CN108456204A - 苯并噻嗪衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及苯并噻嗪衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种苯并噻嗪衍生物及其制备方法和用途，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述苯并噻嗪衍生物的制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及苯并噻嗪衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
结核病是历史上患病率及死亡率最高的疾病之一。21世纪，结核病仍然是发展中国家引起死亡的主要疾病，并且近年来在发达国家，结核病的发病率和死亡率也有所上升。由于贫穷导致的恶劣生活条件、艾滋病(AIDZ)的流行、多重耐药性结核分枝杆菌(MDR-TB)和广泛耐药结核分枝杆菌(XDR-TB)的出现等因素导致全球结核病死亡率近年来连续增加，现有的抗结核药物已经无法满足治愈需求。目前全球三分之一的人口即20亿人携带结核分枝杆菌，肺结核每年造成300万人丧生，结核病大有重新席卷全球之势。而作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。传统的结核病治疗周期长，给社会和家庭带来巨大压力，一定程度上制约了我国经济的可持续性发展。
十异戊二烯磷酰基-β-D-核糖2’差向异构酶(DprE1酶)是合成分枝杆菌细胞壁的关键酶。DprE1/DprE2异二聚体催化十异戊二烯膦酰基-β-D-核糖(DPR)差向异构为十异戊二烯磷酰基-β-D-阿拉伯糖(DPA)，DPA是阿拉伯聚糖合成的重要前体。抑制DprE1酶，即可阻断DPA的合成，使结核分枝杆菌细胞壁无法合成，从而杀死结核分枝杆菌。同时，DprE1酶位于细胞周质，易受药物攻击，阻断细菌细胞壁的合成。随着DprE1酶的晶体结构解析，DprE1酶作为抗结核(特别是耐药结核)治疗靶点的光明前景已被充分展现。
目前进入临床前研究阶段的化合物BTZ043、PBTZ169等均为DprE1酶的共价抑制剂。DprE1酶作为一个很有希望的抗结核分枝杆菌靶点，针对其开发研究出的抑制剂均未进入临床研究阶段，加上BTZ043、PBTZ169所表现出来药代特性上的缺陷，并不能保证这些化合物最终成为上市药物。因此，发明人开展了针对DprE1酶的靶向小分子药物的设计和合成工作，目的是得到水溶解性更好、药代动力学性质更优、具有更好成药前景的苯并噻嗪酮类化合物，并且期望这些改进能够让这类分子进入临床研究、带来更好的临床治疗效果。
发明内容
本发明提供了一种苯并噻嗪衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，X为O或S；
R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-S-、-O-CO-、-COO-、-CO-、-O-SO-、-O-SOO-、-NHCO-或-NH-；
R6、R7、R8独立的为-H、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
作为本方案的优选，上述苯并噻嗪衍生物中，
其中，X为O或S；
R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-O-CO-、-COO-或-CO-；
R6、R7独立的为-H或C1～C4烷基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的C4～C10的芳基或取代或未取代的5～10元芳杂基；所述5～10元芳杂基或含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基。
优选的，上述苯并噻嗪衍生物中，
其中，X为O或S；
R1～R4独立的为-H、-F、-Cl、-Br-、-NO2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-O-CO-、-COO-或-CO-；
R6、R7独立的为-H或C1～C4烷基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5～6元芳杂基；所述5～6元芳杂基或含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代苯基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；所述取代5～6元芳杂基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基。
更进一步的，上述苯并噻嗪衍生物中，
其中，X为O；
R1～R4独立的为-H、-F、-Cl、-Br-、-NO2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
结构为
L、Y独立的-O-、-O-CO、-COO--或-CO-；
R6、R7独立的为-H或C1～C4烷基；
R5为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5～6元芳杂基；所述5～6元芳杂基含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代苯基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；所述取代5～6元芳杂基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基。
更优选的，上述苯并噻嗪衍生物中，
其中，X为O；
R1～R4独立的为-H、-F、-Cl、-Br-、-NO2、-OCF3或-CF3；
结构为
R5为
上述苯并噻嗪衍生物，结构式如下：
本发明还提供了上述苯并噻嗪衍生物的制备方法，合成路线如下：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG(PEG优选为PEG-400或PEG-300)下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯(中间体1)，反应溶剂为二氯甲烷；
b、N-Boc羟基取代氮杂环与在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应得到的相应4位被取代的氮杂环-1-甲酸叔丁酯(中间体2)，反应溶剂为四氢呋喃；
c、4位被取代的氮杂环-1-甲酸叔丁酯(中间体2)再与三氟乙酸反应得到相应的4位被取代的氮杂环(中间体3)，反应溶剂为二氯甲烷；
d、R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯(中间体1)与4位被取代的氮杂环(中间体3)反应得到相应的苯并噻嗪酮化合物，反应溶剂为二氯甲烷；
e、酮劳森试剂反应得到R1～R4取代苯并噻嗪硫酮；各反应步骤的反应温度均为常温；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-S-、-O-CO-、-COO-、-CO-、-O-SO-、-O-SOO-、-NHCO-或-NH-；
R6、R7、R8独立的为-H、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
本发明化合物或制备方法中，可为带羟基的化合物，如R5OH；可为带羧基的化合物如R5COOH经过酰化制备得到；可以是通过上述方法制备得到，也可以是直接可以购买得到的物质，如实施例19采用的4-哌啶甲酸乙酯，实施例20采用的4-哌啶乙酸乙酯。
A、当结构为时，苯并噻嗪衍生物的制备方法，合成路线如下：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG(PEG优选为PEG-400或PEG-300)下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯，反应溶剂为二氯甲烷；
b、N-Boc羟基取代氮杂环与R5OH在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应得到相应的4位被取代的哌啶-1-甲酸叔丁酯，反应溶剂为四氢呋喃；
c、相应4位被取代的哌啶-1-甲酸叔丁酯再与三氟乙酸反应得到相应的4位被取代的哌啶，反应溶剂为二氯甲烷；
d、R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯与4位被取代的哌啶反应得到相应的苯并噻嗪酮化合物，反应溶剂为二氯甲烷；各反应步骤的反应温度均为常温；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
B、当结构为时，苯并噻嗪衍生物的制备方法，合成路线如下：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG(PEG优选为PEG-400或PEG-300)下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯，反应溶剂为二氯甲烷；
b、N-Boc羟基取代氮杂环与R5COCl在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应得到相应的4位被取代的哌啶-1-甲酸叔丁酯，反应溶剂为四氢呋喃；
c、4位被取代的哌啶-1-甲酸叔丁酯再与三氟乙酸反应得到相应的4位被取代的哌啶-甲酸酯，反应溶剂为二氯甲烷；
