一项所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物在药学上可接受的盐。
11.权利要求1～9任一项所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物或权利要求10所述的盐在制备治疗结核病或麻风病药物中的用途。
12.药物组合物，是由权利要求1～9任一项所述的苯并噻嗪-4-酮衍生物或权利要求10所述的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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