CN106163523A - 2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1r，3r，4r)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺的固体形式、其组合物及其使用方法 - Google Patents

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玛丽·乔治·彼彻姆斯
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Abstract

本文提供了涉及2‑(叔丁基氨基)‑4‑((1R,3R,4R)‑3‑羟基‑4‑甲基环己基氨基)‑嘧啶‑5‑甲酰胺(化合物I)的制剂、工艺、固体形式和使用方法。另一方面，本文提供了用于制备某些化合物的方法，包括本文所述的化合物I，以及用于这样的方法的中间体。在某些方面中，化合物I的固体形式用于抑制表达所述激酶的细胞中的激酶，例如JNK1或JNK2。另一方面，化合物I的固体形式用于治疗或预防一种或多种障碍，所述障碍选自间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮。

Description

2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨 基)-嘧啶-5-甲酰胺的固体形式、其组合物及其使用方法
相关申请的引用
本申请要求于2014年1月30日提交的第61/933,636号美国临时申请的权益以及要求于2014年7月16日提交的第62/025,161号美国临时申请的权益，将其各自的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本文提供了制备2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的方法和2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的固体形式，其组合物，其用于治疗疾病、障碍或病症的使用方法，和用于这样的方法中的固体形式。
背景技术
鉴于固体形式的变化会影响各种物理和化学特性，其会在重要的药学特征中的加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如运输)方面提供益处或缺点，因此药物化合物的固体形式的确定和选择是复杂的。有用的药物固体根据产物及其给药方式包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征是缺乏远程结构次序，而结晶固体的特征是结构周期性。期望类型的药物固体取决于具体的应用；无定形固体有时基于例如提高的溶出曲线选择，而结晶固体的特性如物理或化学稳定性可能是希望的(参见例如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。
无论是结晶还是无定形，药物化合物的固体形式包括单组分和多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物或活性成分组成而没有其他化合物。单组分结晶材料的种类可以潜在地由多晶型现象产生，其中具体药物化合物存在多种三维排列(S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs，(1999)SSCI，West Lafayette)。利托那韦TM的案例强调了发现多晶型物的重要性，利托那韦TM是配制为软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂。在该产品推出约两年后，制剂中新的溶解性较差的多晶型物的预想不到的沉淀迫使该产品从市场撤回，直到更稳定的制剂被开发出来(参见S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.，(2000)4：413-417)。
显著地，不可能先验地预测化合物的结晶形式是否存在，更不用说如何成功地制备它们(参见，例如Braga和Grepioni，2005，“Making crystals from crystals：a greenroute to crystal engineering and polymorphism，”Chem.Commun.：3635-3645(就晶体工程而言，如果指令不是非常准确和/或如果其他外界因素影响过程，则结果可以是不可预测的)；Jones等人，2006，Pharmaceutical Cocrystals：An Emerging Approach toPhysical Property Enhancement，”MRS Bulletin 31：875-879(目前通常不可能计算地预测甚至最简单的分子的可观察的多晶型物的数量)；Price，2004，“The computationalprediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism，”AdvancedDrug Delivery Reviews 56：301-319(“Price”)；和Bernstein，2004，“Crystal StructurePrediction and polymorphism，”ACA Transactions 39：14-23(在能够具有任何程度的信心的情况下声明预测晶体结构的能力之前，还需要学习和做很多，更不用说多晶型了))。
化学命名为2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(供选择地命名为2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺)的化合物及其互变异构体(在本文中共同称为“化合物1”)公开于2013年1月31日公开的第2013/0029987号美国专利申请公开和第WO2012/145569号国际公开中，将其各自的全部内容以引用方式并入本文。
各种可能的固体形式在给定药物化合物的物理和化学性质中产生潜在的多样性。固体形式的发现和选择在有效、稳定和可销售的药物产品的开发中十分重要。
已知异常蛋白磷酸化和疾病的病因或结果之间的联系超过20年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物靶标。(参见Cohen，Nature，1：309-315(2002)，Gaestel等人.Curr.Med.Chem.14：2214-223(2007)；Grimminger等人.Nat.Rev.Drug Disc.9(12)：956-970(2010))。多种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括类风湿性关节炎和银屑病。(参见Cohen，Eur.J.Biochem.，268：5001-5010(2001)；Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease：The Promise and theProblems，Handbook of Experimental Pharmacology，Springer Berlin Heidelberg，167(2005))。
JNK是广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，与ERK(胞外调节激酶)和p38一起属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族。(Kyriakis JM，Sci.STKE(48)：pe1(2000)；Whitmarsh AJ等人.Sci.STKE(1)：pe1(1999)；Schramek H，News Physiol.Sci.17：62-7(2002)；Ichijo H，Oncogene 18(45)：6087-93(1999))。MAPK是细胞表面到细胞核的信号转导的重要介体，所述信号转导使用磷酸化级联以通过细胞对通过选择的细胞内蛋白，包括转录因子的磷酸化产生的外部刺激产生协调应答。此外，JNK还使非核蛋白，例如IRS-1和Bcl-2家族成员磷酸化。(Davis RJ，Trends Biochem.Sci.9(11)：470-473(1994)；Seger R等人，FASEB J.；9(9)：726-35(1995)；Fanger GR等人，Curr.Opin.Genet.Dev.；7(1)：67-74(1997))。
对蛋白激酶通路的复杂性和各种蛋白激酶和激酶通路之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂(regulator)或抑制剂的药物。因此，仍需要新的激酶调节剂，例如JNK调节剂，特别是那些激酶调节剂的固体形式。
本申请的第2节中对任何参考文献的引用或确定不应解释为承认该参考文献为本申请的现有技术。
发明概述
本文提供了化合物1的固体形式：
其名称为2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺，包括其互变异构体。还提供了制备、分离和表征所述固体形式的方法。
在另一个方面中，本文提供了制备某些化合物的方法，所述化合物包括如本文所述的化合物1，以及用于这些方法的中间体。
在某些方面中，化合物1的固体形式用于在表达激酶，例如JNK1或JNK2的细胞中抑制所述激酶。在其他方面中，化合物1的固体形式用于治疗或预防可通过抑制JNK通路治疗或预防的病症，如本文所述。在另一个方面中，化合物1的固体形式用于治疗或预防一种或多种选自间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病(chronic allograftnephropathy)、抗体介导的排斥反应或狼疮的障碍。在又一个方面中，化合物1的固体形式用于治疗或预防肝纤维化障碍或糖尿病和/或导致肝纤维化障碍的代谢综合征，如本文所述。
通过参照发明详述和实施例可以更完整地理解本实施方式，该发明详述和实施例旨在例示非限制性实施方式。
附图说明
图1描绘了形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图(上)和模拟的XRPD图(下)的叠加。
图2描绘了形式A的晶体堆积图和氢键图。
图3描绘了形式A的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图4描绘了形式A的热重分析(TGA)热谱图。
图5描绘了形式A的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图6描绘了形式A的动态气相吸附(DVS)等温线图。
图7描绘了形式A的1H核磁共振(NMR)谱。
图8描绘了在DVS之前和之后(上和下)的形式A的XRPD图的叠加。
图9描绘了在2000-psi的压缩1分钟后的形式A的XRPD图。
图10描绘了形式B的XRPD图。
图11描绘了形式B的TGA热谱图。
图12描绘了形式B的DSC热谱图。
图13描绘了形式B的1H NMR谱。
图14描绘了形式C的XRPD图。
图15描绘了形式C的TGA热谱图。
图16描绘了形式C的DSC热谱图。
图17描绘了形式C的1H NMR谱。
图18描绘了形式D的XRPD图。
图19描绘了形式D的TGA热谱图。
图20描绘了形式D的DSC热谱图。
图21描绘了形式D的1H NMR谱。
图22描绘了形式E的XRPD图。
图23描绘了形式E的TGA热谱图。
图24描绘了形式E的DSC热谱图。
图25描绘了形式E的1H NMR谱。
图26描绘了形式F的XRPD图。
图27描绘了形式F的TGA热谱图。
图28描绘了形式F的DSC热谱图。
图29描绘了形式F的1H NMR谱。
图30描绘了形式G的XRPD图。
图31描绘了形式G的TGA热谱图。
图32描绘了形式G的DSC热谱图。
图33描绘了形式G的1H NMR谱。
图34描绘了形式H的XRPD图。
图35描绘了形式H的TGA热谱图。
图36描绘了形式H的DSC热谱图。
图37描绘了形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G和形式H的XRPD图的叠加。
图38描绘了形式I的XRPD图。
图39描绘了形式I的DSC热谱图。
图40描绘了形式I的1H NMR谱。
图41描绘了无定形固体的XRPD图。
图42描绘了无定形固体的DSC热谱图。
图43描绘了无定形固体的1H NMR谱。
图44描绘了无定形固体的液相色谱与质谱。
图45描绘了化合物1的形式A和形式H在水在DMSO中的百分比随温度变化中的形式图谱。
发明详述
定义
如本文所使用，以及在说明书和所附权利要求中，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数以及单数指称，除非上下文另有明确规定。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“约”和“大约”当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比一起使用时，是指本领域普通技术人员认可的提供与由规定的剂量、量或重量百分比获得的药理效应等价的药理效应的剂量、量或重量百分比。在某些实施方式中，当用于该上下文中时，术语“约”或“大约”考虑在规定的剂量、量或重量百分比的30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的剂量、量或重量百分比。
如本文所使用，并且除非另有规定，术语“约”和“大约”当与提供以表征具体的固体形式的数值或值的范围一起使用时表明该值或值的范围可以偏离对于本领域普通技术人员是合理的并同时仍然描述固体形式的程度，所述值或值的范围例如：具体的温度或温度范围，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化、或玻璃化转变温度；质量变化，例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；以例如质量或百分比计量的溶剂或水分含量；或峰位置，例如，在例如IR或拉曼光谱或XRPD分析中的峰位置。用于表征晶体形式和无定形固体的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱(例如红外(IR)和拉曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)谱、光学显微镜、热台光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。在某些实施方式中，术语“约”和“大约”当用于该上下文时，表明数值或值的范围可以在列举的值或值的范围的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。例如，在一些实施方式中，XRPD峰位置的值可以变化高达±0.2°2θ(或±0.2度2θ)，同时仍描述特定的XRPD峰。
如本文所使用，并且除非另有规定，“纯的”，即基本上不含其他结晶或无定形固体的晶体，含有低于约10重量％的一种或多种其他结晶或无定形固体，低于约5重量％的一种或多种其他结晶或无定形固体，低于约3重量％的一种或多种其他结晶或无定形固体，或低于约1重量％的一种或多种其他结晶或无定形固体。
如本文所使用，并且除非另有规定，“基本上物理纯的”固体形式基本上不含其他固体形式。在某些实施方式中，基本上物理纯的晶体形式包含低于基于重量约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其他固体形式。其他固体形式的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任何方法实现，所述方法包括但不限于衍射分析、热分析、元素燃烧分析和/或光谱分析。
如本文所使用，并且除非另有规定，“基本上化学纯的”固体形式基本上不含其他化学化合物(即，化学杂质)。在某些实施方式中，基本上化学纯的固体形式包含低于基于重量约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其他化学化合物。其他化学化合物的检测可以通过本领域普通技术人员显而易见的任何方法实现，所述方法包括但不限于化学分析方法，例如，质谱分析、光谱分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析。
如本文所使用，并且除非另有规定，“基本上不含”另一种化学化合物、固体形式或组合物的化学化合物、固体形式或组合物是指该化合物、固体形式或组合物在某些实施方式中包含低于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01重量％的其他化合物、固体形式或组合物。
如本文所使用，除非另有规定，术语“溶剂化物”和“溶剂化的”是指包含溶剂的物质的固体形式。术语“水合物”和“水合的”是指其中所述溶剂是水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”是指特定溶剂化物组合物的多于一种固体形式的存在。类似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物组合物的多于一种固体形式的存在。如本文所使用，术语“去溶剂化的溶剂化物”是指可以通过从溶剂化物中去除溶剂来制备的物质的固体形式。如本文所使用，术语“溶剂化物”和“溶剂化的”还可以指盐、共晶或分子复合物的溶剂化物。如本文所使用，术语“水合物”和“水合的”还可以指盐、共晶或分子复合物的水合物。
“烷基”是具有1至10个碳原子，通常1至8个碳，或在一些实施方式中1至6、1至4或2至6或2至4个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的直链或支链非环状烃。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。不饱和烷基的实例尤其包括但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)。烷基可以是取代的或未取代的。当本文所述的烷基描述为“取代的”时，其可以被任何取代基或多个取代基取代，所述任何取代基或多个取代基如本文公开的示例性化合物和实施方式中存在的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、氰基、巯基、硫醚基、亚胺基、酰亚胺基、脒基、胍基、烯胺基、氨基羰基、酰基氨基、膦酸酯基、膦基、硫羰基、磺酰基、砜基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、脲基、尿烷基、肟基、羟胺基、烷氧基胺基、芳烷氧基胺基、N-氧化物、肼基、酰肼基、腙基、叠氮化物、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
“环烷基”是具有单环或多个稠环或桥环的3至10个碳原子的饱和的或部分饱和的环状烷基，其可以任选地被1至3个烷基取代。在一些实施方式中，环烷基具有3至8个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数量为3至5、3至6或3至7个。以举例的方式，这样的环烷基包括单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环或桥环结构，如1-二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。不饱和环烷基的实例尤其包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。环烷基可以是取代的或未取代的。以举例的方式，这样的取代的环烷基包括环己醇等。
“芳基”是具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方式中，芳基在基团的环部分中包含6-14个碳，在其他实施方式中包含6至12或甚至6至10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。术语“芳基”还包括含有稠环的基团，如稠合的芳族-脂族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”是在杂芳族环系统中具有一至四个杂原子作为环原子的芳基环系统，其中其余的原子为碳原子。在一些实施方式中，杂芳基在基团的环部分中包含3至6个环原子，在其他实施方式中包含6至9或甚至6至10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳基环系统为单环的或二环的。非限制性实例包括但不限于以下基团，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
“杂环基”为其中一至四个环碳原子独立地被来自O、S和N组成的组中的杂原子替代的芳香族(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基。在一些实施方式中，杂环基包括3至10个环成员，而其他这样的基团具有3至5个、3至6个或3至8个环成员。杂环基还可以在任意环原子处(即，在杂环的任何碳原子或杂原子处)结合到其他基团。杂环烷基可以是取代的或未取代的。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系统，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2，4-二酮基)。术语杂环基包括稠环种类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如，1-和2-氨基四氢化萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。术语还包括含有杂原子的桥接多环环系统，例如但不限于，喹咛基。杂环基的代表性实例包括但不限于，吖丙啶基、吖丁啶基、氮杂环庚基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫吡喃基、氧硫杂环己基、二硫杂环己烷基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫杂环己基(dihydrodithionyl)、1，4-二氧杂螺[4，5]癸基、高哌嗪基、喹咛基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、二氢吲哚基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫杂环己烯基、苯并氧硫杂环己烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基。代表性的非芳香性杂环基不包括包含稠合芳香基团的稠环种类。非芳族杂环基的实例包括吖丙啶基、吖丁啶基、氮杂环庚基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫吡喃基、氧硫杂环己基、二硫杂环己烷基、1，4-二氧杂螺[4，5]癸基、高哌嗪基、喹咛基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或多次取代的，例如但不限于，被各种取代基如以下列举的那些2-、3-、4-、5-或6-取代的或二取代的吡啶基或吗啉基。
“环烷基烷基”是下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上文所定义。取代的环烷基烷基可以在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基两者部分处被取代。代表性的环烷基烷基包括但不限于，甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基、丙基环戊基、丙基环己基等。
“芳烷基”是下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文所定义。取代的芳烷基可以在基团的烷基、芳基或烷基或芳基两者部分处被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”是下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上文所定义。取代的杂环基烷基可以在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基两者部分处被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于，4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。当本文所述的除烷基以外的基团被认为是“取代的”，其可以被任何适宜的取代基或多个取代基取代。取代基的说明性实例是本文所公开的示例性化合物和实施方式中的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚基；亚胺基；酰亚胺基；脒基；胍基；烯胺基；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯基；膦基；硫羰基；磺酰基；砜基；磺酰胺基；酮基；醛基；酯基；脲基；尿烷基；肟基；羟胺基；烷氧基胺基；芳烷氧基胺基；N-氧化物；肼基；酰肼基；腙基；叠氮化物；异氰酸酯基；异硫氰酸酯基；氰酸酯基；硫氰酸酯基；氧基(＝O)；B(OH)2；O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合的多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可以是单环或稠合或非稠合的多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；和杂环基烷氧基。
“卤素”为氯、碘、溴或氟。
“羟烷基”为被一个或多个羟基取代的如上文所述的烷基。
“烷氧基”为-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
“烷氧基烷基”为-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
“胺”基为式-NH2的基团。
“羟胺”基为式-N(R#)OH或-NHOH的基团，其中R#为如本文所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
“烷氧基胺”基为式-N(R#)O-烷基或-NHO-烷基的基团，其中R#如上文所定义。
“芳烷氧基胺”基为式-N(R#)O-芳基或-NHO-芳基的基团，其中R#如上文所定义。
“烷基胺”基为式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地如上文所定义。
“氨基羰基”为式-C(＝O)N(R#)2、-C(＝O)NH(R#)或-C(＝O)NH2的基团，其中每个R#如上文所定义。
“酰基氨基”为式-NHC(＝O)(R#)或-N(烷基)C(＝O)(R#)的基团，其中每个烷基和R#独立地如上文所定义。
“O(烷基)氨基羰基”为式-O(烷基)C(＝O)N(R#)2、-O(烷基)C(＝O)NH(R#)或-O(烷基)C(＝O)NH2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“N-氧化物”基团为式-N+-O-的基团。
“羧基”为式-C(＝O)OH的基团。
“酮”基为式-C(＝O)(R#)的基团，其中R#如上文所定义。