d、R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯与4位被取代的哌啶-甲酸酯反应得到相应的苯并噻嗪酮化合物，反应溶剂为二氯甲烷；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
C、当结构为时，苯并噻嗪衍生物的制备方法，合成路线如下：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG(PEG优选为PEG-400或PEG-300)下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯，反应溶剂为二氯甲烷；
d、R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯与哌啶-4-基某酸酯反应得到相应的苯并噻嗪酮化合物，反应溶剂为二氯甲烷；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
D、当结构为时，
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG(PEG优选为PEG-400或PEG-300)下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯，反应溶剂为二氯甲烷；
d、R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸酯与哌啶-4-基甲基某酸酯反应得到相应的苯并噻嗪酮化合物，反应溶剂为二氯甲烷；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
本发明还提供上述式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物药学上可接受的盐或水合物。
本发明还提供上述式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物、式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物的盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供上述式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物、式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物的盐或水合物在制备DprE1酶抑制剂中的用途。
本发明还提供上述式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物、式Ⅰ所示的苯并噻嗪衍生物的盐或水合物在制备抗结核病药物中的用途。
本发明在大量实验筛选的基础上得到了上述苯并噻嗪衍生物，具有明显抑制结核分枝杆菌的作用，为治疗结核病药物的开发和应用提供了一种更好的选择。
以下实施例对本发明作进一步阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1 化合物1a 2-(4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
1.1、将N-Boc-4-羟基哌啶、2-氟苯酚、三苯基膦溶于四氢呋喃中，向上述溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯，室温下搅拌反应。TLC监测反应结束，浓缩至干，硅胶柱层析纯化得中间体2。中间体2溶于二氯甲烷中，滴加三氟乙酸，室温搅拌反应。TLC监测反应结束，浓缩至干。二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体3(4-(2-氟苯氧基)哌啶)。
1.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-氟苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1a，产率52％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.70(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.90(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.49(dddd,J＝8.3,7.4,4.9,1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.14–7.03(m,1H),5.39(p,J＝4.4Hz,1H),4.30–3.79(m,4H),2.00(d,J＝21.8Hz,4H).
ESI-MS:m/z 493.1(M+Na)+
实施例2 化合物1b 2-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
2.1、4-(4-氟苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-氟苯酚。
2.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-氟苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1b，产率47％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.78(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.12–8.03(m,2H),7.19–7.10(m,2H),5.38(tt,J＝6.9,3.6Hz,1H),4.34–3.68(m,4H),2.11(d,J＝49.2Hz,4H).
ESI-MS:m/z 493.1(M+Na)+
实施例3 化合物1c 2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
3.1、3-(3-氟苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-BBoc-4-羟基哌啶和3-氟苯酚；
3.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入3-(3-氟苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1c，产率55％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),6.70–6.54(m,3H),4.63(t,J＝4.2Hz,1H),4.17–3.48(m,4H),1.98(d,J＝10.3Hz,4H).
ESI-MS:m/z 493.1(M+Na)+
实施例4 化合物1d(4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
4.1、4-(2-氯苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-氯苯酚。
4.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-氯苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1d，产率51％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.86–7.74(m,1H),7.50–7.37(m,2H),7.29(ddd,J＝8.5,6.4,2.2Hz,1H),5.38(q,J＝4.9Hz,1H),4.02(d,J＝11.6Hz,4H),2.05(s,4H).
ESI-MS:m/z 486.0(M+H)+
实施例5 化合物1e 2-(4-(2-溴苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
5.1、4-(2-溴苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-溴苯酚。
5.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-溴苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1e，产率46％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),6.94–6.79(m,2H),4.74(s,1H),2.17–1.84(m,4H),1.55(s,4H).
ESI-MS:m/z 552.0(M+Na)+
实施例6 化合物1f 8-硝基-2-(4-(邻甲苯基氧基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮的制备：
6.1、4-(2-甲基苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-甲基苯酚。
6.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-甲基苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1f，产率57％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.17–7.03(m,2H),6.88–6.72(m,2H),4.67(s,1H),3.88(s,4H),2.19(s,3H),1.99(s,4H).