“醛”基为式-CH(＝O)的基团。
“酯”基为式-C(＝O)O(R#)或-OC(＝O)(R#)的基团，其中R#如上文所定义。
“脲”基为式-N(烷基)C(＝O)N(R#)2、-N(烷基)C(＝O)NH(R#)、-N(烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)N(R#)2、-NHC(＝O)NH(R#)或-NHC(＝O)NH2 #的基团，其中每个烷基和R#独立地如上文所定义。
“亚胺”基为式-N＝C(R#)2或-C(R#)＝N(R#)的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“酰亚胺”基为式-C(＝O)N(R#)C(＝O)(R#)或-N((C＝O)(R#))2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“氨基甲酸酯”基为式-OC(＝O)N(R#)2、-OC(＝O)NH(R#)、-N(R#)C(＝O)O(R#)或-NHC(＝O)O(R#)的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“脒”基为式-C(＝N(R#))N(R#)2、-C(＝N(R#))NH(R#)、-C(＝N(R#))NH2、-C(＝NH)N(R#)2、-C(＝NH)NH(R#)、-C(＝NH)NH2、-N＝C(R#)N(R#)2、-N＝C(R#)NH(R#)、-N＝C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)＝N(R#)、-NHC(R#)＝N(R#)、-N(R#)C(R#)＝NH或-NHC(R#)＝NH的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“胍”基为式-N(R#)C(＝N(R#))N(R#)2、-NHC(＝N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(＝NH)N(R#)2、-N(R#)C(＝N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)N(R#)2、-NHC(＝N(R#))NH(R#)、-NHC(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)NH(R#)、-NHC(＝NH)NH2、-N＝C(N(R#)2)2、-N＝C(NH(R#))2或-N＝C(NH2)2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“烯胺”基为式-N(R#)C(R#)＝C(R#)2、-NHC(R#)＝C(R#)2、-C(N(R#)2)＝C(R#)2、-C(NH(R#))＝C(R#)2、-C(NH2)＝C(R#)2、-C(R#)＝C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)＝C(R#)(NH(R#))或-C(R#)＝C(R#)(NH2)的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“肟”基为式-C(＝NO(R#))(R#)、-C(＝NOH)(R#)、-CH(＝NO(R#))或-CH(＝NOH)的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“酰肼”基为式-C(＝O)N(R#)N(R#)2、-C(＝O)NHN(R#)2、-C(＝O)N(R#)NH(R#)、-C(＝O)N(R#)NH2、-C(＝O)NHNH(R#)2或-C(＝O)NHNH2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“肼”基为式-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2或-NHNH2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“腙”基为式-C(＝N-N(R#)2)(R#)2、-C(＝N-NH(R#))(R#)2、-C(＝N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N＝C(R#)2)或-NH(N＝C(R#)2)的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“叠氮”基为式-N3的基团。
“异氰酸酯”基为式-N＝C＝O的基团。
“异硫氰酸酯”基为式-N＝C＝S的基团。
“氰酸酯”基为式-OCN的基团。
“硫氰酸酯”基为式-SCN的基团。
“硫醚”基为式-S(R#)的基团，其中R#如上文所定义。
“硫羰基”为式-C(＝S)(R#)的基团，其中R#如上文所定义。
“亚磺酰基”为式-S(＝O)(R#)的基团，其中R#如上文所定义。
“砜”基为式-S(＝O)2(R#)的基团，其中R#如上文所定义。
“磺酰基氨基”为式-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)的基团，其中每个烷基和R#如上文所定义。
“磺酰胺”基为式-S(＝O)2N(R#)2或-S(＝O)2NH(R#)或-S(＝O)2NH2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“膦酸酯”基为式-P(＝O)(O(R#))2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(O(R#))(R#)或-OP(＝O)(OH)(R#)的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“膦”基为式-P(R#)2的基团，其中每个R#独立地如上文所定义。
“互变异构体”是指化合物的彼此平衡的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所处的环境并且可以根据例如化合物是固体还是有机或水溶液而不同。例如，在水溶液中，吡唑可以显示以下异构形式，其称为彼此的互变异构体：
如本领域技术人员容易地理解的，各种官能团和其他结构可以显示互变异构性，化合物1的所有互变异构体在本发明的范围内。
除非另有规定，如本文使用的术语“组合物”意在包括包含(一种或多种)指定的成分(并且如果表明，以(一个或多个)指定量)的产物，以及直接或间接由(一个或多个)指定量的(一种或多种)指定的成分的组合产生的任何产物。“药学上可接受的”是指制剂中的稀释剂、赋形剂或载体必须与制剂的(一种或多种)其他成分相容并且对其接受者无害。
术语“固体形式”是指主要不是液态或气态的物理形式。如本文所使用并且除非另有规定，当术语“固体形式”用于本文中指代化合物1时，是指包含主要不是液态或气态的化合物1的物理形式。固体形式可以是结晶形式或其混合物。在某些实施方式中，固体形式也是液晶。在某些实施方式中，术语“包含化合物1的固体形式”包括包含化合物1的晶体形式。在某些实施方式中，化合物1的固体形式为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、无定形固体或其混合物。
如本文所使用并且除非另有规定，术语“结晶”当用于描述化合物、物质、修饰、材料、组分或产物时，除非另有规定，是指该化合物、物质、修饰、材料、组分或产物基本上是结晶的，如通过X射线衍射所确定的。参见例如，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott，Williams and Wilkins，Baltimore，MD(2005)；The UnitedStares Pharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。
术语“晶体形式”或“结晶形式”是指为结晶的固体形式。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以基本上不含无定形固体和/或其他晶体形式。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以包含低于约1％、低于约2％、低于约3％、低于约4％、低于约5％、低于约6％、低于约7％、低于约8％、低于约9％、低于约10％、低于约15％、低于约20％、低于约25％、低于约30％、低于约35％、低于约40％、低于约45％或低于约50重量％的一种或多种无定形固体和/或其他晶体形式。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以为约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％，或约90％物理和/或化学纯的。
除非另有规定，术语“无定形”或“无定形固体”是指所讨论的物质、组分或产物如X射线衍射所测定的基本上不是结晶的。特别地，术语“无定形固体”描述了无序的固体形式，即缺乏远程结晶次序的固体形式。在某些实施方式中，物质的无定形固体可以基本上不含其他无定形固体和/或晶体形式。在某些实施方式中，物质的无定形固体可以在重量基础上包含低于约1％、低于约2％、低于约3％、低于约4％、低于约5％、低于约10％、低于约15％、低于约20％、低于约25％、低于约30％、低于约35％、低于约40％、低于约45％或低于约50重量％的一种或多种其他无定形固体和/或晶体形式。在某些实施方式中，物质的无定形固体可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方式中，物质的无定形固体是约99％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％或约90％物理和/或化学纯的。
“JNK”是指由JNK1、JNK2或JNK3基因表达的蛋白或其同种型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBOJ.15：2760-2770(1996))。
如本文所使用的“治疗”是指本文提供的障碍、疾病或病症或与所述障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状完全或部分减轻，或那些症状的进一步进展或恶化停止，或障碍、疾病或病症自身的病因减轻或根除。在一种实施方式中，该障碍是可通过抑制JNK通路治疗或预防的病症，如本文所述。在另一种实施方式中，所述障碍选自间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮。在又一种实施方式中，所述障碍为肝纤维化障碍或糖尿病和/或导致肝纤维化障碍的代谢综合征，如本文所述。在一些实施方式中，所述障碍为肝纤维化障碍，如非酒精性脂肪性肝炎，脂肪变性(即，脂肪肝)，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，肝细胞癌或肝纤维化合并慢性或重复酒精摄入(酒精性肝炎)、合并感染(例如，病毒感染如HCV)、合并肝移植或合并药物诱导的肝损伤(例如乙酰氨基酚毒性)。在一些实施方式中，“治疗”是指障碍、疾病或病症或与糖尿病或导致肝纤维化障碍的代谢综合征，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即，脂肪肝)、肝炎或肝硬化相关的症状完全或部分减轻，或那些症状的进一步进展或恶化减缓或停止。在一种实施方式中，所述症状是黄疸。
如本文所使用的“预防”是指完全或部分延迟和/或阻止障碍、疾病或病症的发作、复发或扩散；阻止受试者获得障碍、疾病或病症；或降低受试者获得障碍、疾病或病症的风险。在一种实施方式中，所述障碍为可通过抑制JNK通路治疗或预防的病症，如本文所述。在另一种实施方式中，所述障碍选自间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮。在一种实施方式中，所述障碍为如本文所述的肝纤维化障碍或糖尿病或导致肝纤维化障碍的代谢综合征，或其症状。
术语“有效量”与化合物1的固体形式联用是指能够治疗或预防本文公开的障碍、疾病或病症或其症状的量。
“患者”或“受试者”在本文中定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、猴、鸡、火鸡、鹌鹑或豚鼠等，在一种实施方式中为哺乳动物，在另一种实施方式中为人。在一种实施方式中，受试者为患有以下疾病或处于患上以下疾病的风险的人：间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮。在另一种实施方式中，受试者为患有以下疾病或处于患上以下疾病的风险的人：肝纤维化障碍或糖尿病或导致肝纤维化障碍的代谢综合征，或可通过抑制JNK通路治疗或预防的病症，或其症状。
化合物1
本文提供的固体形式、制剂和使用方法涉及化合物1的固体形式(例如，多晶型物)：
所述化合物1具有供选择的名称2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺，包括其互变异构体。
在另一个方面中，本文提供了制备特定化合物的方法，包括如本文所述的化合物1，以及用于这样的方法中的中间体。
化合物1可以使用本领域已知的试剂和方法来制备，包括2013年1月31日公布的第2013/0029987号美国专利申请公开案和第WO2012/145569号国际专利申请公开案中提供的方法，将其各自的全部内容引入本文作为参考。
应注意，如果在描绘的结构和该结构的名称之间存在矛盾，则更多以描绘的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未以例如粗线或虚线表示，则结构或结构的一部分应解释为包括其所有立体异构体。
制备化合物1的方法
通过实例而不是限定的方法，式(iv)的二氨基嘧啶化合物可以如以下显示的方案1以及本文所述的实施例中所概述的制备。
方案1
在式(iv)的某些实施方式中，R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的饱和环烷基。在式(iv)的某些实施方式中，R1为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基。
在一些实施方式中，R2为(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-环己基、叔丁基或1-二环[1.1.1]戊基。
在一些实施方式中，R2为
在一些实施方式中，R1为叔丁基，反式-4-羟基-环己基或(1R，3S)-3-羟基-环己基。
在一些实施方式中，R1为
在一种实施方式中，式(iv)的化合物为化合物1。
在约0℃至约25℃下，在碱(例如，二异丙基乙基胺、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾或碳酸氢钠)的存在下在溶剂(例如，四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或水)中使用R2NH2(ii)处理2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(i)提供R2侧链的引入以产生式(iii)的化合物。通过随后在升高的温度(例如，约60℃至约85℃)下，任选地在氮气气压下，在碱(例如，叔丁胺或碳酸钠)或路易斯酸(例如，ZnCl2)的存在下在有机溶剂(例如，乙腈、EtOAc、THF、NMP、二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜)中使用R1NH2处理进一步衍生化期望的区域异构体(regioisomer)化合物，提供R1侧链的引入以产生式(iv)的化合物。式(iv)的化合物在溶剂系统(例如，2-丙醇/水或乙醇/水)中的重结晶提供了具有改善的纯度的式(iv)的化合物。
在一个方面中，本文提供了制备式(iv)的化合物的方法：
所述方法包括，使式(iii)的化合物
在溶剂中在碱或路易斯酸的存在下与R1NH2接触；
其中R1为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的饱和环烷基；和
R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的饱和环烷基。
在一些实施方式中，溶剂为DMSO、环丁砜、乙腈、DMF、DMAc、NMP、EtOH、n-PrOH、IPA、n-BuOH、t-BuOH、EtOAc、IPAc、甲苯、2-MeTHF、THF、DCM，或混合溶剂，如：THF/水、THF/NMP、环丁砜/水、DMSO/水、IPA/水、EtOH/水。在一些实施方式中，溶剂为乙腈、EtOAc、THF、NMP、DMSO或环丁砜。
在一些实施方式中，碱为N，N-二异丙基乙基胺、DBU、三乙胺、叔丁胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钠或磷酸钾。在一些实施方式中，所述碱为叔丁胺或碳酸钠。
在一些实施方式中，路易斯酸为ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、Zn(OTf)2。在一些实施方式中，路易斯酸为ZnCl2。
在一些实施方式中，接触在升高的温度，例如约60℃至约85℃下进行。
在一些实施方式中，接触在氮气压力下进行。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(iii)的化合物
所述方法包括在溶剂中，在碱的存在下使2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(i)与R2NH2(ii)接触。
在一些实施方式中，溶剂为THF、NMP、水或混合溶剂，如THF/水或NMP/水。在一种实施方式中，溶剂为THF、NMP或THF/水。在一些实施方式中，碱为N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾或碳酸氢钠。在一些实施方式中，碱为N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钾，或碳酸氢钠。在一些实施方式中，接触在约0℃至约25℃下进行。
在一个方面中，本文提供了纯化式(iv)的化合物的方法：
其中R1为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基；和
R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基，
所述方法包括1)在第一温度下将式(iv)的化合物溶于第一溶剂；2)将第二溶剂添加到得到的溶液中；3)将所述溶液冷却到第二温度；和4)收集固体。
在一些实施方式中，所述方法另外包括使用形式A引晶。在某些实施方式中，所述方法另外包括在步骤2)之后和步骤3)之前使用形式A引晶。在某些实施方式中，所述方法另外包括在步骤3)期间使用形式A引晶。在某些实施方式中，所述方法另外包括在步骤3)之后和步骤4)之前使用形式A引晶。在一些这样的实施方式中，形式A是微粉化的。在某些实施方式中，所述方法另外包括在步骤2)之后和步骤3)之前使用微粉化的形式A引晶。
在一些实施方式中，所述第一溶剂为：i)2-丙醇和水的混合物(例如，其中混合中的2-丙醇和水的体积比为约3∶1)；ii)DMSO；或iii)乙醇。
在一些实施方式中，第二溶剂为水。
在一些实施方式中，第一温度为约60℃至约70℃。
在一些实施方式中，第二温度为约0℃至约25℃。
本文提供了具有下式(iii)的化合物：
及其互变异构体，
其中R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代的饱和环烷基。
在式(iii)的某些实施方式中，R2为(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-环己基、叔丁基或1-二环[1.1.1]戊基。
在式(iii)的某些实施方式中，R2为
在一种实施方式中，本文提供了如以下显示的方案2以及在本文所述的实施例中所述的制备化合物1的方法。
方案2
在一种实施方式中，在约0℃至约25℃下在碳酸钾的存在下在THF中使用(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐(v)处理2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(i)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇侧链的引入以产生化合物(vi)。随后在约68℃下在DMSO中使用t-BuNH2处理或在ACN中在ZnCl2的存在下使用t-BuNH2处理提供t-BuNH2侧链的引入以产生化合物1。在约70℃下，化合物1在IPA和水的混合物中重结晶提供了具有改善的纯度的化合物1。
在一个方面中，本文提供了制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9a)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为甲醇、2-丙醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a)的化合物：
所述方法包括采用手性分离方法分离式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，所述手性分离方法是手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，所述手性分离方法是手性超临界流体色谱法(SFC)。在一种实施方式中，所述非对映异构混合物为1∶1的混合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
所述方法包括使式(8)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在碱的存在下在溶剂中使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷((+)-diisopinocampheylborane)。在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF。在一种实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾复合盐(oxone)。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。在又一种实施方式中，碱为NaOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(8)的化合物：
所述方法包括使式(7)的化合物：
任选地在碱的存在下，在有机溶剂中与Boc2O接触。在一种实施方式中，有机溶剂为DCM或醚。在一种实施方式中，碱为三乙胺。
在一些实施方式中，方法还包括制备式(7)的化合物：
所述方法包括使式(6)的化合物：
在有机溶剂中与叠氮化剂接触，接着在有机溶剂中还原得到的叠氮化物衍生物。
在一种实施方式中，叠氮化剂为NaN3。在另一种实施方式中，还原剂为LiAlH4。在一些实施方式中，溶剂选自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(6)的化合物：
所述方法包括使式(5)的化合物：
在碱的存在下，在有机溶剂中与对甲苯磺酰氯接触。
在一些实施方式中，有机溶剂选自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。在其他实施方式中，碱为三乙胺或吡啶。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(5)的化合物：
所述方法包括使式(4)的化合物：
在溶剂中与还原剂接触。
在一些实施方式中，所述还原剂为LiAlH4。在其他实施方式中，溶剂为THF或醚。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(4)的化合物：
所述方法包括使式(3)的化合物：
在乙酸的存在下与Zn和NaI接触。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(3)的化合物：
所述方法包括使式(2)的化合物：
在溶剂中与过酸接触。
在一些实施方式中，过酸为m-CPBA。在其他实施方式中，溶剂为DCM。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(2)的化合物：
所述方法包括在臭氧的存在下臭氧分解式(Y)的化合物：
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(Y)的化合物：
所述方法包括使具有下式的(-)-柠檬烯((-)-limonene)：
在溶剂中与过酸接触。
在一些实施方式中，过酸为m-CPBA。在其他实施方式中，溶剂为DCM。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(10)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9b)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为2-丙醇、甲醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9b)的化合物：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)。在一种实施方式中，非对映异构混合物为1∶1混合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
所述方法包括使式(8)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在溶剂中在碱的存在下使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF。在一种实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2。在又一种实施方式中，碱为NaOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(8)的化合物：
所述方法包括使式(7)的化合物：
任选地在碱的存在下，在有机溶剂中与Boc2O接触。在一种实施方式中，有机溶剂为DCM或醚。在一个实施方式中，碱为三乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(7)的化合物：
所述方法包括使式(6)的化合物：
在有机溶剂中与叠氮化剂接触，接着在有机溶剂中还原得到的叠氮化物衍生物。
在一种实施方式中，叠氮化剂为NaN3。在另一种实施方式中，还原剂为LiAlH4。在一些实施方式中，溶剂选自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(6)的化合物：
所述方法包括使式(5)的化合物：
在碱的存在下，在有机溶剂中与对甲苯磺酰氯接触。
在一些实施方式中，有机溶剂选自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。在其他实施方式中，碱为三乙胺或吡啶。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(5)的化合物：
所述方法包括使式(4)的化合物：
在溶剂中与还原剂接触。
在一些实施方式中，还原剂为LiAlH4。在其他实施方式中，溶剂为THF或醚。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(4)的化合物：
所述方法包括使式(3)的化合物：
在乙酸的存在下与Zn和NaI接触。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(3)的化合物：
所述方法包括使式(2)的化合物：
在溶剂中与过酸接触。
在一些实施方式中，过酸为m-CPBA。在其他实施方式中，溶剂为DCM。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(2)的化合物：
所述方法包括在臭氧的存在下臭氧分解式(Y)的化合物：
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(Y)的化合物：
所述方法包括使具有下式的(-)-柠檬烯：
在溶剂中与过酸接触。
在一些实施方式中，过酸为m-CPBA。在其他实施方式中，溶剂为DCM。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9a)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为2-丙醇、甲醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a)的化合物：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、手性HPLC、手性LC、重结晶或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为在溶剂中重结晶，并且所述溶剂为MTBE。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
所述方法包括使式(8)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在水性碱的在下在溶剂中使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在一种实施方式中，硼氢化剂为(+)-二异松蒎基硼烷。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。在一些实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在一些实施方式中，氧化剂为H2O2。在其他实施方式中，碱为NaOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(8)的化合物：
所述方法包括使式(18)的化合物：
在碱的存在下，在有机溶剂中与叠氮磷酸二苯酯接触，接着添加叔丁醇和CuCl。
在一些实施方式中，有机溶剂为甲苯。在其他实施方式中，碱为三乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(18)的化合物：
所述方法包括使式(17)的化合物：
在溶剂中与水性碱接触。
在一种实施方式中，碱为LiOH或NaOH。在另一种实施方式中，溶剂为MeOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(17)的化合物：
所述方法包括使式(11)的化合物：
与式(12)的化合物：
在溶剂中，在式e的催化剂(15和16)的存在下接触：
在一种实施方式中，用于反应的催化剂(16)的量低于催化剂(15)的量。在另一种实施方式中，催化剂(15)的负载为5-20mol％。在一些实施方式中，溶剂为甲苯。在其他实施方式中，接触在约-20℃至约0℃的温度下进行。在又一种实施方式中，接触在约-15℃的温度下进行。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(15)的化合物：
所述方法包括使式(13)的化合物：
与式(14)的化合物：
在溶剂中接触。
在一种实施方式中，溶剂为甲苯。在另一种实施方式中，接触在回流温度下进行。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9a)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为2-丙醇、甲醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a)的化合物：
所述方法包括采用手性分离方法分离式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为在溶剂中重结晶。在一种实施方式中，所述重结晶溶剂为MTBE。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
所述方法包括使式(8)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在碱的存在下，在溶剂中使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在一种实施方式中，硼氢化剂为B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。在又一种实施方式中，碱为NaOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(8)的化合物：
所述方法包括利用CDI、NH2OH和tBuOH进行式(18)的化合物的Curtius重排：
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(18)的化合物：
所述方法包括采用手性胺拆分式(20)的化合物：
在一种实施方式中，手性胺为(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(20)的化合物：
所述方法包括使式(19)的化合物：
与式(12)的化合物：
接触，接着使用碱处理，接着酸后处理。在一种实施方式中，碱为NaOH。在另一种实施方式中，酸后处理使用H2SO4进行。在一些实施方式中，接触在约25℃的温度下进行。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9a)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为2-丙醇、甲醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a)的化合物：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为在溶剂中重结晶。在一个实施方式中，所述重结晶溶剂为MTBE。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a和9b)的化合物的非对映异构混合物：
所述方法包括使式(8)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在碱的存在下，在溶剂中使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在一种实施方式中，硼氢化剂为B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。在又一种实施方式中，碱为NaOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(8)的化合物：
所述方法包括使式(18)的化合物：
在碱的存在下，在有机溶剂中与叠氮磷酸二苯酯接触，接着添加叔丁醇和CuCl。
在一些实施方式中，有机溶剂为甲苯。在其他实施方式中，碱为三乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(18)的化合物：
所述方法包括通过使用碱和氧化剂处理水解式(22)的化合物：
在一种实施方式中，R为1Pr或CH2Ph。在一种实施方式中，碱为LiOH。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(22)的化合物：
所述方法包括使式(21)的化合物：
与式(12)的化合物：
在适用于D-A反应的条件下接触。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(26a和26b)的对映异构体：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)或手性拆分。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(26a和26b)的对映异构体的混合物：
所述方法包括使式(25a和25b)的对映异构体混合物：
与还原剂接触。
在一种实施方式中，还原剂为在Pd/C存在下的氢。在另一种实施方式中，还原剂为在乙酸存在下的EtOH中的Zn。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(25a和25b)的对映异构体的混合物：
所述方法包括通过使用碱处理使式(25a、25b、25c和25d)的四种非对映异构体的混合物外消旋化：
在一些实施方式中，碱选自NaOH、NaOEt或tBuOK。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(25a、25b、25c和25d)的四种非对映异构体的混合物：
所述方法包括使式(24)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在碱的存在下，在溶剂中使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。在又一种实施方式中，碱为NaOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(24)的化合物：
所述方法包括使式(23)的化合物：
与式(12)的化合物：
在适用于D-A反应的条件下接触。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9a)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为2-丙醇、甲醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a)的化合物：
所述方法包括通过手性分离方法分离式(9a、9b、9c和9d)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a、9b、9c和9d)的化合物的非对映异构混合物：
所述方法包括使式(32)的化合物：
与硼氢化剂接触，接着在碱的存在下，在溶剂中使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二异松蒎基硼烷。在一种实施方式中，硼氢化剂为BH3。在另一种实施方式中，溶剂为THF或EtOH。在另一种实施方式中，溶剂为THF。在另一种实施方式中，氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在一些实施方式中，氧化剂为H2O2。在另一种实施方式中，碱为NaOH。在又一种实施方式中，溶剂为EtOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(32)的化合物：
所述方法包括使式(31)的化合物：
任选地在碱的存在下，在溶剂中与Boc2O接触。
在一种实施方式中，溶剂为DCM。在另一种实施方式中，碱为三乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(31)的化合物：
所述方法包括使式(30)的化合物：
与肼接触。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(30)的化合物：
所述方法包括使式(29)的化合物：
与脱水剂接触。
在一种实施方式中，脱水剂为KHSO4或H2SO4。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(29)的化合物：
所述方法包括使式(27)的化合物：
与式(28)的化合物：
在碱的存在下接触。
在一种实施方式中，碱为K2CO3。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(36)的化合物：
在水的存在下与叠氮磷酸二苯酯接触。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(36)的化合物：
所述方法包括使式(35)的化合物：
与碱接触，
其中R＝Me或iPr。
在一些实施方式中，碱为NaOH。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(35)的化合物：
所述方法包括使式(34)的化合物：
与Ti(OiPr)4、Mg和TMS-Cl接触，
其中R＝Me或iPr。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(34)的化合物：
所述方法包括使式(33)的化合物：
与醇盐接触。
在一种实施方式中，醇盐为NaOMe或NaOiPr。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(33)的化合物：
所述方法包括使式(18)的化合物：
在NaHCO3的存在下与KI3接触。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(9a)的化合物：
在溶剂中与盐酸接触。
在一些实施方式中，溶剂为2-丙醇、甲醇、醚或二氧六环。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(9a)的化合物：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(40)的化合物的非对映异构混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一个实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(40)的化合物：
所述方法包括使式(39)的化合物：
任选地在碱的存在下，在溶剂中与Boc2O接触。
在一种实施方式中，溶剂为DCM。在另一种实施方式中，碱为三乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(39)的化合物：
所述方法包括使式(38)的化合物：
与还原剂接触。
在一种实施方式中，还原剂为NaBH4。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(38)的化合物：
所述方法包括使式(37)的化合物：
在催化剂的存在下与氢接触。
在一些实施方式中，催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括通过采用手性分离方法纯化式(39)的化合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(39)的化合物：
所述方法包括使式(38)的化合物：
与还原剂接触。
在一种实施方式中，还原剂为NaBH4。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(38)的化合物：
所述方法包括使式(37)的化合物：
在催化剂的存在下与氢接触。
在一些实施方式中，催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括使式(45a)的化合物：
在催化剂的存在下与氢接触。
在一些实施方式中，催化剂为Pd/C。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(45a)的化合物：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(45)的化合物的非对映异构体：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(45)的化合物：
所述方法包括使式(44a)的化合物：
与还原剂接触。
在一种实施方式中，还原剂为NaBH4。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(44a)的化合物：
所述方法包括分离式(44)的化合物的非对映异构混合物：
其通过使用下式的化合物进行拆分来分离
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(44)的化合物：
所述方法包括使式(43)的化合物：
与手性胺接触。
在一种实施方式中，手性胺为(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(43)的化合物：
所述方法包括使式(42)的化合物：
与式(41)的化合物：
在碱的存在下接触。
在一种实施方式中，碱为KOtBu。
在一个方面中，本文提供了用于制备式(A)的化合物的方法：
所述方法包括通过碱和苯硫酚处理去甲苯磺酰化式(52)的化合物：
在一种实施方式中，碱为K2CO3或DBU。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(52)的化合物：
所述方法包括通过在溶剂中在氢气氛下使用Pd(CF3CO2)2和S-SegPhos处理不对称还原式(51)的化合物：
在一种实施方式中，溶剂为TFE。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(51)的化合物：
所述方法包括使式(50)的化合物：
在碱的存在下，在溶剂中与TosCN接触。
在一些实施方式中，溶剂为CCl4。在其他实施方式中，碱为三乙胺。在一些实施方式中，所述方法在约-23℃的温度下进行。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(50)的化合物：
所述方法包括使式(49)的化合物：
在溶剂中与NH4Cl和Amberlyst A21接触。
在一些实施方式中，溶剂为乙醇。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(49)的化合物：
所述方法包括使式(48a)的化合物：
在溶剂中与FeCl3接触。
在一些实施方式中，溶剂为DCM。
在一些实施方式中，所述方法还包括纯化式(48a)的化合物：
所述方法包括通过采用手性分离方法分离式(48a和48b)的化合物的混合物：
在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)、重结晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一种实施方式中，手性分离方法为手性超临界流体色谱法(SFC)或手性拆分。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(48a和48b)的化合物的混合物：
所述方法包括使式(47)的化合物：
在溶剂中在AlMe3的存在下与MeLi接触。
在一种实施方式中，溶剂为庚烷。
在一些实施方式中，所述方法还包括制备式的化合物(47)：
所述方法包括使式(46)的化合物：
与催化量的p-TsOH在溶剂中接触，接着使用氧化剂处理。
在一种实施方式中，氧化剂为m-CPBA。在一些实施方式中，溶剂为DCM。
化合物1的固体形式
在某些实施方式中，本文提供了化合物1的固体形式。在某些实施方式中，固体形式为结晶。在某些实施方式中，固体形式为单组分固体形式。在某些实施方式中，固体形式为溶剂化物。
虽然不希望被任何具体理论限制，但通过适用于药物和治疗剂型的物理性质，例如稳定性、溶解度和溶出度来表征某些固体形式。此外，虽然不希望被任何具体理论限制，但通过物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解度、吸水性、电性质、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)表征某些固体形式，所述物理性质影响制备适用于制造固体剂型的某些固体形式的特定方法(例如，产量、过滤、洗涤、干燥、碾磨、混合、制片、流动性、溶出度、制剂和冻干)。这样的性质可以使用特定的分析化学技术来确定，包括如本领域已知的固态分析技术(例如，X射线衍射、显微镜、光谱和热分析)。
本文提供的固体形式(例如，化合物1的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和无定形固体)可以使用许多本领域技术人员已知的方法来表征，所述方法包括但不限于单晶X射线衍射、X射线粉末衍射(XRPD)、显微镜(例如，扫描电子显微镜(SEM))、热分析(例如，差示扫描量热(DSC)、动态气相吸附(DVS)、热重分析(TGA)和热台显微镜)、光谱(例如，红外、拉曼和固态核磁共振)、超高效液相色谱(UHPLC)和质子核磁共振(1H NMR)光谱。本文提供的固体形式的粒径和粒度分布可以通过常规方法，如激光散射技术测定。
本文提供的固体形式的纯度可以通过标准分析方法测定，如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、气相色谱、超高效液相色谱(UHPLC)和质谱(MS)。
应理解的是，X-射线粉末衍射图的峰的数值可以在一台机器与另一台机器或一个样品与另一个样品之间轻微变化，因此，引用的值不应解释为绝对值，而是具有容许的可变性，如±0.2°2θ(参见美国药典，第2228页(2003))。
在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在溶剂中获得形式A的浆液；2)在特定温度(例如，约25℃或约50℃)下搅拌浆液一段时间(例如，约24小时)；和3)通过过滤从浆液收集固体并任选地干燥。在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在溶剂中获得形式A的浆液；2)在约25℃或约50℃下搅拌浆液约24小时；和3)通过0.45μm PTFE针筒过滤器从浆液收集固体并任选地风干。在某些实施方式中，用于制备化合物1的固体形式的所述方法是平衡实验，如浆液实验。
在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)将形式A溶于溶剂中以产生溶液；2)如果形式A未完全溶解，则过滤所述溶液；和3)在特定气压(例如，约1atm)和特定温度(例如，约25℃或约50℃)下蒸发溶液以产生固体。在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)将形式A溶于溶剂中以产生溶液；2)如果形式A未完全溶解，则通过0.45μm PTFE针筒过滤器过滤溶液；和3)在约1atm气压下在约25℃或约50℃下在氮下蒸发溶液以产生固体。在某些实施方式中，所述用于制备化合物1的固体形式的方法为蒸发实验。
在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在第一温度(例如，约60℃)下获得形式A在溶剂中的饱和溶液；2)在第一温度下搅拌所述溶液一段时间(例如，10分钟)；3)过滤所述溶液；4)将溶液缓慢冷却至第二温度(例如，约-5℃至约15℃)；和5)从溶液中分离固体并任选地干燥。在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在约60℃下获得形式A在溶剂中的饱和溶液；2)在约60℃下搅拌溶液10分钟；3)通过0.45μm PTFE针筒过滤器过滤所述溶液；4)将溶液缓慢冷却至约5℃；和5)从溶液中分离固体并任选地风干。在某些实施方式中，用于制备化合物1的固体形式的方法为冷却重结晶实验。
在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在第一温度(例如，约60℃)下获得形式A在溶剂中的饱和溶液；2)在第一温度下将反溶剂添加到饱和溶液中；3)冷却至第二温度(例如，约-5℃至约15℃)；和4)如果有沉淀则收集固体，如果没有沉淀则蒸发溶剂以收集固体；和5)任选地干燥。在某些实施方式中，本文提供了用于制备化合物1的固体形式的方法，包括1)在约60℃下获得形式A在溶剂中的饱和溶液；2)在下将约60℃反溶剂添加到饱和溶液中；3)冷却至约5℃；和4)如果有沉淀则收集固体，如果没有沉淀则蒸发溶剂以收集固体；和5)任选地风干。在某些实施方式中，溶剂和反溶剂的体积比为约1∶9。在某些实施方式中，用于制备化合物1的固体形式的方法为反溶剂重结晶实验。
在某些实施方式中，所述溶剂为丙酮、DCM、EtOAc、EtOH、EtOH/H2O(约1∶1)、H2O、庚烷、IPA、ACN、ACN/H2O(约1∶1)、MEK、MeOH、MTBE、n-BuOH、THF、THF/H2O(约1∶1)、甲苯或环丁砜。
在某些实施方式中，所述反溶剂为ACN、庚烷、MTBE或水。
形式A
在某些实施方式中，本文提供了形式A。
在一种实施方式中，形式A为化合物1的固体形式。在一种实施方式中，形式A为化合物1的非化学计量通道水合物固体形式。在另一种实施方式中，形式A为结晶。
在某些实施方式中，本文提供的形式A通过平衡实验、蒸发实验和反溶剂重结晶实验获得(参见表1、表2和表3)。在某些实施方式中，形式A从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括MTBE、庚烷、水、EtOH/H2O(约1∶1)、MeOH与作为反溶剂的水、EtOH与作为反溶剂的水、EtOH与作为反溶剂的MTBE和IPA与作为反溶剂的庚烷。
在一种实施方式中，制备形式A的方法包括以下步骤：1)将形式H与包含水(例如，至少约70体积％的水)的溶剂(例如，DMSO)混合物混合；2)在一定温度(例如，约20℃至约25℃，如约22℃)下搅拌一段时间(例如，1小时至约6小时，如约3小时)；和3)收集固体并任选地干燥。
在一种实施方式中，制备形式A的方法包括以下步骤：1)将形式H与包含水(例如，至少约50体积％的水)的溶剂(例如，DMSO)混合物混合；2)加热至一定温度(例如，约60℃至约100℃，如约60℃或约70℃)一段时间(例如，约1小时至约6小时，如约3小时)；3)冷却至第二温度(例如，约10℃至约40℃，如约25℃)；和4)收集固体并任选地干燥。
在一种实施方式中，制备形式A的方法包括以下步骤：1)将形式H与包含水(例如，至少约70体积％的水)的溶剂(例如，DMSO)混合物混合；2)将得到的混合物加热至第一温度(例如，约60℃至约100℃，如约60℃或约70℃)一段时间(例如，约1小时至约6小时，如3小时)；3)将混合物冷却至第二温度(例如，约10℃至约40℃，如约25℃)；和4)收集固体并任选地干燥。