ESI-MS:m/z 466.1(M+H)+
实施例7 化合物1g 8-硝基-6-(三氟甲基)-2-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮的制备：
7.1、4-(2-三氟甲基苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-三氟甲基苯酚。
7.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-三氟甲基苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1g，产率54％。
起始原料为中间体7g1，黄色固体，产率54％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.03–6.90(m,2H),4.83(s,1H),2.24–1.84(m,4H),1.54(s,4H).
ESI-MS:m/z 520.1(M+H)+
实施例8 化合物1h 2-(4-(2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
8.1、4-(2,6-二氟苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2,6-二氟苯酚。
8.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2,6-二氟苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1h，产率49％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.00–6.80(m,3H),4.50(s,1H),3.98(s,4H),1.97(d,J＝42.4Hz,4H).
ESI-MS:m/z 510.1(M+Na)+
实施例9 化合物1i 2-(4-(2-氟-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
9.1、4-(2-氟-4-甲基苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-氟-4-甲基苯酚。
9.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-氟-4-甲基苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1i，产率54％.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.92–6.76(m,3H),3.91(d,J＝25.6Hz,4H),3.42(s,1H),2.23(s,3H),1.94(s,4H).
ESI-MS:m/z 506.1(M+Na)+
实施例10 化合物1j 8-硝基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
10.1、4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-三氟甲氧基苯酚。
10.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1j，产率48％.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),6.92–6.82(m,2H),4.62(t,J＝4.1Hz,1H),4.37–3.63(m,4H),2.00(s,4H).
ESI-MS:m/z 536.1(M+H)+
实施例11 化合物1k 8-硝基-2-(4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
11.1、4-(2-吡啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-羟基吡啶。
11.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(2-吡啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1k，产率52％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(d,J＝3.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),4.72(p,J＝4.6Hz,1H),4.00(dt,J＝13.6,6.3Hz,2H),2.06(d,J＝16.0Hz,4H),1.35–1.24(m,2H).
ESI-MS:m/z 475.1(M+Na)+
实施例12 化合物1L 2-(4–((5-氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
12.1、4-(4-氟-2-吡啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和5-氟2-羟基吡啶。
12.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-氟-2-吡啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1L，产率45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),4.72(p,J＝4.3Hz,1H),4.00(dt,J＝13.6,6.7Hz,2H),2.06(d,J＝15.5Hz,4H),1.35–1.24(m,2H).
ESI-MS:m/z 471.1(M+Na)+
实施例13 化合物1m(4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
13.1、4-(4-甲基-2-嘧啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-甲基-2-羟基嘧啶。
13.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-甲基-2-嘧啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1m，产率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),6.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.34(dd,J＝17.2,10.2Hz,1H),4.11(p,J＝6.8Hz,4H),2.48(d,J＝7.4Hz,4H),1.60(s,3H).
ESI-MS:m/z 490.1(M+Na)+
实施例14 化合物1n(三氟甲基)-2-(4–((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
14.1、4-(4-三氟甲基-2-嘧啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-三氟甲基氟-2-羟基嘧啶。
14.2向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-三氟甲基-2-嘧啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1n，产率52％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(dd,J＝13.5,3.5Hz,2H),7.33(d,J＝4.9Hz,1H),5.50(p,J＝4.7Hz,1H),4.67–3.90(m,4H),2.17(s,4H).
ESI-MS:m/z 522.1(M+H)+
实施例15 化合物1o(4–((4-氯嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
15.1、4-(4-氯-2-嘧啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-氯-2-羟基嘧啶。
15.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-氯-2-嘧啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1n，产率47％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(d,J＝5.7Hz,1H),6.70(d,J＝5.7Hz,1H),5.57(tt,J＝6.8,3.6Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,4H),2.22–2.01(m,4H).
ESI-MS:m/z 488.0(M+H)+
实施例16 化合物1p 2-(4–((5-氟嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
16.1、4-(5-氟-2-嘧啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和5-氟-2-羟基嘧啶。
16.2向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(5-氟-2-嘧啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1p，产率57％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(s,2H),5.35(p,J＝4.7Hz,1H),4.12(s,4H),2.13(s,4H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.59,161.93,160.35,154.40(d,J＝255.53Hz),147.00,143.95,134.08,133.41,129.73(q,J＝35.35Hz),126.66,126.07,122.38(q,J＝273.71Hz),71.05,43.24,30.39.
ESI-MS:m/z 494.1(M+Na)+
实施例17 化合物1q 2-(4–((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
17.1、4-(5-甲基-2-嘧啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和5-甲基-2-羟基嘧啶。
17.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(5-甲基-2-嘧啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1q，产率52％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)未9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,2H),5.39(p,J＝4.5Hz,1H),4.11(dt,J＝13.1,6.4Hz,4H),2.26(s,3H),2.12(s,4H).
ESI-MS:m/z 468.1(M+H)+
实施例18 化合物1r 2-(4–((-氯-5-氟嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮的制备：
18.1、4-(4-氯-5-氟-2-嘧啶氧基)哌啶制备方法同1.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-氯-5-氟-2-羟基嘧啶。
18.2、向2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-(4-氯-5-氟-2-嘧啶氧基)哌啶的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得黄色固体1r，产率49％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),5.63(tt,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.15(s,4H),2.36–1.98(m,4H).