在另一种实施方式中，制备形式A的方法包括以下步骤：1)将形式H与包含至少约70体积％的水的溶剂(例如，DMSO)混合物混合；2)将得到的混合物加热至一定温度(例如，约60℃至约100℃，如约60℃或约70℃)约1小时至约6小时，如约3小时；3)将混合物冷却至一定温度(例如，约10℃至约40℃，如约25℃)；和4)收集固体并任选地干燥。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式A，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一个实施方式中，形式A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。在一个实施方式中，形式A具有如图1中描绘的在约9.74、10.55、11.86、12.98、13.61、15.90、16.41、17.20、17.85、18.04、18.54、19.29、19.56、19.84、20.19、21.37、21.83、22.90、23.46、23.84、24.36、24.88、25.29、26.14、26.92、27.83、28.30、28.69、29.21、30.50、31.63、32.11、32.63、33.17、34.32、34.74、36.00、36.56、36.95、37.26、37.61、38.40、39.07、39.34或39.64°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式A具有在约10.55、13.61、17.20、17.85、18.04、19.84、22.90或24.36°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式A具有一个、两个、三个或四个在约10.55、13.61、17.20或19.84°2θ处的特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式A具有如表8中所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个或四十五个特征X射线粉末衍射峰。
表7显示来自单晶结构测定的晶体学数据的总结。在一种实施方式中，形式A具有基本上如图2所示的晶体堆积图。在一种实施方式中，形式A为在空间群P2(1)2(1)2(1)中结晶的固体形式。在一种实施方式中，形式A为非化学计量通道水合物。
在一种实施方式中，形式A具有基本上如图3所示的SEM图像。
在一种实施方式中，本文提供了形式A，其具有基本上对应于如图4所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约20℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约30℃至约150℃下样品的总质量的约0.45％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约0.1％至约5％，例如约0.45％或约3.3％。
在一种实施方式中，本文提供了形式A，当从约25℃加热至约300℃时，其具有基本上如图5所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约223℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图6所描绘的DVS等温线图的形式A。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图7所描绘的1H NMR谱的形式A。
在又一种实施方式中，形式A是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式A基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式A的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式B
在某些实施方式中，本文提供了形式B。
在一种实施方式中，形式B为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式B为结晶。在一种实施方式中，形式B为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式B为化合物1的丙酮溶剂化形式。在一种实施方式中，形式B为化合物1的丙酮半溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式B通过平衡实验、蒸发实验和反溶剂重结晶实验获得(参见表1、表2和表3)。在某些实施方式中，形式B从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括丙酮、MEK、DCM、THF、THF/H2O(约1∶1)和IPA与作为反溶剂的庚烷。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式B，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式B具有基本上如图10所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式B具有如图10中描绘的在约9.80、10.30、12.23、14.62、16.70、17.29、18.23、18.59、19.61、20.19、20.66、20.94、21.74、23.03、23.84、24.32、24.58、25.88、26.27、26.86、27.52、28.35、28.62、29.63、30.55、30.87、31.44、32.12、33.71、33.95、34.96、35.94、36.14、36.56、37.22或38.76°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式B具有在约9.80、10.30、14.62、17.29、18.23、20.66、21.74或30.55°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式B具有在约9.80、17.29、18.23或21.74°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一个实施方式中，形式B具有如表9中所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个或三十六个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图11所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约75℃至约175℃下样品的总质量的约8.5％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约8.5％。在某些实施方式中，结晶形式在晶格中包含0.5摩尔当量的溶剂，相当于每摩尔的化合物1约0.5摩尔的丙酮。化合物1的丙酮半溶剂化物的理论丙酮含量为8.3重量％，与观察到的TGA重量损失匹配。在某些实施方式中，结晶形式为化合物1的丙酮半溶剂化物。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图12所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约147℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图12所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约223℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图13所描绘的1H NMR谱的形式B。
在又一种实施方式中，形式B是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式B基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式B的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式C
在某些实施方式中，本文提供了形式C。
在一种实施方式中，形式C是化合物1的固体形式。在另一个实施方式中，形式C为结晶。在一个实施方式中，形式C是化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式C是化合物1的乙醇溶剂化形式。在一种实施方式中，形式C是化合物1的乙醇半溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式C通过平衡实验、蒸发实验、冷却重结晶实验和反溶剂重结晶实验获得(参见表1、表2和表3)。在某些实施方式中，形式C从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括ACN、ACN/H2O(约1∶1)、EtOH、EtOH/H2O(约1∶1)、IPA、MEK、EtOH与作为反溶剂的MTBE、EtOH与作为反溶剂的庚烷、EtOH与作为反溶剂的ACN和IPA与作为反溶剂的庚烷。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式C，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式C具有基本上如图14所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式C具有如图14所描绘的在约9.83、10.21、12.16、14.66、15.52、16.50、17.26、17.61、17.91、18.18、18.65、19.67、19.99、20.46、21.86、23.32、23.78、24.44、25.65、25.81、26.28、26.72、27.46、28.04、28.30、28.60、29.56、30.47、30.70、31.29、31.77、32.16、32.94、33.55、34.00、34.85、35.14、35.57、35.90、36.62、37.76或38.93°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式C具有在约9.83、10.21、12.16、17.26、17.61、18.18、20.46或21.86°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式C具有在约9.83、10.21、17.26或21.86°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式C具有如表10所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个或四十二个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图15所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约75℃至约175℃下样品的总质量的约7.3％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约7.3％。在某些实施方式中，结晶形式在晶格中包含0.5摩尔当量的溶剂，相当于每摩尔的化合物1约0.5摩尔的乙醇。化合物1的乙醇半溶剂化物的理论乙醇含量为6.7重量％，与观察到的TGA重量损失匹配。在某些实施方式中，结晶形式为化合物1的乙醇半溶剂化物。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图16所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约143℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图16所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约224℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图17所描绘的1H NMR谱的形式C。
在又一种实施方式中，形式C是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式C基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式C的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式D
在某些实施方式中，本文提供了形式D。
在一种实施方式中，形式D为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式D为结晶。在一种实施方式中，形式D为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式D为化合物1的甲醇溶剂化形式。在一种实施方式中，形式D为化合物1的甲醇半溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式D通过平衡实验、蒸发实验、冷却重结晶实验和反溶剂重结晶实验获得(参见表1、表2和表3)。在某些实施方式中，形式D从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括MeOH和MeOH与作为反溶剂的MTBE。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式D，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式D具有基本上如图18所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式D具有如图18所描绘的在约10.37、12.85、13.41、15.68、16.25、17.02、17.54、17.73、18.34、19.52、19.93、20.78、21.09、21.54、22.47、23.11、23.55、23.92、24.51、24.99、25.81、26.47、26.88、27.33、27.83、28.19、28.64、30.08、30.82、31.20、31.60、32.02、32.50、33.58、34.25、35.39、35.87、36.55、36.81、37.06、37.77或38.60°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式D具有在约10.37、13.41、17.54、17.73、19.52、21.54、22.47或23.92°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式D具有在约10.37、13.41、19.52或22.47°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式D具有如表11所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图19所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约100℃至约160℃下样品的总质量的约4％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约4％。在某些实施方式中，结晶形式在晶格中包含0.5摩尔当量的溶剂，相当于每摩尔的化合物1约0.5摩尔的甲醇。化合物1的甲醇半溶剂化物的理论甲醇含量为4.7重量％，与观察到的TGA重量损失匹配。在某些实施方式中，结晶形式为化合物1的甲醇半溶剂化物。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图20所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约约170℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图20所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约223℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图21所描绘的1H NMR谱的形式D。
在又一种实施方式中，形式D是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式D基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式D的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式E
在某些实施方式中，本文提供了形式E。
在一种实施方式中，形式E为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式E为结晶。在一种实施方式中，形式E为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式E为化合物1的正丁醇溶剂化形式。在一种实施方式中，形式E为化合物1的正丁醇半溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式E通过平衡实验和蒸发实验获得(参照表1和表2)。在某些实施方式中，形式E从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括正丁醇。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式E，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式E具有基本上如图22所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式E具有如图22中描绘的在约8.70、9.92、10.36、11.97、14.50、15.51、16.39、17.29、18.37、19.55、20.10、21.81、23.21、23.45、24.17、24.61、25.44、25.83、26.23、26.45、26.61、27.64、28.48、29.19、29.97、30.39、30.81、31.36、31.66、32.62、33.67、34.75、35.24、35.96、36.48、37.20、37.62、38.93或39.20°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式E具有在约9.92、10.36、11.97、14.50、17.29、18.37、20.10或21.81°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式E具有在约9.92、17.29、18.37或21.81°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式E具有如表12所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个或三十九个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图23所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约75℃至约175℃下样品的总质量的约10.3％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约10.3％。在某些实施方式中，结晶形式在晶格中包含0.5摩尔当量的溶剂，相当于每摩尔的化合物1约0.5摩尔的正丁醇。化合物1的的正丁醇半溶剂化物的理论正丁醇含量为10.3重量％，与观察到的TGA重量损失匹配。在某些实施方式中，结晶形式为化合物1的正丁醇半溶剂化物。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图24所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约124℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图24所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约224℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图25所描绘的1H NMR谱的形式E。
在又一种实施方式中，形式E是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式E基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式E的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式F
在某些实施方式中，本文提供了形式F。
在一种实施方式中，形式F为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式F为结晶。在一种实施方式中，形式F为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式F为化合物1的甲苯溶剂化形式。在一种实施方式中，形式F为化合物1的0.3摩尔甲苯溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式F通过平衡实验获得(参见表1)。在某些实施方式中，形式F从某些溶剂系统中获得，所述溶剂系统包括甲苯。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式F，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式F具有基本上如图26所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式F具有如图26所示的在约8.07、9.21、10.58、10.88、12.06、14.56、14.87、16.28、17.45、17.79、18.53、19.65、20.05、20.85、21.10、23.72、24.41、25.11、25.98、26.61、27.94、29.25、30.40、32.00、34.06、35.72、36.58或37.59°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式F具有在约8.07、9.21、12.06、17.45、17.79、18.53、20.85或21.10°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式F具有在约17.45、18.53、20.85或21.10°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式F具有如表13所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个或二十八个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图27所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约75℃至约175℃下样品的总质量的约6.9％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约6.9％。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图28所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约113℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图28所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约223℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图29所描绘的1H NMR谱的形式F。在一种实施方式中，形式F的1H NMR谱显示形式F包含约0.3摩尔当量的甲苯。在某些实施方式中，形式F是化合物1的0.3摩尔当量甲苯溶剂化物。
在又一种实施方式中，形式F是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式F基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式F的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式G
在某些实施方式中，本文提供了形式G。
在一种实施方式中，形式G为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式G为结晶。在一种实施方式中，形式G为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式G为化合物1的EtOAc溶剂化形式。在一种实施方式中，形式G为化合物1的EtOAc半溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式G通过平衡实验、蒸发实验和反溶剂重结晶实验获得(参见表1、表2和表3)。在某些实施方式中，形式G从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括EtOAc。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式G，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式G具有基本上如图30所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式G具有如图30所描绘的在约8.63、9.51、10.34、12.14、14.43、16.44、16.94、17.33、17.90、18.58、19.10、20.09、20.41、20.80、21.28、22.66、23.62、24.33、25.55、25.65、26.42、26.89、27.00、27.78、28.83、29.86、31.22、31.77、32.67、33.90、34.28、35.04、35.44、36.24、36.57、37.59、38.00或38.76°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式G具有在约9.51、10.34、16.94、17.33、17.90、21.28、28.83或31.22°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式G具有在约9.51、10.34、17.90或21.28°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式G具有如表14所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个或三十八个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图31所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约75℃至约175℃下样品的总质量的约11.9％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从约环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约11.9％。在某些实施方式中，结晶形式在晶格中包含0.5摩尔当量的溶剂，相当于每摩尔的化合物1约0.5摩尔的EtOAc。化合物1的EtOAc半溶剂化物的理论EtOAc含量为12.1重量％，与观察到的TGA重量损失匹配。在某些实施方式中，结晶形式为化合物1的EtOAc半溶剂化物。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图32所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约116℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图32所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约223℃。
在一种实施方式中，本文提供了具有基本上如图33所描绘的1H NMR谱的形式G。在一种实施方式中，形式G的1H NMR谱显示形式G包含约0.5摩尔当量的EtOAc。在某些实施方式中，形式G是化合物1的EtOAc半溶剂化物。
在又一种实施方式中，形式G是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式G基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式G的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式H
在某些实施方式中，本文提供了形式H。
在一种实施方式中，形式H为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式H为结晶。在一种实施方式中，形式H为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式H为化合物1的DMSO溶剂化形式。在一种实施方式中，形式H为化合物1的DMSO半溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式H通过平衡实验、蒸发实验、冷却重结晶实验和反溶剂重结晶实验获得。在某些实施方式中，形式H从某些溶剂系统获得，所述溶剂系统包括DMSO。
在某些实施方式中，本文提供了制备形式H的方法，包括以下步骤：1)将2-氯-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)嘧啶-5-甲酰胺与叔丁胺和DMSO混合；2)将热至一定温度(例如，约55至约80℃，如约68℃)一段时间(例如，约40小时至约80小时，如约60小时)；3)冷却至环境温度；4)添加水；和5)收集固体并任选地干燥。在一种实施方式中，所述温度为约55至约80℃，如约68℃。在一种实施方式中，时间段为约40小时至约80小时，如约60小时。在另一种实施方式中，在约1小时至约4小时，如约2小时内添加水。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式。例如形式H，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式H具有基本上如图34所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式H具有如图34所描绘的在约8.69，9.74、10.23、12.17、14.64、15.38、16.33、17.22、18.04、18.55、20.10、20.62、21.76、23.10、24.18、25.65、26.18、26.78、27.27、27.83、28.43、29.50、30.00、30.54、31.03、32.07、32.65、33.41、33.74、34.86、35.25、35.77、36.22、36.62、37.08、37.59或38.78°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式H具有在约9.74、10.23、14.64、17.22、18.04、18.55、21.76或24.18°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式H具有在约9.74、17.22、18.04或21.76°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式H具有如表15所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个或三十七个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，其具有基本上对应于如图35所描绘的代表性TGA热谱图的TGA热图。在某些实施方式中，当从约25℃加热至约300℃时，结晶形式显示的TGA热谱图包括在约75℃至约175℃下样品的总质量的约11.2％的总质量损失。因此，在某些实施方式中，当从环境温度加热至约300℃时，结晶形式损失其总质量的约11.2％。在某些实施方式中，结晶形式在晶格中包含0.5摩尔当量的溶剂，相当于每摩尔的化合物1约0.5摩尔的DMSO。化合物1的DMSO半溶剂化物的理论DMSO含量为10.8重量％，与观察到的TGA重量损失匹配。在某些实施方式中，结晶形式为化合物1的DMSO半溶剂化物。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图36所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约160℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图36所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约222℃。
在又一种实施方式中，形式H是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式H基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式H的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
形式I
在某些实施方式中，本文提供了形式I。
在一种实施方式中，形式I为化合物1的固体形式。在另一种实施方式中，形式I为结晶。在一种实施方式中，形式I为化合物1的溶剂化形式。在一种实施方式中，形式I为化合物1的环丁砜溶剂化形式。在一种实施方式中，形式I为化合物1的0.75摩尔环丁砜溶剂化形式。
在某些实施方式中，本文提供的形式I通过冷却重结晶实验和反溶剂重结晶实验获得。在某些实施方式中，形式I从某些溶剂系统中获得，所述溶剂系统包括环丁砜和水。在某些实施方式中，形式I从环丁砜和水的溶剂混合物(例如，约1∶1)获得。
在某些实施方式中，本文提供的固体形式，例如形式I，基本上是结晶，如通过例如X射线粉末衍射测量所示。在一种实施方式中，形式I具有基本上如图38所示的X-射线粉末衍射图。在一种实施方式中，形式I具有如图38描绘的在约7.94、10.50、10.80、11.86、13.54、13.92、14.79、16.00、17.26、18.27、18.82、19.48、19.78、20.65、21.31、21.78、22.83、23.53、24.12、24.75、25.66、26.29、27.71、28.18、28.73、29.17、30.01、30.52、31.18、31.60、31.85、32.36、32.93、33.59、34.20、34.76、35.42、36.56或37.67°2θ处的一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一种具体的实施方式中，形式I具有在约7.94、10.50、11.86、16.00、17.26、18.27、20.65或24.12°2θ处的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式I具有在约7.94、16.00、18.27或20.65°2θ处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一种实施方式中，形式I具有如表16所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个或三十九个特征X射线粉末衍射峰。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图39所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中最大值为约118℃。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的结晶形式，当从约25℃加热至约300℃时，其具有如图39所描绘的DSC热谱图，所述DSC热谱图包括吸热事件，其中起始温度为约213℃。
在又一种实施方式中，形式I是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的形式I基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方式中，基本上纯的形式I的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
无定形固体
在某些实施方式中，本文提供了化合物1的无定形固体。
在某些实施方式中，本文提供的无定形固体通过热处理形式A获得。在某些实施方式中，热处理过程包括：(1)在特定温度(例如，约25℃)下平衡形式A的温度；(2)以第一速度(例如，约10℃每分钟)加热至第一温度(例如，约235℃)；(3)等温保持第一时间段(例如，约2分钟)；(4)以第二速度(例如，约30℃每分钟)冷却至第二温度(例如，约-10℃)；(5)以第三速度(例如，每40秒约0.64℃)调节温度；(6)等温保持第二时间段(例如，约5分钟)；(7)以第四速度(例如，约3℃每分钟)加热至第三温度(例如，约213℃)；和(8)收集得到的固体。
在一种实施方式中，无定形固体具有基本上如图41所示的X射线粉末衍射谱。
在一种实施方式中，本文提供了化合物1的无定形固体，其具有如图42所描绘的DSC热谱图，当从约25℃加热至约300℃时，所述DSC热谱图包括106.6℃的玻璃化转变温度。
在又一种实施方式中，化合物1的无定形固体是基本上纯的。在某些实施方式中，基本上纯的化合物1的无定形固体基本上不含其他固体形式，例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H和形式I。在某些实施方式中，基本上纯的无定形固体的纯度不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约98.5％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％。
使用方法
化合物1的固体形式作为药物用于治疗、预防或改善动物或人的病症。此外，化合物1的固体形式具有针对蛋白激酶，特别是JNK1和/或JNK2的活性。因此，本文提供了化合物1的固体形式的许多用途，包括以下所述的那些疾病的治疗或预防。本文提供的所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的一种或多种固体形式。
在一个方面中，本文提供了抑制表达激酶的细胞中的所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的化合物1的固体形式接触。在一种实施方式中，所述激酶为JNK1、JNK2、或其突变体或同工型，或其组合。例如，化合物A的固体形式为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、无定形固体或其混合物。在另外的方面中，本文提供了化合物1的固体形式，其用于抑制表达激酶的细胞中的所述激酶的这样的方法中。
在另一个方面中，本文提供了用于治疗或预防一种或多种选自以下的障碍的方法：间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮，包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的固体形式。在一些这样的实施方式中，所述狼疮为红斑狼疮(如盘状红斑狼疮或皮肤型红斑狼疮)或系统性狼疮。在另外的方面中，本文提供了化合物1的固体形式，其用于治疗或预防一种或多种选自以下的障碍的这样的方法：间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮。
在另一个方面中，本文提供了用于治疗或预防肝纤维化障碍的方法，所述肝纤维化障碍如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌及伴随慢性或反复酒精摄取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染如HCV)、肝移植或药物诱导的肝损伤(例如，乙酰氨基酚毒性)的肝纤维化，包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的固体形式。在一些这样的方面中，本文提供了用于治疗或预防糖尿病或导致肝纤维化障碍的代谢综合征的方法，所述肝纤维化障碍如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化和肝炎，包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的固体形式。在另外的方面中，本文提供了用于这样的方法中的化合物1的固体形式。
在另一个方面中，本文提供了用于治疗或预防可通过抑制JNK1和/或JNK2治疗或预防的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的化合物1的固体形式。这样的病症的实例包括类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；哮喘、支气管炎；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病；囊胞性纤维症；炎性肠病；肠道易激综合症；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；亨廷顿氏病；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发硬化症；红斑狼疮；II型糖尿病；肥胖症；动脉粥样硬化；血管成形术后再狭窄；左心室肥大；心肌梗死；中风；心脏、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾和脑的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥；用于移植的器官的保存；器官衰竭或肢体缺损(例如，包括但不限于由缺血再灌注损失、创伤、严重身体伤害、车祸、挤压损失或移植失败导致的)；移植物抗宿主病；内毒素休克；多器官衰竭；银屑病；暴露于火、化学品或辐射导致的烧伤；湿疹；皮炎；皮肤移植；缺血；与手术或创伤性损伤(例如，交通事故、枪伤或肢体挤压)相关的缺血病症；癫痫；阿尔茨海默病；帕金森氏病；对细菌或病毒感染的免疫应答；恶病质；血管生成和增殖性疾病；实体瘤；和多种组织的癌症，如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰腺、脑、头、颈、胃、皮肤、肾、宫颈、血液、喉、食管、口腔、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。在其他方面中，本文提供了用于这样的方法中的化合物1的固体形式。一般地，本发明的所有化合物旨在用于治疗公开的所有疾病的方法中。
药物组合物和给药途径
化合物1的固体形式可以以常规制剂形式经口、局部或经肠胃外给予患者，所述常规制剂形式如胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆、贴剂、乳膏剂、洗剂、油膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法来制备，所述有机或无机添加剂如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧基甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、芳香剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中的化合物1的固体形式的有效量可以在将显示希望的效果的水平；例如，在用于经口和经肠胃外给予的单位剂量中约0.005mg/kg受试者体重至约10mg/kg供体体重。
待给予受试者的化合物1的固体形式的剂量相当广泛地可变并且可以依照卫生保健从业者判断。一般地，化合物1的固体形式可以约0.005mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重的剂量一天一至四次给予受试者，但是以上剂量可以根据受试者的年龄、体重和医学病症和给予类型而适当变化。在一种实施方式中，剂量为约0.01mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.05mg/kg受试者体重至约1mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试者体重至约0.5mg/kg受试者体重。在一种实施方式中，每天给予一个剂量。在任何给定的情况下，给予的化合物1的固体形式的量将取决于诸如活性组分的溶解度、使用的制剂和给予途径等因素。在一种实施方式中，局部浓度的施加提供约0.01-10μM的细胞内暴露或浓度。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的受试者给予约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/天的化合物1的固体形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的受试者给予约1mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天、约60mg/天至约720mg/天、约240mg/天至约720mg/天或约600mg/天至约800mg/天的化合物1的固体形式。在具体的实施方式中，本文公开的所述方法包括向有需要的受试者给予400mg/天、600mg/天或800mg/天的化合物1的固体形式。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的受试者给予约10mg/天至约720mg/天、约10mg/天至约480mg/天、约60mg/天至约720mg/天或约240mg/天至约720mg/天的化合物1的固体形式。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约10mg和100mg、约1mg和200mg、约35mg至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg，或约500mg至约1000mg的化合物1的固体形式。
在具体的实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约100mg或400mg的化合物1的固体形式。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、60mg、70mg、100mg、120mg、125mg、140mg、175mg、200mg、240mg、250mg、280mg、350mg、480mg、500mg、560mg、700mg、720mg、750mg、1000mg或1400mg的化合物1的固体形式。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量制剂，其包含约10mg、30mg或100mg的化合物1的固体形式。
化合物1的固体形式可以每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。在具体的实施方式中，600mg或更低的剂量作为每天一次的剂量给予，并且多于600mg的剂量每天两次给予，其量等于每日总剂量的一半。在一种实施方式中，化合物1的固体形式可以每天一次给予14天。
化合物1的固体形式可以处于方便的原因经口给予。在一种实施方式中，当经口给予时，化合物1的固体形式与膳食和水一起给予。在另一种实施方式中，化合物1的固体形式分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中并且作为混悬剂经口给予。
化合物1的固体形式还可以经皮内、经肌内、经腹膜内、经皮、经静脉、经皮下、经鼻内、经硬膜外、经舌下、经脑内、经阴道内、透皮、经直肠、经粘膜、通过吸入给予或局部给予到耳、鼻、眼或皮肤。给予模式由卫生保健从业者判断，并且可以部分取决于医学病症的位点。
在一种实施方式中，本文提供了含有化合物1的固体形式而不含另外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的化合物1的固体形式和药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一种实施方式中，组合物为药物组合物。
组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可以经配制而在剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。在一种实施方式中，溶液由水溶性盐如盐酸盐来制备。一般地，所有组合物均根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过将化合物1的固体形式与适合的载体或稀释剂混合并用适当量的混合物填充胶囊来制备。常用的载体和稀释剂包括但不限于，惰性粉状物质，如多种不同的淀粉；粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素；糖，如果糖、甘露醇和蔗糖；谷粉；和类似的可食用粉末。
片剂可以通过直接压制、湿法造粒或干法造粒来制备。其制剂通常加入稀释剂、粘合剂、润滑剂及崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂为以下物质，如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成树胶也是适宜的，其包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。
片剂制剂中的润滑剂可能需要润滑剂以防止片剂和冲压机粘在模具中。润滑剂可以选自这样的滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物的物质。其包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更具体地，可以使用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阴离子交换树脂、藻酸、瓜尔树胶、柑橘渣和羧基甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以包覆有作为香味剂和密封剂的糖，或包覆有成膜保护剂以改变片剂的溶解性质。组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在制剂中使用物质如甘露醇配制。
当希望作为栓剂给予化合物1的固体形式时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡以轻微升高其熔点而改变。特别地包含各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质广泛使用。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式A，包括基本上纯的形式A。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式B，包括基本上纯的形式B。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式C，包括基本上纯的形式C。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式D，包括基本上纯的形式D。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式E，包括基本上纯的形式E。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式F，包括基本上纯的形式F。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式G，包括基本上纯的形式G。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式H，包括基本上纯的形式H。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含形式I，包括基本上纯的形式I。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含无定形固体，包括基本上纯的无定形固体。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含化合物1的一种或多种固体形式的混合物，其包括形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和无定形固体，其中化合物1的固体形式的每种可能的组合均为可能的。
实施例
以下实施例以说明而非限制的方式提供。在描述和实施例中使用以下缩写：
ACN： 乙腈
Am： 无定形
AmPhos： 对二甲基氨基苯基二叔丁基膦
API： 活性药物成分
Boc： 叔丁氧羰基
n-BuOH： 正丁醇
dba： 二苯亚甲基丙酮
DBU： 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM： 二氯甲烷
DIPEA： N，N-二异丙基乙基胺
DMAc： N，N-二甲基乙酰胺
DMF： N，N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲基亚砜
DSC： 差示扫描量热法
DVS： 动态气相吸附
EDTA： 乙二胺四乙酸
ESI： 电喷雾电离
EtOAc： 乙酸乙酯
EtOH： 乙醇
FTIR： 傅里叶变换红外光谱
HPLC： 高效液相色谱
IPA： 2-丙醇
IPAc： 乙酸异丙酯
LCMS： 液相色谱-质谱联用
MEK： 甲基乙基酮
MeOH： 甲醇
2-MeTHF： 2-甲基四氢呋喃
mp： 熔点
MS： 质谱
MTBE： 甲基叔丁基醚
NBS： N-溴代琥珀酰亚胺
NMP： N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR： 核磁共振
RH： 相对湿度
RT： 室温
Rx 重结晶
S： 溶剂
SDTA： 单一差示热分析
SM： 起始材料
(S)-(-)-5，5-双(二苯基膦基)-4，4-二-1，3-苯并二氧杂环戊
S-SegPhos 烯
TA： 热分析