ESI-MS:m/z 528.0(M+Na)+
实施例19 化合物1s 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基丙酸酯的制备
向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-哌啶甲酸乙酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1s，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,4H),3.45(p,J＝5.0Hz,1H),2.75(m,4H),1.24(t,J＝6.6,3H).
ESI-MS:m/z 454.1(M+Na)+
实施例20 化合物1t(1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基丙酸酯的制备
向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入4-哌啶乙酸乙酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1t，产率47％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),4.45(m,6H),3.02(m,1H)，2.50(s,4H),1.40(t,J＝6.6Hz,3H).
ESI-MS:m/z 446.1(M+H)+.
实施例21 化合物1u 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基苯甲酸酯的制备
21.1、0℃下向N-Boc-4-羟基哌啶(1.0eq)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加苯甲酰氯(1.1eq)，滴加完成后加入三乙胺(0.1eq)，常温下反应1.5～4h。反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有几层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得到油状产品。将上述中间体溶于二氯甲烷中，0℃下加入三氟乙酸(10eq)常温下搅拌1～6h，减压蒸除溶剂，残余油状物用甲醇溶解后再次减压蒸除溶剂并重复两次，再加入三乙胺处理，旋干得到哌啶-4-基苯甲酸酯酯呈油状或黄色固体。
21.2、向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入苯甲酸-4-哌啶酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1u，产率42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.64–7.57(m,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),5.41(dq,J＝6.5,3.3Hz,1H),4.12(m,4H),2.10(m,4H).
ESI-MS:m/z 480.1(M+H)+
实施例22 化合物1v 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基2-氯苯甲酸酯的制备
22.1、哌啶-4-基-2-氯苯甲酸酯的制备方法同21.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-氯苯甲酰氯。
22.2、向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-2-氯苯甲酸酯的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1v,产率46％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.86–7.74(m,1H),7.50–7.37(m,2H),7.29(ddd,J＝8.5,6.4,2.2Hz,1H),5.38(q,J＝4.9Hz,1H),4.02(d,J＝11.6Hz,4H),2.05(s,4H).
ESI-MS:m/z 436.0(M+Na)+
实施例23 化合物1w 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基2-氟苯甲酸酯的制备
23.1、哌啶-4-2-氟苯甲酸酯的制备方法同21.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-氟苯甲酰氯。
23.2、向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-2-氟苯甲酸酯的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1w,产率41％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(tt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.58–7.45(m,1H),7.14–7.04(m,1H),5.39(q,J＝4.6Hz,1H),4.41–3.88(m,4H),2.00(d,J＝24.3Hz,4H).
ESI-MS:m/z 498.1(M+H)+
实施例24 化合物1x 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基4-氟苯甲酸酯的制备
24.1、哌啶-4-基-4-氟苯甲酸酯的制备方法同21.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-氟苯甲酰氯。
24.2、向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-4-氟苯甲酸酯的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1x,产率44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.70(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.90(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.49(dddd,J＝8.3,7.4,4.9,1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.14–7.03(m,1H),5.39(p,J＝4.4Hz,1H),4.30–3.79(m,4H),2.00(d,J＝21.8Hz,4H).
ESI-MS:m/z 498.1(M+H)+
实施例25 化合物1y 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基-2-乙氧基苯甲酸酯的制备
25.1、哌啶-4-基2-乙氧基苯甲酸酯的制备方法同19.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-乙氧基苯甲酰氯。
25.2向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基2-乙氧基苯甲酸酯的二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1y，产率45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(s,1H),8.78(s,1H),8.03–7.97(m,2H),7.51–7.44(m,1H),7.04–6.94(m,2H),5.48(t,J＝4.4Hz,1H),4.26(m,4H),4.14(d,J＝7.0Hz,3H),2.04(m,4H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS:m/z 524.1(M+H)+
实施例26 化合物1z 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基-4-乙氧基苯甲酸甲酯的制备
26.1、哌啶-4-基-4-乙氧基苯甲酸酯的制备方法同19.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-乙氧基苯甲酰氯。
26.2、向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-4-乙氧基苯甲酸酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体1z，产率45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.13(s,1H),8.78(s,1H),8.03–7.97(m,2H),6.96–6.89(m,2H),5.40–5.35(m,1H),4.26(m,4H),4.12(d,J＝7.0Hz,3H),2.09(m,4H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H).
ESI-MS:m/z 524.1(M+H)+
实施例27 化合物2a 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
27.1、哌啶-4-基-2-甲氧基苯甲酸酯的制备方法同19.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和2-甲氧基苯甲酰氯。
27.2向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-2-甲氧基苯甲酸酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2a，产率42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.12(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.80–8.75(m,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.05–6.98(m,2H),5.41(q,J＝4.4Hz,1H),4.03(m,2H),3.92(s,3H),2.07(m,4H),1.64(m,2H).
ESI-MS:m/z 510.1(M+H)+
实施例28 化合物2b 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
28.1、哌啶-4-基-4甲氧基苯甲酸酯的制备方法同19.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-甲氧基苯甲酰氯。
28.2向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-4甲氧基苯甲酸酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2b，产率43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.80–8.73(m,1H),7.02–6.94(m,2H),6.93–6.84(m,2H),5.10–4.27(m,2H),3.80(s,3H),3.56(t,J＝12.2Hz,2H),2.99(tt,J＝9.9,4.2Hz,1H),2.26(m,2H),2.09–1.99(m,2H).