Tf： 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酰基
TFA： 三氟乙酸
TFE： 2，2，2-三氟乙醇
TGA： 热重量分析
TGA-MS/TG-MS： 热重量分析与质谱偶联
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱
XRPD： X射线粉末衍射
合成实施例
以下非限定性合成实施例显示了用于制备化合物1的方法。使用ACD/NAME(Advanced Chemistry Development，Inc.，Ontario，Canada)生成化学结构的名称，并且使用Chemdraw(Cambridgesoft，Perkin Elmer，Waltham，MA)绘制化学结构。
实施例1：2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺：在25℃下向反应器中添加(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐(16.0kg)、2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(19.0kg)、K2CO3(14.9kg)和THF(160L)。将批料冷却到0℃，并添加水(160L)。在0℃下继续搅拌批料1小时，升温至25℃并保持16小时。将水(288L)添加到批料中，同时将批料保持在25℃下，将批料冷却到15℃并继续搅拌4小时。过滤批料，用水(2×80L)冲洗两次，并在氮吹扫下在40℃下在真空烘箱中干燥24小时，得到2-氯-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺，为白色粉末(23.3kg，产率86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(d，J＝5.7Hz，3H)，0.97-1.29(m，4H)，1.63-1.68(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.20(br.s.，1H)，8.53(s，1H)，9.22(d，J＝7.5Hz，1H)。
2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)：向反应器中装载2-氯-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(41kg)、叔丁胺(105.3kg)和DMSO(205L)。在10psig的氮压力下将批料加热到68℃，保持80小时，并冷却到25℃。通过0.45μm在线过滤器将批料过滤到第二反应器。将批料加热到60℃，并通过0.45μm在线过滤器装载水(205L)。使用微粉化的化合物1(820g)对批料引晶，在60℃下搅拌超过1小时，并在60℃下在3小时内通过0.45μm在线过滤器将水(615L)装载到批料。在60℃下搅拌批料1小时，在6小时内冷却到25℃，过滤并用水(410mL)洗涤，通过0.45μm在线过滤器过滤。在氮吹扫下在40℃的真空烘箱中干燥固体超过72小时，得到2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺，为形式A和白色固体(43.5kg，产率94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.2Hz，3H)，0.97-1.28(m，4H)，1.37(s，9H)，1.60-1.75(m，1H)，1.83-2.00(m，IH)，2.06-2.26(m，1H)，2.86-3.07(m，1H)，3.74-4.01(m，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，7.03(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的重结晶：向反应器装载2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(30g)、2-丙醇(203mL)和水(67.5mL)。将批料加热到35℃并在35℃下通过0.45μm在线过滤器过滤到第二反应器。使用通过0.45μm过滤器过滤的2-丙醇(33.75mL)和水(11.25mL)的混合物冲洗第一反应器和转移管线。将批料加热到70℃，并通过0.45μm在线过滤器将水(360mL)装载到批料，同时将批料温度维持在70℃。将批料冷却到60℃，在60℃下使用化合物1(0.9g)在过滤的2-丙醇∶水混合物(9mL；1∶9v/v)中的浆液引晶。在60℃下搅拌批料30分钟，冷却到0℃，在0℃下搅拌14小时，过滤，并经由0.45μm在线过滤器使用2-丙醇∶水混合物(60mL；1∶9v/v60mL)洗涤。在氮吹扫下在40℃的真空烘箱中干燥批料72小时以得到2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺，为形式A和白色固体(26g，产率85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.2Hz，3H)，0.97-1.28(m，4H)，1.37(s，9H)，1.60-1.75(m，1H)，1.83-2.00(m，1H)，2.06-2.26(m，1H)，2.86-3.07(m，1H)，3.74-4.01(m，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，7.03(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
实施例2：4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
4-(叔丁基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺：在5℃下搅拌2，4-二氯-嘧啶-5-甲酰胺(10.0g)、DIPEA(11mL)在NMP(30mL)中的混合物。将叔丁胺(6.6mL)装载到混合物，并在25℃下搅拌混合物16小时。在25℃下将水(100mL)添加到混合物。搅拌混合物1小时。过滤悬浮液，使用水(50mL)洗涤并在氮吹扫下在40℃的真空烘箱中干燥24小时以得到4-(叔丁基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(8.7g，84％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，1.42(s，9H)。
4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：将4-(叔丁基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺(0.5g)、反式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.40g)、Na2CO3(0.28g)在NMP(3.5mL)中的混合物在85℃下加热并保持6小时。将混合物冷却到35℃，并添加水(10mL)。30分钟后，将批料冷却到25℃并保持1小时。过滤悬浮液，用水(2.5mL)洗涤并在氮吹扫下在40℃的真空烘箱中干燥24小时，得到4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(0.6g，89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(宽，s，1H)，8.32(s，1H)，7.01(宽，s，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70-3.25(m，2H)，1.84(m，4H)，1.41(s，9H)，1.33-1.16(m，4H)。
4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的重结晶：将4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.2g)在乙醇(1.0mL)中的混合物加热到60℃并保持30分钟。在1小时内装载水(4mL)。在1小时内将混合物冷却到25℃并保持1小时。过滤悬浮液，用水(4mL)洗涤，并在氮吹扫下在40℃的真空烘箱中干燥24小时，得到4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.18g，产率90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(宽，s，1H)，8.32(s，1H)，7.01(宽，s，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70-3.25(m，2H)，1.84(m，4H)，1.41(s，9H)，1.33-1.16(m，4H)。
实施例3：4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(((1R，3S)-3-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺：在25℃下搅拌2，4-二氯-嘧啶-5-甲酰胺(2g)、二环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(1.18g)、碳酸氢钠(1.75g)和NMP(10mL)的混合物24小时。装载水(10mL)并维持反应温度低于30℃，并在25℃下搅拌混合物2小时。过滤悬浮液，并用NMP：水(1∶1 10mL)，然后用水(2X10mL)洗涤，并在氮吹扫下在40℃的真空烘箱中干燥，得到4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(1.97g，产率83％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，2.51-2.53(m，1H)，7.76(br.s.，1H)，8.23(br.s.，1H)，8.60(s，1H)，9.57(s，1H)。
4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(((1R，3S)-3-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：将4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺(44g)、(1S，3R)-3-氨基环己醇(27.6g)、碳酸钾(38.2g)和DMSO(300mL)的混合物在85℃下加热12小时。冷却至室温后，添加水(2L)和THF与EtOAc(1∶1，2L)的混合物。分离水相并使用饱和盐水(2L)洗涤有机层。减压浓缩有机层，得到紫色泡沫状粗产物，将其与热乙腈(1L)一起研磨。冷却至室温后，过滤固体并使用乙腈(200mL)洗涤。在50℃的真空烘箱中干燥固体，得到4-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(((1R，3S)-3-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，为灰白色固体(4g，产率79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.91-1.31(m，4H)，1.60-1.89(m，3H)，2.01-2.20(m，7H)，3.34(s，1H)，3.37-3.52(m，1H)，3.58-3.85(m，1H)，4.65(d，J＝4.3Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，8.37(s，1H)，[9.23(s，0.14H)]，9.41(s，0.86H)。
实施例4：2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺
将2-氯-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(4g)、叔丁胺(14mL)和DMSO(20mL)的混合物加热到68℃并保持60小时。在冷却至室温后，在2小时内添加水(20X体积，80mL)。搅拌浆液2小时并通过抽滤收集作为2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(形式H)的DMSO半溶剂化物的粗产物。
实施例5：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线1
使用路线1从柠檬烯起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。使用m-CPBA环氧化(-)-柠檬烯产生化合物(Y)。使用O3裂解化合物(Y)中的双键，接着Baeyer-Villiger氧化，提供化合物(3)。将化合物(3)的环氧化物转化回烯烃(4)。化合物(4)中的乙酰基的还原性水解得到醇(5)。通过甲苯磺酰化、叠氮化物加成和还原的顺序转化化合物(5)的手性中心，得到化合物(7)。使用Boc2O保护化合物(7)，产生化合物(8)。通过化合物(8)的硼氢化/氧化引入反式羟基，得到化合物(9a)和(9b)的非对映异构体的1∶1混合物。通过手性SFC分离非对映异构体，得到化合物(9a)。使用酸(如HCl)对化合物(9a)脱保护，提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇HCl盐(A)。
实施例6：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线2
使用路线2从异戊二烯起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。路线2与路线1共用中间体化合物(8)。异戊二烯(12)和酯(11)在催化剂(15)和(16)的存在下的不对称D-A反应以＞98％ee提供化合物(17)。催化剂(15)由化合物(13)和化合物(14)的反应形成。用碱(如LiOH或NaOH)水解化合物(17)得到酸(18)。使用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)对(18)进行Curtis重排，接着进行叔丁醇加成，得到保留立体化学的化合物(8)。通过化合物(8)的硼氢化/氧化引入反式羟基，得到化合物(9a)和(9b)的非对映异构体的混合物。当由(-)-α-蒎烯和硼烷-甲基硫醚制备的(+)-二异松蒎基硼烷被用作硼氢化剂时，获得5-8∶1的化合物9a和9b之比。通过使用MTBE重结晶分离非对映异构体，得到化合物9a。使用酸对化合物9a进行脱保护提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇HCl盐(A)。对映异构体纯度可以通过在2-丙醇中重结晶进一步提高。
在化合物(17)形成过程中，若干反应条件影响对映选择性：
三氟甲磺酰亚胺(16)负载：三氟甲磺酰亚胺(16)的负载必须低于催化剂(15)的负载。如下表所示，在催化剂(15)相对于三氟甲磺酰亚胺(16)过量(如分别为0.3eq∶0.2eq，0.24eq∶0.20eq，和0.24eq∶0.15eq)的情况下，对映选择性和转化率高。然而，在以上完成的反应中仅装载0.05eq的三氟甲磺酰亚胺得到不同％ee的化合物(17)。当如第1列和第2列中的三氟甲磺酰亚胺(16)的总量低于催化剂(15)时，未观察到ee降低。当如第3列和第4列中的三氟甲磺酰亚胺(16)的总量高于催化剂(15)时，化合物(17)的ee在1小时内降低至50％，随后在2.5h后降低至0％。当催化剂(15)的量(0.18eq)在反应开始时低于三氟甲磺酰亚胺(16)(0.20eq)时，化合物(17)在1h时间点处具有50％，且在16h后完全外消旋(第5列)。
催化剂负载：催化剂(15)的负载为5-20％摩尔。当反应在-20℃下进行时，无论催化剂负载如何，化合物(17)具有99％ee。
反应温度：反应温度越高导致对映选择性越低。优选地在-20-0℃下进行反应以获得＞98％的％ee。
实施例7：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线3
可以使用路线3从异戊二烯起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。异戊二烯和丙烯酰氯(19)的D-A反应得到外消旋化合物(20)。使用手性胺如(S)-或(R)-苯乙胺拆分化合物(20)得到对映异构富集的酸(18)。在路线2的程序之后，(18)的Curtis重排得到保留立体化学的化合物(8)。除了叠氮磷酸二苯酯以外的试剂，如CDI/NH2OH/tBuOH，可以用于Curtis重排反应中。通过化合物(8)的硼氢化/氧化引入反式羟基，得到化合物(9a)和(9b)的非对映异构体的混合物。当二异松蒎基硼烷用作硼氢化剂时，获得～5-8∶1的化合物(9a)和(9b)之比。通过使用MTBE重结晶分离非对映异构体，得到化合物(9a)。使用酸(如HCl)对化合物(9a)进行脱保护，提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇HCl盐(A)。
实施例8：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线4
可以使用路线4从异戊二烯起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。手性化合物(21)(R＝iPr，CH2Ph)和异戊二烯的D-A反应得到化合物(22)。化合物(22)的水解得到中间体化合物(18)。与路线2一样，(18)的Curtis重排得到(8)。通过化合物(8)的硼氢化/氧化引入反式羟基，得到化合物(9a)和(9b)的非对映异构体的混合物。当(+)-二异松蒎基硼烷用作硼氢化剂时，获得～5-8∶1的化合物(9a)和(9b)之比。通过使用MTBE重结晶分离非对映异构体，得到化合物(9a)。使用酸对化合物5进行脱保护提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇HCl盐(A)。
实施例9：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线5
可以使用路线5从硝基乙烯(23)和异戊二烯起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。硝基乙烯(23)和异戊二烯的D-A反应得到外消旋化合物(24)。化合物(24)的硼氢化/氧化引入反式羟基以得到四种非对映异构体(25a-d)的混合物。使用碱如NaOH、NaOEt或KOtBu处理非对映异构体(25)，以得到两种对映异构体s(25a)和(25b)的混合物。(25a)和(25b)的硝基的还原得到胺(26a)和(26b)。通过拆分或手性SFC分离化合物(26a)和(26b)以得到(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇或其HCl盐(A)。
实施例10：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线6
可以使用路线6从胺(27)起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。如国际专利申请公开案WO2012/145569中所述，使用化合物(28)保护胺(27)得到邻苯二甲酰亚胺(29)。使用酸如H2SO4/KHSO4脱水得到烯烃(30)。对(30)进行脱保护得到胺(31)。对胺进行保护以得到外消旋的(32)。通过化合物(32)的硼氢化/氧化引入反式羟基，以得到四种非对映异构体(9a-d)的混合物。如路线1所述通过手性SFC纯化化合物9a。使用酸如HCl对化合物9a进行脱保护提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇HCl盐(A)。
实施例11：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线7
可以使用路线7从(R)-酸(18)起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐，所述(R)-酸(18)可如路线2中所述制备。(18)的碘内酯化得到内酯(33)。(33)与醇盐(如NaOMe或NaOiPr)的反应提供环氧化物(34)。通过Ti(OiPr)4/Mg/TMSCl使环氧化物打开以得到(35)。对(35)进行水解，接着对(36)进行Curtis重排，得到(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇或其HCl盐。
实施例12：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线8
可以使用路线8从苯胺(37)起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。通过催化氢化还原(37)得到化合物(38)。使用还原剂(如NaBH4)还原(38)得到化合物(39)。使用手性SFC纯化化合物(39提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇或其HCl盐(A)。供选择地，使用Boc基团保护化合物(39)的胺得到非对映异构体(40)的混合物。通过手性SFC纯化化合物(40)以得到化合物(9a)。使用酸如HCl对化合物(9a)进行脱保护提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇HCl盐(A)。
实施例13：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线9
可以使用路线9从甲基乙基酮起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。(41)和(42)的反应得到二酮(43)。将手性胺如(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺添加至酮，以得到(44)。对(44)进行拆分得到对映异构富集的(44a)。化合物(44a)的还原得到非对映异构体(45)的混合物。通过手性SFC或拆分纯化化合物(45a)。化合物(45a)的氢化脱保护提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇或其HCl盐(A)。
实施例14：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐的合成路线10
可以使用路线10从化合物(46)起始制备(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇及其HCl盐。缩酮形成接着(46)的环氧化得到(47)。通过使用AlMe3/MeLi打开环氧化物引入反式醇，得到(48a)和(48b)。通过手性SFC或拆分纯化化合物(48a)。对(48a)进行脱保护得到酮(49)。(49)与羟基胺反应产生羟基亚胺(50)。(50)的甲苯磺酰化得到甲苯磺酰基亚胺(51)。使用Pd(CF3CO2)2/S-SegPhos/H2/TFE或其他手性催化剂对(51)进行不对称还原得到甲苯磺酰基胺(52)。化合物(52)的脱保护提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基环己醇或其盐(A)。
固体形式
分析方法
进行化合物1的多晶型物筛选以研究在不同条件(如不同的溶剂、温度和湿度变化)下是否可以产生不同的固体形式。
用于多晶型物筛选的溶剂为HPLC或试剂级，包括正-BuOH、丙酮、ACN、ACN/水、DCM、DMSO、EtOAc、EtOH、EtOH/水、庚烷、庚烷、IPA、MEK、MeOH、MTBE、THF、THF/水、甲苯和水。
通过XRPD分析在多晶型物筛选中产生的所有固体样品。在PANalytical Empyrean或Thermo ARL X’TRA X-射线粉末衍射仪上使用Cu Kα辐射在下进行XRPD分析。
PANalytical Empyrean仪器配备有细焦点X-射线管。X射线发生器的电压和电流量分别设置在45kV和40mA下。发散狭缝设置为1/16°和1/8°，并且接收狭缝设置为1/16°。使用Pixel 2D检测器测量衍射辐射。将θ-2θ连续扫描从3°到40°2θ设置为步长0.013或0.026，其中样品旋转速度设置为4。使用烧结氧化铝标准检查峰位置。
Thermo ARL X’TRA仪器配备有细焦点X-射线管。X射线发生器的电压和电流量分别设置为45kV和40mA。发散狭缝设置为4mm和2mm，且测量狭缝设置为0.5mm和0.2mm。使用Peltier-cooled Si(Li)固态检测器测量衍射辐射。使用从1.5°到40°2θ在2.40°/min(0.5sec/0.02°步)下的θ-2θ连续扫描。烧结氧化铝标准用于检查峰位置。
在TA Discovery差示扫描量热仪上进行DSC分析。使用铟作为校准标准。将约2-5mg的样品放置在DSC盘中。在氮下以10℃/min的速率加热样品，直至最终温度为300℃。将熔点报告为外推起始起始温度。
在TA Discovery热重分析仪上进行TGA分析。草酸钙用于性能检查。将约2-10mg的准确称量的样品放置在盘上并装载到TGA炉中。在氮下以10℃/min的速率加热样品，直至最终温度为300℃。
在Even Mini SEM上进行样品的形态分析。将少量样品分散在样品架上，然后使用金涂布并使用500x放大倍率观察。
在Surface Measurement Systems DVS上测定吸湿性。通常，将5-20mg的样品尺寸装载到DVS仪器样品盘中，并在室温下在DVS自动化吸附分析仪上分析样品。以10％RH步长使相对湿度从0％升高至90％RH，然后升高至95％RH。然后以类似方式降低相对湿度，以实现完全吸附/解吸附循环。
1H NMR光谱在Bruker 300MHz NMR光谱仪上获得。将样品溶于DMSO-d6中并使用32次扫描分析。
平衡/浆液和蒸发实验
平衡(也称为浆液实验)和蒸发实验通过添加过量的化合物1至最多2mL的测试溶剂来进行。分别在室温下和50℃下搅拌产生的混合物至少24h。在达到平衡时，去除饱和上清液，使用0.45μm PTFE过滤器过滤并允许分别在室温下和50℃下在氮下在开口小瓶中蒸发。分离由平衡得到的固体并在分析前风干。
在室温和50℃下使用形式A作为起始材料进行平衡实验。结果总结在表1中。通过XRPD图证实从MTBE、庚烷和水分离的固体为形式A。所有其他溶剂得到新形式。从丙酮、DCM、THF和THF/水中分离的固体指定为形式B。从EtOH/水、EtOH、ACN、ACN/水和IPA分离的固体指定为形式C。从MeOH分离的固体指定为形式D。从n-BuOH分离的固体指定为形式E。从甲苯分离的固体指定为形式F。从EtOAc分离的固体指定为形式G。从DMSO分离的固体指定为形式H。在进一步表征期间发现除形式A以外的所有形式为溶剂化物。
表1.形式A在室温和50℃下的平衡实验
-：未进行
蒸发实验在室温和50℃下进行。结果总结在表2中。对形式A显示足够溶解性的溶剂得到如在平衡实验期间所观察到的类似的溶剂化物形式。
表2.形式A在室温和50℃下的蒸发实验
-：不能分析
反溶剂重结晶和冷却重结晶实验
对于冷却重结晶，在60℃下使用化合物1将每种选择的溶剂(MeOH、EtOH、EtOH/水)饱和。在60℃下搅拌溶液10分钟，使用0.45μm PTFE针筒过滤器过滤，然后自然冷却到室温并随后放置于冰箱中。分离由重结晶得到的固体并在分析前风干。