ESI-MS:m/z 510.1(M+H)+
实施例29 化合物2c 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯的制备
29.1 哌啶-4-基-4-三氟甲基苯甲酸酯的制备方法同19.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-三氟甲基苯甲酰氯。
29.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-4-三氟甲基苯甲酸酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2c，产率41％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.78(s,1H),7.40(m,2H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,2H),5.35(m,1H),3.58(m,2H),3.01(m,2H),2.30(m,2H),2.06(m,3H).
ESI-MS:m/z 548.1(M+H)+
实施例30 化合物2d 1-(8-硝基-4-氧代-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-2-基)哌啶-4-基-4-(二甲基氨基)苯甲酸酯的制备
30.1、哌啶-4-基-4-二甲氨基苯甲酸酯的制备方法同19.1，原料为N-Boc-4-羟基哌啶和4-N,N-二甲基苯甲酰氯。
30.2、向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入哌啶-4-基-4-二甲氨基苯甲酸酯二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2d，产率40％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),8.77(s,1H),7.49–7.41(m,1H),7.34(m,1H),6.99(dt,J＝8.2,4.2Hz,2H),5.26(m,1H),4.13–3.92(m,4H),3.34–3.21(m,2H),3.03(m,2H),2.12(s,6H).
ESI-MS:m/z 523.1(M+H)+
实施例31 化合物2e(R)-2-(3–((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮
31.1 R-5-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶制备方法同1.1，原料为R-N-Boc-3-羟基吡咯和2-氯-5-甲基嘧啶。
31.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入R-5-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2E，产率42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),8.36(d,J＝14.6Hz,2H),5.79–5.62(m,1H),4.43–4.24(m,1H),4.15–3.90(m,3H),2.68–2.56(m,1H),2.53–2.40(m,1H),2.27(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例32 化合物2f(R)-2-(3–((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮
32.1 R-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶制备方法同1.1，原料为R-N-Boc-3-羟基吡咯和2-氯-4-甲基嘧啶。
32.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入R-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2F，产率43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),8.38(dd,J＝14.3,5.1Hz,1H),6.89(dd,J＝12.3,5.0Hz,1H),5.72(t,J＝4.4Hz,1H),4.40(d,J＝14.8Hz,1H),4.18–3.91(m,3H),2.67–2.57(m,1H),2.49(d,J＝8.3Hz,4H).
实施例33 化合物2j(R)-2-(3–((5-氟嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮
33.1 R-5-氟-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶制备方法同1.1，原料为R-N-Boc-3-羟基吡咯和2-氯-5-氟嘧啶。
33.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入R-5-氟-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2J，产率40％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(dd,J＝6.3,2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),8.42(d,J＝14.1Hz,2H),5.65(t,J＝4.5Hz,1H),4.39(d,J＝14.8Hz,1H),4.14–3.92(m,3H),2.62(d,J＝13.7Hz,1H),2.48(td,J＝9.8,4.8Hz,1H).
实施例34 化合物2h(S)-2-(3–((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮
34.1 S-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶制备方法同1.1，原料为S-N-Boc-3-羟基吡咯和2-氯-4-甲基嘧啶。
34.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入S-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2H，产率47％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),8.38(dd,J＝14.3,5.0Hz,1H),6.89(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),5.72(t,J＝4.4Hz,1H),4.40(dd,J＝15.1,1.9Hz,1H),4.16–3.92(m,4H),2.67–2.58(m,1H),2.48(s,3H).
实施例35 化合物2i(S)-2-(3–((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮
35.1 S-5-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶制备方法同1.1，原料为S-N-Boc-3-羟基吡咯和2-氯-5-甲基嘧啶。
35.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入S-5-甲基-2-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2I，产率43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),8.36(d,J＝14.6Hz,2H),5.80–5.62(m,1H),4.39(d,J＝14.6Hz,1H),4.13–3.92(m,3H),2.61(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),2.46(td,J＝10.5,9.9,4.9Hz,1H),2.27(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例36 化合物2g(S)-2-(3–((5-氟嘧啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e]-[1,3]噻嗪-4-酮
36.1 S-5-氟-2-(吡咯烷-3-基氧基嘧啶制备方法同1.1，原料为S-N-Boc-3-羟基吡咯和2-氯-5-氟嘧啶。
36.2 向2-氯-3,5-二硝基苯甲酸(12mmol)中加入20mL二氯甲烷，常温搅拌下缓慢滴加入草酰氯(30.5mmol)和0.05mL DMF，反应两小时。反应结束后将反应液旋干，加15mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加入硫氰酸铵(36mmol)，再加入PEG-400(0.2g)，常温搅拌1.5小时；过滤，将滤液滴加入S-5-氟-2-(吡咯烷-3-基氧基嘧啶二氯甲烷溶液中，常温搅拌40分钟。反应完成后将反应液旋干，柱层析，得到黄色固体2H，产率45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.17(dd,J＝6.2,2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),8.42(d,J＝14.1Hz,2H),5.65(t,J＝4.5Hz,1H),4.45–4.34(m,1H),4.13–3.94(m,3H),2.61(s,1H),2.48(td,J＝9.8,4.8Hz,1H).
药效学实验部分：
1、化合物体外抗结核分支杆菌(H37RV)活性测试
1.1 主要菌株
化合物测试中所使用的菌株均来自美国国家菌种保藏中心(ATCC)，主要有结核分枝杆菌H37Ra(ATCC 25177)，由上海睿智化学有限公司保存和测试；结核分枝杆菌H37Rv(ATCC27294)、耻垢分枝杆菌、鸟分枝杆菌M.avium(ATCC 25291)及临床分离的各株耐药菌株由上海市肺科医院保存和测试。
1.2 微板阿尔玛蓝测试法测试结核分枝杆菌最低抑菌浓度
待测菌株于罗氏培养基37℃培养3周后，再于Middlebrook 7H9培养基培养10天，直到细菌密度达到1个麦氏单位浊度，备用。选择抗结核一线药物异烟肼作为阳性对照，待测试化合物以及阳性对照用DMSO配制成10mM溶液备用。
细菌液用1﹕25的Middlebrook 7H9培养基稀释(4×105CFU/mL)，取100μL加入到96微孔板中，微孔板事先加入100μL连续稀释的待测药物(100μM+0.1μM，或0.1μM～0.00001μM)。37℃培养6天后，加入25μL 1﹕1的Alamar Blue和10％Tween 80，在492nm下测其背景荧光，记录数据，并将96孔板放回孵化箱中再培养24小时。24小时后再次在492nm下测定每孔的荧光，记录数据计算MIC值。MIC定义为引起对照孔荧光减弱90％以上的最低药物浓度。
化合物1a-1r、2a-2g对结核分枝杆菌H37Rv的抑制活性如表1所示：
表1
表1结果显示化合物1a-2g在体外有明显抑制结核分枝杆菌H37Rv的活性，其中1b、1g、1n、1r和1w抑菌活性与阳性对照BTZ043相当，1c、1t、1s、1x、2e、2f、2j、2h、2i和2g的体外抑菌活性甚至优于阳性对照BTZ043。
2、体外药动学实验部分
2.1 化合物1b、1c、1n和1p在MDR1-MDCKII体系中的渗透性测试，见表2：
按照FDA相关指导，采用荧光黄标记检测单层细胞在整个转运过程中的完整性，缓冲溶液选取HBSS，孵育30min后测定单层细胞中TEER来控制细胞质量，对照品为非诺特罗，普萘洛尔和地高辛，HPLC测定破碎细胞中药物含量。
表2 化合物渗透性测试结果
表中，ND表示未测出
测试结果表明，化合物1p的Papp>5.5×10-6cm/s，属于高渗透性化合物，并且泵出比小于2，说明化合物不是Pgp底物，没有明显外排；化合物1c的Papp<1.0×10-6cm/s，属于低渗透性化合物，与1c类似地，没有外排；化合物1b和1n，1.0<Papp<5.5(×10-6cm/s)属于中等渗透性化合物。
按照生物药剂学分类系统(BCS)1c属于第4类：低渗透性、低溶解度。
2.2 化合物1b、1c、1n、1p、1x进行血浆蛋白结合率测试，见表3
用37℃温水将血浆样品解冻10～20min，4000rpm离心5分钟。测定pH值并用1％的磷酸或1N的氢氧化钠将PH调至7.4±0.1。室温下将透析膜浸入超纯水中约1小时。将透析膜分成两块，2-8℃浸入乙醇﹕水(2﹕8)溶液中过夜。实验开始前用超纯水冲洗。50μL的化合物溶液转入样品收集板中，T0用于回复率计算样品。用空白缓冲液处理样品，得基质﹕透析液(50﹕50)100μL。T0样品加入含内标化合物(200ng/mL拉贝洛尔和10ng/mL丁螺环酮)的50％乙腈/甲醇溶液300μL。随后样品板充分震荡，2-8℃储存，与之后透析后的样品一起处理。150μL样品液装载到每个透析孔的供给侧，另一侧加入相等体积的透析液。随后将平板密封，在湿润的保温箱中100rmp旋转4小时。透析完成后，50μL的透析液和底物转入样品板中，每个样品加入空白缓冲液或基质，最终体积100μL，再加入300μL的乙腈/甲醇溶液。所有样品板800rmp摇动5分钟混合样品，4000rmp离心20分钟。取上清液到96孔板中加入超纯水进行LC-MS/MS分析。
表3 化合物血浆蛋白结合率测试
结果显示，化合物1p较其他化合物，与人血浆蛋白结合率最低；化合物1b、1c不同种属间的血浆蛋白结合率差异较大。
2.3 选取1b、1c、1n、1p、1x进行化合物肝微粒体稳定性测试，见表4：
将10μL的化合物加入到所有平板中(T0，T5，T20，T30，T60，NCF60)，加入80μL的肝微粒体溶液(人肝微粒体购自Corning公司，大鼠/小鼠肝微粒体购自Xenotech公司)于37℃下孵育10分钟。加入10μL 100mM的磷酸钾缓冲液到NCF60板中，37摄氏度孵育并开启计时器1。预热后，平板中加入10μL的NADPH，37摄氏度孵育并开启计时器2(0～60min)。加入300μL的终止溶液(100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔)停止反应。样品板震荡约10min，4000rmp转速4℃下离心20min。加入超纯水进行LC-MS/MS分析，各参数用以下公式进行计算。
Ct＝C0·e‐Ke·t
当Ct＝1/2C0
T1/2＝In2/‐Ke＝0.093/‐Ke
CLint(mic)＝(0.093/T1/2体外)·(1/反应体系中微粒体蛋白浓度)
CLint(肝脏)＝CLint(mic)·(微粒体重/肝重)·(肝重/体重)
表4 化合物肝微粒体稳定性测试
肝微粒体最终浓度为0.5mg/mL.