对于反溶剂重结晶，在60℃下使用化合物1将选择的溶剂(MeOH、EtOH、IPA和EtOAc)饱和。一旦固体完全溶解，将一部分溶解过滤到预热的小瓶中，并在60℃下添加选择的反溶剂(水、MTBE或庚烷)。将混合物自然冷却至室温，随后放置于冰箱中。分离由重结晶产生的固体并在分析前风干。
MeOH、EtOH、EtOH/水、IPA和EtOAc用作单一或主要溶剂。水、MTBE和庚烷用作反溶剂。结果总结在表3中。仅使用水作为反溶剂的结晶生成形式A。所有其他溶剂或溶剂组合得到类似于平衡实验期间观察到的溶剂化物形式。
表3.重结晶实验的总结
n/a：不适用。
使用DMSO作为主要溶剂进行另外的实验。发现分离的固体为新形式且指定为形式H。
转化实验
进行另外的形式转化实验以测定固体形式之间的相互转化。结果总结在表4中。将溶剂化形式等温保持在150℃下5min，得到的固体与形式A一致。所有水性浆液也得到形式A。
表4.化合物1的转化实验
起始固体形式 溶剂/条件 温度/条件 XRPD结果
形式B 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式C 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式D 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式E 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式F 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式G 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式H 加热 在150℃下等温保持5分钟 形式A
形式B 于水中的浆液 RT，5天 形式A
形式C 于水中的浆液 RT，5天 形式A
形式D 于水中的浆液 RT，5天 形式A
形式E 于水中的浆液 RT，5天 形式A
形式F 于水中的浆液 RT，5天 形式A
形式G 于水中的浆液 RT，5天 形式A
形式H 于水中的浆液 RT，5天 形式A
多晶型形式的总结
在该多晶型物筛选研究中发现化合物1的共八种结晶形式。这些形式的XRPD图的堆叠图显示在图37中，并且物理特征总结于表5中。
表5.化合物1结晶形式的物理表征的总结
n/a：不可用。
形式A
形式A是化合物1的非化学计量通道水合物结晶固体形式。该形式主要在水性或“富水”溶剂系统中从重结晶或浆液实验获得。
形式A也可以通过从形式H转化获得。将粗品形式H(4g)和水(40mL)的混合物加热到70℃保持3小时。在冷却至室温后，通过抽滤收集产物。在氮吹扫下在40℃下的真空烘箱中干燥湿滤饼16小时，得到2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)嘧啶-5-甲酰胺，为形式A和白色固体(3.54g，80％)。
温度(22℃-70℃)和DMSO中的水组成(50％-88％)对化合物1的形式A和形式H的稳定性的影响反映在表6和图45中。该信息表明形式A在富水的水/DMSO混合物(＞70％)中是热力学稳定形式。
表6.形式H在50至88％的水/DMSO比和22℃至70℃的温度下的浆液实验后的稳定形式
在60℃下1∶1(50％水)至1∶4 DMSO∶水(80％水)有利于形式A，并且在22℃下在DMSO中的70-88％的水中保持为形式A。DMSO中的70％的水在形式A和形式H之间形式转换的边缘。因此，最终溶剂组成选择为在DMSO中的80％的水。这些结果表明为了合成化合物1，采用5X体积的DMSO，反应完成后向反应混合物中添加20X体积的60℃的水将提供作为形式A的化合物1。
形式A具有图1所示的结晶XRPD图。晶体习性是立方体状或棒状，如图2所示。形式A的TGA和DSC热谱图分别显示在图4和图5中。DSC热谱图仅显示一个主要事件，其中起始温度为223℃，与熔融/分解对应。直至150℃观察到0.45％的TGA重量损失。形式A的1H NMR谱与化合物1结构一致(参见图7)。
通过DVS测定形式A的水分吸附/解吸附行为。结果总结在图6中。在0和95％RH之间观察到2.3％的总质量变化，其中在0和10％RH之间具有1.3％的急剧变化。在经历吸附/解吸附循环后，样品的XRPD衍射图显示无变化(参见图8)。观察到几种样品在0和10％RH之间的急剧变化，但水吸收的量在样品之间有所变化。对于分析的所有形式A样品，在0和95％RH之间的总水吸收为约0.5％至2％。
使用单晶X射线衍射对形式A进行进一步表征。在空间群P2(1)2(1)2(1)中解析结构。晶体数据和结构精修总结在表7中。计算粉末x-射线图并与观察到的形式A的实验XRPD图匹配，如图1所示。在晶格中发现水分子的分数占据。包含约20％的占据使R因子从5.2％降低至3.6％。如图2所示的沿b轴的晶胞堆积图显示晶格中的通道化的水分子。这些观察表明形式A为通道水合物。理论水含量对于0.2摩尔当量的水为1.1wt％以及对于0.5摩尔当量的水为2.7wt％。
表7.形式A的晶体数据和结构精修
通过压缩测试和形式转换实验进一步表征形式A的稳定性。在施加2000-psi压力约1分钟时，材料仍然为形式A，具有稍微更宽的衍射峰(参见图9)。表4中的来自形式转换实验的结果显示，通过加热去溶剂化后或在水中浆液化后，所有溶剂化物形式转化为形式A。这些结果表明形式A是化合物1的最稳定或最可开发的形式。
图1提供形式A的XRPD图。形式A的X射线衍射峰的列表提供在下表8中。
表8.形式A的X射线衍射峰
图3是形式A的SEM图像。
形式A在25℃下在24小时后的固有溶解度为0.038mg/mL，在pH 4.5下为0.289mg/mL。虽然形式A为通道水合物，但其在室温下具有相对缓慢的水吸收。然而，形式A在40℃/75％RH下储存7个月后可以潜在地吸收高达3％的水。水吸收可强烈地取决于储存条件的湿度，因此建议在储存期间保护化合物1免受潮湿。
形式B
形式B由形式A在丙酮、CH2Cl2或THF中的重结晶或浆液实验获得。形式B具有如图10所示的结晶XRPD图。由丙酮获得的形式B的TGA和DSC热谱图分别显示在图11和图12中。8.5wt％的TGA重量损失对应于约147℃处的小宽DSC峰，并且可以归因于形式B中的溶剂损失。起始温度为223℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。获得形式B样品的1H-NMR谱并显示约0.5摩尔当量的丙酮(参见图13)。化合物1的半溶剂化物的理论丙酮含量为8.3wt％，与观察到的TGA重量损失匹配。这些观察数据表明形式B是化合物1的丙酮半溶剂化物。形式转换实验显示将形式B加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式B在水中的浆液也产生形式A。
形式B的X射线衍射峰的列表提供在下表9中。
表9.形式B的X射线衍射峰
图13提供形式B的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.28(m，3H)，1.36(s，9H)，1.60-1.74(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)，2.09(s，3H，丙酮)，2.10-2.19(m，1H)，2.89-3.04(m，1H)，3.76-3.99(m，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，6.94(br.s.，1H)，7.51(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
形式C
形式C由形式A在EtOH/水、EtOH、ACN或IPA中的重结晶或浆液实验获得。形式C具有图14中显示的结晶XRPD图。由EtOH/水获得的形式C的TGA和DSC热谱图分别显示在图15和图16中。7.3wt％的TGA重量损失对应于约143℃处的小宽DSC峰，并且可以归因于形式C中的溶剂损失。起始温度为224℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。获得形式C样品的1H-NMR谱并显示约0.5摩尔当量的EtOH(参见图17)。化合物1的半溶剂化物的理论EtOH含量为6.7wt％，与观察到的TGA重量损失匹配。这些观察数据表明形式C是化合物1的乙醇半溶剂化物。形式转换实验显示将形式C加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式C在水中的浆液也产生形式A。
形式C的X射线衍射峰的列表提供在下表10中。
表10.形式C的X射线衍射峰
图17提供形式C的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.27(m，5.6H){包括1.02(t，J＝7.0Hz，1.6H，乙醇)}，1.36(s，9H)，1.67(dd，J＝3.3，13.1Hz，1H)，1.81-2.00(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.87-3.05(m，1H)，3.32(s，4H)，3.44(qd，J＝5.1，7.0Hz，1H，乙醇)，3.74-3.99(m，1H)，4.35(t，J＝5.1Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45-6.77(m，1H)，6.92(br.s.，1H)，7.51(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.92(br.s.，1H)。
形式D
形式D由形式A在MeOH中的重结晶或浆液实验获得。形式D具有图18中显示的结晶XRPD图。形式D的TGA和DSC热谱图分别显示在图19和图20中。约4wt％的TGA重量损失对应于约170℃处的小DSC峰，并且可以归因于形式D中的溶剂损失。起始温度为223℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。获得形式D样品的1H-NMR谱并显示约0.5摩尔当量的MeOH(参见图21)。化合物1的半溶剂化物的理论MeOH含量为4.7wt％，与观察到的TGA重量损失类似。这些观察数据表明形式D是化合物1的甲醇半溶剂化物。形式转换实验显示将形式D加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式D在水中的浆液也产生形式A。
形式D的X射线衍射峰的列表提供在下表11中。
表11.形式D的X射线衍射峰
图21提供形式D的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.05-1.28(m，3H)，1.36(s，9H)，1.67(dd，J＝3.1，13.1Hz，1H)，1.84-1.97(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.86-3.04(m，1H)，3.17(d，J＝5.3Hz，1.6H，甲醇)，3.76-3.99(m，1H)，4.09(q，J＝5.3Hz，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.95(br.s.，1H)，7.47(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
形式E
形式E由形式A在n-BuOH中的重结晶或浆液实验获得。形式E具有图22中显示的结晶XRPD图。形式E的TGA和DSC热谱图分别显示在图23和图24中。10.3wt％的TGA重量损失对应于约124℃处的小宽DSC峰，并且可以归因于形式E中的溶剂损失。起始温度为224℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。获得形式E样品的1H-NMR谱并显示约0.5摩尔当量的n-BuOH(参见图25)。化合物1的半溶剂化物的理论n-BuOH含量为10.3wt％，与观察到的TGA重量损失匹配。这些观察数据表明形式E是化合物1的n-BuOH半溶剂化物。形式转换实验显示将形式E加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式E在水中的浆液也产生形式A。
形式E的X射线衍射峰的列表提供在下表12中。
表12.形式E的X射线衍射峰
图25提供形式E的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.85(t，J＝7.2Hz，1.5H，正丁醇)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.25(m，3H)，1.25-1.46(m，1 1H){{包括1.36(s，9H)，1.3-1.46(m，2H，正丁醇)}，1.67(dd，J＝3.2，1 3.0Hz，1H)，1.81-2.00(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.86-3.05(m，1H)，3.35-3.44(m，1H，正丁醇)，3.75-3.99(m，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，0.5H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.97(br.s.，1H)，7.53(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
形式F
形式F由形式A在甲苯中的重结晶或浆液实验获得。形式F具有图26中显示的结晶XRPD图。衍射图的漫射特征表明样品的低结晶。形式F的TGA和DSC热谱图分别显示在图27和图28中。6.9wt％的TGA重量损失对应于约113℃处的小宽DSC峰，并且可以归因于形式F中的溶剂损失。起始温度为223℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。获得形式F样品的1H-NMR谱并显示约0.3摩尔当量的甲苯(参见图29)，与观察到的TGA重量损失匹配。这些观察数据表明形式F是化合物1的0.3摩尔甲苯溶剂化物。形式转换实验显示将形式F加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式F在水中的浆液也产生形式A。
形式F的X射线衍射峰的列表提供在下表13中。
表13.形式F的X射线衍射峰
图29提供形式F的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.29(m，3H)，1.35(s，9H)，1.67(dd，J＝3.3，13.1Hz，1H)，1.90(d，J＝9.3Hz，1H)，2.06-2.23(m，1H)，2.30(s，0.9H，甲苯)，2.89-3.04(m，1H)，3.71-4.00(m，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，6.94(br.s.，1H)，7.08-7.30(m，1.4H，甲苯)，7.50(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
形式G
形式G由形式A在EtOAc中的重结晶或浆液实验获得。形式G具有图30中显示的结晶XRPD图。形式G的TGA和DSC热谱图分别显示在图31和图32中。11.9wt％的TGA重量损失对应于约116℃处的小宽DSC峰，并且可以归因于形式G中的溶剂损失。起始温度为223℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。获得形式G样品的1H-NMR谱并显示约0.5摩尔当量的EtOAc(参见图33)。化合物1的半溶剂化物的理论EtOAc含量为12.1wt％，与观察到的TGA重量损失匹配。这些观察数据表明形式G是化合物1的EtOAc半溶剂化物。形式转换实验显示将形式G加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式G在水中的浆液也产生形式A。
形式G的X射线衍射峰的列表提供在下表14中。
表14.形式G的X射线衍射峰
图33提供形式G的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.29(m，5H){包括1.17(t，J＝9.0Hz，EtOAc)}，1.29-1.46(m，9H)，1.60-1.76(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.99(s，1.4H，EtOAc)，2.04-2.16(m，1H)，2.88-3.06(m，1H)，3.75-3.97(m，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H，EtOAc)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.94(br.s.，1H)，7.52(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。
形式H
形式H由形式A在DMSO中的重结晶或浆液实验获得。形式H具有图34中显示的结晶XRPD图。形式H的TGA和DSC热谱图分别显示在图35和图36中。TGA热谱图显示11.2wt％的步骤重量损失，对应于约160℃处的小宽DSC峰，并且可以归因于形式H中的溶剂损失。起始温度为222℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。化合物1的半溶剂化物的理论DMSO含量为10.8wt％，与观察到的TGA重量损失匹配。这些观察数据表明形式H是化合物1的DMSO半溶剂化物。形式转换实验显示将形式H加热到去溶剂化温度以上得到形式A。形式H在水中的浆液也产生形式A。
形式H的X射线衍射峰的列表提供在下表15中。
表15.形式H的X射线衍射峰
形式H的1H NMR(MeOD)提供δ1.03(d，J＝6.2Hz，3H)，1.05-1.19(m，1H)，1.19-1.38(m，3H)，1.45(s，9H)，1.78(dq，J＝3.3，13.2Hz，1H)，1.90-2.16(m，1H)，2.16-2.40(m，1H)，2.65(s，3H，DMSO)，2.95-3.24(m，1H)，3.85-4.21(m，1H)，8.25(s，1H)。
形式I
形式I由形式A在环丁砜和水(1∶1)中的重结晶获得。形式I具有图38中所示的结晶XRPD图。形式I的DSC热谱图显示在图39中。约118℃处的DSC峰可以归因于形式I中的溶剂损失。最高温度为213℃的主要DSC峰对应于形式A的熔融/降解。形式I的1H-NMR谱显示约0.75摩尔当量的环丁砜(参见图40)。这些观察数据表明形式I是化合物1的0.75摩尔环丁砜溶剂化物。
形式I的X射线衍射峰的列表提供在下表16中。
表16.形式I的X射线衍射峰
图40提供形式I的1H NMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.2Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.11(s，3H)，1.36(s，9H)，1.59-1.74(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.80-3.18(m，4H)，3.74-4.02(m，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，7.02(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.82-9.06(m，1H)。
无定形固体
化合物1的无定形固体由形式A的热处理获得。热处理过程包括：(1)在25℃下平衡形式A的温度；(2)以10℃/分钟的速度加热至235℃；(3)等温保持2分钟；(4)以30℃/分钟的速度冷却至-10℃；(5)每40秒调节0.64℃；(6)等温保持5分钟；(7)以3℃每分钟的速度加热至213℃；和(8)收集得到的固体。
无定形固体具有如图41所示的XRPD谱。无定形固体样品的DSC热谱图显示在图42中。无定形固体具有约106.6℃的玻璃化转变温度。
图43和图44提供无定形固体的1H-NMR谱和LCMS。
生物学实施例
生物化学分析
A.时间解析荧光分析
JNK1分析.384-孔时间解析荧光分析可以用于监测JNK1活性。JNK1分析可以在以下分析缓冲液中进行：50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween 20。为了启动反应，可将100nM的ULightTM-标记的4EBP1肽(Perkin-Elmer)和5μM ATP与500pMJNK1(Cama Biosciences)混合，使每个孔中的总分析体积为20μL。可以在室温下孵育分析1小时并使用30mM EDTA和4nM Eu-抗-4EBP1的混合物通过向每个孔中添加20μL终止溶液来终止。可以在Perkin-Elmer Envision读取器上读取板。
JNK2分析.384-孔时间解析荧光分析可以用于监测JNK2活性。JNK2分析可以在以下分析缓冲液中运行：50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT和0.01％Tween 20。为了启动反应，100nM的ULightTM-标记的4EBP1肽(Perkin-Elmer)和5μM ATP可以与500pMJNK2(Carna Biosciences)混合，使每个孔中的总分析体积为20μL。可以在室温下孵育分析1小时并使用30mM EDTA和4nM Eu-抗-4EBP1的混合物通过向每个孔中添加20μL终止溶液来终止。可以在Perkin-Elmer Envision读取器上读取板。
B.级联分析
JNK1分析.JNK1级联激酶分析可以在以下缓冲液中运行：50mM pH 7.5的HEPES、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA和1mM DTT。可以制备10μL含有1.81-7.25ng JNK1、25ng无活性的MAPKAPK2、100μM ATP和2μM Ser/Thr 04肽的激酶反应混合物。分析可以在室温下孵育1小时。接下来，可以将5μL的1∶512稀释的显色试剂A(Invitrogen，PV3295)添加到反应混合物中并继续在室温下孵育1h。随后可以在荧光板读取器上读取数据并分析。
JNK2分析.JNK2级联激酶分析可以在以下缓冲液中运行：50mM HEPESpH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGIA、2mM DTT。可以制备10μL含有0.38-1.5ngJNK2、100ng无活性的MAPKAPK2、100μM ATP和2μM Ser/Thr 04肽的激酶反应混合物。分析可以在室温下孵育1h。接下来，可以将5μL的1∶512稀释的显色试剂A(Invitrogen，PV3295)添加到反应混合物中并继续在室温下孵育1h。随后可以在荧光板读取器上读取数据并分析。
C.放射性分析
JNK1分析.放射性JNK激酶分析可以96-孔板形式以100μL的终体积进行。最终分析浓度可以是6.6μM ATP(3倍ATP Km)、2.64至5μg/mL JNK1和100μg/mL cJUN。JNK1可以稀释于以下稀释缓冲液(20mM HEPES pH 7.6、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.004％(w/v)TritonX100、2μg/ml亮抑酶肽、20mM B-磷酸甘油、0.1mM Na3VO4二硫苏糖醇)中，然后与稀释于底物溶液缓冲液(20mM HEPES pH 7.6、50mM NaCl、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.05％(w/v)Triton X100)中的cJun预混合。可以将JNK1/cJun混合物(85μl)添加到稀释于100％DMSO中的抑制剂(5μl)，以得到5％(v/v)的最终DMSO分析浓度。可以允许酶、底物和抑制剂混合物在室温下平衡15分钟。可以通过添加10μL于激酶缓冲液(130mM MgCl2、6mM二硫苏糖醇、150mM对硝基磷酸苯酯、100μCi/mlγ-[33P]-ATP)中的10X ATP起始反应。可以允许反应进行60分钟，然后通过三氯乙酸(最终7.2％TCA)沉淀蛋白。使用TCA孵育30分钟后，可以使用Packard Filtermate将反应产物收集到玻璃微过滤器96-孔板(Millipore MAHF CIH60)上。可以使用磷酸盐缓冲盐水洗涤沉淀，并且可以使用Packard Topcount-NXT，通过闪烁计数来定量掺入cJun中的磷酸盐的量。所有分析可以在磷酸盐掺入能够关于时间和酶浓度成线性关系的条件下进行。IC50值可以计算为可以使c-Jun磷酸化降低至对照值的50％的抑制剂的浓度。
JNK2分析.分析可以96-孔板形式以100μL的终体积进行。最终分析浓度可以是6.6μM ATP(3倍ATP Km)、0.2至0.53μg/mL JNK2和100μg/mL cJUN。JNK2可以稀释于以下稀释缓冲液(20mM HEPES pH 7.6、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.004％(w/v)Triton X100、2μg/ml亮抑酶肽、20mM B-磷酸甘油、0.1mM Na3VO4二硫苏糖醇)中，然后与稀释于底物溶液缓冲液(20mM HEPES pH 7.6、50mMNaCl、0.1mM EDTA、2.5mM MgCl2、0.05％(w/v)Triton X100中的cJun预混合)。可以将JNK2/cJun混合物(85μl)添加到稀释于100％DMSO中的抑制剂(5μl)，以得到5％(v/v)的最终DMSO分析浓度。可以允许酶、底物和抑制剂混合物在室温下平衡15分钟。可以通过添加10μL于激酶缓冲液(130mM MgCl2、6mM二硫苏糖醇、150mM对硝基磷酸苯酯、100μCi/mlγ-[33P]-ATP)中的10X ATP起始反应。可以允许反应进行60分钟，然后通过三氯乙酸(最终7.2％TCA)沉淀蛋白。使用TCA孵育30分钟后，可以使用Packard Filtermate将反应产物收集到玻璃微过滤器96-孔板(Millipore MAHF CIH60)上。可以使用磷酸盐缓冲盐水洗涤沉淀，并且可以使用Packard Topcount-NXT，通过闪烁计数来定量掺入cJun中的磷酸盐的量。所有分析可以在磷酸盐掺入能够关于时间和酶浓度成线性关系的条件下进行。IC50值可以计算为可以使c-Jun磷酸化降低至对照值的50％的抑制剂的浓度。
细胞分析
RAW264.7磷酸化-cJun全细胞分析.RAW264.7细胞可以购自美国组织培养收藏中心(American Tissue Culture Collection)并维持在由90％高葡萄糖杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)(Invitrogen)、10％胎牛血清(Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)组成的生长培养基中。所有细胞可以在37℃下在95％空气和5％CO2中培养。细胞可以1.0x105个细胞/孔的密度平皿培养在96-孔板中的120μL生长培养基中。二氨基嘧啶化合物储备液(30mM)可以在DMSO中连续稀释，在生长培养基中进一步稀释，并且可以作为10x浓缩溶液以15μL的体积添加到每个孔中，混合，并允许与细胞一起孵育。化合物溶媒(DMSO)在所有孔中可以维持在0.2％的终浓度下。30分钟后，可以使用脂多糖(ALEXIS Biochemicals)以25ng/mL的终浓度活化细胞。脂多糖可以作为10x浓缩溶液添加到培养基中，并且以15μL/孔的体积添加。细胞板可以培养1h，之后移除细胞培养基。可以在丝氨酸63处磷酸化的c-Jun蛋白的水平可以根据制造商针对全细胞裂解物试剂盒-Phospho-c-Jun(Ser 63)分析(Meso Scale Discovery)的说明书测量，不同之处在于在裂解缓冲液中的NaCl浓度可以升高至350mM的终浓度。IC50值可以计算为使磷酸化-Jun蛋白水平降低至信号窗的50％的二氨基嘧啶化合物的浓度。表1、2和3中的某些化合物在该分析中具有0.01-30μM的IC50值。