测试结果表明化合物1p的肝微粒体稳定性要远高于其他化合物。化合物1c、1n稳定性类似。化合物1p微粒体稳定性提示了其良好的体内稳定性。
2.4选取1b、1c、1n、1p、1x进行化合物CYP酶抑制作用测试，见表5
表5 化合物CYP酶抑制测试
从上表结果可以看到，1b、1c对CYP同工酶2C19有轻微抑制作用，化合物1n，1p、1x没有表现出抑制作用。
3、体内药动学实验
SD大鼠、ICR小鼠均购自北京华阜康生物科技股份有限公司
3.1、SPF级的SD大鼠在进行试验前一晚开始禁食，每组包含3只小鼠(随机分)，分别给予单次静脉或灌胃给药。无特殊说明化合物采用以下溶媒：IV:20％PEG400/80％生理盐水；PO:0.1％Tween80/0.5％CMC-Na/水。通过经颈静脉穿刺采血约0.2mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：静脉采血时间，给药前、给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h；口服采血时间：给药前、给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。上述色谱条件进行分析，使用药代动力学计算软件WinNonlin V6.2.1非房室模型分别计算药代动力学参数。如AUC(0-t)，AUC(0-∞)，T1/2，Cmax，Tmax，Vz，Cl，和MRT等。此外，生物利用度(F)将通过下面的公式进行计算。
化合物小鼠体内药代与大鼠药代大致相同，每个时间点为3只小鼠采用心脏取血。
单次给药后，化合物在SD大鼠体内药代。给药后各时间点的血药浓度如下表6。
表6 SD大鼠单次静脉给药后的血药浓度
NA：无/不适用
BLQ：低于最低定量限
表7 SD大鼠单次口服给药后的血药浓度
NA：无/不适用
BLQ：低于最低定量限
以上结果可以看到，化合物1p在口服给药后能长时间保持较高血药浓度，到24小时血药浓度达778.84ng/mL，远高于化合物最低抑菌浓度。
表8 SD大鼠单次静脉注射化合物1p的部分药动学参数
表9 SD大鼠单次口服化合物1p的部分药动学参数
结果表明化合物1p在大鼠体内的半衰期较长，达10h；生物利用度达30％，并且化合物1p的最大血药浓度和暴露量均达到较高水平，这些良好的药代特性暗示了化合物在体内的药效。
3.2、不同给药剂量下，化合物1p在小鼠体内的药代特性
表10 ICR小鼠单次静脉给药后的血药浓度
表11 ICR小鼠单次口服给药后的血药浓度
测试结果表明，化合物1p在5mg/kg和20mg/kg各时间点的血药浓度呈较好的剂量递增关系，而100mg/kg给药时出现了最大吸收峰后移。
表12 化合物1p主要药代参数
测试结果表明化合物1p在小鼠体内吸收良好，各剂量给药条件下生物利用度均在20％以上，5mg/kg到20mg/kg给药时能较快吸收并且呈剂量递增关系，而到100mg/kg给药时化合物体内暴露量较20mg/kg时增加约20倍，推测可能由于肝肠循环引起的吸收增多，本次实验中由于缺少消除相时间点，因此t1/2等药代参数难以模拟。由于上述原因，化合物1p在100mg/kg给药时，生物利用度达75.82％。化合物1p的这些药代特性都提示了化合物在体内药效模型中的表现，并且满足药理研究要求。化合物1p较BTZ043等苯并噻嗪酮类化合物药代表现进步明显，可作为候选药物进一步开发。
体内药代实验仪器及分析条件：
1)实验仪器：超高效液相色谱系统(Waters公司，ACQUITY UPLC)，包括二元溶剂管理器(ACQUITY UPLC Binary Solvent Manager)、样品管理器(ACQUITY UPLC AutosamplerMod)、高通量样品组织管理器(ACQUTIY UPLC Sample Organizer)、高温柱温箱(ACQUITYUPLC Column Heater HT)。
质谱仪(API 4000，美国应用生物系统公司)，电喷雾离子源(ESI)，串联四极杆质量分析器。
数据处理系统为Analyst软件(美国应用生物系统公司，软件版本号1.5.1)。
2)实验条件：a、液相条件：色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm(50mm×2.10mm)流动相：
| 分析时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.00 | 80 | 20 |
| 0.40 | 10 | 90 |
| 0.80 | 10 | 90 |
| 0.81 | 80 | 20 |
| 1.00 | 80 | 20 |
A:0.1％甲酸水溶液；B:0.1％甲酸乙腈溶液；柱温:40℃；自动进样器温度:4℃；流速:450μL/min；进样量:6μL。
体外药代实验仪器及分析条件
1)实验仪器：LC(Shimadzu LC 20-AD)、MS(API 4000)、Autosampler(CTC PAL)
2)实验条件：LC条件：色谱柱：Phenomenex Luna 5μm C18(2)30*2.00mm；流动相：A(水+0.1％甲酸)，B(ACN+0.1％甲酸)
| 时间(min) | 流量(μl/min) | A(％) | B(％) |
| 0.01 | 800 | 95 | 5 |
| 0.60 | 800 | 5 | 95 |
| 0.80 | 800 | 5 | 95 |
| 0.81 | 800 | 95 | 5 |
| 1 | 停止 |
MS条件：离子源：ESI；扫描类型：MRM；CUR：20；TEM：600；GSI：55；ihe：ON；EP：10；CAD：10。
Claims (10)
1.苯并噻嗪衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，X为O或S；
R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-S-、-O-CO-、-COO-、-CO-、-O-SO-、-O-SOO-、-NHCO-或-NH-；
R6、R7、R8独立的为-H、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的苯并噻嗪衍生物，其特征在于：
其中，X为O或S；
R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-O-CO-、-COO-或-CO-；
R6、R7独立的为-H或C1～C4烷基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的C4～C10的芳基或取代或未取代的5～10元芳杂基；所述5～10元芳杂基或含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；
优选的，X为O或S；
R1～R4独立的为-H、-F、-Cl、-Br-、-NO2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-O-CO-、-COO-或-CO-；
R6、R7独立的为-H或C1～C4烷基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5～6元芳杂基；所述5～6元芳杂基或含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代苯基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；所述取代5～6元芳杂基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；
更进一步的，X为O；
R1～R4独立的为-H、-F、-Cl、-Br-、-NO2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
结构为
L、Y独立的-O-、-O-CO、-COO--或-CO-；
R6、R7独立的为-H或C1～C4烷基；
R5为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5～6元芳杂基；所述5～6元芳杂基或含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代苯基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；所述取代5～6元芳杂基的取代基为-F、-Cl、-Br-、C1～C4烷基、-CF3、-OCF3、C1～C4烷氧基或C1～C4烷基取代的氨基；
最优的，X为O；
R1～R4独立的为-H、-F、-Cl、-Br-、-NO2、-OCF3或-CF3；
结构为
R5为
3.根据权利要求1或2所述的苯并噻嗪衍生物，其特征在于：结构式如下：
4.权利要求1～3所述苯并噻嗪衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线为：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG下与硫氰酸铵反应得到中间体1，反应溶剂为二氯甲烷；
b、N-Boc羟基取代氮杂环与在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应得到中间体2，反应溶剂为四氢呋喃；
c、中间体2再与三氟乙酸反应得到中间体3，反应溶剂为二氯甲烷；
d、中间体1与中间体3反应得到式I化合物，反应溶剂为二氯甲烷；
e、酮劳森试剂反应得到R1～R4取代苯并噻嗪硫酮；各反应步骤的反应温度均为常温；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
L、Y独立的-O-、-S-、-O-CO-、-COO-、-CO-、-O-SO-、-O-SOO-、-NHCO-或-NH-；
R6、R7、R8独立的为-H、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
A＝0～1、B＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
5.权利要求1～3所述苯并噻嗪衍生物的制备方法，其特征在于：当结构为时，合成路线为：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG下与硫氰酸铵反应得到中间体1，反应溶剂为二氯甲烷；
b、N-Boc羟基取代氮杂环与R5OH在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应得到中间体2，反应溶剂为四氢呋喃；
c、中间体2再与三氟乙酸反应得到中间体3，反应溶剂为二氯甲烷；
d、中间体1与中间体3反应得到式I化合物，反应溶剂为二氯甲烷；各反应步骤的反应温度均为常温；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
6.权利要求1～3所述苯并噻嗪衍生物的制备方法，其特征在于：当结构为时，合成路线为：
a、R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂18-冠-6或PEG下与硫氰酸铵反应得到中间体1，反应溶剂为二氯甲烷；
b、N-Boc羟基取代氮杂环与R5OH在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应得到中间体2，反应溶剂为四氢呋喃；
c、中间体2再与三氟乙酸反应得到中间体3，反应溶剂为二氯甲烷；
d、中间体1与中间体3反应得到式I化合物，反应溶剂为二氯甲烷；各反应步骤的反应温度均为常温；
其中，R1～R4独立的为-H、卤素、-NO2、-NH2、-OCF3、-CF3、-OH、-CN、-CHO、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代的氨基、C1～C8烷基取代的羰基、C1～C8烷基取代的氨酰基、C1～C8烷基取代的酰胺基或C1～C8烷基取代的氨磺酰基；
m＝0～1、n＝0～1、v＝0～1、u＝0～1、w＝0～1、o＝0～1；
R5为C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C4～C8的环烷基、取代或未取代的C4～C10的芳基、取代或未取代的5～10元芳杂基或取代或未取代的5～10元饱和杂环；所述5～10元芳杂基或5～10元饱和杂环含1～3个杂原子，杂原子为N、S或O；所述取代C4～C8的环烷基取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代C4～C10的芳基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元芳杂基的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基；所述取代5～10元饱和杂环的取代基为卤素、C1～C8烷基、-CF3、-OCF3、C1～C8烷氧基或C1～C8烷基取代的氨基。
7.权利要求1～3任一项所述的苯并噻嗪衍生物药学上可接受的盐或水合物。
8.一种药物组合物，是由权利要求1～3任一项所述的苯并噻嗪衍生物、权利要求7所述的盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
9.权利要求1～3任一项所述的苯并噻嗪衍生物、权利要求7所述的盐或水合物在制备DprE1酶抑制剂中的用途。
10.权利要求1～3任一项所述的苯并噻嗪衍生物、权利要求7所述的盐或水合物在制备抗结核病药物中的用途。
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