Jurkat T-细胞IL-2产生分析。Jurkat T细胞(克隆E6-1)可以购自美国组织培养收藏中心并维持在由含有2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基(Mediatech)与10％胎牛血清(Hyclone)和青霉素/链霉素组成的生长培养基中。所有细胞可以在37℃下在95％空气和5％CO2中培养。细胞可以1.0x105个细胞/孔的密度平皿培养在96-孔板中的120μL培养基中。二氨基嘧啶化合物储备液(20mM)可以在生长培养基中稀释，并且作为10x浓缩溶液以15μL的体积添加到每个孔中，混合，并允许与细胞一起预孵育30分钟。化合物溶媒(二甲基亚砜)可以在所有样品中维持在0.2％的终浓度下。30分钟后，可以使用PMA(佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯；终浓度50ng/mL)和PHA(植物凝集素；终浓度1μg/mL)活化细胞。PMA和PHA可以作为在生长培养基中制得的10x浓缩溶液添加，并且以15μL/孔的体积添加。细胞板可以培养6小时。可以通过离心使细胞沉淀并移除培养基并在-20℃下储存。可根据制造商针对人IL-2组织培养试剂盒(Meso Scale Discovery)的说明书分析培养基等份试样。IC50值可以计算为使IL-2产生降低至信号窗的50％的二氨基嘧啶化合物的浓度。表1、2和3中的某些化合物在该分析中具有0.01-10μM的IC50值。
临床方案
评价化合物1的单次和多次升高的剂量在健康受试者中的安全性、耐受性和药物动力学的1期随机化两部分研究。
主要目的是评价化合物1的单次和多次口服剂量在健康受试者中的安全性和耐受性。
次要目的是评估化合物1在单次和多次口服剂量后的药物动力学(PK)。
研究设计
这是在至多两个研究中心进行的两部分研究。
部分1是评价化合物1在单次口服剂量之后在健康受试者中的安全性、耐受性和PK的随机化、双盲、安慰剂对照研究。研究者和研究参与者在整个研究期间将对治疗不知情，而主办者将保持非盲。选择的研究设计是在序贯组中的递增剂量。
在部分1中，约56名受试者将被随机化并纳入七个计划的同期群组中。每个同期群组将由八名受试者组成；六名受试者将接受化合物1并且两名受试者将接受安慰剂。
在部分1的过程期间，每个受试者将参与筛选期、基线期、治疗期和随访。将筛选受试者是否合格。筛选时符合所有纳入标准且不符合排除标准的受试者将在第-1天返回到临床基地用于基线评估。且在第-1天至第4天将在临床基地居住。受试者将根据随机化方案在禁食状态下在第1天接受单次口服剂量的研究产品(IP；化合物1或安慰剂)。将在预先规定的时间收集血液和尿液样品用于PK和/或临床实验室评估和/或探索性分析。将在整个研究中监测安全性。受试者在完成需要的研究程序后将在第4天离开临床基地，并在第7天(±1天窗口)返回到临床基地进行随访。在受试者中断研究的事件中，将进行提前结束(ET)随访。
在每个同期群组之后，将检查安全性数据并将根据需要检查PK数据。在每次剂量递增以及特定剂量递增前检查参数。
部分2是评价化合物1在多次口服剂量(长达14天给药)之后在健康受试者中的安全性、耐受性和PK的随机化、双盲、安慰剂对照研究。研究者和研究参与者在整个研究期间将对治疗不知情，而主办者将保持非盲。选择的研究设计是在序贯组中的递增剂量。
直到在部分1中已经评价高达并包括240mg的总日剂量时才开始部分2。在部分2中将仅给予在部分1中安全且良好耐受的剂量。
在部分2中，约48名受试者将被随机化并纳入六个计划的同期群组中。每个同期群组将由八名受试者组成；六名受试者将接受化合物1并且两名受试者将接受安慰剂。
在部分2过程期间，每个受试者将参与筛选期、基线期、治疗期和随访。将筛选受试者是否合格。筛选时符合所有纳入标准且不符合排除标准的受试者将在第1天返回到临床基地用于基线评估，且在第1天至第17天将在临床基地居住。将根据随机化方案在禁食状态下在第1天给予第一剂量的IP(化合物1或安慰剂)。将在第2天至第14天在禁食状态下给予相同的总日剂量。将在预先规定的时间收集血液样品用于PK、临床实验室评估和/或探索性生物标志物。将在预先规定的时间收集尿液样品用于临床实验室评估。将在整个研究中监测安全性。受试者在完成需要的研究程序后将在第17天离开临床基地，并将在第21天(±1天窗口)返回到临床基地进行随访。在受试者中断研究的事件中，将进行ET随访。
在每个同期群组之后，将检查安全性数据并将根据需要检查PK数据。在每次剂量递增以及特定剂量递增前检查参数。
研究群体：研究中将纳入约104名18至50岁且包括18和50岁的来自任何种族的健康成年受试者(男性或无生育可能性的女性)，其中约56名受试者参与部分1且至约48名受试者参与部分2。
研究时长：从第一名受试者的第一次随访到最后一名受试者的最后一次随访的研究的估计持续时间，包括部分1和2，为约8个月。
从第一名受试者的第一次随访到最后一名受试者的最后一次随访的部分1的临床期的估计持续时间为约4个月。从筛选到随访，每个受试者参与部分1的估计的持续时间为约4周。
直到在部分1中已经评价高达并包括240mg的总日剂量时才开始部分2。在部分2中将仅给予在部分1中安全且良好耐受的剂量。从第一名受试者的第一次随访到最后一名受试者的最后一次随访的部分1的临床期的估计持续时间为约6个月。从筛选到随访，每个受试者参与部分2的估计的持续时间为约6周。
试验终点定义为最后一名受试者完成研究的最后一次随访的日期，或定义为接收来自最后一名受试者的最后一个需要用于主要、次要和/或探索性分析数据点的日期，如在方案和/或统计分析计划中预先规定的，取更晚的日期。
研究治疗
部分1：约56名受试者将被随机化并纳入七个计划的同期群组中，每个同期群组有八名受试者。在每个同期群组中，六名受试者将接受化合物1并且两名受试者将接受安慰剂。
部分1中的剂量将作为胶囊中的活性药物成分(API)(或匹配的安慰剂)每日一次(QD)给予。
表17中的以下化合物1剂量水平计划用于部分1。
表17.部分1中的化合物1剂量水平
同期群组 化合物1剂量水平(总日剂量)
1A 10mg
1B 30mg
1C 60mg
1D 120mg
1E 240mg
1F 480mg
1G 720mg
如果发生胃肠道(GI)相关事件，如无法忍受的恶心或呕吐，则可以降低总日剂量或可以BID或每日三次(TID)给予。
研究产品将一次仅以一个剂量水平给予，并且直至前一剂量水平的安全性和耐受性已经被评价并且研究者和主办者的医学监察员认为可接受时，才开始给予下一个剂量。
部分2：直到在部分1中已经评价高达并包括240mg的总日剂量时才开始部分2。在部分2中将仅给予在部分1中安全且良好耐受的剂量。
约48名受试者将被随机化并纳入六个计划的同期群组中，每个同期群组有八名受试者。在每个同期群组中，六名受试者将接受化合物1并且两名受试者将接受安慰剂。
部分2中的计划给药方案是在胶囊中的化合物1(或匹配的安慰剂)QD给予14天。表18中的以下化合物1剂量水平计划用于部分2。
表18.部分2中的化合物1剂量水平
同期群组 化合物1剂量水平(总日剂量) 持续时间
2A 10mg 每天×14天
2B 30mg 每天×14天
2C 60mg 每天×14天
2D 120mg 每天×14天
2E 240mg 每天×14天
2F 480mg 每天×14天
部分2中的建议剂量水平可以基于由部分1获得的数据修改和/或消除。如果需要改变建议的剂量递增步长，则部分2中的最大剂量递增步长将≤3-倍的前一剂量水平。另外，部分2中给予的最大剂量将不超过部分1中的最大耐受剂量(MTD)且每天将不超过480mg达14天。
如果发生GI-相关事件，如无法忍受的恶心或呕吐，则可以降低总日剂量或可以BID或TID给予。
研究产品将一次仅以一个剂量水平给予，并且直至前一剂量水平的安全性和耐受性已经被评价并且研究者和主办者的医学监察员认为可接受时，才开始给予下一个剂量。另外，如果某个剂量水平在部分1中不耐受，则该剂量水平或任何更高的剂量水平将不在部分2中给予，通过供选择的剂量方案(即，BID或TID)减轻GI不耐受性(例如，恶心、呕吐)的情况除外。
安全性评估的综述.将在整个研究期间监测安全性。安全性评价将包括AE报告、PE、生命体征、12-导联ECG、临床实验室安全性测试(除了标准临床化学、血液学和尿分析测试以外，包括肝功能测试[LFT]、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白[HDL]和低密度脂蛋白[LDL])、合并用药/程序的检查、FOB测试和粪便检测、和女性受试者的妊娠测试。在整个研究期间自签署知情同意书(ICF)之时直至研究完成，并且在IP的末次剂量后的28天内研究者得知(和研究者在怀疑与IP相关之后的任何时间得知那些SAE)时，将监测并记录所有AE。自受试者签署ICF之时直至研究完成，将检查并记录所有合并用药和程序。将为所有受试者安排随访。如果受试者出于任何原因中断研究，将进行ET随访。
药物动力学评估的综述.在研究的两部分中，将在预先规定的时间收集血液样品以测定血浆中化合物1的含量。对于部分1的同期群组1C到1G(计划剂量水平为60mg至720mg)，将在预先规定的时间收集尿液样品用于探索性代谢物分析。将确定血浆和尿液中的显著的代谢物，并将尿液中的化合物1定量为探索性分析的部分。
将视情况估算化合物1的以下PK参数：最大观察的血浆浓度(Cmax)；到Cmax的时间(Tmax)；从零时外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线(AUC∞)；从零时到最后可量化的浓度的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCt)；从零时到tau(τ)(其中τ为给药间隔)(AUCτ)的血浆浓度-时间曲线下面积；末期消除半衰期(t1/2，z)；当经口给药时的表观总血浆清除率(CL/F)；当经口给药时基于末期的表观总分布体积(Vz/F)；基于第1天和第14天AUCτ的累积率(RA)。
如果探索性分析表明化合物1大量存在于尿液中，则可以使用已验证的方法进一步定量在部分1中收集的尿液样品中的化合物1浓度。然后可以视情况测定与尿液分析相关的以下PK参数：在给药前(0-小时)至收集结束的收集期期间尿液中未变化的排泄的药物的累积量(Ae)；在给药前(0-小时)至收集结束的收集期期间尿液中未变化的排泄的给予的剂量的累积百分数(fe)；肾清除率(CLr)。
已引用许多参考文献，将其公开内容以整体引用的方式并入本文。

Claims (24)

1.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约10.55、13.61和19.84°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
2.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约9.80、17.29和21.74°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
3.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约9.83、17.26和21.86°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
4.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约10.37、13.41和19.52°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
5.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约9.92、17.29和21.81°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
6.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约18.53、20.85和21.10°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
7.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约9.51、17.90和21.28°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
8.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约9.74、17.22和21.76°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
9.一种晶体形式，其包含化合物1或其互变异构体：
其具有在约7.94、16.00和18.27°2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。
10.一种无定形固体，其包含化合物1或其互变异构体：
11.一种用于治疗或预防可通过抑制激酶通路治疗或预防的病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1至10中任一项所述的固体形式。
12.一种用于治疗或预防间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1至10中任一项所述的固体形式。
13.一种用于治疗或预防肝纤维化障碍、糖尿病、导致肝纤维化障碍的代谢综合征或可通过抑制激酶通路治疗或预防的病症的方法，包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1至10中任一项所述的固体形式。
14.一种制备式(iv)的化合物的方法，
所述方法包括在溶剂中，在碱或路易斯酸的存在下，使式(iii)的化合物与R1NH2接触
其中R1为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的饱和环烷基，
其中R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基。
15.权利要求14所述的方法，其中R2为
16.权利要求14所述的方法，其中R1为
17.一种制备式(iii)的化合物的方法，
所述方法包括在溶剂中，在碱的存在下，使2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺与R2NH2接触，
其中R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基。
18.权利要求17所述的方法，其中R2为
19.一种纯化式(iv)的化合物的方法，
所述方法包括：1)在第一温度下将式(iv)的化合物溶于第一溶剂；2)将第二溶剂添加到所得的溶液中；3)将所述溶液冷却至第二温度；和4)收集固体，
其中R1为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基；
和R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的环烷基。
20.式(iii)的化合物，
及其互变异构体，
其中R2为取代或未取代的C1-8烷基，或取代的饱和环烷基。
21.权利要求20所述的化合物，其中R2为
22.权利要求1至10中任一项所述的晶体形式或固体形式，其用于治疗或预防可通过抑制激酶通路治疗或预防的病症的方法中，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的所述晶体形式或固体形式。
23.权利要求1至10中任一项所述的晶体形式或固体形式，其用于治疗或预防间质性肺纤维化、系统性硬化、硬皮病、慢性同种移植肾病、抗体介导的排斥反应或狼疮的方法中，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的所述晶体形式或固体形式。
24.权利要求1至10中任一项所述的晶体形式或固体形式，其用于治疗或预防肝纤维化障碍、糖尿病、导致肝纤维化障碍的代谢综合征或可通过抑制激酶通路治疗或预防的病症的方法中，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的所述晶体形式或固体形式。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI548621B (zh) 2011-04-22 2016-09-11 標誌製藥公司 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
EA033530B1 (ru) * 2014-12-16 2019-10-31 Signal Pharm Llc Композиции 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида
JP6903577B2 (ja) * 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
CN111934089B (zh) 2019-05-13 2021-10-26 华为技术有限公司 天线装置及移动终端

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665789A (zh) * 2002-06-28 2005-09-07 山之内制药株式会社 二氨基嘧啶酰胺衍生物
CN102066340A (zh) * 2008-04-16 2011-05-18 波托拉医药品公司 作为syk或jak蛋白激酶抑制剂的2,6-二氨基-嘧啶-5-基甲酰胺类化合物
US20120027733A1 (en) * 2003-08-08 2012-02-02 Neuralstem, Inc. Compositions to effect neuronal growth
CN103492370A (zh) * 2011-04-22 2014-01-01 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH549339A (de) 1971-05-12 1974-05-31 Ciba Geigy Ag Herbizides mittel.
US5852028A (en) * 1995-12-18 1998-12-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
US7429599B2 (en) * 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2003082855A1 (ja) 2002-03-28 2005-08-04 協和醗酵工業株式会社 抗炎症剤
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
WO2004067516A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
MY147449A (en) 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AU2004275733A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 5-arylpyrimidines as anticancer agents
WO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
WO2006014482A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2006027378A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CA2579007A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
WO2006099231A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
DE102005062742A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0715418A2 (pt) 2006-07-21 2013-03-26 Novartis Ag compostos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidina-5-carboxamida como inibidores de cinases jak
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
RU2009143753A (ru) 2007-04-27 2011-06-10 Астразенека Аб (Se) Производные n'-(фенил)-n-(морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-пиримидин-2, 4-идиамина в качестве ингибиторов ернв4 киназы для лечения пролиферативных состояний
AU2008277446A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives 934
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8258144B2 (en) 2008-04-22 2012-09-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US20110159019A1 (en) 2008-09-01 2011-06-30 Akira Tanaka 2,4-diaminopyrimidine compound
EP2331507A2 (en) 2008-09-18 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
BRPI1006162A2 (pt) 2009-01-13 2019-09-24 Glaxo Group Ltd "composto,processo para preparar um composto,formulação farmacêutica,e uso de um composto".
EP2389373B1 (en) 2009-01-21 2017-05-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of n2-(3-pyridyl or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
EP3009428B1 (en) * 2009-05-08 2018-02-21 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
EP2440548A1 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Abbott Laboratories 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011065800A2 (ko) 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP2507227B1 (en) 2009-12-01 2014-10-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as protein kinase c inhibitors and uses thereof
CA2801781C (en) 2010-07-21 2018-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2012044936A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
JP6113828B2 (ja) * 2012-04-04 2017-04-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
WO2014089112A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
JP6421170B2 (ja) * 2013-03-14 2018-11-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
CN104262328B (zh) * 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
MX2016007898A (es) * 2013-12-20 2016-10-07 Signal Pharm Llc Compuestos diaminopirimidilo sustituidos, las composiciones de estos y los metodos de tratamiento con estos.
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
EA033530B1 (ru) * 2014-12-16 2019-10-31 Signal Pharm Llc Композиции 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида
WO2016123291A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665789A (zh) * 2002-06-28 2005-09-07 山之内制药株式会社 二氨基嘧啶酰胺衍生物
US20120027733A1 (en) * 2003-08-08 2012-02-02 Neuralstem, Inc. Compositions to effect neuronal growth
CN102066340A (zh) * 2008-04-16 2011-05-18 波托拉医药品公司 作为syk或jak蛋白激酶抑制剂的2,6-二氨基-嘧啶-5-基甲酰胺类化合物
CN103492370A (zh) * 2011-04-22 2014-01-01 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法

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